JP6184319B2 - マクロライド類およびケトライド類ならびにその中間体を調製するための工程 - Google Patents

マクロライド類およびケトライド類ならびにその中間体を調製するための工程 Download PDF

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Description

関連明細書の相互参照
本明細書は、参考文献によって本明細書に組み込まれている、２０１０年５月２０日に出願された、米国仮特許出願第６１／３４６，６６４号明細書の利益を請求する。
本明細書で記述される発明は、マクロライド抗菌剤の調製のための工程に関する。とりわけ、本発明は、エリスロマイシンＡからマクロライド類およびケトライド類を調製するための工程に関する。
１つまたはそれ以上のデオキシ糖、通常クラジノースおよびデソサミンが接続する大ラクトン環によって特徴付けられるマクロライド抗生物質は、好気性および嫌気性グラム陽性大腸菌に対して活性であり、呼吸器官および軟組織感染の処置のために処方される抗細菌剤である。天然産物のポリケチドクラスに属するマクロライド類は、細菌のリボソームの５０Ｓサブユニットに可逆的に結合すること、タンパク質合成を阻害すること、細菌増殖と再生産を防止することによって機能する。この活性は、高濃度において主に静菌性であるけれども、マクロライド類は殺菌性である。エリスロマイシンと半合成誘導体アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンが、市販されているマクロライド抗菌剤である。
１４−員マクロライドエリスロマイシンＡの半合成誘導体であるケトライド類は、呼吸器官感染を処置するために使用するこの薬剤のクラスに属する。これらの薬剤は、細菌のリボソーム上の２つの部分に結合するそれらの能力のために、マクロライド耐性細菌に対して効果的である。テリスロマイシンとセスロマイシンが、この群の抗菌剤に属する。
マクロライド類に対する獲得細菌耐性は、まず２３Ｓ細菌リボソームの転写後メチル 化を通して起こる。これは、マクロライド類、リンコサミド類およびストレプトグラミン類に対する交差耐性となる。非常にまれであるが、獲得耐性はまた、エステラーゼ類またはキナーゼ類のような薬物不活性化酵素の産出、ならびに細胞の外にマクロライド類を輸送する活性ＡＴＰ−依存流出タンパク質の産出の結果でありうる。肺炎球菌のかなりの画分が、現在利用可能な抗生物質に対して耐性である。したがって、その調製のための工程とともに、新規のマクロライドおよびケトライド抗生物質類が必要である。
とりわけ、本明細書にて参考文献によって組み込まれている開示物である、国際公開特許第２００４／０８０３９１号パンフレットと、その対応発行物である、米国特許第２００６／０１００１６４号明細書は、式（Ｉ）
Figure 0006184319
の、フルオロケトライド類抗生物質を含む、マクロライドおよびケトライド抗生物質類のファミリー、およびその薬理学的に許容可能な塩を開示しており、式中Ｒ１０、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ａ、ＢおよびＣは本明細書で記述したようであり、Ｍｅはメチルを含み、Ｅｔはエチルを示唆する。１つの注目に値するが、限定ではない、式（Ｉ）の化合物の例は、ソリスロマイシンであり、ＯＰ−１０６８および／またはＣＥＭ−１０１とも呼ばれる。ＣＥＭ−１０１および関連化合物の調製は、参考文献によって本明細書に組み込まれている開示物である、国際公開特許第２００９／０５５５５７号パンフレットにて記述されている。マクロライド抗菌剤の調製のために国際公開特許第２００９／０５５５５７号 Ａ１パンフレットにて使用される開始物質はクラリスロマイシンである。そこで記述された工程において、クラリスロマイシンが、２’，４’’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡとしても知られるクラリスロマイシンジベンゾエートのような、糖部分のヒドロキシル基がアシル基によって保護されるクラリスロマイシン誘導体に変換され、式（ＩＩ）
Figure 0006184319
の化合物およびその薬理学的に許容可能な塩を形成し、式中Ｒは本明細書で記述したようである。
クラリスロマイシンは、エリスロマイシンＡの６−ヒドロキシ基が６−メトキシ基に変換され、マクロライド環の９位のカルボニル基との望まない相互作用が除外され、それによって抗菌作用が安定化する、半合成抗菌剤である。クラリスロマイシンは、種々の工程によって調製されてきた。もっとも広く使用される工程は、エリスロマイシンＡから開始し、中間体として、そのオキシム、ついで保護エリスロマイシンＡ９−オキシム誘導体に変換され、マクロライド環の６−ヒドロキシ基のメチル化の前および後に、ペンダント糖部分のヒドロキシル基およびジメチル基の保護および脱保護が種々含まれる（たとえば、報告された工程の概説について、米国特許第６，５１５，１１６号明細書を参照のこと、Ｎ−オキシドとして、デソサミニルアミノ基の保護を含む他のアプローチが、米国特許第６，８０９，１８８号明細書にて記述される）。糖部分のヒドロキシル基が、アシル基で保護されるクラリスロマイシン誘導体の、続いて、最終マクロライド抗生物質の効率的な産出のために、クラリスロマイシンの調製のための先行技術において使用される保護および脱保護段階を避ける、エリスロマイシンＡからの二重保護誘導体の調製が必要である。本明細書で記述したものは、糖部分のヒドロキシル基を、段階数を減少させて、アシル基で保護する、式（ＩＩ）のクラリスロマイシン誘導体のエリスロマイシンＡからの直接産出のための工程である。本明細書はまた、式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製するための工程も記述している。
