CN102917708A - 制备大环内酯和酮内酯及其中间体的方法 - Google Patents

制备大环内酯和酮内酯及其中间体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102917708A
CN102917708A CN2011800267394A CN201180026739A CN102917708A CN 102917708 A CN102917708 A CN 102917708A CN 2011800267394 A CN2011800267394 A CN 2011800267394A CN 201180026739 A CN201180026739 A CN 201180026739A CN 102917708 A CN102917708 A CN 102917708A
Authority
CN
China
Prior art keywords
described method
chemical compound
formula
acid
addition salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011800267394A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102917708B (zh
Inventor
D·E·佩雷拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cempra Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Cempra Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cempra Pharmaceuticals Inc filed Critical Cempra Pharmaceuticals Inc
Priority to CN201510604701.0A priority Critical patent/CN105198944B/zh
Publication of CN102917708A publication Critical patent/CN102917708A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102917708B publication Critical patent/CN102917708B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本文所述的发明涉及制备大环内酯类抗菌剂的方法。具体地讲，本发明涉及由红霉素A制备大环内酯和酮内酯的方法。

Description

制备大环内酯和酮内酯及其中间体的方法
相关申请
本申请要求2010年5月20日提交的美国临时申请61/346,664的权益，该临时申请以引用的方式并入文中。
技术领域
本发明涉及制备大环内酯类抗菌剂的方法。具体地讲，本发明涉及由红霉素A制备大环内酯和酮内酯的方法。
发明背景
由连接一个或多个脱氧糖（通常为克拉定糖和去氧糖胺）的大内酯环所表征的大环内酯类抗生素的是具有抗需氧和厌氧革兰氏阳性球菌活性并且指定用于治疗呼吸道和软组织感染的抗菌药。大环内酯属于天然物的多聚乙酰类，其通过可逆地结合至细菌核糖体的50S亚单位，阻断蛋白合成以及阻止细菌生长和复制而发挥作用。虽然此作用主要是抑菌，但在更高浓度下，大环内酯可具有杀菌性。红霉素和半合成衍生物阿奇霉素（azithromycin）和克拉霉素（clarithromycin）都属于市售的大环内酯类抗生素。
酮内酯是14元大环内酯红霉素A的半合成衍生物，属于治疗呼吸道感染的此类药物。这些药物因为具有结合至细菌核糖体上的两个位点的能力而可有效对抗大环内酯细菌。泰利霉素（Telithromycin）和赛红霉素（cethromycin）属于此类抗生素。
细菌对大环内酯的获得性耐药性主要是通过23S细菌核糖体的转录后甲基化而形成。这导致对大环内酯、林肯酰胺（lincosamides）和链阳性菌素（streptogramins）的交叉耐药性。虽然罕见，但获得性耐药性性也可因药物失活酶（例如，酯酶或激酶）的产生以及将大环内酯从细胞输送出的活性ATP-依赖性外排蛋白的产生而引起。很大一部分肺炎球菌对目前可利用的抗生素具有耐受性。因此，需要新的大环内酯类和酮内酯类抗生素，以及它们的制备方法。
具体地讲，国际专利申请公开WO 2004/080391，及其相应公开US 2006/0100164（两者的公开内容以引用的方式并入文中）描述了大环内酯类和酮内酯类抗生素家族，包括式(I)的氟酮内酯类抗生素
Figure BDA00002492210100021
及其可药用盐，其中R10、X、Y、V、W、A、B和C如文中所述，而Me表示甲基，Et表示乙基。式(I)化合物的一个明显但非限制性的实例是索利霉素（solithromycin），也称为OP-1068和/或CEM-101。CEM-101和相关化合物的制备描述于WO 2009/055557中，该申请的公开内容以引用的方式并入文中。WO 2009/055557A1中用于制备大环内酯类抗菌剂的起始物质是克拉霉素。在其中所述的方法中，将克拉霉素转化为克拉霉素衍生物，其中糖部分的羟基受到酰基保护，例如克拉霉素二苯甲酸酯，也称为2',4"-二-O-苯甲酰基-6-O-甲基红霉素A，以形成式(II)化合物
Figure BDA00002492210100031
及其可药用盐，其中R如文中所述。
克拉霉素是一种半合成抗菌剂，其中已将红霉素A的6-羟基转化为6-甲氧基以消除与大环内酯环9位羰基的非所需反应，从而稳定抗生素。已采用了多种方法来制备克拉霉素。最常用方法是以红霉素A开始，将其转化为其肟，然后转化为受保护的红霉素A 9-肟衍生物作为中间体，并涉及在对大环内酯环的6-羟基甲基化前后，对糖侧基的羟基和二甲基进行保护和脱保护（参见，例如，US 6,515,116关于所报道方法的综述；US 6,809,188中描述了替代方法，其包括以N-氧化物的形式保护去氧糖胺基氨基）。为有效制得克拉霉素衍生物（其中糖部分中的羟基受到酰基保护）以及随后的最终大环内酯类抗菌剂，需由红霉素A制备双保护的衍生物，这避免了克拉霉素的先前制法中所用的保护和脱保护步骤。本文描述了由红霉素A直接制备式(II)克拉霉素衍生物的方法，其中糖部分的羟基受到酰基保护，并减少了步骤数目。本文还描述了由式(II)化合物制备式(I)化合物的方法。
发明详述
在本发明的一个示例性实施方案中，描述了制备式(I)化合物
Figure BDA00002492210100041
及其可药用盐的方法，其中：
R10是氢、酰基或前药部分；
X是H；而Y是OR7；其中R7是单糖、二糖、烷基、芳烷基或杂芳烷基，其中每一个被任选地取代，或酰基或C(O)NR8R9；其中R8与R9各自独立地选自氢、羟基、烷基、杂烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中每一个被任选地取代，和二甲氨基烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨甲酰基；或R8和R9与所连接的氮一起形成任选取代的杂环；或X和Y与所连接的碳一起形成羰基；
V是C(O)、C(=NR11)、CH(NR12,R13)或N(R14)CH2；其中N(R14)连接至C-10碳；其中R11是羟基或烷氧基；R12及R13各自独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中每一个被任选地取代，和二甲氨基烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨甲酰基；R14是氢、羟基、烷基、烷氧基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中每一个被任选地取代，或二甲氨基烷基、酰基、磺酰基、脲基或氨甲酰基；
