CN1343216A - 红霉素衍生物 - Google Patents

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Abstract

作为抗菌剂极为有效的通式(I)代表的红霉素衍生物及其盐,式中R是H或低级烷基;R1是烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳烷基或－(CH2)n－X－R4;R2是H或乙酰基;R3是酰基或－C(=O)－Y－R5;R4是烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氨基烷基、芳基或芳烷基;R5是烷基、芳基或芳烷基;n是1－6的整数;X是O、S或－NZ－;Y是O或－NH－;Z是H或烷基。

Description

红霉素衍生物
技术领域
本发明涉及作为抗菌剂、特别对包括多药抗性细菌在内的非典型抗酸菌具有优异抗菌活性的新型红霉素衍生物或其盐，并涉及含有这种衍生或其盐作为有效成分的药物。
背景技术
非典型抗酸菌对各种抗菌剂，包括抗结核剂的敏感性低，因此，非典型抗酸菌感染症是极其难治的疾病。作为具有与本发明的化合物类似的应用性的化合物已知的有利福平(Rifampicin，Merck索引第12版，8382)等。此外，作为具有与本发明化合物类似化学结构的大环内酯衍生物，已知的有作为抗菌剂的甲红霉素(Merck索引第12版，2400)和呈9-肟型化合物的罗红霉素(Merck索引第12版，8433)等。另外，特开昭63-107921号公报报告了具有病毒复制抑制作用的4″-O-乙酰基红霉素A9-(O-甲基肟)等。但是，迄今为止几乎还不知道这类大环内酯衍生物对非典型抗酸菌具有抗菌活性。在美国和其它国家已经批准了甲红霉素的临床应用，甲红霉素被认为是大环内酯衍生物中目前最有希望的优异的非典型抗酸菌感染症的治疗剂。但是作为非典型抗酸菌感染症的治疗剂甲红霉素的抗菌活性还是不够强的。因此，一直希望开发出更优异的抗菌剂。
近几年来，机会性感染的增加已成为一个大的社会问题。机会性感染增加的原因可以列举诸如人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者、癌症患者、糖尿病患者以及老年人等生物防御机能衰退的易感染者的增加，抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌等代表的多药抗性细菌的增加，或者说，因这类细菌的感染而生病的患者的细菌交代症等。由于这些原因，机会性感染的化学治疗变得更加困难。
非典型抗酸菌感染症是机会性感染症之一。作为这种感染症的起因细菌的非典型抗酸菌繁殖很慢，因此甚至当它们被吞噬细胞捕获时它们仍能在该细胞中长期生存。因此，对于这种细菌的感染症来说需要长期的化学治疗。尤其，在非典型抗酸菌中，缺乏对乌分支杆菌复合体(Mycobacterium avium complex(MAC))有效的抗菌剂，因此，目前也在研究治疗这种感染症的外科疗法。此外，连上述甲红霉素也缺乏对非典型抗酸菌的选择性，而且对甲红霉有抗性的MAC也是已经知道的。正如上面所解释的，非典型抗酸菌感染症的化学疗法存在对已知抗菌剂缺乏敏感性的问题和在细菌交代症或抗性菌容易出现的环境下存在的各种问题。
发明的公开
本发明的目的是提供对非典型抗酸菌有选择性和优异抗菌活性的化合物。
本发明者们为达到上述目的进行了深入的研究，结果发现，按照本发明的新型红霉素衍生物及其盐是有效的抗菌剂，尤其对非典型抗酸菌具有优异的抗菌活性。在这一发现的基础上完成了本发明。
即，本发明涉及下面通式(I)代表的新型红霉素衍生物或其盐：
Figure A0080501400051
式中R代表氢原子或低级烷基；R1代表也可以有取代基的碳原子数5-12的烷基、也可以有取代基的环烷基、也可以有取代基的(环烷基)烷基、也可以有取代基的芳烷基或式-(CH2)n-X-R4所示的基团；R2代表氢原子或乙酰基；R3代表也可以有取代基的酰基或式-C(＝O)-Y-R5所示的基团；R4代表也可以有取代基的烷基、也可以有取代基的烷氧基烷基、也可以有取代基的烷硫基烷基、也可以有取代基的烷氨基烷基、也可以有取代基的芳基或也可以有取代基的芳烷基；R5代表也可以有取代基的烷基、也可以有取代基的芳基或也可以有取代基的芳烷基；n代表1-6的整数；X代表氧原子、硫原子或-NZ-所示的基团；Y代表氧原子或-NH-所示的基团；Z代表氢原子或也可以有取代基的烷基。
按照本发明的第二个方面，提供了上述通式(I)所示的化合物中R是氢原子的下面通式(II)所代表的化合物或其盐：式中R1、R2和R3的定义与上述相同。
按照本发明的第三个方面，提供了R2为氢原子的上述通式(I)和(II)所示的化合物或其盐。
按照本发明的其它方面，提供了含有上述通式(I)和(II)所示的化合物或其生理学上可接受的盐作为活性成分的药物。本发明提供的药物或适合于用作例如抗菌剂，尤其可用作非典型抗酸菌感染症的治疗剂。
此外，本发明还提供上述通式(I)和(II)所代表的化合物或其生理学上可接受的盐用于制造上述药物的用途和用于治疗感染症的方法，尤其用于治疗非典型抗酸菌的方法，该方法包括对包括人体在内的哺乳动物给药有效量的上述通式(I)和(II)所代表的化合物或其生理学上可接受的盐的步骤。实施本发明的最佳形态
下面具体说明按照本发明的上述通式(I)代表的新型红霉素衍生物。对业内人士而言，很明显的是，上述通式(II)所代表的本发明的化合物属于上述通式(I)所代表的化合物的范围。
在本发明的上述通式(I)中，作为R所代表的低级烷基，可以列举例如甲基、乙基、正丙基、正丁基等。R1代表的也可以有取代基的碳原子数5-12的烷基中的烷基表示碳原子数5-12的直链或支化的烷基，可以列举例如正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、4-甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基等。R1代表的也可以有取代基的环烷基中的环烷基表示碳原子数3-6的环烷基，可以列举例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。R1代表的也可以有取代基的(环烷基)烷基中的(环烷基)烷基表示在碳原子数1-12的直链或支化的烷基的任意位置上取代了上述环烷基的基团，可以列举例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环己基丙基、环己基丁基、环己基戊基、环己基己基、环己基庚基、环己基辛基、环己基壬基、环己基癸基、环己基十一烷基和环己基十二烷基等。