本発明の１つの具体的実施形態において、工程が、式（Ｉ）
Figure 0006184319
の化合物およびその薬理学的に許容可能な塩を調製するために記述され、式中
Ｒ１０は水素、アシルまたはプロドラッグ部分であり、
ＸはＨであり、ＹはＯＲ７であり、そこでＲ７はそれぞれが任意に置換されるモノサッカライド、ジサッカライド、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、またはアシルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、そこでＲ８およびＲ９はそれぞれ独立して、それぞれが任意に置換される水素、ヒドロキシ、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群、ジメチルアミノアルキル、アシル、スルホニル、ウエイドおよびカルバモイルからなる群より選択され、またはＲ８およびＲ９は接続した窒素と一緒に、任意に置換されたヘテロ環状を形成し、またはＸおよびＹは接続した炭素と一緒にカルボニルを形成し、
ＶはＣ（Ｏ）、Ｃ（＝ＮＲ１１）、ＣＨ（ＮＲ１２，Ｒ１３）またはＮ（Ｒ１４）ＣＨ２であり、そこでＮ（Ｒ１４）はＣ−１０炭素に接続し、Ｒ１１はヒドロキシまたはアルコキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、それぞれ任意に置換される、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群、ジメチルアミノアルキル、アシル、スルホニル、ウレイドおよびカルバモイルからなる群より選択され、Ｒ１４は、それぞれ任意に置換される、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールであり、またはヘテロアリールアルキル、またはジメチルアミノアルキル、アシル、スルホニル、ウレイドまたはカルバモイルであり、
ＷはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨであり、
ＡはＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、またはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり、
Ｂは（ＣＨ２）ｎであり、式中ｎは０〜１０の整数であるか、２〜１０炭素の無飽和炭素鎖であり、
Ｃは、それぞれ任意に置換される水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、またはアシル、アルコキシ、スルホニル、ウレイドまたはカルバモイルである。
他の具体的実施形態において、工程は式（ＩＩ）
Figure 0006184319
の化合物およびその薬理学的に許容可能な塩を調製するために記述されており、式中Ｒはアシル基である。他の実施形態において、Ｒはベンゾイルのようなヒンダードアシル基である。
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）
Figure 0006184319
の化合物およびその酸化円塩をアシル化剤と接触させ、式（ＩＶ）
Figure 0006184319
の化合物またはその酸添加塩を調製する段階（ａ）を含む工程が、本明細書中に記述されており、各例で、オキシム酸素との組み合わせでＱはアセタールまたケタールを形成し、またはＱはトロフィルであり、Ｒはアシル基である。他の実施形態において、工程の段階（ａ）には塩基が含まれる。
他の具体的実施形態において、本明細書で記述したような式（ＩＶ）の化合物をまたはその酸添加塩を、メチル化剤と接触させ、式（Ｖ）
Figure 0006184319
の化合物またはその酸添加塩を調製する段階（ｂ）を含む工程が本明細書で記述しており、式中、ＱとＲは本発明の他の実施形態で記述されている様なものである。他の実施形態において、段階（ｂ）は塩基を含む。他の実施形態において、工程の段階（ｂ）は比プロトン性極性溶媒を含む。
他の具体的実施形態において、本明細書で記述したような式（Ｖ）の化合物またはその酸添加塩を、脱オキシム化薬剤と接触させ、式（ＩＩ）
Figure 0006184319
の化合物またはその酸添加塩を形成する段階（ｃ）を含む工程が本明細書で記述されており、式中、Ｒは本明細書の他の実施形態において記述されている。
各段階（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、さらなる実施形態において組み合わせてよいことが理解されるべきである。本明細書で記述したそれぞれの段階（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の変法を、さらなる実施形態にて制限なしに組み合わせてよいことがさらに理解されるべきである。たとえば、他の具体的工程は、アシル化段階（ａ）を含み、さらにメチル化段階（ｂ）を含み、さらに脱オキシム化段階（ｃ）を含む。他の具体低工程は、メチル化段階（ｂ）を含み、さらに脱オキシム化段階（ｃ）を含む。他の具体的工程は、アシル化段階（ａ）を含み、さらにメチル化段階（ｂ）を含み、さらに脱オキシム化段階（ｃ）を含み、さらに式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物へ変換するために国際公開第２００９／０５５５５７号パンフレットにて記述された段階を含む。