W是H、F、Cl、Br、I或OH；
A是CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH或C(O)NHS(O)2；
B是(CH2)n，其中n是0至10的整数；或具有2至10个碳的不饱和碳链；以及
C是氢、羟基、烷基、烷氧基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中每一个被任选地取代，或酰基、酰氧基、磺酰基、脲基或氨甲酰基。
在另一个示例性实施方案中，描述了制备式(II)化合物
Figure BDA00002492210100051
及其可药用盐的方法，其中R是酰基。在另一个实施方案中，R是位阻酰基，例如苯甲酰基。
在另一个实施方案中，本文中所述的方法包括步骤(a)：使式(III)化合物
Figure BDA00002492210100061
或其酸加成盐与酰化剂接触以制得式(IV)化合物
Figure BDA00002492210100062
或其酸加成盐；其中在每一情况中，Q与肟氧组合形成缩醛或缩酮或Q是托品基，而R是酰基。在另一个实施方案中，所述方法的步骤(a)包括碱。
在另一示例性实施方案中，本文中所述的方法包括步骤(b)：使本文中所述的式(IV)化合物或其酸加成盐与甲基化剂接触以制得式(V)化合物
Figure BDA00002492210100071
或其酸加成盐，其中Q与R如文中另一个实施方案中所述。在另一个实施方案中，所述方法的步骤(b)包括碱。在另一个实施方案中，所述方法的步骤(b)包括非质子极性溶剂。
在另一示例性实施方案中，本文中所述方法包括步骤(c)：使本文中所述的式(V)化合物或其酸加成盐与脱肟剂接触以形成式(II)化合物
Figure BDA00002492210100072
或其酸加成盐，其中R在文中替代实施方案中描述。
应理解，可在其它实施方案中组合步骤(a)、(b)和(c)中的每一步骤。应进一步理解，可在其它实施方案中对本文中所述的步骤(a)、(b)和(c)中的每一步骤的变型进行无限制地组合。例如，另一示例性方法包括酰化步骤(a)并且还包括甲基化步骤(b)，还包括脱肟化步骤(c)。另一示例性方法包括甲基化步骤(b)并且还包括脱肟化步骤(c)。另一示例性方法包括酰化步骤(a)并且还包括甲基化步骤(b)，还包括脱肟化步骤(c)，还包括WO 2009/055557中的步骤，以将式(II)化合物转化为式(I)化合物。
在另一个实施方案中，本文中描述了制备式(IV)化合物（例如，其中R是苯甲酰基的式(IV)化合物）或其酸加成盐的方法，其中所述方法包括步骤：使本文中所述的式(III)化合物或其酸加成盐与酰化剂（例如，苯甲酰酐，也称为苯甲酸酐）接触以形成式(IV)化合物或其酸加成盐。在一变型中，所述步骤是在碱存在下进行。
在另一个实施方案中，本文中描述了制备式(V)化合物或其酸加成盐的方法，其中所述方法包括步骤：使本文中所述的式(IV)化合物或其酸加成盐与甲基化剂接触以形成本文中所述式(V)的6-O-甲基化合物或其酸加成盐。在一变型中，所述步骤是在碱存在下进行。在另一变型中，所述步骤是在非质子极性溶剂中进行。在另一变型中，所述步骤是在碱存在下并在非质子极性溶剂中进行。
在另一个实施方案中，本文中描述了制备式(II)化合物（包括其中R是苯甲酰基的式(II)化合物）或前述任一者的酸加成盐的方法，其中所述方法包括步骤：使本文中所述的式(V)化合物或其酸加成盐与脱肟剂接触以形成式(II)化合物或其酸加成盐。
在前述任一方法的另一示例性实施方案中，Q是O-保护基团。在一变型中，Q与肟氧组合形成缩醛或缩酮或Q是托品基。在另一示例性实施方案中，R是酰基。在另一示例性实施方案中，Q是O-保护基团。在一变型中，Q与肟氧组合形成缩醛或缩酮或Q是托品基，而R是酰基。
在前述任一方法的另一示例性实施方案中，Q是C(RA)(RC)(ORB)，其中
RA是式CH2RD基团，其中RD是氢、(1-3C)烷基或(1-6C)烷氧基；
RB是(1-6C)烷基、(5-7C)环烷基；苯基或芳烷基；以及
RC是氢、(1-4C)烷基、苯基或芳烷基；或在前述任一情况中
RB与RD一起形成亚乙基、亚丙基或三亚甲基；或
RB与RD一起形成(3-5C)烷二基，其可另被一至三个(1-3C)烷基取代基取代；或
RB与RC一起形成(3-4C)烷二基。
在前述任一方法的另一个实施方案中，Q是2-甲氧基-2-丙基、1-甲氧基环己基或1-异丙氧基环己基。在前述任一方法的另一个实施方案中，Q是2-甲氧基-2-丙基。
本文中所述的式(III)化合物的制备可通过使红霉素A 9-肟与相应的式RE-C(RA)(RC)(ORB)化合物接触，其中RE是(1-6C)烷氧基或其中RA与RE通过双键一起形成式CHRD基团。所述步骤可在酸性催化剂存在下进行，例如在吡啶盐酸盐存在下。在另一变型中，所述步骤使用2-甲氧基丙烯进行以形成式(III)化合物，其中Q是2-甲氧基-2-丙基。在另一变型中，所述步骤使用过量2-甲氧基丙烯，在二氯甲烷中，在约0℃至约室温下，并在吡啶盐酸盐存在下进行。在另一变型中，Q是托品基，而式(III)化合物可通过使红霉素A 9-肟与四氟硼酸卓鎓在非质子极性溶剂中反应来制备。
在文中所述任一方法的另一个实施方案中，R是空间位阻酰基，例如苯甲酰基。在文中所述任一方法的另一个实施方案中，R并非乙酰基。在不受理论限制下，本文中认为使用空间位阻基团R可改善所述方法和/或所述方法所得的分离产物的纯度。已发现，C-5糖上存在的非位阻酰基（例如乙酰基）可迁移到大环内酯上的其它位置，例如从去氧糖胺部分的2'-羟基迁移到侧链的氨基。空间位阻基团R的使用减少和/或阻止此种迁移，进而改善所述方法和/或所述方法所得的分离产物的纯度。
在本文中所述的任一方法的另一个实施方案中，R是苯甲酰基。
在本文中所述的任一方法的另一个实施方案中，步骤(a)采用的酰化剂是相应酰基R的酐、酰基卤或活化酯。在本文中所述的任一方法的另一个实施方案中，酰化剂是酰基R的酐。在本文中所述的任一方法的另一个实施方案中，使用相对式(III)化合物的当量约2至约6当量的酰化剂。在本文中所述的任一方法的另一个实施方案中，步骤(a)包括碱，例如叔胺。在本文中所述的任一方法的另一个实施方案中，碱是三乙胺、二异丙基乙胺或4-甲基吗啉或其组合。在本文中所述的任一方法的另一个实施方案中，使用相对式(III)化合物的当量约1至约4当量的碱。在本文中所述的任一方法的另一个实施方案中，酰化在相对式(III)化合物的当量约0.5至约2.5当量的酰化催化剂存在下进行。在本文中所述的任一方法的另一个实施方案中，酰化催化剂是4-二甲氨基吡啶。
在本文中所述的任一方法的另一个实施方案中，甲基化剂是甲基溴、甲基碘、硫酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯或甲磺酸甲酯。在另一个实施方案中，甲基化剂是甲基碘。在文中所述方法的另一个实施方案中，碱与甲基化剂组合使用，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾或叔丁醇钾或其混合物。在另一个实施方案中，与甲基化剂一起使用的碱是氢氧化钾。在另一个实施方案中，甲基化步骤是在非质子极性溶剂中进行，例如，二甲亚砜、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、其混合物或这些溶剂中的任一种与四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈或乙酸乙酯中的一种或多种的混合物。在本文中所述的任一方法的另一个实施方案中，甲基化步骤是在约-15℃至约60℃的温度下进行。本文中所述的用于式(IV)化合物甲基化的方法的另一个实施方案是其中甲基化步骤是在约0℃至约30℃的温度下进行的实施方案。
本文意外地发现，可进行式(IV)化合物（其中R是苯甲酰基）的甲基化步骤而决不会或基本上不会使式(IV)化合物上存在的苯甲酸发生裂解。