在本发明的上述通式(I)中，R1、R4或R5代表的也可以有取代基的芳烷基中的芳烷基表示在任意位置上被芳基取代的碳原子数1-12的直链或支化的烷基基团，可以列举例如苄基、萘甲基、萘乙基、萘丙基、吡啶甲基、吡啶乙基、吡啶丙基、嘧啶甲基、嘧啶乙基、嘧啶丙基、吡嗪甲基、吡嗪乙基、吡嗪丙基、呋喃甲基、呋喃乙基、呋喃丙基、苯并呋喃甲基、苯并呋喃乙基、苯并呋喃丙基、噻吩甲基、噻吩乙基、噻吩丙基、苯并[b]噻吩甲基、苯并噻吩乙基、苯并噻吩丙基、吡咯甲基、吡咯乙基、吡咯丙基、吲哚甲基、吲哚乙基、吲哚丙基、咪唑甲基、咪唑乙基、咪唑丙基、苯并咪唑甲基、苯并咪唑乙基、苯并咪唑丙基、喹啉甲基、喹啉乙基、喹啉丙基、异喹啉甲基、异喹啉乙基、异喹啉丙基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、苯庚基、苯辛基、苯壬基、苯癸基、苯十一烷基和苯十二烷基等。
R3代表的也可以有取代基的酰基中的酰基表示甲酰基或在烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基或芳烷基的任意位置上取代了羰基的基团，可以列举例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、正己酰基、正庚酰基、正辛酰基、正壬酰基、正癸酰基、正十烷酰基、正十二烷酰基、正十三烷酰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环丙基乙酰基、环丁基乙酰基、环戊基乙酰基、环己基乙酰基、环己基丙酰基、环己基丁酰基、环己基戊酰基、环己基己酰基、环己基庚酰基、环己基辛酰基、环己基壬酰基、环己基癸酰基、环己基十一烷酰基、环己基十二烷酰基、环己基十三烷酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、烟酰基、异烟酰基、哒酮基羰基、吡嗪基羰基、呋喃甲酰基、苯并呋喃羰基、噻吩甲酰基、苯并[b]噻吩羰基、吡咯羰基、吲哚羰基、咪唑羰基、苯并咪唑羰基、喹啉羰基、异喹啉羰基、苯乙酰基、萘乙酰基、吡啶乙酰基、呋喃乙酰基、噻吩乙酰基、吡咯乙酰基、苯丙酰基、苯丁酰基、苯戊酰基、苯己酰基、苯庚酰基、苯辛酰基、苯壬酰基、苯癸酰基、苯十一烷酰基、苯十二烷酰基、苯十三烷酰基和α-甲基苯乙酰基等。
R4、R5或Z代表的也可以有取代基的烷基中的烷基表示碳原子数1-12的直链或支化的烷基，可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基等。R4代表的也可以有取代基的烷氧基烷基中的烷氧基烷基表示在碳原子数1-12的直链或支化的烷基上的任意位置上取代了碳原子数1-12的直链或支化的烷氧基的基团，可以列举例如甲氧甲基、乙氧甲基、正丙氧甲基、异丙氧甲基、正丁氧甲基、异丁氧甲基、仲丁氧甲基、叔丁氧甲基、正戊氧甲基、异戊氧甲基、新戊氧甲基、叔戊氧甲基、正己氧甲基、正庚氧甲基、正辛氧甲基、正壬氧甲基、正癸氧甲基、正十一烷氧甲基、正十二烷氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、甲氧戊基、甲氧己基、甲氧庚基、甲氧辛基、甲氧壬基、甲氧癸基、甲氧十一烷基、甲氧十二烷基、乙氧乙基、正己氧乙基、正十二烷氧乙基和正丙氧丙基等。R4代表的也可以有取代基的烷硫基烷基中的烷硫基烷基表示在碳原子数1-12的直链或支化的烷基上的任意位置上取代了碳原子数1-12的直链或支化的烷硫基的基团，可以列举例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、正丙硫基甲基、异丙硫基甲基、正丁硫基甲基、异丁硫基甲基、仲丁硫基甲基、叔丁硫基甲基、正戊硫基甲基、异戊硫基甲基、新戊硫基甲基、叔戊硫基甲基、正己硫基甲基、正庚硫基甲基、正辛硫基甲基、正壬硫基甲基、正癸硫基甲基、正十一烷硫基甲基、正十二烷硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、甲硫基丁基、甲硫基戊基、甲硫基己基、甲硫基庚基、甲硫基辛基、甲硫基壬基、甲硫基癸基、甲硫基十一烷基和甲硫基十二烷基等。R4代表的也可以有取代基的烷氨基烷基中的烷氨基烷基表示在碳原子数1-12的直链或支化的烷基上的任意位置上取代了被1个或2个碳原子数1-12的直链或支化的烷基取代的氨基的基团，可以列举例如甲氨基甲基、乙氨基甲基、正丙氨基甲基、异丙氨基甲基、正丁氨基甲基、异丁氨基甲基、仲丁氨基甲基、叔丁氨基甲基、正戊氨基甲基、异戊氨基甲基、新戊氨基甲基、叔戊氨基甲基、正己氨基甲基、正庚氨基甲基、正辛氨基甲基、正壬氨基甲基、正癸氨基甲基、正十一烷氨基甲基、正十二烷氨基甲基、甲氨基乙基、甲氨基丙基、甲氨基丁基、甲氨基戊基、甲氨基己基、甲氨基庚基、甲氨基辛基、甲氨基壬基、甲氨基癸基、甲氨基十一烷基、甲氨基十二烷基、二甲氨基甲基和二甲氨基乙基等。
在本发明的上述通式(I)中，R4或R5代表的也可以有取代基的芳基中的芳基，可以列举例如苯基萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、吡咯基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基等。
在本发明的上述通式(I)中，当官能基定义为“也可以有取代基的”基团时，其取代基不受限制，只要它存在于该官能基上即可。取代基的数目和种类没有具有限制。当存在2个或更多个取代基时，它们可以相同或不同。取代基的位置也不受限制。可能的取代基的例子包括，例如也可以有保护基的羟基、烷氧基、也可以有取代基的氨基、也可以有取代基的氨基甲酰基、卤原子、烷基、三氟甲基、酰基、环烷基、芳基、芳氧基、氰基、硝基、胍基、脒基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基和芳烷氧羰基等。羟基保护基可以是任何保护性基团，只要在羟基不参与反应的反应体系中保护基实质上是没有活性的，而且在特定的脱保护反应条件下容易开裂就行。保护基团的例子包括例如酰基，三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基，以及苄基等。此外，烷氧基表示直链或支化的烷氧基，可以列举例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基和正己氧基等。作为也可以有取代基的氨基，可以列举例如氨基、甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、异戊氨基、新戊氨基、叔戊氨基、正己氨基、二甲氨基和二乙氨基等。作为也可以有取代基的氨基甲酰基，可以列举例如氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-正丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-正丁基氨基甲酰基、N-异丁基氨基甲酰基、N-仲丁基氨基甲酰基、N-叔丁基氨基甲酰基、N-正戊基氨基甲酰基、N-异戊基氨基甲酰基、N-新戊基氨基甲酰基、N-叔戊基氨基甲酰基、N-正己基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基等。作为卤原子，可以列举例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。作为芳氧基，可以列举例如苯氧基、萘氧基、吡啶氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基、苯并呋喃氧基、噻吩氧基、吲哚氧基、苯并咪唑氧基、喹啉氧基和异喹啉氧基等。作为烷氧羰基，可以列举例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、叔戊氧羰基和正己氧羰基等。作为芳氧羰基，可以列举例如苯氧羰基、萘氧羰基、吡啶氧羰基、嘧啶氧羰基、苯并呋喃氧羰基、噻吩氧羰基、吲哚氧羰基、苯并咪唑氧羰基、喹啉氧羰基和异喹啉氧羰基等。作为芳烷氧羰基，可以列举例如苄氧羰基、萘甲氧羰基、吡啶基甲氧羰基、呋喃基甲氧羰基、苯并呋喃基甲氧羰基、噻吩基甲氧羰基、吲哚基甲氧羰基、咪唑基甲氧羰基、苯并咪唑基甲氧羰基、喹啉基甲氧羰基和异喹啉基甲氧羰基等。
作为上述可以被取代的烷基、酰基、环烷基、芳基，可以列举例如上述列举的基团。
在本说明书中，作为“芳烷基”、“酰基”、“芳基”、“芳氧基”、“芳氧羰基”和“芳烷氧羰基”中的“芳基”上的取代或结合部位，可以是任何位置，只要在该位置上的环构成元素是可取代的或能形成结合的就可以。
上述通式(I)代表的本发明的化合物含有不对称碳原子，因此它们能以立体异构体形式存在，例如以旋光异构体、非对映异构体和几何异构体的形式存在。这些异构体中的任何一种及其任何一种混合物或其外消旋物，以及它们的盐也都包含在本发明的范围内。
如果希望的话，上述通式(I)代表的本发明的化合物可以转变成盐，优选生理学上可接受的盐，而所生成的盐也可以再转变成游离形式的化合物。作为上述通式(I)代表的本发明的化合物的盐，可以列举酸加成盐或碱加成盐。作为酸加成盐，可以列举例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐和磷酸盐等无机酸盐，和乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、甲酸盐、戊酸盐、异戊酸盐、新戊酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、油酸盐、月桂酸盐、硬脂酸盐、肉豆蔻酸盐、琥珀酸盐、乳糖酸盐、戊二酸盐、癸二酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、月桂基硫酸盐、グルセプト酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、己二酸盐、草酸盐、烟酸盐、苦味酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、10-樟脑磺酸盐、乳酸盐、5-氧代四氢呋喃-2-羧酸盐和2-羟基戊二酸盐等有机酸盐。作为碱加成盐，可以列举例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐等无机碱的盐，和乙醇胺盐和N，N-二烷基乙醇胺盐等有机碱的盐，以及它们的旋光异构体的盐。
按照本发明的上述通式(I)代表的化合物或其盐依制造条件不同能以任何结晶形式存在，也能以和水或有机溶剂形成的任何水合物或溶剂合物的形式存在。这些结晶、水合物、溶剂合物及其混合物也包括在本发明的范围内。
作为本发明的优选化合物，兹列举以下记载的化合物，但本发明并不只限于这些化合物。要说明的是，表中Me代表甲基，Et代表乙基，n-Pr代表正丙基；i-Pr代表异丙基，n-Bu代表正丁基，i-Bu代表异丁基，s-Bu代表仲丁基，t-Bu代表叔丁基，n-Pent代表正戊基，i-Pent代表异戊基，neo-Pent代表新戊基，t-Pent代表叔戊基，n-Hex代表正己基，n-Hept代表正庚基，n-Oct代表正辛基，n-Non代表正壬基，n-Dec代表正癸基，n-Undec代表正十一烷基，n-Dodec代表正十二烷基，Ac代表乙酰基。
Figure A0080501400121
Figure A0080501400131
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Figure A0080501400711
上述通式(I)所示的本发明的新型红霉素衍生物可用例如，下述方法制备，但本发明化合物的制备方法不限于这些方法。
按照本发明化合物制备方法的第一个具体方案，其中R2和R3都是乙酰基的上述通式(I)代表的化合物可通过下述方法制备，即，使下面通式(III)所示的化合物：
Figure A0080501400721
式中R和R1的定义与前述相同，在有或没有碱存在下，在没有溶剂的条件下或在溶剂中与乙酰氯或乙酸酐进行反应。
在该制备方法中所使用的碱的例子包括例如有机碱，如三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯和1，2，2，6，6-五甲基哌啶等，或无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾等。在该制备方法中所使用的溶剂可以是任何一种溶剂，只要该溶剂本身在该反应中是惰性的，且不会抑制该反应就可以。这样的溶剂包括例如卤代烃溶剂，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿等，芳族烃类溶剂，如苯和甲苯等，非质子传递极性溶剂，如丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、环丁亚砜和六亚甲基磷酰三胺等，酯类溶剂，如乙酸甲酯和乙酸乙酯等，醚类溶剂，如四氢呋喃、乙醚和1，4-二噁烷等，有机碱溶剂，如吡啶、甲基吡啶、卢剔啶和可力丁等，或这些溶剂的混合物。该反应在冰冷却下～200℃的温度范围进行。
按照本发明化合物制备方法的第二个具体方案，其中R2为乙酰基的上述通式(I)代表的化合物可通过下述方法制备，即，使下面通式(IV)所示的化合物：
Figure A0080501400731
式中R和R1的定义与前述相同，Ac代表乙酰基，在有或没有高氯酸存在下，在没有溶剂的条件下或在溶剂中与甲酸进行反应；或在有或没有碱的存在下，在没有溶剂的条件下或在溶剂中与下面通式(V)所示的化合物进行反应：
R6-C(＝O)OW    (V)式中R6代表氢原子、也可以有取代基的烷基、也可以有取代基的环烷基、也可以有取代基的(环烷基)烷基、也可以有取代基的芳基或也可以有取代基的芳烷基、W代表酸酐残基，或与下面通式(VI)所示的酰卤或卤代碳酸酯衍生物进行反应：
R7-C(＝O)-Q    (VI)式中R7代表氢原子、也可以有取代基的烷基、也可以有取代基的环烷基、也可以有取代基的(环烷基)烷基、也可以有取代基的芳基、也可以有取代基的芳烷基、也可以有取代基的烷氧基、也可以有取代基的芳氧基或也可以有取代基的芳烷氧基，Q代表卤原子，或者在有或没有碱存在下，在没有溶剂的条件下或在溶剂中与下面通式(VII)所示的异氰酸酯衍生物进行反应：
R8-N＝C＝O    (VII)式中R8代表也可以有取代基的烷基、也可以有取代基的芳基或也可以有取代基的芳烷基。
在该制备方法中所使用的碱的例子包括例如有机碱，如三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯和1，2，2，6，6-五甲基哌啶等，或无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾等。在该制备方法中所使用的溶剂可以是任何一种溶剂，只要该溶剂本身在该反应中是惰性的，且不会抑制该反应就可以。这样的溶剂包括例如卤代烃溶剂，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿等，芳族烃类溶剂，如苯和甲苯等，非质子传递极性溶剂，如丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、环丁亚砜和六亚甲基磷酰三胺等，酯类溶剂，如乙酸甲酯和乙酸乙酯等，醚类溶剂，如四氢呋喃、乙醚和1，4-二噁烷等，有机碱溶剂，如吡啶、甲基吡啶、卢剔啶和可力丁等，或这些溶剂的混合物。该反应在冰冷却下～200℃的温度范围进行。
按照本发明化合物制备方法的第三个具体方案，上述通式(I)代表的化合物可通过下述方法制备，即，使下面通式(VIII)所示的化合物：
Figure A0080501400741
式中R、R2和R3的定义与前述相同，在有或没有碘化钠或碱存在下，在没有溶剂的条件下或在溶剂中与下面通式(IX)所示的化合物：
R1-T    (IX)式中R1的定义与前述相同，T代表卤原子、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，和碘化四丁铵进行反应。
在该制备方法中所使用的碱的例子包括例如有机碱，如三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯和1，2，2，6，6-五甲基哌啶等，或无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢氧化钠和氢氧化钾等。所使用的溶剂可以是任何一种溶剂，只要该溶剂本身在该反应中是惰性的，且不会抑制该反应就可以。这样的溶剂包括例如卤代烃溶剂，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿等，芳族烃类溶剂，如苯和甲苯等，非质子传递极性溶剂，如丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、环丁亚砜和六亚甲基磷酰三胺等，酯类溶剂，如乙酸甲酯和乙酸乙酯等，醚类溶剂，如四氢呋喃、乙醚和1，4-二噁烷等，有机碱溶剂，如吡啶、甲基吡啶、卢剔啶和可力丁等，或这些溶剂的混合物。该反应在冰冷却下～200℃的温度范围进行。
按照本发明化合物制备方法的第四个具体方案，其中R1为烷氧基代取代的环烷基的上述通式(I)代表的化合物可通过下述方法制备，即，使上述通式(VIII)所示的化合物在存在或不存在酸催化剂的条件下，在没有溶剂的条件下或在溶剂中与下面通式(X)所示的环烷基化合物进行反应：
Figure A0080501400751
式中R9和R10各自独立地代表烷氧基，m代表1-4的整数，或与下面通式(XI)所示的环烯烃化合物进行反应：
Figure A0080501400752
式中R11代表烷氧基，k代表1-4的整数。
本方法中所使用的酸包括例如吡啶盐酸盐、吡啶三氟乙酸盐和吡啶对甲苯磺酸盐等，所使用的溶剂可以是任何一种溶剂，只要该溶剂本身在该反应中是惰性的，且不会抑制该反应就可以。这样的溶剂包括例如卤代烃溶剂，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿等，芳族烃类溶剂，如苯和甲苯等，非质子传递极性溶剂，如丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、环丁亚砜和六亚甲基磷酰三胺等，酯类溶剂，如乙酸甲酯和乙酸乙酯等，醚类溶剂，如四氢呋喃、乙醚和1，4-二噁烷等，或这些溶剂的混合物。该反应在冰冷却下～200℃的温度范围进行。
按照本发明化合物制备方法的第五个具体方案，其中R2为氢原子的上述通式(I)代表的化合物可通过将上述式(I)中R2为乙酰基的化合物在有或没有溶剂的条件下，在存在或不存在酸或碱的条件下进行水解。
本方法中所使用的酸包括例如盐酸、硫酸等，所使用的碱包括例如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等。虽然这些酸和碱可以以水溶液形式使用，但它们也可以以在诸如甲醇、乙酸、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等醇类溶剂中，在诸如丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、四亚甲基亚砜和六亚甲基磷酰三胺等非质子传递极性溶剂中，以及在诸如四氢呋喃和1，4-二噁烷等醚类溶剂中，或在含有这些溶剂的含水溶剂中的溶液形式使用。该反应在冰冷却下～200℃的温度范围进行。
在本发明化合物制备方法中用作起始原料的某些上述通式(III)、(IV)和(VIII)所示的化合物是在特开昭56-100799号、特开昭63-107921号，以及特开平3-204893号等公报中已经公开的已知化合物，这些化合物可以按下述方案制备。新化合物的详细制备方法记载在参考例中。式中R和R1的定义与前述相同，Ac代表乙酰基。
作为与上述通式(I)代表的本发明的化合物有关的化合物，即下面通式(XII)代表的新化合物
Figure A0080501400771
式中R2和R3的定义与前述相同，R12代表也可以有取代基的的碳原子数2-4的烷基，可按照上述本发明化合物的制备方法来制备。这些化合物的详细制备方法也记载在参考例中。
含有至少一种上述通式(I)代表的新型红霉素衍生物或其盐作为有效成分的药物通常以胶囊剂、片剂、细粒剂、颗粒剂、粉剂和糖浆剂等经口剂，或注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏剂、滴耳剂、滴鼻剂或外皮用剂等剂型给药。这些制剂可按传统方法，通过与生理学和制剂学可接受的添加剂掺混来制造。对于经口剂和栓剂而言，可以使用赋形剂(乳糖、白糖、D-甘露糖醇、玉米淀粉和结晶纤维素等)、崩解剂(羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、部分预凝胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮等)、粘合剂(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮等)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石、硬化油、二甲基聚硅氧烷、含水二氧化硅、胶体二氧化硅和巴西棕榈蜡等)、涂布剂(羟丙基甲基纤维素、白糖和氧化钛等)、增塑剂(柠檬酸三乙酸、聚乙二醇和脂肪酸甘油酯等)和基剂(聚乙二醇和硬脂等)等制剂用成分。对于注射剂，滴眼剂或滴耳剂等而言，可以使用能构成水性剂型或用时溶解型剂型的溶解剂和溶解助剂(注射用蒸馏水、生理食盐水和丙二醇等)、pH调节剂(无机或有机酸或碱等)、等渗剂(食盐、葡萄糖和甘油等)和稳定剂等制剂用成分。此外，对于眼软膏剂和外皮用剂而言，可以使用适用于软膏剂、霜剂和贴剂的制剂用成分(白色软石蜡、聚乙二醇、甘油、液体石蜡和棉布等)。
在对患者给药含有本发明化合物作为有效成分的药物时，其剂量依患者的症状而异。对成年人而言，日剂量通常口服可为1-1000mg，非经肠可为1-1000mg，每日1次或分成数次给药。较好是，根据给药目的，即治疗或预防、感染的部位和病原菌的种类、患者的年龄和症状等适当增减剂量。
实施例
以下参照参考例和实施例进一步说明本发明，但本发明不限于这些例子。要说明的是，下列表中Me代表甲基、Et代表乙基、n-Pr代表正丙基、i-Pr代表异丙基、n-Bu代表正丁基、n-Hex代表正己基、n-Oct代表正辛基、n-Dodec代表正十二烷基、Ac代表乙酰基。性状栏中括弧内表示重结晶溶剂。参考例1
红霉素A9-[O-(3-苯氧基丙基)肟]
在室温下在搅拌下往4.00g红霉素A9-肟、0.10g碘化四丁铵、0.12g碘化钠和1.30ml 3-苯氧基丙基溴在40ml四氢呋喃中的混合物中加入0.43g氢氧化钾粉末，然后在室温下搅拌16.5小时。将反应混合物减压浓缩，往所得残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液使其呈碱性，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后减压蒸出溶剂。往残留物中加入乙醚和二异丙醚，固化后得到2.80g无色固体。NMR波谱δ(CDCl3)ppm：0.85(3H，t，J＝7.5Hz)，1.02(3H， d，J＝6.5Hz)，1.08-1.80(31H，m)，1.87-2.05(2H，m)，2.08-2.18(2H，m)，2.21(1H，d，J＝10.5Hz)，2.29(6H，s)，2.33-2.48(1H，m)，2.36(1H，d，J＝15.5Hz)，2.63-2.72(1H，m)，2.85-2.96(1H，m)，3.02(1H，t，J＝10Hz)，3.10(1H，s)，3.22(1H，dd，J＝10，7.5Hz)，3.32(3H，s)，3.41(1H，s)，3.44-3.53(1H，m)，3.57(1H，d，J＝7.5Hz)，3.64-3.76(2H，m)，3.96-4.10(4H，m)，4.16-4.27(2H，m)，4.38(1H，s)，4.42(1H，d，J＝7.5Hz)，4.92(1H，d，J＝5Hz)，5.12(1H，dd，J＝11.2Hz)，6.84-6.96(3H，m)，7.21-7.32(2H，m)
按参考例1所述相同方法制得了参考例2至参考例18的化合物。
Figure A0080501400791
参考例19
2′-O-乙酰基红霉素A9-[O-(3-苯氧基丙基)肟]
往8.00g红霉素A9-[O-(3-苯氧基丙基)肟]在80ml丙酮中的溶液中滴加1.00ml乙酸酐，在室温下搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩，往所得残留物中加入二异丙醚，加热并趁热过滤，冷却后再滤出析出的结晶，得到6.00g无色固体。用丙酮和二异丙醚的混合物进行重结晶，得到熔点为99-101℃的无色固体。NMR波谱δ(CDCl3)ppm：0.84(3H，t，J＝7.5Hz)，0.93(3H，d，J＝7.5Hz)，1.03(3H，d，J＝7.5Hz)，1.10-1.80(28H，m)，1.87-1.98(2H，m)，2.02-2.20(3H，m)，2.06(3H，s)，2.28(6H，s)，2.35(1H，d，J＝15.5Hz)，2.55-2.69(2H，m)，2.83-2.93(1H，m)，3.04(1H，t，J＝9.5Hz)，3.11(1H，s)，3，35(3H，s)，3.43-3.55(2H，m)，3.61-3.73(2H，m)，3.90-4.08(4H，m)，4.15-4.26(2H，m)，4.39(1H，s)，4.57(1H，d，J＝8Hz)，4.70-4.81(1H，m)，4.92(1H，d，J＝5Hz)，5.11(1H，d，J＝9Hz)，6.84-6.96(3H，m)，7.22-7.31(2H，m)
按参考例19所述相同的方法制得了参考例20至参考例25的化合物。
Figure A0080501400851
Figure A0080501400861
参考例26
2′，4″-O-二乙酰基红霉素A9-(O-乙基肟)往0.50g红霉素A9-(O-乙基肟)在5ml吡啶中的溶液中滴加0.61ml乙酸酐，在室温下搅拌64小时。往反应混合物中加水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节成碱性后用乙醚萃取。萃取液依次用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后减压蒸出溶剂。残留物用柱色谱法精制(硅胶，乙酸乙酯)，得到无色无定形固体0.27g。NMR波谱δ(CDCl3)ppm：0.84(3H，t，J＝7.5Hz)，0.95(3H，d，J＝8Hz)，1.04(3H，d，J＝6.5Hz)，1.08-1.78(30H，m)，1.80-2.00(3H，m)，2.05(3H，s)，2.10(3H，s)，2.30(6H，s)，2.41(1H，d，J＝14.5Hz)，2.60-2.80(2H，m)，2.84-2.95(1H，m)，3.12(1H，s)，3.34(3H，s)，3.50(1H，d，J＝6.5Hz)，3.59-3.80(3H，m)，3.96(1H，d，J＝10Hz)，4.06(2H，q，J＝7Hz)，4.25-4.36(1H，m)，4.46(1H，s)，4.64-4.84(3H，m)，4.99(1H，d，J＝5Hz)，5.13(1H，dd，J＝11，2Hz)
按参考例26所述相同的方法制得了参考例27至参考例28的化合物。
参考例     R12                              性状和物性
27 n-Pr 无色无定形固体NMR波谱δ(CDCl3)ppm：0.84(3H，t，J＝7.5Hz)，0.90-1.75(38H，m)，1.83(1H，s)，1.88-2.00(2H，m)，2.05(3H，brs)，2.10(3H，s)，2.29(6H，brs)，2.41(1H，d，J＝14.5Hz)，2.60-2.80(2H，m)，2.86-2.95(1H，m).3.12(1H，s)，3.34(3H，s)，3.50(1H，d，J＝6.5Hz)，3.60-3.80(3H，m)，3.90-4.00(3H，m)，4.27-4.35(1H，m)，4.46(1H，s)，4.65-4.82(3H，m)，4.99(1H，d，J＝5Hz)，5.13(1H，dd，J＝11，2.5Hz)
28 n-Bu 无色无定形固体NMR波谱δ(CDCl3)ppm：0.84(3H，t，J＝7.5Hz)，0.87-1.75(40H，m)，1.83(1H，brs)，1.87-2.00(2H，m)，2.04(3H，brs)，2.10(3H，s)，2.23(6H，brs)，2.39(1H，d，J＝15.5Hz)，2.60-2.80(2H，m)，2.85-2.95(1H，m)，3.12(1H，s)，3.34(3H，s)，3.51(1H，d，J＝6.5Hz)，3.60-3.80(3H，m)，3.92-4.03(3H，m)，4.25-4.35(1H，m)，4.46(1H，s)，4.65-4.85(3H，m)，4.99(1H，d，J＝5Hz)，5.13(1H，dd，J＝11，2Hz)
参考例29
4″-O-乙酰基红霉素A9-(O-乙基肟)
0.15g2′，4″-O-二乙酰基红霉素A9-(O-乙基肟)的甲醇(3ml)溶液在室温下搅拌64小时。将反应混合物减压浓缩，得到0.10g浅棕色无定形固体。NMR波谱δ(CDCl3)ppm：0.84(3H，t，J＝7.5Hz)，0.97-2.07(39H，m)，2.11(3H，s)，2.31(6H，s)，2.42(1H，d，J＝14.5Hz)，2.50-2.60(1H，m)，2.63-2.70(1H，m)，2.87-2.97(1H，m)，3.10(1H，s)，3.22(1H，dd，J＝10.5，7.5Hz)，3.31(3H，s)，3.47(1H，s)，3.59(1H，d，J＝6.5Hz)，3.62-3.80(3H，m)，4.00-4.11(3H，m)，4.30-4.41(1H，m)，4.46(1H，s)，4.57(1H，d，J＝7.5Hz)，4.68(1H，d，J＝10Hz)，4.99(1H，d，J＝5Hz)，5.13(1H，dd，J＝11，2Hz)
按参考例29所述相同的方法制得了参考例30至参考例31的化合物。
Figure A0080501400891
参考例   R12                                    性状和物性
30 n-Pr 无色无定形固体NMR波谱δ(CDCl3)ppm：0.84(3H，t，J＝7.5Hz)，0.94(3H，t，J＝7.5Hz)，0.97-1.76(35H，m)，1.80-2.08(3H，m)，2.11(3H，s)，2.21-2.47(7H，m)，2.50-2.70(2H，m)，2.89-2.96(1H，m)，3.10(1H，s)，3.20-3.35(1H，m)，3.31(3H，s)，3.43(1H，brs)，3.59(1H，d，J＝7.5Hz)，3.61-3.80(3H，m)，3.90-4.00(2H，m)，4.03(1H，d，J＝8.5Hz)，4.30-4.40(1H，m)，4.45(1H，s)，4.57(1H，d，J＝6.5Hz)，4.68(1H，d，J＝10Hz)，4.99(1H，d，J＝5Hz)，5.13(1H，dd，J＝11，2Hz)
31 n-Bu 无色无定形固体NMR波谱δ(CDCl3)ppm：0.84(3H，t，J＝7.5Hz)，0.93(3H，t，J＝7.5Hz)，1.02(3H，d，J＝7.5Hz)，1.05-1.75(34H，m)，1.84(1H，s)，1.86-1.98(1H，m)，1.99-2.07(1H，m)，2.11(3H，s)，2.32(6H，s)，2.41(1H，d，J＝15.5Hz)，2.50-2.70(2H，m)，2.88-2.96(1H，m)，3.10(1H，s)，3.18-3.27(1H，m)，3.31(3H，s)，3.44(1H，brs)，3.59(1H，d，J＝6.5Hz)，3.61-3.80(3H，m)，3.95-4.05(3H，m)，4.28-4.40(1H，m)，4.45(1H，s)，4.57(1H，d，J＝7.5Hz)，4.68(1H，d，J＝10Hz)，4.98(1H，d，J＝5.5Hz)，5.13(1H，dd，J＝11，2Hz)
实施例1
2′，4″-O-二乙酰基红霉素A9-[O-(3-苯氧基丙基)肟]
a法)
往0.50g红霉素A9-[O-(3-苯氧基丙基)肟]的吡啶(2.3ml)溶液中滴加0.53ml乙酸酐，在室温下搅拌29小时。往反应混合物中加水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节成碱性后用乙醚萃取。萃取液依次用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后减压蒸出溶剂。残留物用柱色谱法精制(硅胶，乙酸乙酯)，得到无色无定形固体0.21g。NMR波谱δ(CDCl3)ppm：0.84(3H，t，J＝7.5Hz)，0.95(3H，d，J＝7.5Hz)，1.03(3H，d，J＝7.5Hz)，1.06-1.83(28H，m)，1.87-2.18(4H，m)，2.05(3H，s)，2.10(3H，s)，2.29(6H，brs)，2.40(1H，d，J＝14.5Hz)，2.61-2.80(2H，m)，2.83-2.95(1H，m)，3.10(1H，s)，3.34(1H，s)，3.49(1H，d，J＝6Hz)，3.60-3.80(3H，m)，3.95(1H，d，J＝10Hz)，4.00-4.08(2H，m)，4.13-4.34(3H，m)，4.37(1H，s)，4.62-4.82(3H，m)，4.98(1H，d，J＝5Hz)，5.13(1H，dd，J＝11，2.5Hz)，6.86-6.96(3H，m)，7.22-7.30(2H，m)
b法)
在冰冷却下往25.0g 2′-O-乙酰基红霉素A9-[O-(3-苯氧基丙基)肟]的吡啶(250ml)溶液中滴加9.5ml乙酰氯，在同一温度下搅拌4小时后再在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节成碱性后用乙醚萃取。萃取液依次用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后减压蒸出溶剂，得到无色无定形固体。所得固体的TLC(Rf值)和NMR波谱与a法中所得固体的一致。
按实施例1所述相同的方法制得了实施例2至实施例52的化合物。
Figure A0080501400941
Figure A0080501400951
Figure A0080501400961
Figure A0080501400981
Figure A0080501400991
Figure A0080501401001
Figure A0080501401041
Figure A0080501401051
实施例53
2′-O-乙酰基-4″-O-苯基氨基羰基红霉素A9-[O-(3-苯氧基丙基)肟]
往1.20g2′-O-乙酰基红霉素A9-[O-(3-苯氧基丙基)肟]的吡啶(6ml)溶液中滴加0.63ml异氰酸苯酯，在室温下搅拌25小时。往反应混合物中加水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节成碱性后用乙醚萃取。萃取液依次用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后减压蒸出溶剂。残留物用柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯)处理后再用柱色谱法精制(硅胶，正庚烷∶丙酮∶三乙胺＝7∶3∶0.15)，得到无色无定形固体0.95g。NMR波谱δ(CDCl3)ppm：0.85(3H，t，J＝7.5Hz)，0.95(3H，d，J＝7.5Hz)，1.03(3H，d，J＝6.5Hz)，1.07-1.86(28H，m)，1.88-2.00(2H，m)，2.02-2.19(2H，m)，2.08(3H，s)，2.34(6H，s)，2.44(1H，d，J＝15.5Hz)，2.61-2.69(1H，m)，2.72-2.94(2H，m)，3.11(1H，s)，3.37(3H，s)，3.52(1H，d，J＝6.5Hz)，3.60-3.75(3H，m)，3.99(1H，d，J＝9Hz)，4.01-4.08(2H，m)，4.16-4.25(2H，m)，4.28-4.36(1H，m)，4.38(1H，s)，4.59-4.69(2H，m)，4.73-4.83(1H，m)，4.97(1H，d，J＝5Hz)，5.13(1H，dd，J＝11，2Hz)，6.73(1H，brs)，6.87-6.95(3H，m)，7.09(1H，t，J＝7.5Hz)，7.23-7.29(2H，m)，7.32(2H，t，J＝8Hz)，7.40(2H，d，J＝8Hz)实施例54
4″-O-乙酰基红霉素A9-[O-(3-苯氧基丙基)肟]
0.13g2′，4″-O-二乙酰基红霉素A9-[O-(3-苯氧基丙基)肟]的甲醇(10ml)溶液在室温下搅拌4天。将反应混合物减压浓缩，得到0.12g无色固体。用甲醇和水的混合物进行重结晶，得到熔点为127-130℃的无色棱晶。NMR波谱δ(CDCl3)ppm：0.85(3H，t，J＝7.5Hz)，0.97-1.83(35H，m)，1.86-2.18(4H，m)，2.10(3H，s)，2.20-2.48(7H，m)，2.50-2.71(2H，m)，2.87-2.98(1H，m)，3.09(1H，s)，3.18-3.34(1H，m)，3.31(3H，s)，3.57(1H，d，J＝6.5Hz)，3.62-3.80(3H，m)，3.97-4.09(3H，m)，4.16-4.25(2H，m)，4.27-4.40(2H，m)，4.57(1H，d，J＝7.5Hz)，4.68(1H，d，J＝10Hz)，4.98(1H，d，J＝5Hz)，5.13(1H，d，J＝8.5Hz)，6.86-6.96(3H，m)，7.21-7.30(2H，m)
按实施例54所述相同方法制得了实施例55至实施例108的化合物。
Figure A0080501401091
Figure A0080501401101
Figure A0080501401111
Figure A0080501401121
Figure A0080501401131
Figure A0080501401141
Figure A0080501401171
Figure A0080501401181
Figure A0080501401201
Figure A0080501401211
实施例109
4″-O-乙酰基红霉素A9-[O-(正辛基)肟]
将实施例66中得到的无色无定形固体0.50g在甲醇中进行结晶，得到熔点为157.5-160℃的无色结晶0.35g。该化合物的NMR波谱与实施例66中得到的化合物的NMR波谱一致。实施例110
4″-O-乙酰基红霉素A9-[O-(3-环己基丙基)肟]
将实施例71中得到的无色无定形固体0.90g在正庚烷中进行结晶，得到熔点为130-132.5℃的无色结晶0.47g。该化合物的NMR波谱与实施例71中得到的化合物的NMR波谱一致。
为了评估本发明化合物的优异功效，测定了其对非典型抗酸菌的抗菌谱。作为对照化合物，使用了甲红霉素、利福平和4″-O-乙酰基红霉素A9-(O-甲基肟)(特开昭63-107921号公报记载的化合物)。下列结构式中，Ac代表乙酰基。
Figure A0080501401231
对照化合物1(甲红霉素)
Figure A0080501401232
对照化合物2(利福平)
Figure A0080501401233
对照化合物3对非典型抗酸菌的抗菌活性
对临床分离的非典型抗酸菌的抗菌活性(最小发育抑制浓度)用琼脂平板稀释法(按照日本化学疗法学会标准)测定。即，把约5μl调整至106CFU/ml的细菌悬浮液点滴在含有试验化合物的7H11琼脂培养板上。在37℃培养7天后根据细菌有无生长来求出最小发育抑制浓度。结果示于下表中。与对照化合物相比，本发明的化合物对包括抗甲红霉素的非典型抗酸菌(M.avium 20092等)在内的非典型抗酸菌具有更优异的抗菌活性。
表中细菌的名称如下：Mycobacterium avium(M.avium)Mycobacterium intracellulare(M.intracellulare)
抗菌活性(最小发育抑制浓度μg/ml)
    试验菌 实施例1 实施例54 实施例66 实施例71 对照化合物1 对照化合物2 对照化合物3
 M.avium20034   3.13   3.13   1.56   1.56   3.13   12.5   ＞50
 M.avium20045   1.56   1.56   1.56   3.13   1.56   3.13   12.5
 M.avium20092   0.78   0.78   1.56   3.13   ＞50    50   ＞50
 M.avium20096   0.78   0.78   1.56   1.56   ＞50   3.13   ＞50
 M.intracellulare20066   0.78   0.78   1.56   1.56   3.13   3.13   12.5
 M.intracellulare20067   0.39   0.78   1.56   1.56   1.56   1.56   6.25
 M.intracalluare20073   0.78   0.78   1.56   1.56   1.56   3.13   12.5
 M.intracellulare20075   0.78   0.78   1.56   1.56   3.13   3.13   12.5
产业上利用的可能性
按照本发明的新型红霉素衍生物及其盐对包括多药抗性细菌在内的非典型抗酸菌具有优异的抗菌活性，因此作为抗菌剂非常有用。

Claims (8)

1.下面通式代表的红霉素衍生物或其盐：
Figure A0080501400021
式中R代表氢原子或低级烷基；R1代表也可以有取代基的碳原子数5-12的烷基、也可以有取代基的环烷基、也可以有取代基的(环烷基)烷基、也可以有取代基的芳烷基或式-(CH2)n-X-R4所示的基团；R2代表氢原子或乙酰基；R3代表也可以有取代基的酰基或式-C(＝O)-Y-R5所示的基团；R4代表也可以有取代基的烷基、也可以有取代基的烷氧基烷基、也可以有取代基的烷硫基烷基、也可以有取代基的烷氨基烷基、也可以有取代基的芳基或也可以有取代基的芳烷基；R5代表也可以有取代基的烷基、也可以有取代基的芳基或也可以有取代基的芳烷基；n代表1-6的整数；X代表氧原子、硫原子或-NZ-所示的基团；Y代表氧原子或-NH-所示的基团；Z代表氢原子或也可以有取代基的烷基。
2.下面通式代表的红霉素衍生物或其盐：
Figure A0080501400022
式中R1代表也可以有取代基的碳原子数5-12的烷基、也可以有取代基的环烷基、也可以有取代基的(环烷基)烷基、也可以有取代基的芳烷基或式-(CH2)n-X-R4所示的基团；R2代表氢原子或乙酰基；R3代表也可以有取代基的酰基或式-C(＝O)-Y-R5所示的基团；R4代表也可以有取代基的烷基、也可以有取代基的烷氧基烷基、也可以有取代基的烷硫基烷基、也可以有取代基的烷氨基烷基、也可以有取代基的芳基或也可以有取代基的芳烷基；R5代表也可以有取代基的烷基、也可以有取代基的芳基或也可以有取代基的芳烷基；n代表1-6的整数；X代表氧原子、硫原子或-NZ-所示的基团；Y代表氧原子或-NH-所示的基团；Z代表氢原子或也可以有取代基的烷基。
3.权利要求1或2中任何一项记载的化合物或其盐，其中R2是氢原子。
4.一种药物，其中含有权利要求1-3中任何一项记载的化合物或其生理学可接受的盐作为有效成分。
5.一种抗菌剂，其中含有权利要求1-3中任何一项记载的化合物或其生理学可接受的盐作为有效成分。
6.一种非典型抗酸菌感染症治疗剂，其中含有权利要求1-3中任何一项记载的化合物或其生理学可接受的盐作为有效成分。
7.权利要求1-3中任何一项记载的化合物或其生理学可接受的盐用于制造权利要求4记载的药物的用途。
8.感染症的治疗方法，该方法包括对包括人体在内的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-3中任何一项记载的化合物或其生理学可接受的盐的步骤。
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