他の実施形態において、Ｒがベンゾイルである式（ＩＶ）の化合物のような、化合物（ＩＶ）の化合物またはその酸添加塩を調製するための工程が、本明細書で記述されており、そこで工程には本明細書で記述したような式（ＩＩＩ）の化合物またはその酸添加塩を、無水安息香酸として呼ばれる、無水ベンゾイルのようなアシル化剤と接触させ、式（ＩＶ）またはその酸添加塩を形成する段階が含まれる。他の変法において、段階は、塩基の存在下で実施される。
他の実施形態において、本明細書で記述されたような、式（Ｖ）またはその酸添加塩の化合物を調製するための工程で、そこで工程は、本明細書で記述したような式（Ｖ）の化合物またはその酸添加塩を、メチル化剤と接触させ、本明細書で記述したような式（Ｖ）の６−Ｏ−メチル化合物またはその酸添加塩を形成する段階を含む。１つの変法において、段階は、塩基の存在下で実施する。他の変法において、段階は、非プロトン性極性溶媒中で実施する。他の変法において、段階は、塩基の存在下、非プロトン性極性溶媒中で実施する。
他の実施形態において、Ｒがベンゾイルである式（ＩＩ）の化合物を含む、化合物（ＩＩ）または任意の以上の酸添加塩を調製する方法が本明細書で記述されており、そこで工程には、本明細書で記述したような式（Ｖ）の化合物またはその酸添加塩を、脱オキシム剤と接触させて、式（ＩＩ）の化合物またはその酸添加塩を形成する段階が含まれる。
任意の以上の工程の他の具体的実施形態において、ＱはＯ−保護器基である。一つの変法において、オキシム酸素との組み合わせで、Ｑはアセタールまたはケタールを形成するか、またはＱはトロピルである。他の具体的実施形態において、Ｒはアシル基である。他の具体的実施形態において、ＱはＯ−保護基である。他の変法において、オキシム酸素との組み合わせでＱはアセタールまたはケタールを形成し、またはＱはトロピルであり、Ｒはアシル基である。
任意の以上の工程の他の具体的実施形態において、ＱはＣ（ＲＡ）（ＲＣ）（ＯＲＢ）であり、式中
ＲＡは式ＣＨ２ＲＤの一群であり、そこでＲＤは水素、（１〜３Ｃ）アルキルまたは（１〜６Ｃ）アルコキシであり、
ＲＢは（１〜６）アルキル、（５〜７Ｃ）シクロアルキル、フェニルまたはアリールアルキルであり、
ＲＣは水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニルまたはアリールアルキル、または前述の任意であり、
ＲＢとＲＤは一緒にエチレン、プロピレンまたはトリメチレン基を形成し、または
ＲＢおよびＲＤは一緒に、さらに１〜３の（１〜３Ｃ）アルキル置換基で置換されてよい（３〜５Ｃ）アルカンジイル基を形成し、または
ＲＢとＲＣは一緒に（３〜４Ｃ）アルカンジイル基を形成する。
前述工程の任意の他の実施形態において、Ｑは２−メトキシ−２−プロピル、１−メトキシシクロヘキシル、または１−イソプロポキシシクロヘキシルである。前述工程の任意の他の実施形態において、Ｑは２−メトキシ−２−プロピルである。
本明細書で記述したような式（ＩＩＩ）の化合物を、ＲＥが（１〜６Ｃ）を、アルコキシであるか、ＲＡとＲＥが一緒に二重結合によって連結した式ＣＨＲＤの基を形成する、式ＲＥ−Ｃ（ＲＡ）（ＲＣ）（ＯＲＢ）の相応する化合物とエリスロマイシンＡ ９−オキシムを接触させることによって調製してよい。段階は、酸性触媒の存在下、たとえば塩酸ピリジンの存在下で実施してよい。他の変法において、段階を、２−メトキシプロペンを用いて実施して、Ｑが２−メトキシ−２−プロピルである、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する。他の変法において、段階を、過剰な２−メトキシプロペンを用いて、塩酸ピリジンの存在下、約０℃〜約室温まで、ジクロロメタン中で実施する。他の変法において、Ｑはトロピルであり、式（ＩＩＩ）の化合物を、非プロトン性極性溶媒中、エリスロマイシンＡ−９をトロピリウムテトラフルオロボレートと反応させることによって調製してよい。
本明細書で記述した任意の工程の他の実施形態において、Ｒはベンゾイル基のような、立体障害アシル基である。本明細書で記述した任意の工程の他の実施形態において、Ｒはアセチルではない。理論にとらわれず、立体障害基Ｒの利用が、工程、および／または工程の単離された産物の純度を改善してよいことが、本明細書で信じられている。Ｃ−５サッカライド上に存在するアセチル基のような障害のないアシル基が、マクロライド上の他の位置へ、たとえばデソサミン部分の２’−ヒドロキシ基から、側鎖のアミノ基まで移動してよい。立体障害基Ｒの利用は、そのような移動を減少させる、および／または起きないようにし、これは、工程の改善および／または工程の単離された産物の純度の改善を導く。
本明細書で記述した任意の工程の他の実施形態において、Ｒはベンゾイルである。
本明細書で記述した任意の工程の他の実施形態において、段階（ａ）を、相当するアシル基Ｒの無水物、酸ハロゲン化物、または活性化エステルである、アシル化剤で実施する。本明細書で記述した任意の工程の他の実施形態において、アシル化剤は、アシル基Ｒの無水物である。本明細書で記述した任意の工程の他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物の一等価物に対して、アシル化剤の約２〜約６等価物を使用する。本明細書で記述した任意の工程の他の実施形態において、四級アミンのような塩基が段階（ａ）に含まれる。本明細書で記述した任意の工程の他の実施形態において、塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または４−メチルモルホリン、またはそれらの組み合わせである。本明細書で記述した任意の工程の他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の式の化合物１等価物に対して、約１〜約４等価物の塩基を使用する。本明細書で記述した任意の工程の他の実施形態において、アシル化は、式（ＩＩＩ）の式の化合物一等価物に対して、約０．５〜約２．５等価物の存在下で実施する。本明細書で記述した任意の工程の他の実施形態において、アシル化触媒は、４−ジメチルアミノピリジンである。
本明細書で記述した任意の工程の他の実施形態において、メチル化薬剤は、臭化メチル、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、またはメタンスルホン酸メチルである。他の実施形態において、メチル化剤はヨウ化メチルである。本明細書で記述した工程の他の実施形態において、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムヒドリド、カリウムヒドリド、またはカリウムｔ−ブトキシドまたはそれらの混合物のような、塩基をメチル化剤との組み合わせで使用する。他の実施形態において、メチル化剤と一緒に使用される塩基は水酸化カリウムである。他の実施形態において、メチル化段階は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、それらの混合物、または１つまたはそれ以上のテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリルまたは酢酸エチルとの任意のこれらの溶媒の混合物のような、非プロトン性極性溶媒中で実施する。本明細書で記述した任意の工程の他の実施形態において、メチル化段階を、約−１５℃〜約６０°の温度にて実施する。式（ＩＶ）の化合物のメチル化のための、本発明で記述した工程の他の実施形態は、メチル化段階を、約０℃〜約３０℃の温度にて実施するものである。
Ｒがベンゾイルである、式（ＩＶ）の化合物のメチル化段階を、式（ＩＶ）の化合物上に存在する任意のまたは本質的に任意のベンゾエートエステルの開裂なしに実施することが、予期せず発見された。
図解的に、Ｏ−脱保護によってのような、官能基Ｑの除去、および／または脱オキシム化によってのような、ケトンを形成するためのＣ−９でのオキシム基の除去を、多数の従来の工程および／または試薬を用いて実施してよい。図解的脱オキシム方法には、加水分解、酸化および還元条件が含まれるが、それらに限定はされない。１つの実施形態において、脱オキシム化薬剤には、還元剤が含まれる。脱オキシム化剤の図解的実施形態には、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ハイドロサルファイトナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムジチオネート、亜硫酸水素カリウム、チオ硫酸カリウムおよびメタ重硫酸カリウム、およびそれらの混合物のような無機硫黄酸化物が含まれるが、これらに限定はされない。本明細書で記述した任意の工程の他の実施形態において、脱オキシム化剤は、メタ重硫酸ナトリウムまたは重硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物である。Ｏ−脱保護を、脱オキシム化の前に実施してよく、またはＯ−脱保護と脱オキシム化を、ギ酸のような酸と、脱オキシム剤を使用することによる、連続的に、一斉に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、同時に（ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓｌｙ）、または同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）のいずれかでの処理によって、一段階で実施してよい（ワンスポット）ことが理解されるべきである。
本明細書で記述した任意の工程の他の実施形態において、Ｃ−９オキシムをカルボニルへ変換する段階、式（Ｖ）の化合物を接触させることによって実施し、そこで、室温〜およそ溶媒の沸点までの範囲の温度で、脱オキシム化剤は、水性アルコール性溶液中、ギ酸およびメタ重硫酸ナトリウムを含む。
Ｒがベンゾイルである、式（Ｖ）の化合物から、Ｏ−保護基Ｑを除去し、オキシムを除去することが、式（Ｖ）の化合物上に存在するベンゾエートエステルの任意の、および本質的に任意の開裂なしに実施されてよいことが、予期せず発見された。
種々の亜属、種および本明細書で記述された化合物を、本明細書で記述した工程の種々の実施形態によって作製してよいことが理解されるべきである。たとえば、本明細書の任意の工程の他の実施形態において、ＶはＣ（Ｏ）であり、および／または
Ｒ７はアミノ糖またはハロ糖であり、または
Ｒ７は、４−ニトロ−フェニルアセチルまたは２−ピリジルアセチルであり、または、
ＸおよびＹは接続した炭素と一緒にカルボニルを形成し、および／または
ＡはＣＨ２であり、および／または
Ｂはアルケニレンであり、および／または
Ｂは（ＣＨ２）ｎであり、式中ｎは２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、または３であり、および／または、
Ｃはアミノフェニルであり、または
Ｃは３−アミノフェニルであり、および／または
Ｗはフルオロであり、または
Ｗは水素であり、および／または
Ｒ１０は水素またはアシルであり、または
Ｒ１０は水素であり、または
Ｒ１０はベンゾイルである。
本明細書で記述した任意の工程の他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物はＣＥＭ−１０１またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物または水和物である。化合物ＣＥＭ−１０１は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｕｍｂｅｒ７６０９８１−８３−７を持ち、化合物の構造は以下のようである。
Figure 0006184319
本明細書で使用するところの語句「アルキル」は、単独または組み合わせで、１〜約３０の炭素、より好ましくは１〜１２の炭素を持つ任意に置換された直鎖、任意に置換された分岐鎖、または任意に置換された環状アルキル基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれる。「低級アルキル」は、より短いアルキル、たとえば、１〜約６炭素原子を含むものである。
語句「アルコキシ」は、アルキルエーテル基、アルキル−Ｏを意味し、語句アルキルは以上のような定義である。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。
語句「アルケニル」は、単独または組み合わせで、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を持ち、２〜約３０炭素原子、より好ましくは２〜約１８炭素を持つ、任意に置換された直鎖、任意に置換された分岐鎖、または任意に置換された環状アルケニル炭化水素基を意味する。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、１，４−ブタジエニルなどが含まれる。本語句はまた、環状アルケニル構造を包囲可能である。「低級アルケニル」は、２〜約６炭素を持つアルケニルを意味する。
語句「アシロキシ」は、エステル基ＯＣ（Ｏ）−Ｒを意味し、式中ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルであり、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールアルキル基は任意に置換されてよい。
語句「アシル」には、カルボニル官能性を介して化合物と接続するアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基（たとえばＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アリールアルキルまたはＣＯ−ヘテロアリールアルキルなど）が含まれる。
語句「ヘテロアルキル」は一般的に、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子両方を含む原子の鎖を意味する。具体的ヘテロアルキルには、窒素、酸素、硫黄が含まれる。
本明細書で使用するところの語句「アリール」には、それぞれ任意に置換されてよい、モノ環状およびポリ環状芳香族炭素環状および芳香族ヘテロ環状基が含まれる。本明細書で使用するところの語句「ヘテロアリール」には、それぞれ任意に置換されてよい、芳香族ヘテロ環状基が含まれる。本明細書で記述した具体的炭素環状芳香族基には、フェニル、ナフチルなどが含まれるが、これらに制限はされない。具体的ヘテロ環状芳香族基には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾーリル、チアジアゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリルなどが含まれるが、これらの制限はされない。
語句「アリールアルキル」は、１つまたはそれ以上の未置換、または置換モノ環状またはポリ環状アリール基で置換されたアルキル基を意味する。図解アリールアルキル基には、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、２−ピリジルメチル、４，４’−ジメトキシトリチルなどが含まれる。
語句「アルキルアリール」は、アルキル基で置換されたアリール基を意味する。
語句「スフホニル」は、ＳＯ２−Ｒを意味し、式中ＲはＨ、アルキルまたはアリールである。
語句「サッカライド」は、それぞれ任意に置換されてよい、モノサッカライド、ジサッカライドおよびポリサッカライドが含まれる。本語句はまた、アミノ、アミド、ウレイル、ハロゲン、ニトリルまたはアジド基で任意に置換された糖およびデオキシ糖も含む。具体例には、グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、デソサミン、ホロサミン、シアル酸などが含まれる。
語句「活性化エステル」には、４−ニトロフェニルエステルおよびカップリング剤から誘導された活性化エステルまたは無水物を含む、ヒドロキシ基の水素が、結果として良好な脱離基の形成となる基で置換された、カルボン酸誘導体が含まれる。
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物
Figure 0006184319
とその酸添加塩が記述され、式中、ＱおよびＲは本明細書種々の実施形態で記述されたようである。
他の実施形態において、式（Ｖ）の化合物
Figure 0006184319
とその酸添加塩が記述され、式中、ＱおよびＲは本明細書種々の実施形態で記述されたようである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物それぞれが、デソサミニル部分上でジメチルアミノ基を含むので、化合物は、酸添加塩を形成しうることが本明細書で理解される。したがって、医薬品製造での使用のため、または医薬品製造での使用のために好適な遊離塩基を提供するために好適な式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の任意の酸添加塩が本明細書で記述されており、本明細書で記述された発明中に含まれるべきであることが理解される。
以上および以下の実施形態のそれぞれにおいて、式は、化合物のすべての薬理学的に許容可能な塩のみを含み、表すのではなく、任意のそしてすべての化合物式の水和物および／または溶媒和物も含むことが理解されるべきである。ヒドロキシ、アミノなどの基のような特定の官能基が、化合物の種々の物理的形態において、化合物を水および／または種々の溶媒と複合体および／または配位化合物を形成することが理解される。したがって、上記式は、それらの種々の水和物および／または溶媒和物を含み、表すことが理解されるべきである。以上および以下の実施形態それぞれにおいて、式が、個々に、そして任意およびすべての可能性ある混合物中両方で、立体異性体および幾何異性体のような、それぞれ可能性のあるアイソマーを含み、表すことも理解されるべきである。以上および以下の実施形態それぞれにおいて、式は、化合物の任意のおよびすべての結晶質形態、部分的に結晶質形態、および非結晶質および／または非結晶質形態を含み、表すことも理解されるべきである。たとえば、具体的結晶形態が、そのすべてが本明細書にて組み込まれている開示物である、同時継続ＰＣＴ国際特許第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２９４２４号明細書にて記述されている。
実施例
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態をさらに解説するが、以下の具体的実施例は、本発明を制限するとはいずれにしろ解釈されるべきでない。実施例中で使用される略語は以下が含まれる。ＤＣＭ、ジクロロメタン、ＤＭＡＰ、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド、ＥＡ、酢酸エチル、１Ｈ−ＮＭＲ、水素各磁気共鳴分析、ＭｅＯＨ、メタノール、Ｍｗ、分子量、ＲＴ室（周囲）温、ＴＨＦ、テトラヒドロフラン、ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー。
実施例 エリスロマイシンＡ９−オキシム（１）の合成。ＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ（１５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（７．３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、一晩還流まで熱する。白色固体が反応の間に形成される。反応混合液を小容量まで濃縮する。残余物を得るために、混合液のｐＨが約１０〜１１に達するまで０℃にて希釈ＮＨ４ＯＨ水溶液を加える。さらに固体沈殿物が混合液より発生する。混合液を濾過し、回収した固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、９３％収率にて、白色顆粒固体として１４．２ｇの１を得る。得られた１のＴＬＣ解析（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：１０：１）により、Ｚ−アイソマーに相当する、少量のさらなる化合物（下スポット）が示されている。得られた１の質量解析が、Ｍｗ＝７４９でピークを示した、表題化合物に相当する。産物の１Ｈ−ＮＭＲ解析が、表題化合物と一致し、また（１）とそのＨＣｌ塩の混合物が示される。産物を精製なしに使用する。
実施例 （１）の大規模調製。メタノール（３２５ｍｌ）中のエリスロマイシン（２５０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と水酸化ヒドロキシアミン（８０．３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（４５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の存在下、還流下で熱する。反応を、溶出液として、トルエン／トリエチルアミン（８：２）を用いるＴＬＣによってモニタする。完了後（およそ２４時間）、反応液を徐々に冷却し、０〜５℃にて１時間攪拌し、濾過し、冷却メタノール（１００ｍＬ）で洗浄する。しめった固体（２６５ｇ）を、イソプロピルアルコール（３５０ｍＬ）中に懸濁させ、５０〜５５℃まで熱し、その後２時間かけて、水性アンモニア（６５０ｍＬ）をくわえる。溶液を１時間、５０〜５５℃にて攪拌し、徐々に１０〜１５℃まで冷却し、２時間維持する。固体を濾過し、水で洗浄し、８０〜８５℃にて１２時間乾燥させて１８６ｇを単離する。約３％の相当するＺ−オキシムアイソマーがＨＰＬＣによって観察される。調製を以下のように、相当するスケールの他の試薬で繰り返す。
Figure 0006184319
実施例 式（ＩＩＩ）、Ｑ＝２−メトキシ−２−プロピルの化合物（９）の合成。無水ジクロロメタン（ＤＣＭ、２１ｍＬ）中の溶液（１）（３ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて２−メトキシプロペン（１．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）と、続いて塩酸ピリジン（０．７２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加える。添加後、反応混合液をＲＴにて３０分間、０℃にて攪拌する。変換を、反応混合液のＴＬＣ解析によってモニタする（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：１０：１）。変換が不完全の場合、混合液を０℃に冷却し直し、さらに０．５ｇの２−メトキシプロペン（６．９ｍｍｏｌ）を加える。混合液を０℃にてさらに５時間攪拌する。変換が不完全の場合、さらに０．５ｇの２−メトキシプロペン（６．９ｍｍｏｌ）、続いてさらに０．１ｇの塩酸ピリジン（０．８６ｍｍｏｌ）を、０℃にて反応混合液に加える。反応混合液をさらに１５分間０℃にて攪拌する。変換の完了に際し、反応混合液を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で希釈する。ＤＣＭ層を分離し、水槽をＤＣＭで抽出する。ＤＣＭ層を合わせて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、乾燥まで濃縮して、定量可能収率で、白色泡として３．３ｇの未精製産物を得る。産物の質量解析は、Ｍｗ＝８２１を示し、表題化合物に相当し、また８６１の分子量に非常にマイナーなピークが存在する。産物の１Ｈ−ＮＭＲは、表題化合物に一致し、少量の２−メトキシプロパン−２−オールとピリジンが存在する。産物をさらなる精製なしに使用する。
実施例 式（ＩＶ）、Ｑ＝２−メトキシ−２−プロピル、Ｒ＝ベンゾイルの化合物（１０）の合成。 酢酸エチル（６．５ｍＬ）中の（９）（４．１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴにて、無水ベンゾイル（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１．２６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合液を、ＲＴにて３６時間攪拌する。反応混合液を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で希釈する。ＥＡ層を分離し、水槽をＥＡで抽出する。ＥＡ層をあわせて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、乾燥まで濃縮する。得られた残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９７：３：０．３）にかけて、白色固体として８０％収率で、４．２ｇの１０を得る。精製した産物の質量解析が、Ｍｗ＝１０２９を示し、表題化合物に相当する。１Ｈ−ＮＭＲは表題化合物と一致する。
実施例 （９）の大規模調製。エリスロマイシンオキシム（１）（２００ｇ、０２６ｍｏｌ）をＤＣＭ（１．４Ｌ）中に希釈し、容量を大気圧下、蒸溜によって１Ｌまで減少させる。反応液を０〜５℃まで冷却した後、２−メトキシプロペン（８０ｇ、１．１ｍｏｌ）とピリジンヒドロブロマイド（５０ｇ、０．３１ｍｏｌ）を加え、２０〜２５℃にて３時間攪拌する。質量分析により（９）の存在を確認した。単離しないで、無水安息香酸（２１１ｇ、０．９３ｍｏｌ）、トリエチルアミン（５４ｇ、０．５３ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４８．８ｇ、０．４０ｍｏｌ）を加え、反応を、３０℃にて２４時間続ける。反応をＴＬＣによってモニタし、質量分析によって解析する。完了後、飽和重炭酸ナトリウム（１Ｌ）を加え、１５分間攪拌し、静置する。層を分離し、有機層を濃縮する。物質を、４８〜５１％の収率で１９０ｇまで単離する。調製を、相当するスケールの他の試薬で以下のように繰り返す。
Figure 0006184319
連続するバッチからの未精製産物をあわせ（４５０ｇ）、ＥＡ（４．５Ｌ）中で、透明溶液まで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２．２Ｌ）、水（２．２Ｌ）および食塩水（２．２Ｌ）で洗浄し、濃縮する。単離産物を、ＩＰＥ／ｎ−ヘキサンから、３６０ｇ（８４％）に結晶化する。
実施例 式（Ｖ）、Ｑ＝２−メトキシ−２−プロピル、Ｒ＝ベンゾイルの化合物（１１）の合成。 無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）と無水ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の（１０）（３．８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却する。０℃にて、粉末化ＫＯＨ（０．４６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（１．０６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加える。得られた反応混合液を０℃にて５分間攪拌し、つづいて薄いペーストとなり、攪拌を停止する。混合液をＲＴまで５分間温め、薄いペーストが残り、１５ｍＬのＴＨＦおよび１５ｍＬのＤＭＳＯによって、自由流動懸濁液まで希釈する。混合液をＲＴにてさらに０．５時間攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮する。単離した残余物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９７：３：０．３）によって、白色固体として７３％収率で、２．８３ｇの（１１）まで精製する。質量解析は、Ｍｗ＝１０４３）を示し、Ｍｗ＝１０５７のマイナーピークとともに、表題化合物に相当する。１Ｈ−ＮＭＲは表題化合物と一致する。
実施例 （１１）の大規模調製。ベンゾイル化オキシム（１０）（１００ｇ、０．０９ｍｏｌ）を、トルエン（１．８Ｌ）中に溶解し、溶液を真空下蒸溜して、トルエン（３００ｍＬ）を除去し、１５℃まで冷却し、ＤＭＳＯ（１．５Ｌ）で希釈する。５℃まで冷却した後、ヨウ化メチル（２０．５ｇ、０．１４ｍｏｌ）、続いてＫＯＨ（１０．８ｇ、０．１９ｍｏｌ）を加え、反応を３時間続ける。反応を、４０％ジメチルアミン（２２ｇ）の添加によって停止し、反応液の温度をＲＴまで上昇させ、攪拌しながら水（５００ｍＬ）で洗浄する。層を分離し、水層をトルエン（５００ｍＬ）で抽出する。有機層をあわせ、水（２Ｌ）で洗浄し、有機層を真空下蒸留によって濃縮する。単離した産物をＩＰＥ（５００ｍＬ）中で５時間攪拌し、８２ｇの表題化合物まで濾過し、さらなる精製なしに使用する。調製を、相当するスケールの他の試薬で以下のように繰り返す。
Figure 0006184319
実施例 クラリスロマイシンジベンゾエート、式（ＩＩ）、Ｒ＝ベンゾイルの合成。エタノール（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の（１１）（８００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴにてメタ重硫酸ナトリウム（７４０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合液を、ギ酸（１．５ｍＬ）を加えることによって、ｐＨ２〜３に調整する。混合液を６０℃にて１時間熱する。変換を、質量分析によってモニタする。不完全な場合、または大量の脱保護オキシム中間体（Ｍｗ＝９７１）を示す場合、さらに２ｇのメタ重硫酸ナトリウム（１０．５ｍｍｏｌ）を加える。混合液を、さらに７時間、６０℃にて攪拌し、ＲＴまで冷却する。白色固体沈殿が、反応進行とともに形成される。反応混合液を、希釈水性ＮａＨＣＯ３溶液にて、ｐＨ８〜９まで中和し、得られた混合液を濾過する。単離した白色固体を、７６０ｍｇのクラリスロマイシンジベンゾエートまで、真空下乾燥させる。未精製産物を、他の調製から得た物質（約２００ｍｇ）とあわせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７９％収率にて、７３０ｍｇのクラリスロマイシンジベンゾエートまで精製する。質量分析は、Ｍｗ＝９５６を示し、表題化合物に相当し、（１１）中のキャリーオーバー不純物に関与する、Ｍｗ＝９７０のマイナーピークが伴う。１Ｈ−ＮＭＲは表題化合物に一致する。
実施例 クラリスロマイシンベンゾジエートの大規模調製。メチル化オキシム（１１）（８０ｇ、０．０７ｍｏｌ）を、無水アルコール（４００ｍＬ）中に溶解する。水（４００ｍＬ）、続いて重硫酸ナトリウム（７２ｇ、０．６９ｍｏｌ）およびギ酸（２１ｇ）を加える。反応液を、６時間還流まで熱し、ＲＴまで冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈する。反応液を、１０〜１５℃まで冷却し、２５％ ＮａＯＨ（１６０ｍｌ）をゆっくり加える。混合液を２時間攪拌し濾過する。単離した固体を水（５００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶解する。有機層を水（４００ｍＬ）、ついで食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、ついで濃縮する。単離した物質を、酢酸エチル（１．７Ｔ）より、４０．８ｇ（９５％収率）まで結晶化する。あるいは、単離した物質を、ＩＰＡ／ＩＰＥ８９〜９０％収率より結晶化する。調製を、相当するスケールの他の試薬で以下のように繰り返す。
Figure 0006184319

Claims (4)

  1. 式（ＩＩ）
    Figure 0006184319
     の化合物又はその薬理学的に許容可能な塩（式中、Ｒはベンゾイルである）の製造方法であって、前記製造方法は、
    式（ＩＩＩ）
    Figure 0006184319
     の化合物又はその酸添加塩であって、
    式中、Ｑが２−メトキシ−２−プロピル、１−メトキシシクロヘキシル、または１−イソプロポキシシクロヘキシルである、化合物又はその塩酸塩を、アシル化剤と接触させ、式（ＩＶ）
    Figure 0006184319
     の化合物又はその酸添加塩であって、
    式中、Ｒがベンゾイルである、化合物又はその酸添加塩、を形成する段階（ａ）と、
    化合物（ＩＶ）の化合物又はその酸添加塩を、メチル化剤と接触させ、式（Ｖ）
    Figure 0006184319
     の化合物又はその酸添加塩を形成する段階（ｂ）と、および
    式（Ｖ）の化合物又はその酸添加塩を、脱オキシム化薬剤と接触させ、式（ＩＩ）の化合物を形成する段階（ｃ）と、を含む製造方法。
  2. 前記アシル化剤が無水ベンゾイル化合物である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 段階（ｂ）での前記メチル化剤が、臭化メチル、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル又はメタンスルホン酸メチルである、請求項１又は請求項２に記載の製造方法。
  4. 段階（ｃ）での前記脱オキシム化剤が、還元剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
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