举例而言，基团Q的移除（例如通过O-脱保护）和/或C-9处的肟基团的移除而形成酮（例如通过脱肟反应）可利用多种常规方法和/或试剂中的任一种来进行。示例性的脱肟化方法包括但不限于水解、氧化和还原条件。在一个实施方案中，脱肟剂包括还原剂。脱肟剂的示例性实施方案包括但不限于无机氧化硫化合物，例如亚硫酸氢钠、焦硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、连二亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二硫酸钠、亚硫酸氢钾、硫代硫酸钾和焦亚硫酸钾和其混合物。在本文中所述的任一方法的另一个实施方案中，脱肟剂是焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠或其组合。应理解，O-脱保护可在脱肟反应前进行；或O-脱保护和脱肟反应可通过利用酸（例如，甲酸）和脱肟剂按顺序、并行、同步或同时处理而以单一（“一锅式”）步骤进行。
在本文中所述的任一方法的另一个实施方案中，通过在环境温度至约溶剂沸点的温度下在水性醇溶液中接触式(V)化合物（其中脱肟剂包含甲酸和焦亚硫酸钠）来进行将C-9肟转化成羰基的步骤。
意外地发现，从式(V)化合物（其中R是苯甲酰基）移除O-保护基团Q和移除肟决不会或基本上不会使式(V)化合物的苯甲酸酯发生裂解。
应理解，可通过文中所述方法的多种实施方案制得本文中所述的多种亚属、物种和化合物。例如，在本文中所述的任一方法的另一个实施方案中，V是C(O)；和/或
R7是氨基糖或卤代糖；或
R7是4-硝基-苯乙酰基或2-吡啶基乙酰基；或
X和Y与所连接的碳一起形成羰基；和/或
A是CH2；和/或
B是亚烯基；和/或
B是(CH2)n；其中n是2至6，2至5，或2至4，或2至3，或3；和/或
C是氨基苯基；或
C是3-氨基苯基；和/或
W是氟；或
W是氢；和/或
R10是氢或酰基；或
R10是氢；或
R10是苯甲酰基。
在本文中所述的任一方法的另一个实施方案中，式(I)化合物是CEM-101，或其可药用盐、溶剂化物或水合物。化合物CEM-101具有化学文摘登记号760981-83-7，所述化合物的结构如下：
Figure BDA00002492210100131
如文中所用，单独或组合形式的术语“烷基”指具有1至约30个碳，更优选地1至12个碳的任选取代的直链、任选取代的支链或任选取代的环烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、戊基、己基、庚基、辛基等。“低级烷基”是短链烷基，例如含有1至约6个碳原子的烷基。
单独或组合形式的术语“烷氧基”指烷基醚基、烷基-O，其中术语烷基如上定义。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
单独或组合形式的术语“烯基”指具有一个或多个碳碳双键并具有2至约30个碳原子，更优选地2至约18个碳的任选取代的直链、任选取代的支链或任选取代的环烯基烃基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1,4-丁二烯基等。此术语也可涵盖环状烯基结构。“低级烯基”指具有2至约6个碳的烯基。
术语“酰氧基”指酯基OC(O)-R，其中R是H、烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，其中烷基、烯基、炔基和芳烷基可被任选地取代。
术语“酰基”包括通过羰基官能团（例如，CO-烷基、CO-芳基、CO-芳烷基或CO-杂芳烷基，等）连接至化合物的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代基。
术语“杂烷基”通常是指包括碳和至少一个杂原子的原子链。示例性的杂原子包括氮、氧和硫。
如文中所用，术语“芳基”包括单环和多环芳族碳环和芳族杂环基团，其中每个基团可被任选地取代。如文中所用，术语“杂芳基”包括芳族杂环基团，其中每个基团可被任选地取代。本文中所述的示例性碳环芳族基团包括但不限于苯基、萘基等。示例性杂环芳族基团包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基等。
术语“芳烷基”指被一个或多个未取代或取代的单环或多环芳基取代的烷基。示例性芳烷基包括苯甲基、二苯基甲基、三苯甲基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、2-吡啶基甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基等。
术语“烷芳基”指被烷基取代的芳基。
术语“磺酰基”指SO2-R，其中R是H、烷基或芳基。
术语“糖”包括单糖、二糖和多糖，其中每种任选地被取代。此术语也包括被氨基、酰胺基、脲基(ureyl)、卤素、腈或叠氮基任选取代的糖和脱氧糖。示例性实例包括葡糖胺、N-乙酰基葡糖胺、去氧糖胺、福乐糖胺、唾液酸等。
术语“活性酯”包括羧酸衍生物，其中羟基的氢已被残基替代，导致有利的离去基团形成，包括4-硝基苯基酯和由偶联剂剂衍生的活性酯或酸酐。
在另一个实施方案中，描述了式(IV)化合物
Figure BDA00002492210100151
及其酸加成盐；其中Q和R如文中多个实施方案中所述。
在另一个实施方案中，描述了式(V)化合物
Figure BDA00002492210100152
及其酸加成盐；其中Q与R如文中多个实施方案中所述。
在本文中应理解，因为式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物的去氧糖胺基部分上都包含二甲基氨基，所以所述化合物可形成酸加成盐。因此，应理解，本文中描述了适于药物制备或提供适于药物制备的游离碱的式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物的任意酸加成盐，并包括在本文所述的本发明中。
在前述和以下的每个实施方案中，应理解，这些式包括并表示化合物的所有可药用盐，以及包括这些式的化合物的任意和所有水合物和/或溶剂化物。应意识到，某些官能团（例如羟基、氨基等）与水和/或多种溶剂形成复合物和/或配位化合物，呈化合物的各种物理形式。因此，应理解，上述式包括并表示那些多种水合物和/或溶剂化物。在前述和以下的所有实施方案中，也应理解，这些式包括并表示每种可能的异构体，例如立体异构体和几何异构体，单独地以及任意和所有可能的混合物形式。在前述和以下的所有实施方案中，也应理解，这些式包括并表示化合物的任意和所有结晶形式、部分结晶形式和非结晶和/或无定形形式。例如，共同待决的PCT国际申请PCT/US2011/029424中描述了示例性的晶体形态，该申请的公开内容的全文以引用的方式并入文中。
实施例
以下实施例进一步描述了本发明的具体实施方案；然而，以下具体实施例不应视为以任何方式限制本发明。实施例中所用的缩写包括以下：DCM，二氯甲烷；DMAP，4-二甲基氨基吡啶；DMSO，二甲亚砜；EA，乙酸乙酯；1H-NMR，质子核磁共振光谱学；MeOH，甲醇；Mw，分子量；RT，室温（环境温度）；THF，四氢呋喃；TLC，薄层色谱法。
实施例。合成红霉素A 9-肟(1)。将红霉素A（15g,20.4mmol）、NH2OH.HCl（7.3g,105mmol）和三乙胺（7g,69mmol）在MeOH(23mL)中的混合物加热回流过夜。反应期间形成白色固体。将反应混合物浓缩至小体积。在0℃下，将稀释的NH4OH水溶液加入所得的残余物中，直到混合物pH达到约10至11。从混合物中沉淀出另外的固体。过滤混合物，用水洗涤收集的固体，并在真空下干燥，得到14.2g呈白色颗粒状固体的1，收率是93%。对得到的1进行TLC分析（DCM:MeOH:NH4OH=90:10:1），显示出少量其它化合物（较低斑点），此对应于Z-异构体。对所得到的1进行质量分析，显示出具有Mw=749的峰，此对应于标题化合物。对产物的1H-NMR分析与标题化合物一致，也显示出(1)与其HCl盐的混合物。产物可无需纯化而加以使用。
实施例。大规模制备(1)。在三乙胺(45g,0.44mol)存在下，回流下加甲醇(325ml)中的热红霉素(250g,0.34mol)和羟胺盐酸盐(80.3g,1.15mol)。通过TLC监测反应，使用甲苯/三乙胺(8:2)作为洗脱液。结束后（约24小时），逐渐冷却反应物料并在0-5°C下搅拌1小时，过滤并使用冷却的甲醇(100mL)洗涤。将湿固体(265g)悬浮于异丙醇(350mL)中，并加热至50-55℃，然后经2小时添加氨水(650mL)。在50-55℃下将溶液搅拌1小时并逐渐冷却到10-15℃，保持2小时。过滤固体，用水洗涤并在80-85℃下干燥12小时，分离出186g。通过HPLC观察到约3%的相应Z-肟异构体。使用相应比例的其它试剂进行重复制备。
编号 批量 产物 收率(%) HPLC测得的纯度
1 100g 73g 74% 93%+3%Z-肟
2 250g 186g 73% 95%+3%Z-肟
3 250g 187g 73% 95%+3%Z-肟
实施例。合成式(III)化合物，Q=2-甲氧基-2-丙基(9)。在0℃下，依次将2-甲氧基丙烯(1.5g,20.8mmol)、吡啶盐酸盐(0.72g,6.2mmol)加入(1)(3g,4mmol)于无水二氯甲烷(DCM,21mL)的溶液中。添加后，将反应混合物在(0℃)RT下搅拌30分钟。通过反应混合物的TLC分析(DCM:MeOH:NH4OH=90:10:1)来监测转化。如果转化不完全，将混合物重新冷却回到0℃，另添加0.5g 2-甲氧基丙烯(6.9mmol)。在0℃下，将混合物搅拌另外0.5小时。如果转化不完全，在0℃下，依次将另外0.5g 2-甲氧基丙烯(6.9mmol)、另外0.1g吡啶盐酸盐(0.86mmol)加入反应混合物中。在0℃下，将反应混合物搅拌另外15分钟。完全转化后，利用饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物。分离DCM层，并利用DCM萃取水层。利用盐水洗涤合并的DCM层，经MgSO4干燥，浓缩至干，以定量收率得到3.3g呈白色泡沫状的粗产物。产物的质量分析显示出Mw=821，此对应于标题化合物，和极小的峰，其分子量是861。产物的1H-NMR与标题化合物一致，以及少量2-甲氧基丙-2-醇和吡啶。产物可无需纯化而加以使用。
实施例。合成式(IV)化合物，Q=2-甲氧基-2-丙基，R=苯甲酰基(10)。在RT下，依次将苯甲酰酐(4.5g,20mmol)、三乙胺(1.26g,12.5mmol)以及DMAP(0.9g,7.4mmol)加入(9)(4.1g,5mmol)于乙酸乙酯(65mL)的溶液中。在RT下，将所得混合物搅拌36小时。利用饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物。分离EA层，并利用EA萃取水层。利用盐水洗涤合并的EA层，经MgSO4干燥，过滤移除干燥剂，浓缩至干。对所得残余物进行硅胶柱色谱法(DCM:MeOH:NH4OH=97:3:0.3)，得到4.2g呈白色固体的10，收率是80%。纯化产物的质量分析显示Mw=1029，此对应于标题化合物。1H-NMR与标题化合物一致。
实施例。大规模制备(9)。将红霉素肟(1)(200g,026mol)溶于DCM(1.4L)中，并在大气压下蒸馏，使体积缩至1L。将反应物料冷却至0-5℃后，添加2-甲氧基丙烯(80g,1.1mol)和吡啶氢溴酸盐(50g,0.31mol)，并在20-25℃下搅拌3小时。质量分析证实(9)的存在。不进行分离，添加苯甲酸酐(211g,0.93mol)、三乙胺(54g,0.53mol)、DMAP(48.8g,0.40mol)，使反应在30℃下持续24小时。通过TLC监测反应，并进行质谱分析。完成后，添加饱和碳酸氢钠(1L)，搅拌15分钟并静置。分离各层并浓缩有机层。分离出190g物质，纯度是48-51％。使用相应比例的其它试剂进行重复制备。
编号 批量 未纯化产物 纯度
1 200g 190g 48%
2 200g 186g 50%
3 200g 184g 51%
合并来自连续批料的未纯化产物(450g)并溶于EA(4.5L)中，得到澄清溶液，利用饱和碳酸氢钠(2.2L)、水(2.2L)和盐水(2.2L)洗涤，并浓缩。从IPE/正己烷结晶出360g分离物(84%)。
实施例。合成式(V)化合物，Q=2-甲氧基-2-丙基，R=苯甲酰基(11)。将(10)(3.8g,3.7mmol)于无水THF(15mL)和无水DMSO(15mL)中的溶液冷却到0℃。在0℃下，依次添加粉末状KOH(0.46g,8.2mmol)，碘甲烷(1.06g,7.5mmol)。在0℃下，将所得反应混合物搅拌5分钟，随后变成浓稠膏状物并停止搅拌。使混合物升温至RT并保持5分钟内，仍为浓稠膏状物，利用15mL THF和15mL DMSO稀释，得到自由流动的悬浮液。在RT下，将混合物搅拌另外0.5小时，利用饱和NaHCO3水溶液稀释，并利用乙酸乙酯萃取。利用盐水洗涤乙酸乙酯萃取物，经MgSO4干燥并浓缩至干。对分离的残余物进行硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH:NH4OH=97:3:0.3)，得到2.83g呈白色固体的(11)，收率是73%。质量分析显示Mw=1043，此对应于标题化合物，和较小的峰Mw=1057。1H-NMR与标题化合物一致。
实施例。大规模制备(11)。将苯甲酰化肟(10)(100g,0.09mol)溶于甲苯(1.8L)，真空蒸馏溶液以移除甲苯(300mL)，冷却到15℃，利用DMSO(1.5L)稀释。冷却到5℃后，依次添加碘甲烷(20.5g,0.14mol)，KOH(10.8g,0.19mol)，使反应继续3小时。添加40%二甲胺(22g)使反应停止，将反应物料温度升到RT并在搅拌下利用水(500mL)稀释。分离各层并利用甲苯(500mL)萃取水层。利用水(2L)洗涤合并的有机层，并在真空下蒸馏浓缩有机层。将分离物在IPE(500mL)中搅拌5小时，并过滤出82g标题化合物，其可不进行纯化而直接使用。使用相应比例的其它试剂进行重复制备。
编号 批量 产物 收率(%)
1 100g 82g -
2 100g 78g -
3 100g 84g -
4 90g 71g 80%
实施例。合成克拉霉素二苯甲酸酯，式(II)，R=苯甲酰基。在RT下，将焦亚硫酸钠(740mg,3.89mmol)加入(11)(800mg,0.78mmol)于乙醇(8mL)和水(8mL)的溶液中。添加甲酸(1.5mL)，将所得混合物调节到pH 2-3。在60℃下，将混合物加热1小时。通过质谱法监测转化。如果不完全，或显示出大量脱保护肟中间体(Mw=971)，则添加另外2g焦亚硫酸钠(10.5mmol)。在60℃下，将混合物搅拌另外7小时，然后冷却到RT。随着反应的进行，形成白色固体沉淀。利用稀释NaHCO3水溶液中和反应混合物，达到pH 8-9，过滤出所得混合物。真空干燥分离出的白色固体，得到760mg克拉霉素二苯甲酸酯。将未纯化产物与由其它制备获得的产物（约200mg）合并，并进行硅胶柱色谱法纯化，得到730mg克拉霉素二苯甲酸酯，收率是79%。质量分析显示出Mw=956，此对应于标题化合物，以及较小的峰，Mw=970，此归因于(11)的残留杂质。1H-NMR与标题化合物一致。
实施例。大规模制备克拉霉素二苯甲酸酯。将甲基化肟(11)(80g,0.07mol)溶于无水醇(400mL)中。依次添加水(400mL)，亚硫酸氢钠(72g,0.69mol)和甲酸(21g)。将反应物料加热回流6小时，冷却到RT，并利用水(400mL)稀释。将反应物料冷却到10-15℃，缓慢添加25%NaOH(160ml)。将混合物搅拌2小时并过滤。利用水(500mL)洗涤分离的固体，并溶于乙酸乙酯(400mL)中。依次利用水(400mL)、盐水(400mL)洗涤有机层，然后浓缩。从乙酸乙酯(1.7T)中结晶出40.8g分离物（95%纯度）。或者，从IPA/IPE中结晶出分离物，纯度是89-90%。使用相应比例的其它试剂进行重复制备。
编号 批量 产物 收率(%)
1 80g 40.8g 95%
2 70g 37.8g 90%
3 70g 45g 89%

Claims (41)

1.一种制备式(I)化合物，
Figure FDA00002492210000011
或其可药用盐的方法，其中：
R10是氢、酰基或前药部分；
X是H；而Y是OR7；其中R7是单糖、二糖、烷基、芳烷基或杂芳烷基，其中每一个被任选地取代，或酰基或C(O)NR8R9；其中R8与R9各自独立地选自氢、羟基、烷基、杂烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中每一个被任选地取代，和二甲氨基烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨甲酰基；或R8和R9与所连接的氮一起形成任选取代的杂环；或X和Y与所连接的碳一起形成羰基；
V是C(O)、C(＝NR11)、CH(NR12,R13)或N(R14)CH2；其中N(R14)连接至C-10碳；其中R11是羟基或烷氧基；R12及R13各自独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中每一个被任选地取代，和二甲氨基烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨甲酰基；R14是氢、羟基、烷基、烷氧基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中每一个被任选地取代，或二甲氨基烷基、酰基、磺酰基、脲基或氨甲酰基；
W是H、F、Cl、Br、I或OH；
A是CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH或C(O)NHS(O)2；
B是(CH2)n，其中n是0至10的整数；或具有2至10个碳的不饱和碳链；以及
C是氢、羟基、烷基、烷氧基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中每一个被任选地取代，或酰基、酰氧基、磺酰基、脲基或氨甲酰基；
所述方法包括步骤(a)：使式(III)化合物
Figure FDA00002492210000021
或其酸加成盐，其中Q与肟氧组合形成缩醛或缩酮或Q是托品基，与酰化剂接触以形成式(IV)化合物
或其酸加成盐，其中R是酰基；或
所述方法包括步骤(b)：使式(IV)化合物或其酸加成盐与甲基化剂接触以形成式(V)化合物
Figure FDA00002492210000032
或其酸加成盐；或
所述方法包括步骤(c)：使式(V)化合物或其酸加成盐与脱肟剂接触以形成式(II)化合物
Figure FDA00002492210000041
或其酸加成盐；或
所述方法包括(a)、(b)和(c)的任何组合。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括(a)和(b)。
3.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括(a)和(c)。
4.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括(b)和(c)。
5.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括(a)、(b)和(c)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中步骤(a)是在碱存在下进行。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中步骤(b)是在碱存在下进行。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中步骤(b)是在非质子极性溶剂中进行。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中V是C(O)。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中W是氟。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中W是氢。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中X和Y与所连接的碳一起形成羰基。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中A是CH2。
14.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中B是亚烯基。
15.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中B是(CH2)n，其中n是2至4的整数。
16.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中C是3-氨苯基。
17.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中R10是苯甲酰基。
18.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中R10是氢。
19.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物是下式化合物
或其可药用盐。
20.一种制备式(II)化合物；
Figure FDA00002492210000062
或其可药用盐的方法，其中：
R是酰基；
所述方法包括步骤(a)：使式(III)化合物
Figure FDA00002492210000071
或其酸加成盐，其中Q与肟氧组合形成缩醛或缩酮或Q是托品基，与酰化剂接触以形成式(IV)化合物
或其酸加成盐，其中R是酰基；或
所述方法包括步骤(b)：使式(IV)化合物或其酸加成盐与甲基化剂接触以形成式(V)化合物
Figure FDA00002492210000081
或其酸加成盐；或
所述方法包括步骤(c)：使式(V)化合物或其酸加成盐与脱肟剂接触以形成式(II)化合物；或
所述方法包括(a)、(b)和(c)的任意组合。
21.根据权利要求20所述的方法，所述方法包括(a)和(b)。
22.根据权利要求20所述的方法，所述方法包括(a)和(c)。
23.根据权利要求20所述的方法，所述方法包括(b)和(c)。
24.根据权利要求20所述的方法，所述方法包括(a)、(b)和(c)。
25.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其中步骤(a)是在碱存在下进行。
26.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其中步骤(b)是在碱存在下进行。
27.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其中步骤(b)是在非质子极性溶剂中进行。
28.一种式(IV)化合物
Figure FDA00002492210000091
或其酸加成盐，其中Q与肟氧组合形成缩醛或缩酮或Q是托品基，而R是酰基。
29.一种式(V)化合物
Figure FDA00002492210000092
或其酸加成盐，其中Q与肟氧组合形成缩醛或缩酮或Q是托品基，而R是酰基。
30.根据权利要求1至5、20至24或28至29中任一项所述的方法或化合物，其中Q是2-甲氧基-2-丙基、1-甲氧基环己基或1-异丙氧基环己基。
31.根据权利要求1至5、20至24或28至29中任一项所述的方法或化合物，其中Q是2-甲氧基-2-丙基。
32.根据权利要求1至5、20至24或28至29中任一项所述的方法或化合物，其中R是空间位阻酰基。
33.根据权利要求1至5、20至24或28至29中任一项所述的方法或化合物，其中R是苯甲酰基。
34.根据权利要求1至5或20至24中任一项所述的方法，其中所述酰化剂是酸酐。
35.根据权利要求1至5或20至24中任一项所述的方法，其中在步骤(a)中的所述碱是叔胺。
36.根据权利要求1至5或20至24中任一项所述的方法，其中步骤(a)是在4-二甲氨基吡啶存在下进行。
37.根据权利要求1至5或20至24中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中的所述甲基化剂是甲基溴、甲基碘、硫酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯或甲磺酸甲酯。
38.根据权利要求1至5或20至24中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中的所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾或叔丁醇钾或其混合物。
39.根据权利要求1至5或20至24中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中的所述非质子极性溶剂是二甲亚砜、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、其混合物，任选地与四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈或乙酸乙酯中的一者或多者进一步形成混合物。
40.根据权利要求1至5或20至24中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中的所述脱肟剂包括还原剂。
41.根据权利要求1至5或20至24中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中的所述脱肟剂包括甲酸和焦亚硫酸钠。
CN201180026739.4A 2010-05-20 2011-05-20 制备大环内酯和酮内酯及其中间体的方法 Expired - Fee Related CN102917708B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510604701.0A CN105198944B (zh) 2010-05-20 2011-05-20 制备大环内酯和酮内酯及其中间体的方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34666410P 2010-05-20 2010-05-20
US61/346,664 2010-05-20
PCT/US2011/037330 WO2011146829A1 (en) 2010-05-20 2011-05-20 Processes for preparing macrolides and ketolides and intermediates therefor

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510604701.0A Division CN105198944B (zh) 2010-05-20 2011-05-20 制备大环内酯和酮内酯及其中间体的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102917708A true CN102917708A (zh) 2013-02-06
CN102917708B CN102917708B (zh) 2015-11-25

Family

ID=44992076

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180026739.4A Expired - Fee Related CN102917708B (zh) 2010-05-20 2011-05-20 制备大环内酯和酮内酯及其中间体的方法
CN201510604701.0A Expired - Fee Related CN105198944B (zh) 2010-05-20 2011-05-20 制备大环内酯和酮内酯及其中间体的方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510604701.0A Expired - Fee Related CN105198944B (zh) 2010-05-20 2011-05-20 制备大环内酯和酮内酯及其中间体的方法

Country Status (16)

Country Link
US (4) US9051346B2 (zh)
EP (1) EP2571506B1 (zh)
JP (1) JP6184319B2 (zh)
KR (1) KR101945324B1 (zh)
CN (2) CN102917708B (zh)
AU (1) AU2011255464C1 (zh)
BR (1) BR112012029586A2 (zh)
CA (1) CA2799937A1 (zh)
DK (1) DK2571506T3 (zh)
ES (1) ES2636948T3 (zh)
HK (2) HK1181672A1 (zh)
IL (1) IL223161A0 (zh)
PL (1) PL2571506T3 (zh)
RU (1) RU2608390C2 (zh)
SI (1) SI2571506T1 (zh)
WO (1) WO2011146829A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104151382A (zh) * 2014-08-08 2014-11-19 广东东阳光药业有限公司 一种固态大环内酯的新晶型
CN104311611A (zh) * 2014-08-13 2015-01-28 广东东阳光药业有限公司 一种制备固态大环内酯的方法
WO2017050032A1 (zh) * 2015-09-25 2017-03-30 苏州鹏旭医药科技有限公司 酮内酯类抗生素中间体及其制备方法和应用

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1638549A4 (en) 2003-03-10 2011-06-15 Optimer Pharmaceuticals Inc NEW ANTIBACTERIAL AGENTS
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
EP2214484A4 (en) 2007-10-25 2013-01-02 Cempra Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR PREPARING ANTIBACTERIAL MAKROLIDE AGENTS
US8796232B2 (en) 2008-10-24 2014-08-05 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating resistant diseases using triazole containing macrolides
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
AU2010292010B2 (en) 2009-09-10 2016-01-07 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating malaria, tuberculosis and MAC diseases
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
SG184987A1 (en) 2010-04-22 2012-11-29 Vertex Pharma Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
US9051346B2 (en) * 2010-05-20 2015-06-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing triazole-containing ketolide antibiotics
JP6042334B2 (ja) 2010-09-10 2016-12-14 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド
CN104470527B (zh) 2012-03-27 2019-05-28 森普拉制药公司 用于施用大环内酯抗生素的肠胃外制剂
CN103897002A (zh) * 2012-12-31 2014-07-02 菏泽市方明制药有限公司 一种粗品硫氰酸红霉素制备红霉素a9-肟的方法
WO2014152326A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
US9751908B2 (en) * 2013-03-15 2017-09-05 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents
CA3130061A1 (en) 2013-04-04 2014-10-09 President And Fellows Of Harvard College Macrolides and methods of their preparation and use
PL3925607T3 (pl) 2014-04-15 2023-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
JP2017531663A (ja) * 2014-10-08 2017-10-26 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ １４員ケトライドならびにそれらの調製および使用の方法
CA2980315A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 President And Fellows Of Harvard College Macrolides with modified desosamine sugars and uses thereof
WO2018045294A1 (en) * 2016-09-02 2018-03-08 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing fluoroketolides

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1343216A (zh) * 1999-04-08 2002-04-03 北陆制药株式会社 红霉素衍生物
WO2003004509A2 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Chiron Corporation C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity
US6515116B2 (en) * 2000-03-15 2003-02-04 Hanmi Pharm. Co., Method of preparing form II crystals of clarithromycin
WO2009005557A1 (en) * 2007-06-27 2009-01-08 Accuray Incorporated Lower-torso assembly of a treatment couch useable in an x-ray environment

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1354753A (en) 1919-02-11 1920-10-05 E M Lannes Portable building
US4331803A (en) 1980-06-04 1982-05-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel erythromycin compounds
US4474768A (en) 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
US4742049A (en) 1986-06-04 1988-05-03 Abbott Laboratories Semisynthetic erythromycin antibiotics
KR960000434B1 (ko) * 1986-12-17 1996-01-06 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법
IL114589A (en) 1990-11-21 1999-12-22 Roussel Uclaf Intermediates for the preparation of the history of erythromycin
US5985844A (en) 1992-03-26 1999-11-16 Merck & Co., Inc. Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions
US5527780A (en) 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
FR2697524B1 (fr) 1992-11-05 1994-12-23 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2718450B1 (fr) 1994-04-08 1997-01-10 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2719587B1 (fr) 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US5834428A (en) 1995-04-14 1998-11-10 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
FR2739620B1 (fr) 1995-10-09 1997-12-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-o-methyl erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs
US6274715B1 (en) 1995-11-08 2001-08-14 Abbott Laboratories Tricyclic erythromycin derivatives
FR2742757B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2745290B1 (fr) 1996-02-28 1998-04-03 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5719272A (en) * 1996-04-02 1998-02-17 Abbott Laboratories 2'-protected 3'-dimethylamine, 9-etheroxime erythromycin A derivatives
KR100523679B1 (ko) 1996-09-04 2005-10-26 아보트 러보러터리즈 항균 활성을 지닌 6-ｏ-치환된 케톨라이드
EA199901016A1 (ru) 1997-06-11 2000-06-26 Пфайзер Продактс Инк. 9-оксим-производные эритромицина
HN1998000086A (es) 1997-06-11 1999-03-08 Pfizer Prod Inc Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos.
US6407074B1 (en) 1997-06-11 2002-06-18 Pfizer Inc C-4″-substituted macrolide derivatives
HN1998000159A (es) 1997-10-29 1999-02-09 Monsanto Co Derivados de 9- amino - 3 ceto eritromicina
IL135792A0 (en) 1997-12-01 2001-05-20 Abbott Lab 6-o-alkyl derivatives of erythronolide b
FR2777282B1 (fr) 1998-04-08 2001-04-20 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la 2-fluoro 3-de((2,6-dideoxy 3-c-methyl 3-0-methyl-alpha-l-ribohexopyranosyl) oxyl) 6-o-methyl 3-oxo erythromycine, leur procede de preparation et leur application a la synthese de principes actifs de medicaments
US6387885B1 (en) 1998-08-26 2002-05-14 Abbott Laboratories 3′,3′-N-bis-desmethyl-3′-N-cycloalkyl erythromycin derivatives as LHRH antagonists
US6020521A (en) 1998-08-26 2000-02-01 Abbott Laboratories Macrolide LHRH antagonists
FR2785612A1 (fr) 1998-11-10 2000-05-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
KR100317907B1 (ko) 1998-11-24 2001-12-24 김 완 주 신규한 중간체, 이를 이용한 마크로라이드계 항생제의제조방법
FR2786188B1 (fr) 1998-11-24 2002-10-31 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments
ES2273964T3 (es) 1998-12-10 2007-05-16 Pfizer Products Inc. Antibioticos de carbamato y carbazato cetolida.
ID30233A (id) 1999-01-27 2001-11-15 Pfizer Prod Inc Antibiotika ketolida
CA2411293A1 (en) 1999-01-28 2000-07-28 Pfizer Products Inc. Novel azalides and methods of making same
JP2000351794A (ja) * 1999-04-08 2000-12-19 Hokuriku Seiyaku Co Ltd エリスロマイシン誘導体
WO2000062783A2 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Ketolide antibacterials
ATE340183T1 (de) 1999-04-16 2006-10-15 Kosan Biosciences Inc Antiinfektiöse makrolidderivate
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6420535B1 (en) 1999-06-07 2002-07-16 Abbott Laboratories 6-O-carbamate ketolide derivatives
US6437106B1 (en) 1999-06-24 2002-08-20 Abbott Laboratories Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives
AU6183700A (en) 1999-08-06 2001-03-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin a derivatives
KR100336447B1 (ko) 1999-11-24 2002-05-15 민경윤 클라리스로마이신의 개선된 제조방법
JP2001261694A (ja) 2000-03-06 2001-09-26 Pfizer Prod Inc ケトライド抗生物質
NZ523693A (en) 2000-07-10 2004-08-27 Chiron Corp Macrolide formulations for inhalation and methods of treatment of endobronchial infections
US20020115621A1 (en) 2000-08-07 2002-08-22 Wei-Gu Su Macrolide antibiotics
GB0031312D0 (en) 2000-12-21 2001-02-07 Glaxo Group Ltd Macrolides
CA2447600C (en) 2001-05-18 2015-10-20 Chiron Corporation Methods and unit dose formulations for the inhalation administration of aminoglycoside antibiotics
US20030176327A1 (en) 2001-10-25 2003-09-18 Cassell Gail Houston Antibiotics for treating biohazardous bacterial agents
US20040019012A1 (en) 2002-02-22 2004-01-29 Singh Satish K. Ophthalmic antibiotic drug formulations containing a cyclodextrin compound and cetyl pyridinium chloride
AU2003240482B2 (en) 2002-05-30 2009-03-12 The Scripps Research Institute Copper-catalysed ligation of azides and acetylenes
EP1553954A4 (en) 2002-06-17 2009-12-23 Epigenesis Pharmaceuticals Llc DIHYDRATE DEHYDROEPIANDROSTERONE AND METHOD FOR THE TREATMENT OF ASTHMA OR CHRONIC OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE, COMPOSITIONS THEREOF
US7091196B2 (en) 2002-09-26 2006-08-15 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
ITMI20022292A1 (it) 2002-10-29 2004-04-30 Zambon Spa 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria.
EP1638549A4 (en) 2003-03-10 2011-06-15 Optimer Pharmaceuticals Inc NEW ANTIBACTERIAL AGENTS
US7163924B2 (en) 2003-04-25 2007-01-16 Chiron Corporation Ketolide derivatives
US7332476B2 (en) 2003-04-25 2008-02-19 Novartis Ag Pyridyl substituted ketolide antibiotics
US20070293472A1 (en) 2003-05-13 2007-12-20 Glaxo Group Limited Novel 14 and 15 Membered Ring Compounds
WO2005007143A2 (en) 2003-07-14 2005-01-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Use of makrolides and ketolides for the treatment of tuberculosis
US7457520B2 (en) 2003-07-24 2008-11-25 Time Warner Cable, Inc. Technique for providing a virtual digital video recorder service through a communications network
US20060116336A1 (en) 2004-03-17 2006-06-01 American Pharmaceutical Partners, Inc. Lyophilized azithromycin formulation
US7468428B2 (en) 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
AU2005238313A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Alembic Limited Process for the preparation of telithromycin
WO2005108412A1 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Ester linked macrolides useful for the treatment of microbial infections
BRPI0513903A (pt) 2004-07-28 2008-05-20 Ranbaxy Lab Ltd derivados de cetolìdeos úteis como agentes antimicrobianos, seus processos de preparação e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos
GB0424958D0 (en) * 2004-11-11 2004-12-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0424959D0 (en) * 2004-11-11 2004-12-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN2756842Y (zh) * 2004-11-12 2006-02-08 胡济荣 沙滩车用一体化发动机
EP1835921B1 (en) 2005-01-14 2010-08-18 GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. 9a-carbamoyl-y-aminopropyl- and 9a-thiocarbamoyl-y-aminopropyl-azalides with antimalarial activity
EP1841437B1 (en) 2005-01-14 2009-04-29 GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. 9a-carbamoyl and thiocarbamoyl azalides with antimalarial activity
US20070015719A1 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate clarithromycin formulations
WO2007059307A2 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline and amorphous forms of telithromycin
WO2007060627A2 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Ranbaxy Laboratories Limited Use of macrolide derivatives for treating acne
DOP2006000268A (es) 2005-12-22 2007-07-31 Pfizer Prod Inc Agentes antibacterianos
CN101045063B (zh) 2006-03-28 2011-01-26 广州朗圣药业有限公司 注射用克拉霉素水溶性制剂
WO2007143507A2 (en) 2006-06-05 2007-12-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted erythromycin analogs
CN101129383B (zh) 2006-08-25 2014-04-02 天津和美生物技术有限公司 含氨基糖苷类抗生素的抗生素复方
JP5855829B2 (ja) * 2007-10-23 2016-02-09 インスメッド， インコーポレイテッド リポソーム化バンコマイシン製剤
EP2214484A4 (en) * 2007-10-25 2013-01-02 Cempra Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR PREPARING ANTIBACTERIAL MAKROLIDE AGENTS
US8796232B2 (en) * 2008-10-24 2014-08-05 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating resistant diseases using triazole containing macrolides
WO2011008193A1 (en) 2009-07-13 2011-01-20 Cempra Pharmaceuticals Inc. Fusidic acid dosing regimens for treatment of bacterial infections
AU2010292010B2 (en) 2009-09-10 2016-01-07 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating malaria, tuberculosis and MAC diseases
JP5890785B2 (ja) 2010-03-10 2016-03-22 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド マクロライド抗生物質の非経口製剤
CN103080122A (zh) 2010-03-22 2013-05-01 森普拉制药公司 大环内脂的结晶形式及其用途
US9051346B2 (en) * 2010-05-20 2015-06-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing triazole-containing ketolide antibiotics
US8247394B2 (en) 2010-06-02 2012-08-21 Cempra Pharmaceuticals Inc. Methods of treating urethritis and related infections using fusidic acid
US20130164351A1 (en) 2010-08-30 2013-06-27 Cempra Pharmaceuticals Inc. Methods of treating bacterial infections through pulmonary delivery of fusidic acid
JP6042334B2 (ja) 2010-09-10 2016-12-14 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド
JP6072778B2 (ja) 2011-05-23 2017-02-01 シーイーエム—１０２ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド フシジン酸を含む組成物およびそのためのパッケージ
CN104470527B (zh) 2012-03-27 2019-05-28 森普拉制药公司 用于施用大环内酯抗生素的肠胃外制剂
WO2014152326A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
US9751908B2 (en) 2013-03-15 2017-09-05 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1343216A (zh) * 1999-04-08 2002-04-03 北陆制药株式会社 红霉素衍生物
US6515116B2 (en) * 2000-03-15 2003-02-04 Hanmi Pharm. Co., Method of preparing form II crystals of clarithromycin
WO2003004509A2 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Chiron Corporation C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity
WO2009005557A1 (en) * 2007-06-27 2009-01-08 Accuray Incorporated Lower-torso assembly of a treatment couch useable in an x-ray environment

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104151382A (zh) * 2014-08-08 2014-11-19 广东东阳光药业有限公司 一种固态大环内酯的新晶型
CN104311611A (zh) * 2014-08-13 2015-01-28 广东东阳光药业有限公司 一种制备固态大环内酯的方法
WO2017050032A1 (zh) * 2015-09-25 2017-03-30 苏州鹏旭医药科技有限公司 酮内酯类抗生素中间体及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20130066056A1 (en) 2013-03-14
AU2011255464B2 (en) 2016-06-16
DK2571506T3 (en) 2017-08-28
HK1218919A1 (zh) 2017-03-17
WO2011146829A1 (en) 2011-11-24
RU2608390C2 (ru) 2017-01-18
US20150232500A1 (en) 2015-08-20
JP2013527187A (ja) 2013-06-27
CN105198944B (zh) 2018-06-01
PL2571506T3 (pl) 2017-10-31
RU2012150753A (ru) 2014-06-27
EP2571506A1 (en) 2013-03-27
CA2799937A1 (en) 2011-11-24
US9051346B2 (en) 2015-06-09
SI2571506T1 (sl) 2017-12-29
EP2571506A4 (en) 2014-04-02
IL223161A0 (en) 2013-02-03
CN105198944A (zh) 2015-12-30
US20200087335A1 (en) 2020-03-19
ES2636948T3 (es) 2017-10-10
AU2011255464C1 (en) 2017-02-23
KR20130120374A (ko) 2013-11-04
AU2011255464A1 (en) 2012-12-13
EP2571506B1 (en) 2017-05-10
HK1181672A1 (zh) 2013-11-15
CN102917708B (zh) 2015-11-25
KR101945324B1 (ko) 2019-02-07
US20190048035A1 (en) 2019-02-14
BR112012029586A2 (pt) 2016-08-02
JP6184319B2 (ja) 2017-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102917708B (zh) 制备大环内酯和酮内酯及其中间体的方法
JP2657132B2 (ja) アジスロマイシンａのｏ−メチル誘導体、その製造法、その製造中間体及びそれを含有する抗菌剤組成物
JP4102440B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用
CA2327775C (en) 15-membered lactams ketolides with antibacterial activity
AU720921B2 (en) Erythromycin A derivatives
SA99191247B1 (ar) أميدات عطرية aromatic amides حديثة وطريقة لتحضيرها ولاستخدامها كعقاقير
BG64650B1 (bg) 9а-азалиди
NZ207259A (en) C-20 and c-23 modified macrolides
CN101074251B (zh) 阿奇霉素4＂-氨甲酸酯衍生物、制备方法及其药物组合物
CA1234807A (en) C-20- and c-23-modified macrolide derivatives
JP5188520B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、製造方法及び医薬としての利用
AU721732B2 (en) New derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments
WO2010015703A2 (en) Novel 6-o-substituted 15-membered 8a- and 9a-lactams
JP2004536075A (ja) Ｏ−アリルエリスロマイシン誘導体を機能化するためのアリール化方法
EP1633765B1 (en) Novel 14 and 15 membered-ring compounds
JP2006507315A (ja) ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡの置換した９ａ−Ｎ−｛Ｎ’−［４−（スルホニル）フェニルカルバモイル］｝誘導体
JP2007223900A (ja) ６−ｏ−置換ケトライド誘導体
WO1998040393A1 (fr) Nouveaux derives du mycaminosyltylonolide
JP2004256523A (ja) ２−フルオロ−６−ｏ−置換ケトライド誘導体
CZ20001319A3 (cs) Nové 3,6-hemiketaly ze třídy 9a-azalidů
JPH0278695A (ja) エリスロマイシン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1181672

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1181672

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20151125

Termination date: 20200520

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee