HU217977B - Új eritromicinszármazékok, hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására - Google Patents

Új eritromicinszármazékok, hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217977B
HU217977B HU9303134A HU9303134A HU217977B HU 217977 B HU217977 B HU 217977B HU 9303134 A HU9303134 A HU 9303134A HU 9303134 A HU9303134 A HU 9303134A HU 217977 B HU217977 B HU 217977B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
methyl
phenyl
compounds
Prior art date
Application number
HU9303134A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT66082A (en
Inventor
Constantin Agouridas
Alain Bonnefoy
Jean-Francois Chantot
Alexis Denis
Odile Le Martret
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel filed Critical Hoechst Marion Roussel
Publication of HUT66082A publication Critical patent/HUT66082A/hu
Publication of HU217977B publication Critical patent/HU217977B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

A találmány új eritromicinszármazékokra, e vegyületeket hatóanyagkénttartalmazó gyógyászati készítményekre és ezek előállításáravonatkozik. A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében AB | | R jelentése –(CH2)m–C=C-(CH2)nAr általános képletű csoport,amelyben m és n értéke azonosan vagy eltérően 0, 1 vagy 2, A és Bjelentése hidrogénatom, és a kettős kötés geometriája E vagy Z, vagyrészben Z (keverék), vagy A és B együttvéve egy harmadik kötéstképeznek azon szénatomok között, amelyekhez kapcsolódnak, és Arjelentése fenilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet egyvagy több halogénatommal, valamint 1– 4 szénatomos, egyenes vagyelágazó szénláncú alkil- vagy fenilcsoporttal, amely utóbbi csoportokadott esetben önmagukban is szubsztituálva lehetnek egy vagy többhalogénatommal. A találmány szerinti vegyületek antibiotikussajátságokkal rendelkeznek; különösen hatékonyak Gram-pozitívbaktériumok okozta fertőzések leküzdésében. ŕ

Description

A találmány új eritromicinszármazékokra, e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre és ezek előállítására vonatkozik. E vegyületek antibiotikus sajátságokkal rendelkeznek. E vegyületek és készítmények alkalmazása gyógyszerként szintén a találmány körébe tartozik.
Közelebbről a találmány az I általános képletű vegyületekre, valamint azok savaddíciós sóira vonatkozik, ahol az I képletben
A B
I I
R jelentése -(CH2)m-C=C-(CH2)nAr általános képletű csoport, amelyben m és n értéke azonosan vagy eltérően 0, 1 vagy 2,
A és B jelentése hidrogénatom, és a kettős kötés geometriája E vagy Z, vagy részben Z (keverék); vagy
A és B együttvéve egy harmadik kötést képeznek azon szénatomok között, amelyekhez kapcsolódnak és
Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet egy vagy több halogénatommal, valamint 1 -4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy fenilcsoporttal, amely utóbbi csoportok adott esetben önmagukban is szubsztituálva lehetnek egy vagy több halogénatommal.
Az EP 487 411 számú szabadalmi leírásban olyan eritromicinszármazékokat ismertetnek, amelyek a 3-as helyzetben nem tartalmaznak kladinózt.
Jelen találmány olyan új, a 3-as helyzetben kladinózt nem tartalmazó eritromicinszármazékokra vonatkozik, amelyek az ismert vegyületeknél jobb antibiotikus sajátosságokkal rendelkeznek.
Leírásunkban a fentebb említett szubsztituensek jelentése a következő.
A halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot jelent.
A halogénatommal szubsztituált alkilcsoport előnyösen -CHCL, -CHBr2, -CHF2, -CC13, -CBr3, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CC13 vagy -CH2CH2CF3 képletű csoport.
Még konkrétabban a találmány olyan I általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol A és B jelentése hidrogénatom, vagy A és B együttvéve egy harmadik kötést alkotnak azon szénatomok között, amelyekhez kapcsolódnak;
olyan 1 általános képletű vegyületekre, ahol Ar jelentése adott esetben egy fentiekben meghatározott szubsztituenssel, például adott esetben CF3-csoporttal, fluoratommal vagy fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; és legkülönösebben olyan I általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol Árjelentése szubsztituálatlan fenilcsoport.
Még közelebbről a találmány tárgya az 1. példában leírt vegyület, valamint annak savakkal alkotott sói.
Az I általános képletű (találmány szerinti) vegyületek Gram-pozitív baktériumok, így staphylococcusok, streptococcusok és pneumococcusok ellen igen kedvező antibiotikus hatást mutatnak.
Mindezek alapján a találmány szerinti vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók az e vegyületekkel szemben érzékeny fertőző csírák, így staphylococcusok által okozott septicaemia-megbetegedések (szepszis), rosszindulatú, staphylococcusok által előidézett arc- vagy bőrfertőzések, bőrgennyedés (pyodermatitis), szeptikus vagy gennyedő, sebes fertőzések, fürunkulusok, karbunkulusok, gennyes kötőszöveti gyulladások (phlegmone) orbánc és akné (szőrtüszőgyulladás) ellen; továbbá staphylococcusok által előidézett akut, elsődleges vagy influenzát követő angina, bronchus-tüdő gyulladás, tüdőgennyedés ellen; valamint streptococcusok által kiváltott akut angina, fülgyulladás, melléküreggyulladás (sinusitis), skarlát ellen; pneumococcusok által előidézett fertőzéses betegségek, így tüdőgyulladás és bronchitisz ellen; valamint brucellózis, diftéria és gonococcus-fertőzések ellen.
A találmány szerinti vegyületek továbbá olyan fertőzésekkel szemben is hatékonyak, amelyeket Haemophilus influenzáé, rickettsiák, Mycoplasma penumoniae, Chlamydia, legionella, Ureaplasma, Toxoplasma kórokozó vagy mycobacterium, Listeria, Meningococcus vagy Campylobacter típusú fertőző csírák idéznek elő.
A fentiek alapján a találmány olyan gyógyszerekre (gyógyászati készítményekre), különsöen antibiotikus hatású gyógyszerekre (gyógyászati készítményekre) is vonatkozik, amelyek az I általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható, ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóit tartalmazzák.
Még közelebbről a találmány olyan gyógyszerekre (gyógyászati készítményekre), különösen antibiotikus hatású gyógyszerekre (gyógyászati készítményekre) vonatkozik, amelyek az 1. példában előállított vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamely sóját tartalmazzák.
A találmány szerinti készítmények szájüregen át (bukkálisan), végbélen át (rektálisan), parenterálisan vagy helyileg (topikusan) a bőrön vagy nyálkahártyákon át adagolhatok; az adagolást előnyösen a szájüregen át végezzük.
A készítmények szilárd vagy folyékony állapotban, a jelenleg embergyógyászatban alkalmazott gyógyszerformákban lehetnek, ilyenek például: a cukorbevonatos tabletták, kapszulák, szemcsék, végbélkúpok, befecskendezhető készítmények (injekciók), kenőcsök, krémek, gélek. E készítményeket a szokásos, ismert eljárásokkal állítjuk elő. A hatóanyagot (vagy hatóanyagokat) az ilyen gyógyászati készítményekben általánosan alkalmazható vivőanyagokkal keverhetjük, ilyen anyagok például: a talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj; vizes vagy nemvizes vivőanyagok, zsírszerű, állati vagy növényi eredetű termékek; paraffinszármazékok; glikolok, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerek; valamint tartósítószerek.
A gyógyászati készítményeket olyan por formában is kialakíthatjuk, amelyeket közvetlenül felhasználás előtt megfelelő vivőanyagban, például pirogénmentes, steril vízben oldunk.
HU 217 977 Β
A szükséges dózis a kezelésre szoruló betegségtől, az adott betegtől, az adagolás útjától és az adagolásra szánt vegyülettől függ, ez a dózis orális adagolással, felnőtt egyén esetén például napi 50-300 mg 1. példa szerint előállított vegyület lehet.
A találmány értelmében az I általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
- egy II általános képletü vegyület - amelyben Z’ legfeljebb 18 szénatomos karbonsav maradékát jelenti, előnyösen acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, n-valeril-, izovaleril- vagy pivaloilcsoport - 11 -helyzetű hidroxilcsoportját szelektíven aktiváljuk;
- az így kapott III általános képletü vegyületet - amelyben R, az aktiválócsoport maradékát jelenti bázissal kezeljük;
- majd az így kapott IV általános képletü vegyületet
- vagy egy V általános képletü R-N=C=O vegyülettel hozzuk kölcsönhatásba, ahol R jelentése a fentiekben meghatározott, és az így kapott VI általános képletű terméket spontán módon, hevítéssel ciklizáljuk; vagy az így kapott VI általános képletü terméket gyűrűzáró szerrel kezeljük; vagy
- a fenti IV általános képletü vegyületet karbonildiimidazollal hozzuk kölcsönhatásba, majd az így kapott VII általános képletü vegyületet VIII általános képletű RNH2 vegyülettel reagáltatjuk, ahol R jelentése a fentebb meghatározott, és
- az így kapott, fentebb meghatározott VI általános képletü vegyületet spontán módon, hevítéssel ciklizáljuk vagy gyűrűzáró szerrel kezeljük, s így jutunk a megfelelő IA általános képletü vegyülethez, és
- az így kapott IA általános képletü vegyület 2’helyzetű hidroxilcsoportját felszabadítjuk, és a kapott I általános képletü vegyületet kívánt esetben savval kezelve sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja szerint úgy járunk el, hogy
- a 11 -helyzetű hidroxilcsoportot szelektíven aktiválószerként valamilyen szulfonsavanhidridet, például metánszulfonsav-, p-toluolszulfonsav- vagy trifluor-metánszulfonsavanhidridet alkalmazunk;
- a 10(11) kettős kötés kialakítására alkalmas bázisként diaza-bicikloundecént, például 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (röviden DBU) vagy diaza-biciklononént vagy 2,6-lutidint, 2,4,6-kollidint vagy tetrametil-guanidint használunk;
- a IV általános képletü vegyület V általános képletű vegyülettel végbemenő reakcióját valamilyen bázis, így piridin, trietil-amin, morfolin, N-metil-morfolin jelenlétében hajtjuk végre, és a VI általános képletü vegyület ciklizálása spontán módon megy végbe vagy 50-100 °C hőmérsékleten melegítve valósítjuk meg a gyűrűzárást;
- a IV általános képletü vegyület karbonil-diimidazollal végbemenő kölcsönhatását valamilyen bázis, például nátrium-hidrid, trietil-amin, nátrium- vagy kálium-karbonát, nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében, vagy bázis nélkül valamilyen oldószerben, például diklór-metánban, tetrahidrofúránban vagy dimetil-formamidban játszatjuk le;
- a VII általános képletü vegyületet az RNH2 általános képletü vegyülettel valamilyen oldószerben, így acetonitrilben, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy dimetil-szulfoxidban reagáltatjuk; és a VI általános képletü vegyület gyűrűzárása általában a reakció során (önként) megy végbe, vagy a gyűrűzárást bázisnak - például kálium-terc-butilátnak az elkülönített VI általános képletü vegyületre kifejtett hatásával valamilyen oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében érjük el;
- a 2’-helyzetű észtercsoport hidrolízisét metanollal vagy vizes sósavoldattal végezzük;
- a sóképzést savak alkalmazásával, a szokásos eljárásokkal kivitelezzük.
A kiinduló anyagokként alkalmazott II általános képletü vegyületek általában ismert termékek, amelyek a 0 487 411 számú publikált európai szabadalmi bejelentés szerint állíthatók elő.
Az RN=C=O és RNH2 általános képletü termékek közismert vegyületek.
Az RNH2 általános képletü vegyületek például az Ann. Chem., 690, 98-114 közleményben leírt eljárásokkal állíthatók elő.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
I ] ,12-Didezoxi-3-dez[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-6-O-metil-3-oxo-12,l 1{oxi-karbonil-[(4-fenil-3-buteml)-imino] }-eritromicin előállítása
A) lépés
3-Dez[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-6-O-metil-l 1 -O-metánszidfonil-3-oxoeritromicin-2 ’-acetát előállítása
100 ml piridinhez nitrogéngáz alatt, keverés közben 17 g 3-dez[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-6-O-metil-3-oxo-eritromicin2’-acetátot adagolunk, az így kapott keveréket 10 °C-ra hűtjük és 11,9 g metánszulfonsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 5 órán át tovább keverjük. A csapadék kiszűrése és a szűrlet bepárlása után kapott maradékot vízzel felvesszük, etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. így 20,9 g kívánt terméket kapunk nyers állapotban, melyet oxalát alakjában tisztítunk, s ebből a bázist ammóniumhidroxiddal szabadítjuk fel. így a kívánt terméket 15,16 g hozammal kapjuk, olvadáspont: 210-212 °C.
B) lépés
II -Dezoxi-10,1 l-didehidro-3-dez[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-hexo-piranozil)-oxi]-6-0-metil-3oxo-eritromicin-2 ’-acetát előállítása
8,26 g, előző, A) lépésben előállított terméket keverés közben 35 ml acetonba adagolunk, 2,19 ml DBU-t csepegtetünk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 20 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet diklórmetánban felvesszük, a szerves oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. Az így kapott 10 g terméket éterben felvesszük, és elkülönítés
HU 217 977 Β után a kapott anyagot dietil-éterrel mossuk. így 6,33 g kívánt terméket kapunk, olvadáspont: 230-232 °C.
C) lépés l-Dezoxi-10,11 -didehidro-3-dez[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-12-0-[(l Himidazol-l-il)-karbonil]-6-O-metil-3-oxo-eritromicin2 ’-acetát előállítása mg nátrium-hidridet 50%-os olajos diszperzió formájában 15 ml tetrahidrofuránba adagolunk, az így kapott szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, és ehhez a szuszpenzióhoz 611 mg előző, B) lépésben előállított termék 17 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, majd 15 ml tetrahidrofuránban (a következőkben: THF) oldott 486 mg karbonil-diimidazolt csepegtetünk hozzá 0 °C hőmérsékleten. A keverést 4,5 órán át tovább folytatjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, szűrjük, bepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal mossuk, etil-acetáttal extrakciót végzünk, és az egyesített kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. így 852 mg kívánt terméket kapunk.
D) lépés
11,12-Didezoxi-3-dez[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-6-O-metil-3-oxo12,1 l-{oxi-karbonil-[(4-fenil-3-butenil)-imino] /-eritromicin-2 ’-acetát előállítása
0,9 g 1 l-dezoxi-10,1 l-didehidro-3-dez[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribo-hexopiranozil)oxi]-12-O-[( 1 H-imidazol-1 -il)-karbonil]-6-O-metil-3oxo-eritromicin-2’-acetát, 3 ml acetonitril és 0,6 g 4fenil-3-butenil-amin elegyét 5,5 órán át 55 °C hőmérsékleten melegítjük keverés közben, majd a reakcióelegyet 0,5 mólos vizes nátrium-dihidrogén-foszfátoldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített kivonatot vízzel mossuk és szárítás után szűrve bepároljuk. Az így kapott 0,9 g olajszerű terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és trietilamin 96:4 arányú elegyét alkalmazzuk. A homogén fázisokat vékonyréteg-kromatográfia segítségével összegyűjtjük, bepároljuk, s az így kapott 0,32 g terméket hexánnal pépeljük, elkülönítjük és 70 °C hőmérsékleten megszárítjuk. így 0,215 g kívánt terméket kapunk, olvadáspont: 201-203 °C.
E) lépés
11,12-Didezoxi-3-dez[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-6-0-metil-3-oxo12,1 l-{oxi-karbonil-[(4-fenil-3-butenil)-imino]/eritromicin előállítása
0,194 g előző, A) lépésben előállított termék és 6 ml metanol oldatát 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a metanolt forgóbepárló (rotovapor) készüléken lepároljuk. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 95:5:0,2 arányú keverékét használjuk. A homogén fázisokat egyesítjük, bepároljuk, a kapott terméket szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. Az így kapott 0,155 g terméket 70 °C hőmérsékleten szárítva az E) lépés, azaz az 1. példa cím szerinti vegyületét 0,124 g hozammal kapjuk, olvadáspont: 257-259°C.
Az 1. példában leírt eljárást követve, a megfelelő aminok felhasználásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket :
2. példa (Z)-l 1,12-Didezoxi-3-dez[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-<x-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-6-O-metil-3-oxo12,1 l-{oxi-karbonil-[[4-(4-fluor-fenil)-3-buteml]-imino]/-eritromicin
Olvadáspont: 222 °C.
3. példa (Z)-l 1,12-Didezoxi-3-dez[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-<x-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-6-O-metil-3-oxo12,1 l-{oxi-karbonil-[4[4-(trifluor-metil)-fenil-3-butenil]-imino]/-eritromicin
Olvadáspont: 230 °C.
4. példa
Cisz-11,12-Didezoxi-3-dez[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-<x-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-6-O-metil-3-oxo12,1 l-{oxi-karbonil-[(4-fenil-3-butenil)-imino]/-eritromicin
Olvadáspont: 220-225 °C.
[cx]D= +10,5° (c=0,9%, CHC13).
5. példa (E)-l 1,12-Didezoxi-3-dez[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-0metil-a-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-6-O-metil-3-oxo12,1 l-{oxi-karbonil-[(4-fenil-2-butenil)-imino]/-eritromicin
Olvadáspont: körülbelül 78 °C.
6. példa (Z)-l 1,12-Didezoxi-3-dez[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-6-O-metil-3-oxo12,1 l-{oxi-karbonil-[(4-fenil-3-butenil)-imino]/-eritromicin
Olvadáspont: 220 °C.
[cc]d= + 16° (c=1%, CHCI3).
7. példa
11,12-Didezoxi-3-dez[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-o-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-6-0-metil-3-oxo-12,l 1{oxi-karbonil-[(4-fenil-3-butinil)-imino]/-eritromicin Olvadáspont: 252 °C.
8. példa
11,12-Didezoxi-3-dez[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-o.-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-6-0-metil-3-oxo-12,l 1{oxi-karbonil-[(4-fenil-2-butinil)-imino]/-eritromicin Olvadáspont: körülbelül 98 °C.
9. példa (E)-ll, 12-Didezoxi-3-dez[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-u.-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-6-O-metil-3-oxo12,1 l-{oxi-karbonil-[[4-(1,2 ’-bifenil-4-il)-3-butenil]-imino]/-eritromicin
Olvadáspont: 215-217 °C.
[a]D=+46,5° (c=1%, CHCI3).
HU 217 977 Β
10. példa (Z)-ll, 12-Didezoxi-3-dez[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-6-0-metil-3-oxo12,ll-{oxi-karbonil-[[4-(l,2’-bifenil-4-il)-3-butenil]-imino]}-eritromicin
Olvadáspont: 133-137 °C.
[a]D=-2,5° (c=l%, CHC13).
Ugyanilyen eljárással állítottuk elő az alábbi termékeket :
1. példa kiinduló anyagok és közbenső termékek előállítására
4-(4-Fluor-fenil)-3-butenil-amin előállítása
A) lépés
N- [4-(4-fluor-fenil)-3-butenil]-ftálimid előállítása
150 ml THF, 6 g 4-fluor-benzaldehid és 25,6 g (3-ftálimido-propil)-trifenil-foszfónium-bromid szuszpenzióját -40 °C-ra hűtjük, 5,42 g kálium-terc-butanolátot adunk hozzá, a hőmérsékletet -15 °C-ra hagyjuk felmelegedni, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük.
Ekkor a reakcióelegyet jégre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. Az így kapott 26,7 g terméket diklór-metánban oldjuk és szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást etilacetát és hexán 1:9 arányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciót vákuumban bepároljuk. így 5,2 g kívánt terméket kapunk, olvadáspont: 94 °C.
Elemzés:
számított: C 73,0; H 4,77; N 4,74; F 4,43%;
talált: C 73,2; H4,8; N4,5; F 6,6%.
B) lépés
4-(4-Fluor-fenil)-3-butenil-amin előállítása
5,5 g előző, A) lépésben előállított termék, 200 ml etanol és 1,5 ml hidrazin-hidrát elegyét 16 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ekkor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, az oldószert lepároljuk, a maradékot éterben felvesszük, a keverék pH-értékét 2 n sósavoldattal 1-re savanyítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá, éterrel extraháljuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 9:1:0,5 arányú elegyét alkalmazzuk, s így 2,2 g kívánt terméket kapunk.
2. példa kiinduló anyagok és közbenső termékek előállítására
4-[4-(Trifluor-metil)-fenil]-3-butenil-amin előállítása
A) lépés
4-{4-[(4-Trifluor-metil)-fenil]-3-butenil}-ftálimid előállítása
Az előző, kiinduló anyag előállítására szolgáló 1. példa A) lépésében alkalmazott eljárást követjük, azonban 6 g 4-(trifluor-metil)-benzaldehidből indulunk ki, s így 4 g kívánt termékhez jutunk, olvadáspont: 88 °C.
B) lépés
4-[4-(Trifluor-metil)-fenil]-3-butenil-amin előállítása
A fentebb kiinduló anyag előállítására leírt 1. példa B) lépése szerint járunk el, kiinduló anyagul azonban a
2. példa A) lépésének termékét 0,84 ml hidrazin-hidráttal reagáltatjuk, s így 0,850 g várt amint kapunk.
3. példa kiinduló anyagok és közbenső termékek előállítására
A) lépés
N-[4-(l,l ’-Bifenil-4-il)-3-butenil]-ftálimid előállítása
150 ml THF 5,46 g 4-fenil-benzaldehid és 15,9 g (3ftálimido-propil)-trifenil-foszfónium-bromid szuszpenzióját -40 °C-ra hűtjük, 3,37 g kálium-terc-butanolát hozzáadása után az elegy hőmérsékletét -15 °C-ra hagyjuk növekedni, és ezen a hőmérsékleten a keverést 1 órán át folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet jégre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves kivonatot vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrés után bepároljuk. Az így kapott 19 g anyagot diklór-metánban oldjuk és szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyével végezzük. A maradékot bepároljuk, hexánnal pépeljük, és elkülönítés után a terméket vákuumban szárítjuk. így 8,5 g kívánt terméket kapunk, olvadáspont: körülbelül 112—114 °C.
Elemzés:
számított: C 81,56; H 5,42; N 3,96%;
talált: C 81,4; H 5,3; N3,8%.
B) lépés
4-[(l,1 ’-Bifenil)-4-il]-3-butenil-amin előállítása
7,9 g előző, A) lépésben előállított termék, 1,3 ml hidrazin-hidrát és 280 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, a csapadékot szűrjük, etanollal mossuk. A szűrlet bepárlása után kapott terméket 2 n sósavoldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. így 2,89 g kívánt terméket kapunk, olvadáspont: körülbelül 188-194 °C.
Példa gyógyászati készítmény előállítására
Tablettákat állítunk elő az alábbi összetétellel:
Az 1. példa szerint előállított vegyület 150 mg
Vivőanyag, amennyi szükséges 1 g-hoz
A vivőanyag komponensei: keményítő, talkum, magnézium-sztearát.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálata
A cseppfolyós közeggel készült hígítást (sorozathigításos) módszer
Kémcsősorozatot készítettünk elő, s minden egyes csőbe azonos mennyiségű steril táptalajt adagoltunk. Ez5
HU 217 977 Β után minden egyes kémcsőbe a vizsgálandó vegyület növekvő mennyiségét adagoltuk, majd minden egyes csövet baktériumtörzzsel oltottunk. A csöveket hevítőkamrában 24 órán át 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk, majd a baktériumok szaporodásának gátlását átvilágítással értékeltük ki, s így állapítottuk meg a minimális gátlókoncentráció- (MIC) értékeket, amelyeket az alábbiakban mikrogramm/ml egységben fejezünk ki.
Az 1. példa szerint előállított vegyülettel (24 óra után végzett leolvasással) a következő eredményeket kaptuk:
Gram-pozitív baktériumtörzsek
Staphylococcus aureus 011UC4 0,04
Staphylococcus aureus 011HT17 0,04
Staphylococcus aureus 011GO251 0,08
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,08
Streptococcus pyogenes
A csoport, 02A1UC1 <0,02
Streptococcus agalactiae
Besöpört, 02B1HT1 0,08
Streptococcus sp.
C csoport, 02COCB3 <0,02
Streptococcus faecalis
D csoport, 02D2UC1 0,04
Streptococcus faecium
D csoport, 02D3HT1 <0,02
Streptococcus sp.
G csoport, 02GOGR5 <0,02
Streptococcus mitis
02mitCBl <0,02
Streptococcus agalactiae
B csoport, 02B1SJ1 0,3
Streptococcus sp.
C csoport, 02COCB1 0,15
Streptococcus pneumoniae
032UC1 0,08
Streptococcus pneumoniae
030SJ1 2,5
Streptococcus pneumoniae
030SJ5 0,08
Ezenfelül az 1. példa szerint előállított vegyület jelentős hatást fejtett ki a Gram-negatív Haemophilus influenzáé 351HT3,351 CB 12, 35ICAI és 351GR6 törzsekkel szemben.

Claims (22)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, ahol az (I) képletben
    A B
    I I
    R jelentése -(CH2)m-C=C-(CH2)nAr általános képletű csoport, amelyben m és n értéke azonosan vagy eltérően 0, 1 vagy 2;
    A és B jelentése hidrogénatom, és a kettős kötés geometriája E vagy Z, vagy részben Z (keverék); vagy A és B együttvéve egy harmadik kötést képeznek azon szénatomok között, amelyekhez kapcsolódnak és
    Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet egy vagy több halogénatommal, valamint 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy fenilcsoporttal, amely utóbbi csoportok adott esetben önmagukban is szubsztituálva lehetnek egy vagy több halogénatommal.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    A B
    I I
    R jelentése olyan -(CH2)m-C=C-(CH2)nAr általános képletű csoport, ahol A és B hidrogénatomot jelent.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentésében A és B együttvéve egy harmadik kötést alkotnak azon szénatomok között, amelyekhez kapcsolódnak.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentésében m értéke 1 vagy 2.
  5. 5. Az 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentésében n értéke 0 vagy 1.
  6. 6. Az 1 -5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentésében Ar jelentése adott esetben fluoratommal, trifluormetil-csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
  7. 7. Az 5. igénypont bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentésében Ar fenilcsoportot jelent.
  8. 8. 1 l,12-Didezoxi-3-dez[(2,6-didezoxi-3-C-metil3-0-metil-a-L-ribo-hexopíranoziI)-oxi]-6-0-metil-3oxo-12,11- {oxi-karbonil-[(4-fenil-3-butenil)-imino]} eritromicin és savaddíciós sói.
  9. 9. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése az 1. igénypontban meghatározott - vagy legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve tartalmazza.
  10. 10. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legalább egy, a 2-7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a 2-7. igénypontban meghatározott - vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának terápiásán hatásos menynyiségét a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivőés/vagy segédanyagokkal összekeverve tartalmazza.
  11. 11. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként
    11,12-didezoxi-3-dez[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-6-O-metil-3-oxo12,11 - {oxi-karbonil-[(4-fenil-3-butenil)-imino]} -eritromicint vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve tartalmazza.
  12. 12. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására - ahol az (I) képletben
    HU 217 977 Β
    A Β
    I I
    R jelentése -(CH2)m-C=C-(CH2)nAr általános képletű csoport, amelyben m és n értéke azonosan vagy eltérően 0, 1 vagy 2;
    A és B jelentése hidrogénatom, és a kettős kötés geometriája E vagy Z, vagy részben Z (keverék); vagy
    A és B együttvéve egy harmadik kötést képeznek azon szénatomok között, amelyekhez kapcsolódnak és
    Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet egy vagy több halogénatommal, valamint 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy fenilcsoporttal, amely utóbbi csoportok adott esetben önmagukban is szubsztituálva lehetnek egy vagy több halogénatommal, azzal jellemezve, hogy
    - egy (II) általános képletű vegyület - amelyben Z’ legfeljebb 18 szénatomos karbonsav maradékát jelenti 11-helyzetű hidroxilcsoportját szelektíven aktiváljuk;
    - az így kapott (III) általános képletű vegyületet amelyben R[ az aktiválócsoport maradékát jelenti - bázissal kezeljük;
    - majd az így kapott (IV) általános képletű vegyületet - vagy egy (V) általános képletű R-N=C=O vegyülettel hozzuk kölcsönhatásba, ahol R jelentése a fentiekben meghatározott, és az így kapott (VI) általános képletű terméket spontán módon, hevítéssel ciklizáljuk; vagy az így kapott (VI) általános képletű terméket gyűrűzáró szerrel kezeljük; vagy
    - a fenti (IV) általános képletű vegyületet karbonildiimidazollal hozzuk kölcsönhatásba, majd az így kapott (VII) általános képletű vegyületet (VIII) általános képletű RNH2 vegyülettel reagáltatjuk, ahol R jelentése a fentebb meghatározott és
    - az így kapott, fentebb meghatározott (VI) általános képletű vegyületet spontán módon, hevítéssel ciklizáljuk vagy gyűrűzáró szerrel kezeljük és
    - az így kapott (IA) általános képletű vegyület 2’helyzetű hidroxilcsoportját felszabadítjuk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savval kezelve sóvá alakítjuk.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiinduló anyagként olyan (V) vagy (VIII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben
    A B
    I I
    R jelentése olyan -(CH2)m-C=C-(CH2)nAr általános képletű csoport, ahol A és B hidrogénatomot jelent.
  14. 14. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiinduló anyagként olyan (V) vagy (VIII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R jelentésében A és B együttvéve egy harmadik kötést alkotnak azon szénatomok között, amelyekhez kapcsolódnak.
  15. 15. A 12-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiinduló anyagként olyan (V) vagy (VIII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R jelentésében m értéke 1 vagy 2.
  16. 16. A 12-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiinduló anyagként olyan (V) vagy (VIII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R jelentésében n értéke 0 vagy 1.
  17. 17. A 12-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiinduló anyagként olyan (V) vagy (VIII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R jelentésében Ar jelentése adott esetben fluoratommal, trifluor-metil-csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiinduló anyagként olyan (V) vagy (VIII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R jelentésében Ar fenilcsoportot jelent.
  19. 19. A 12. igénypont szerinti eljárás 11,12-didezoxi3-dez[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi]-6-O-metil-3-oxo-12,11- {oxi-karbonil-[(4-fenil-3-butenil)-imino]}-eritromicin és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  20. 20. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy, a 12. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját - ahol az (I) képletben R jelentése a 12. igénypontban meghatározott - a gyógyszerkészítésben szokásos hígítószerekkel, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  21. 21. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy, a 13-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígítószerekkel, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  22. 22. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább a 19. igénypont szerinti eljárással előállított 11,12-didezoxi3-dez[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-6-0-metil-3-oxo-12,11 - {oxi-karbonil-[(4-fenil-3-butenil)-imino]}-eritromicint vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígítószerekkel, vivőés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU9303134A 1992-11-05 1993-11-04 Új eritromicinszármazékok, hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására HU217977B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9213321A FR2697524B1 (fr) 1992-11-05 1992-11-05 Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT66082A HUT66082A (en) 1994-09-28
HU217977B true HU217977B (hu) 2000-05-28

Family

ID=9435255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303134A HU217977B (hu) 1992-11-05 1993-11-04 Új eritromicinszármazékok, hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5543400A (hu)
EP (1) EP0606024B1 (hu)
JP (1) JP3334980B2 (hu)
KR (1) KR100319358B1 (hu)
CN (1) CN1033273C (hu)
AT (1) ATE135709T1 (hu)
AU (1) AU664122B2 (hu)
CA (1) CA2102454C (hu)
DE (1) DE69301907T2 (hu)
DK (1) DK0606024T3 (hu)
ES (1) ES2085129T3 (hu)
FR (1) FR2697524B1 (hu)
GR (1) GR3019384T3 (hu)
HU (1) HU217977B (hu)
RU (1) RU2114859C1 (hu)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
HRP931480B1 (en) * 1993-12-08 1997-08-31 Sour Pliva 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
FR2718450B1 (fr) * 1994-04-08 1997-01-10 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2727969B1 (fr) * 1994-12-09 1997-01-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2732023B1 (fr) * 1995-03-22 1997-04-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2732684B1 (fr) * 1995-04-06 1997-04-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5747466A (en) * 1995-11-08 1998-05-05 Abbott Laboratories 3-deoxy-3-descladinose derivatives of erythromycins A and B
FR2751656B1 (fr) * 1996-07-24 1998-10-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
IL128681A0 (en) * 1996-09-04 2000-01-31 Abbott Lab 6-O substituted ketolides having antibacterial activity
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
US5922683A (en) * 1997-05-29 1999-07-13 Abbott Laboratories Multicyclic erythromycin derivatives
US5780604A (en) * 1997-09-26 1998-07-14 Abbott Laboratories 11,12-cyclic phosphite or phosphate derivatives of erythromycin and related macrolides
HRP980189B1 (en) * 1998-04-06 2004-04-30 Pliva Pharm & Chem Works Novel 15-membered lactams ketolides
FR2781484B1 (fr) * 1998-07-21 2001-08-10 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2785612A1 (fr) * 1998-11-10 2000-05-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
TR200200436T2 (tr) * 1998-11-03 2002-06-21 Pfizer Inc. Yeni makrolit antibiyotikler
BR9916969A (pt) 1999-01-27 2001-11-06 Pfizer Prod Inc Antibióticos cetólidos
US6054435A (en) * 1999-03-19 2000-04-25 Abbott Laboratories 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity
AU3832100A (en) * 1999-05-24 2000-12-12 Pfizer Products Inc. 13-methyl-erythromycin derivatives
US7091196B2 (en) * 2002-09-26 2006-08-15 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
HRP20020779A2 (en) 2002-09-27 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. NEW 3-DECLADINOSYL DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICIN A 9a, 11-CYCLIC CARBAMATES
BRPI0408117A (pt) * 2003-03-05 2006-03-01 Rib X Pharmaceuticals Inc compostos heterocìclicos bifuncionais e métodos de produção e uso dos mesmos
CA2801100A1 (en) 2003-03-10 2004-09-23 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Macrolides and processes for their preparation
US20050014706A1 (en) * 2003-07-14 2005-01-20 Kanakeshwari Falzari Method of treating tuberculosis
US20070149463A1 (en) * 2003-10-30 2007-06-28 Oyelere Adegboyega K Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same
EP1699808A1 (en) * 2003-11-18 2006-09-13 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same
JP5383037B2 (ja) * 2004-02-27 2014-01-08 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 大環状化合物およびそれらを製造し使用する方法
PT1836211E (pt) * 2004-12-21 2010-04-08 Pfizer Prod Inc Macrólidos
EP1841775A2 (en) * 2005-01-12 2007-10-10 Alpharma APS Erythromycin derivatives as antibacterial agents
CN105732745A (zh) 2007-10-25 2016-07-06 森普拉制药公司 大环内酯类抗菌剂的制备方法
CN107854477A (zh) 2008-10-24 2018-03-30 森普拉制药公司 使用含三唑的大环内酯治疗抗性疾病的方法
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
WO2011032052A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating malaria, tuberculosis and mac diseases
EP2550286B1 (en) 2010-03-22 2015-12-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor
PL2571506T3 (pl) 2010-05-20 2017-10-31 Cempra Pharmaceuticals Inc Sposoby sporządzania makrolidów i ketolidów oraz ich produktów pośrednich
KR20180110181A (ko) 2010-09-10 2018-10-08 셈프라 파마슈티컬스, 인크. 질환을 치료하기 위한 수소결합 형성 플루오로 케토라이드
IN2014DN08939A (hu) 2012-03-27 2015-05-22 Cempra Pharmaceuticals Inc
AU2014239959A1 (en) 2013-03-14 2015-10-01 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
EP2968384A4 (en) 2013-03-15 2017-02-15 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2936865A1 (de) * 1979-09-12 1981-04-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von pikromycin-derivaten als nutritiva
US5175150A (en) * 1985-08-31 1992-12-29 Kitasato, Kenkyusho Erythromycin derivative
US4742049A (en) * 1986-06-04 1988-05-03 Abbott Laboratories Semisynthetic erythromycin antibiotics
US4920102A (en) * 1988-04-18 1990-04-24 Eli Lilly And Company Method for treating gastrointestinal disorders
IL114589A (en) * 1990-11-21 1999-12-22 Roussel Uclaf Intermediates for the preparation of the history of erythromycin
KR0166096B1 (ko) * 1990-11-28 1999-01-15 우에하라 아키라 6-0-메틸에리쓰로마이신 a 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
FR2697524A1 (fr) 1994-05-06
JP3334980B2 (ja) 2002-10-15
CA2102454C (fr) 2001-02-27
EP0606024B1 (fr) 1996-03-20
CN1090582A (zh) 1994-08-10
AU5043893A (en) 1994-05-19
US5543400A (en) 1996-08-06
ES2085129T3 (es) 1996-05-16
KR100319358B1 (ko) 2002-05-13
GR3019384T3 (en) 1996-06-30
DE69301907T2 (de) 1996-09-05
CN1033273C (zh) 1996-11-13
JPH06199887A (ja) 1994-07-19
HUT66082A (en) 1994-09-28
KR940011475A (ko) 1994-06-21
EP0606024A1 (fr) 1994-07-13
ATE135709T1 (de) 1996-04-15
DK0606024T3 (da) 1996-06-17
DE69301907D1 (de) 1996-04-25
RU2114859C1 (ru) 1998-07-10
AU664122B2 (en) 1995-11-02
FR2697524B1 (fr) 1994-12-23
CA2102454A1 (fr) 1994-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217977B (hu) Új eritromicinszármazékok, hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására
JP3000022B2 (ja) エリスロマイシンの新誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての用途
JP2992540B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
JP4102440B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用
JP4698783B2 (ja) エリスロマイシンの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用
KR100371473B1 (ko) 신규한에리스로마이신유도체,그의제조방법및의약으로서의용도
JP4573925B2 (ja) 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用
JP5188520B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、製造方法及び医薬としての利用
FR2754821A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
ES2362709T3 (es) Nuevos derivados 2-halogenados de 5-o-desosaminileritronolida a, su procedimiento de preparación y su aplicación como medicamentos.
EA001733B1 (ru) Производные эритромицина, способ их получения и применение
JP4583601B2 (ja) 新規の６−デオキシエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用
MXPA99005840A (en) Novel erythromycin derivatives, method of preparation and application as medicines

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee