BG62333B1 - Нови съединения от клас секомакролиди и секоазалиди и методза получаването им - Google Patents

Нови съединения от клас секомакролиди и секоазалиди и методза получаването им Download PDF

Info

Publication number
BG62333B1
BG62333B1 BG100164A BG10016495A BG62333B1 BG 62333 B1 BG62333 B1 BG 62333B1 BG 100164 A BG100164 A BG 100164A BG 10016495 A BG10016495 A BG 10016495A BG 62333 B1 BG62333 B1 BG 62333B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
same
denote
compound
coh
Prior art date
Application number
BG100164A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100164A (bg
Inventor
Gorjana Lazarevski
Gabrijela Kobrehel
Original Assignee
Pliva Farmaceutska
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Farmaceutska filed Critical Pliva Farmaceutska
Publication of BG100164A publication Critical patent/BG100164A/bg
Publication of BG62333B1 publication Critical patent/BG62333B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови съединения от клас секомакролиди и секоазалиди, които са потенциални междинни съединения при получаването на нови макролидни и азалидни антибиотици, а също и до метод за получаването им.
Изобретението ще намери приложение във фармацевтичната промишленост.
Предшестващо състояние на техниката
Еритромицин А е много полезен макролиден антибиотик, чиято структура се характеризира чрез 14-членен лактонен пръстен, имащ кетогрупа на С9 местоположение (MiGuire, Antibiot. Chemother., 1952, 2:281). За повече от 40 години еритромицин А беше считан за безопасен и активен антимикробиален агент за лечение на грам-положителни инфекции.
Главните недостатъци на използването на еритромицин А в хуманната медицина са неговия ограничен обхват на действие срещу грам-отрицателни бактериални щамове, стомашната непоносимост у много пациенти и загубата на активността му в кисела среда с образуване на неактивния (инертен) метаболит анхидроеритромицин.
Спироциклизацията на агликонния пръстен на еритромицин А е успешно инхибирана чрез химична трансформация на С9 кетон или на хидроксилни групи на С6 и/или С12 местоположение. Така например чрез оксимация на С9 кетон с хидроксиламин хидрохлорид, последвано от Бекманово прегрупиране на получения 9 (Е)-еритромицин А оксим и редукцията на така образувания двупръстенен 6,9иминоетер, е получен 9-деоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А, първият макролид, имащ 15членен азалактонен пръстен (Kobrehel G. et al., US 4 328 334, 5/1982).
Чрез редуциращо метилиране на 9а-аминогрупа съгласно Eschweiler-Clark метода е синтезиран 9-дсоксо-9а-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (Азитромицин) (Kobrehel G. et al., BE 892 357, 7/1982), прототип на нови антибиотици от клас азалиди.
В допълнение към основния антимикробиален обхват, включващ грам-отрицателна бактерия и вътрешноклетъчни микроорганизми, азитромицинът се характеризира също чрез специфичен транспортен механизъм към участъка на приложение, дълъг биологичен период на полуразпадане (лекарствено вещество в организма) и къс период на терапия.
Неотдавна беше описана хидролизата и алкохолизата на С1 лактон от еритромицин А и В, съгласно което се образуват линейни секо-киселини или естери (Martin S.F., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 5478-5480). По-късно бяха описани основни каталитични трансформации, които подготвят постепенно едно отваряне на макроцикличния пръстен при образуване на С1 карбоксилат (Waddel S.T. and Blizzard Т.А., WO 94/15617, 7/1994). Описано е също образуването на нови макролидни и азалидни пръстени посредством комбинация на източните 8а-аза-(С1/С8) и 9а-аза-(С1/С9) фрагменти на 9-деоксо-8а-аза-8а-хомоеритромицин А така добре, както 9-деоксо-9а-аза-9ахомоеритромицин А с различни фрагменти, които стават дясна молекулна част. По-горе споменатият получен С1/С9 линеен фрагмент се различава от съответния азитромицинов фрагмент, що се отнася до допълнителната етиленова група на С9 въглеродния атом.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до линеен 9аазалиден фрагмент на макролидни антибиотици от клас азалиди с обща формула
Ri Ri
в която: R, и R2 са еднакви и означават
Н или СН3; R3 и R4 са различни и означават Н или СН3; Y е О или NH, и Z е СН3 или
СН(СН3)СН(ОН)СОН(СН3)СН(ОН)С2Н5 група или техни фармацевтично приемливи ади2 тивни (получени чрез присъединяване към двойна връзка) соли с неорганични или органични киселини. Заместителите R3 и R4 характеризират две изомерни форми на посоченото съединение с обща формула I, които се различават само структурно в конфигурацията на хиралния (асиметричен) център на С8 въглерод. Независимо от това, че стереохимията на С8 въглерод не е установена, при съединенията, в които R3 означава СН3 група, (R) - конфигурацията се дължи на химическите премествания на тези съединения и на изходния 6,9-иминоетер, имащ С8 (R) конфигурация.
Изобретението се отнася също до метод и досега неописани междинни съединения за приготвяне на съединението с обща формула I. Структурата на междинните съединения е представена чрез обща формула
Ri
I
в която: X е 0 или NOR7, където R7 е Н, ацил или арилсулфонилова група; R3 и R4 са различни и означават Н или СН3; R5 и R6 са еднакви или различни и означават Н или ацилова група, Y е О или NH, и Z е СН3, СН (С2Н3) COH (СН3) СН (OR8) СН (СН3) NHR, или СН (СН3) СН (OR10) COH (СН3) СН (OR,,) С2Н5 група; Rg е Н или ацилова група, R9 е Н, ацилова или арилсулфонилова група, и R,o и R,, са еднакви и означават Н или ацилова група.
Изобретението се отнася също до техни фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини.
При новите съединения с общи формули I и II “източната” част на молекулата, включваща и две захари, е структурно идентична на съответния С1/С9 фрагмент на макролактонния пръстен от еритромицин А 6,9иминоетер или на 9-деоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А, докато “западната част представлява С1 метилестерна група или несубституиран или субституиран с С10/С15 фраг мент на изходния иминоетер с крайна несубституирана или субституирана първична група, или означава същия фрагмент, универсално свързан към С1 атом, произвеждащ вместо С1 лактон, нови, досега все още неописани С1 амиди.
Новите 9а-азалидни фрагменти с обща формула
Rl Ri
в която: R, и R2 са еднакви и означават Н или СН3, R3 и R4 са различни и означават Н или СН3, Y е О или NH, и Z е СН3 или СН(СН3)СН(ОН)СОН(СН3)СН(ОН)С2Н5 група, и техните фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини са получени чрез метод, при който изходният еритромицин А 6,9-иминоетер на формулата
е подложен:
А/ на действието на една киселина при условията на хидролиза на иминогрупата и тогава, ако е уместно, на N- и/или О-ацилиране с киселинни анхидриди или хлориди и тогава, ако е подходящо, на солволиза, или
В/ на реагиране с хидроксиламин хидрохлорид в присъствието на подходящи неорганични или органични основи в един или два реакционни етапа и тогава, ако е уместно:
В1) на действието на подходящи неорганични или органични киселини при условията на хидролиза на хидроксииминогрупата и тогава, ако е подходящо, на N- и/или О-ацилиране и тогава на солволиза, както е описано при А/, или, ако е уместно
В2) на N- и/или О-ацилиране с киселинни анхидриди и хлориди и тогава, ако е подходящо, на солволиза или, ако е подходящо
ВЗ) на действието на подходящи органични или неорганични основи, при условията на вътрешно аминно ацилиране и тогава, ако е подходящо, на N- и/или О-ацилиране с киселинни анхидриди или хлориди и тогава, ако е подходящо, на солволиза, добивайки съединения с обща формула «Ч
I
в която: X е 0 или N01%, където 1% е Н, ацил или арилсулфонилова група; R3 и R4 са различни и представляват Н или СН3; Rs и R6 са еднакви или различни и представляват Н или ацилова група; Y е 0 или NH, и Z е СН3, СН (С2Н5) COH (СН3) СН (0Rs) СН (СН3) NHR, или СН (СН3) СН (OR10) COH (СН3) СН (OR,,) С2Н5 група, в която Rg е Н или ацилова група; R9 е Н, ацилова или арилсулфонилова група, и R10 и Ru са еднакви и представляват Н или ацилова група, и техните фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини, които, ако е подходящо, са подложени на каталитична редукция и тогава, ако е подходящо, на редуциращо N-алкилиране с подходящи алкилиращи агенти в присъствието на подходящи редуциращи агенти, добивайки съединения с обща формула I, в която Rp R2, R3, R4, Y и Z имат по-горе споменатите значения.
Приготвянето на новите съединения с обща формула I и II може да бъде представено чрез реакционните схеми 1 и 2.
Съединението с обща формула II, в която X и Y са идентични и означават О; R3 е СН3 и R4 е Н; R5 и R6 са идентични и означават Η; Z е СН (С2Н5)СОН (СН3)СН (0Rg) СН (СН3) NHR,, където Rg и R9 са идентични и означават Н (схема 1, 2а) е получено според метода А/ чрез действие на една киселина, за предпочитане ледена оцетна киселина, върху еритромицин А
6,9-иминостер с формула 111, при условията на иминна хидролиза при стайна температура за не по-малко от 3 дни, съгласно което C9/9a-N връзката е разделена, или чрез действието на неорганични или органични киселини при условията на хидролиза на хидроксииминогрупа върху съединението с обща формула II, получено съгласно метода В/, където X е NOR?, където 1% е Н, R3 е СН3 и R4 е Н, R3 и R6 са идентични и означават Η, Y е О и Z е СН (С2Н5) COH (СН3) СН (0Rg) СН (СН3) NHR,, където Rg и R, са идентични и означават Н.
За предпочитане хидролизата на хидроксииминогрупата се извършва чрез престояване в смес на метанол/HCl при стайна температура за 10 дни. Полученият продукт, имащ новия 5-членен лактонен пръстен, се изолира посредством общ градиент на екстракционен процес (pH 5,5, 6,5 и 8,3), последвано от изпаряването на комбинираните органични екстракти при pH 8,3 и след това, ако е уместно, е подложено на N- и/или О-ацилиране с киселинни анхидриди или хлориди.
Ацетилиращата реакция на получения лактон с кисел анхидрид е извършена чрез съвместен процес (Jones et al., J. Med. Chem., 1971, 5:631 and Banaszek et al., Rocy. Chem., 1969, 43:763), като се добиват съответните тетраалканоилови деривати. Така например чрез ацилиране с оцетнокисел анхидрид в инертен разтворител по реакцията, за предпочитане в пиридин, при стайна температура за не по-малко от 7 дни, е получен 2', 4”, 11-0, ΙΟ-Ν-тетраацетат с обща формула II, в която X и Y са идентични и означават 0; R3 е СН3 и R4 е Н; Rj и R6 са идентични и представляват СОСН3; Z е СН (С2Н3) COH (СН3) СН (OR,) СН (СН3) NHR,, където Rg и 1% са идентични и означават С0СН3 (съединение 2Ь). Чрез престояване на 2’, 4”, 11-0, ΙΟ-Ν-тетраацетат в метанол при стайна температура за не по-малко от 3 дни и солволиза на естерната група в 2'-позиция е образуван 4”, 11-0, ΙΟ-Ν-триацетат с обща формула II, в която Rs е Н и X, Y, Z, 1%, R4, R6, Rg и R, имат споменатите по-горе значения на тетраацетат (съединение 2с). Ацилирането с кисел хлорид, за предпочитане с 4-бромбензоил хлорид, е изпълнено в инертен разтворител по реакцията, за предпочитане в диетилетер, при температура от 0 до 5°С за 3 h, добивайки 10N-бромбензоилов дериват с обща формула II, където X и Y са идентични и означават О; R3 е СН3 и R4 е Н; R5 и R6 са идентични и представ ляват Η, Z е CH(C2H5)COH(CH,)CH(OR8) CH(CH,)NHR9, където R, е H и R9 е 4-бромбензоилова група (съединение 2d).
Реакцията на еритромицин А 6,9-иминоетер с формула III с хидроксиламин хидрохлорид е изпълнена съгласно метода В/ в инертен разтворител по реакцията, в присъствие на неорганични или органични основи, в един или два реакционни етапа, при температура от 25 до 70°С. Чрез извършване на реакцията в един етап става разцепване на С9/9аN връзката при образуване на хидроксилимино група на С9 атома и на първична аминогрупа на С10 атома, като се добива съединение с обща формула II, в която X е NOR7, където R7 е Η, Y е 0, R3 е СН3 и R4 е Н, Rs и R6 са идентични и означават Н, и Z е CH(C2HJ COH(CH,)CH(OR,)CH(CH,)NHR9 група, в която Rg и R, са идентични и означават Н, като единствен продукт (схема 1, За).
Реакцията се извършва с 1,1 до 30 моларен излишък на хидроксиламин хидрохлорид, за предпочитане с 5,2 моларен излишък. Типични инертни разтворители за реакцията са С,-С4 алкохоли, за предпочитане метанол. Като кисели акцептори могат да бъдат използвани неорганични основи, такива като алкални метални карбонати или хидрогенкарбонати, за предпочитане натриев карбонат или калиев карбонат, или органични основи, такива като пиридин, които в същото време действат също като инертни разтворители при реакцията. Изолирането се извършва чрез използване на съвместен екстракционен метод с органични разтворители, за предпочитане хлорзаместени въглеводороди, по-специално метиленхлорид при pH 10.
Ако реакцията е изпълнена в два етапа, т.е. в първия реакционен етап еритромицин А
6,9-иминоетер с формула III е подложен на действието на най-малко 1,3 моларен излишък от гореописаните неорганични или органични основи в инертен разтворител по реакцията, за предпочитане Ct-C4 алкохоли, за предпочитане в метанол, при обратен поток на реакционната смес чак до получаване на иминоетера (TLC), тогава полученият смесен продукт се изолира чрез екстракционен процес, за предпочитане с хлорзаместени въглеводороди, поспециално с метиленхлорид при pH 8 и тогава във втория етап суровият продукт се подлага на действието на хидроксиламин хидрохлорид в присъствие на неорганични или органични основи, както са описани по-горе, реакцията не е неясна. Полученият смесен продукт се изолира чрез възходяща екстракция с органични разтворители, за предпочитане с метиленхлорид при pH 8 или 10. Чрез концентриране на комбинираните органични екстракти при pH 10 се получава смес от два продукта, един от които е идентичен на съединението За и другият е негов С8 (S)-енантиомер с обща формула II, в която X е NOR,, където R7 е Η; Y е О; R3 е Н и R4 е СН3; R, и R, са идентични и означават Н, и Z е СН (С2Н5) COH (СН3) СН (OR,) СН (СН3) N HR, група, където R, и R9 са идентични и означават Н (схема 2, Зв).
Чрез изпаряване на комбинираните органични екстракти при pH 8, в допълнение към съединенията За и Зв има получени също два изомерни С8 оксима с обща формула II, в която X е NOR7, където R, е Η; Y е О; R, и R4 са различни и представляват Н или СН3 група; Rs и R, са идентични и означават Н, и Z е СН3 (схема 2, 7а и 7в) като резултат от едновременно разцепване на C9/9a-N връзка и на макроцикличен С1 лактон при образуване на С1 метоксилат. Получените съединения 7а и 7в се разделят чрез хроматография върху силикагелна колона, използваща 6:1:0,1 СНС13: СН3ОН:конц.МН4ОН система и тогава, ако е подходящо, се подлагат на каталитична редукция.
Оксими За и Зв с крайна аминогрупа се подлагат, ако е уместно, на N- и/или О-ацилиране с кисели анхидриди и хлориди, както е описано в метод А/, и тогава, ако е подходящо, на солволиза. Така например, чрез ацилиране на съединение За с оцетнокисел анхидрид се получава 2', 4”, 11-0, ΙΟ-Ν-тетраацетил 9(E)ацетоксим с обща формула II, в която X е NOR,, където R, е СОСН3 група; 1% е СН3 и R4 е Н; R, и R6 са идентични и означават СОСН3; Y е О и Z е СН (С2Н5) COH (СН3) СН (OR,) СН (СН,) NHR, група, в която R, и R, са идентични и означават СОСН, (съединение Зс), който, ако е подходящо, се подлага на солволиза, за предпочитане метанолиза, добивайки съединение с обща формула II, в която X е NOR7, където R7 е Н; R3 е СН, и R4 и R, са идентични и означават Н; R6 е COCH,; Y е О и Z е СН(С2Н,) COH(CH,)CH(OR,)CH(CH,)NHR, група, където R, и R9 са идентични и означават СОСН, (съединение 3d). Чрез реакционните съедине ния (За и Зв) с кисели хлориди в инертен разтворител на реакцията в присъствие на неорганични или органични основи при температура от 0 до 25°С се получават моно- и дисубституирани ацилови деривати, които, ако е подходящо, се разделят чрез хроматография в колона със силикагел чрез използване на 85:15 СН2С12: СН3ОН разтваряща система. За предпочитане, чрез реагиране на съединения За с хлорид на толуенсулфонилов остатък (тозил) в присъствие на NaHCO3 в ацетон за не по-малко от 3 h, има получени съединения с обща формула II, където X е NOR7, където R7 е толуенсулфонилов остатък; R3 е СН3; R4, R3 и R6 са идентични и означават Η, Y е 0 и Z е СН(С2НрСОН(СН3) CH(OR8)CH(CH3)NHR9 група, където Rg е Н и 1% е толуенсулфонилов остатък (съединение Зе) или където X е NOR7, където R, е Н; R3 е СН3; R4, R5 и R6 са идентични и означават Η, Y е 0 и Z е СН (С2Н5) COH (СН3) СН (OR,) СН (СН3) NHR, група, в която R8 е Н и R9 е толуенсулфонилов остатък (съединение 3f).
Ако е подходящо, съединенията За и Зв са подложени на действието на основи при условията на вътрешно аминно ацилиране и тогава, ако е подходящо, на каталитична редукция. Вътрешната ацилираща реакция на горните първични амини е извършена при стайна температура в присъствие на неорганични или органични основи, за предпочитане амониев хидроксид, калиев или натриев хидроксид или триетиламин, вследствие на което се разпространява една вътрешна миграция на С1 ацилоксигрупа от водород към крайна аминогрупа, даващ покачване на инверсията на С10/С15 западен молекулен фрагмент и към образуване на С1 амид с обща формула II, в която X е N01%, където R, е Н; 1% и R4 са различни и означават Н или СН3; R, и R, са идентични и означават Η; Y е NH и Z е СН (СН3) СН (OR,0)COH (СН3) СН (OR,,) С2Н3 група, в която R,o и R,, са еднакви и означават Н (схема 2, 4а и 4в), които, ако е подходящо, се подлагат на N- и/или О-ацилиране с кисели анхидриди или хлориди или, ако е подходящо, на каталитична редукция.
По реакцията на N- и/или О-ацилиране от съединения 4а и 4в с киселинни анхидриди в съответствие с метод А/ се добива 2', 4’’-0диацил-1N- (2,4-0-диацил) -9 (Е) -ацилоксим. Така например чрез ацилиране на съединение 4а с оцетнокисел анхидрид в пиридин при стайна температура за не по-малко от 10 дни се получава съединение с обща формула II, в която X е NOR7, където R7 е СОСН3 група; R3 е СН3 и R4 е Н; R5 и R6 са идентични и означават СОСН3; Y е NH и Z е CH(CH3)CH(OR|0)COH (CH3)CH(ORh)C2Hj група, където R|0 и R,, са еднакви и представляват СОСН3 (съединение 4с).
Ако е подходящо, съединението 4с е подложено на солволиза, за предпочитане метанолиза, при което се среща деацетилиране на 2'-позиция или на 2’- и 9-оксиместерна група, добивайки съединения с обща формула II, в която X е NOR7, където R, е СОСН3 група; R3 е СН3 и R4 е Н; R} е Н; R6 представлява СОСН3; Y е NH и Z е CH(CH3)CH(OR,0)COH(CH3) СН(ОК,,)С2Н3 група, където R10 и R,, са еднакви и представляват СОСН3 (съединение 4d), или X е NOR7, където R7 е Н; R3 е СН3 и R4 е Н; Rs е Н, R6 е СОСН3, Y е NH и Z е СН (СН3) СН (OR]0) COH (СН3) СН (OR,,) С2Н3 група, където R]0 и R,, са идентични и означават СОСН3 (съединение 4е). Аналогично на толуенсулфониловите деривати Зе и 3f моносубституираните ацилови деривати са получени чрез реакция с кисели хлориди. За предпочитане, чрез реакция на (4а) с толуенсулфонилов хлорид в ацетон в присъствие на NaHCO3 при стайна температура за 12 h се получават толуенсулфониловите деривати с обща формула II, в която X е NOR,, където 1% е толуенсулфонилов остатък; R3 е СН3; R4, R3 и R6 представляват Η; Y е NH и Z е СН(СН3) CH(OR10)COH(CH3)CH(ORh)C2H5 група, в която R,o и R,, са еднакви и представляват Н (съединение 4f).
Каталитична редукция на горепосочените оксими (4а,4в, 7а и 7в) е извършена в инертен разтворител по реакция в присъствие на благородни метали или техни оксиди като катализатори при стайна температура и при водородно налягане от 5 χ 105 до 7 χ 106 Ра от 10 h до 3 дни.
За предпочитане редукцията е извършена в ледена оцетна киселина чрез използване на платинов IV оксид като катализатор за 10 h при водородно налягане от 7 х 106Ра, след което продуктът е изолиран чрез общ възходящ екстракционен процес (pH 5.5,9.0 и 10.5) с хлорзаместени въглеводороди, по-специално хлороформ, последвано от изпаряване на комбинираните органични екстракти при pH 10.5.
Получените амини с обща формула I, където R] и R2 са еднакви и представляват H,R3 е CH3,R4 е Н, или R3 е Н и R4 е СН3, Y е О или NH и Z е СН3 или СН(СН3)СН(ОН)СОН(СН3) СН(ОН)С2Н5 група (схема 2, 5а,5в,8а и 8в) са подложени, ако е уместно, на редуциращо Nалкилиране.
За предпочитане редуциращото N-метилиране е изпълнено с 1 до 4 еквивалента на формалдехид (37%) в присъствие на еднакво или дублиращо количество мравчена киселина (98-100%) в инертен разтворител до реакция с хлорзаместени въглеводороди, по-специално в хлороформ при рефлуксна температура на реакционната смес от 2 до 20 h, което зависи от количеството на използвания алдехид или киселина. Полученият продукт е изолиран от общия възходящ екстракционен процес (pH 5.0 и 9.5), последван от изпаряване на комбинирани органични екстракти при pH
9.5 и, ако е подходящо, се пречиства чрез хроматография върху колона със силикагел чрез използване на 6:1:0.1 СНС13:СН3ОН:конц.Г4Н4ОН система, добивайки диметиламино деривати с обща формула I, в която R, и R2 са еднакви и представляват СН3, R3 е СН3 и R4 е Н, или R3 е Н и R4 е СН3, Y е О или NH и Z е СН3 или СН (СН3) СН (OH)СОН (СН3) СН (ОН)С2Н2 група (схема 2, 6а, 6в, 9а и 9в).
Фармацевтично приемливите адитивни соли, които са също обект на изобретението, са получени чрез реакция на секодеривати с обща формула I и II с най-малко еквимоларна сума на подходящи неорганични или органични киселини, такива като солна, йодоводородна, сярна, фосфорна, оцетна, пропионова, три5 флуороцетна, малеинова, лимонена, стеаринова, янтарна, етилянтарна, метансулфонова, бензолсулфонова, р-толуенсулфонова, лаурилсулфонова киселина и други. В инертен разтворител до реагиране. Адитивните соли са изо10 лирани чрез филтрация, ако те са неразтворими в инертен разтворител по реакцията, чрез утаяване с неразтворител или чрез изпаряване на разтворителя, главно чрез лиофилизационен процес.
Чрез изпълнение на реакциите съгласно горепосочените етапи се среща отваряне на 15-членния азалактонен пръстен от еритромицин А 6,9-иминоетер, добивайки секодеривати с различни много реактивни крайни функционални групи, които също правят възможно приготвянето на цялата серия от нови макролиди или азалиди с модифициран макроцикличен аглюкон. При съединенията с инверсия в “западната” част на молекулата (4,5 и 6),
2,3,4-трихидрокси-1,3-диемтил-хексил групата, представляваща С10/С 15 фрагмент на еритромицин А 6,9-имино етер, с цел по-лесно възприемане позициите, обозначаващи въглеродните атоми, преди инверсията на фрагмента, се запазва състоянието на спектроскопските данни. Тези обозначения са представени в схеми 1 и 2.
Схема 1
Схема 1 (продължение)
(5a)R|sR2 = H (6a) R ί = R2 = CHj
Схема 2
1. N*2COj.MeOH
2. NHjOH.Ni/TOj.
(3«)Rj«CHj, R4«H
σ·) Rj=CHj.R<=H (7b) Rj =H.R4=CH| (4a)R3«CH3,R4=H Схема 1 (продължение) (4b)Rj°H.R4 = CH3
l.PtC^.Hj.HOAc
(8e) Ri «RjiR, H. R j a CH3 (8b) Ri - Rj a R] «Η. R4 aCHj (9>) R| a Rj Rj — CH J . R4 «Η (9b) R| - Ri a R4 a CHj . Rj - H
LPIO2.H2.HOAC
2. НСОН, HCOOH,
CHCIj
(5*) R( « Rj a R4 - H .Rj ж CHj (Sb) Rj=RjaRj«H,R4« CH> (ia) R( -R, -Rj -CHj ,R« »H (Л) R| - Rj « Rj — CHj . Rj * H
Примерно изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират настоящия метод, без да определят обхвата на закрила на изобретението.
Пример 1.9-деоксо-6-деокси-6,9-епокси8 (R) -метил-10-амино-9,10-секоеритромицин А9(Е)-оксим (За).
Метод А. Към разтвор на еритромицин А
6,9-имино етер (1) (36,0 g, 0,049 mol) се добавят СН3ОН абе. (750 ml), NH2OH HCI (18 g, 0,259 mol) и Na2CO3 (6.8 g, 0.0642 mol) и тогава реакционната смес се разбърква под обратен хладник за 3 h . Реакционната суспензия се изпарява при редуцирано налягане и към твърдия остатък се добавят 240 ml Н2О е 240 ml CHjClj (pH 6.8). Чрез прибавяне на 20% w/v NaON се регулира алкалността на средата до pH 10 и водната част се екстрахира продължително с СН2С12. След сушене върху К2СО3 комбинираните органични екстракти се изпаряват до сухо и полученият продукт се изсушава във висок вакуум (6 h, 40°С) с добив 34,3 g (91%) TLC хомогенизирана субстанция (За).
IR(CHCl3)cm·': 3425, 2970, 1720, 1690, 1580, 1455, 1380, 1300, 1260, 1165, 1050.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ: 4.98 (H1), 4.78 (H-13), 4.45 (Н-Г), 4.60 (Н-3), 3.90 (Н-5), 3.49 (Н-11), 3.28 (3-ОСН3), 3.05 (Н10), 2.92 (Н-8), 2.84 (Н-2), 2.28 [3’N(CH3)2], 2.08 (Н-7а), 1.88 (Н-7Ь), 1.87 (Н-14а), 1.82 (Н-4), 1.51 (Н-14Ь), 0.87 (Н-15).
13С NMR (75 MHz, CDC13) δ: 175,5 (С-
1), 161.1 (С-9), 103.1 (С-Г), 95.0 (С-1), 88.5 (С-6),81.9 (С-5), 78.1 (С-13), 76,7 (С-3),73.5 (С-12),'72,5 (С-11), 48.7 (3-ОСН3), 46.7 (С10), 43.4(С-2),39.8 [3’N(CH3)2], 39.7 (С-4),
31.9 (С-8), 21.3 (С-14). 10.6 (С-15).
FAB (MN+) 764.4.
Метод В. Към разтвор на еритромицин А 6,9-имино етер (1) (36,0 g, 0.049 mol) в пиридин (100 mol) се добавя NH2OH.HC1 (18 g,0.259 mol) и тогава реакционната смес се разбърква 3 h при стайна температура. Към реакционния разтвор се добавя Н2О (400 ml) и СН2С12 (140 ml) и продуктът се изолира чрез възходяща екстракция при pH 7.0 и pH 10.0. Чрез изпаряване на комбинираните органични екстракти при pH 10.0 се получава продукт (За) - 25 g (66.4%) с идентични физикохимични константи, както са описани при метод А.
Пример 2. 2',4,11-0, ΙΟ-Ν-тетраацетил9-деоксо-6-деокси-6,9-епокси-8 (R) -метил- 10амино-9,10-секоеритромицин А 9(Е)-ацеток9 сим (Зс).
Към разтвор на (За) (1.0 g, 0.0013 mol) в пиридин (40 ml) се добавя оцетнокисел анхидрид (4 ml) и тогава реакционният разтвор се оставя да стои за 7 дни при стайна температура. След пълно ацетилиране (TLC) сместа се влива вода и след (200 ml) и се екстрахира с СНС13 при pH 9.0. Комбинираните органични екстракти се изпаряват при редуцирано налягане, добивайки 1.3 g суров продукт, от който след репреципитация (преутаяване) от етер-петролиевоетерна смес се получава 1.13 g от TLC хомогенизиран продукт (Зс).
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ: 6.15 (CONH), 4.97 (H-13), 4.81 (H-2'), 4.78 (H-l), 4.69 (Н-4), 4.67 (Н-11), 4.48 (Н-10), 4.59 (ΗΓ), 4.11 (Н-3), 3.79 (Н-5), 3.30 (Н-3-ОСН3), 3.14 (Н-8), 2.75 (Н-2), 2.27 [3’N(CH})2], 2.16,2.13,2.12,2.05 и 1.96 (СОСН3), 1.90 (Н-4), 1.52 (Н-14), 0.90 (Н-15).
Пример 3. 4',11-О,Ю-Н-триацетил-9-деоксо-6-деокси-6,9-епокси-8 (R)-метил-10-амино-9,10-секоеритромицин А 9 (Е)-оксим (3 d).
Пентаацетатен разтвор (Зс) (0,5 g,0.0005 mol) в метанол (20 ml) се оставя да стои за 3 дни при стайна температура. Реакционната смес се изпарява при редуцирано налягане и полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография върху колона със силикагел чрез използване на 90:9:1.5 СНС1;. СН3ОН: конц.ИН4ОН система, добивайки 0.250 g от 4”, 11-Ο-ΙΟ-Ν-триацетат (3d) със следните физико-химични константи:
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ: 6.31 (CONH), 4.95 (H-13), 4.85 (H-l), 4.67 (H4),4.65 (H-l 1), 4.49 (H-10), 4.49 (H-l’),4.21 (H-3), 3.79 (H-5), 3.29 (H-3-OCH3),3.28 (H2'),3.02 (H-8), 2.78 (H-2), 2.30 [3’N(CH3)2], 2,17, 2.13 и 1.96 (COCH3), 2.07 (H-7a), 2.02 (H-4), 1.85 (H-14a), 1.49 (H-14b), 0.88 (H15).
13C NMR (75 MHz, CDC13) 175.0 (C-l), 172.0, 170.7 и 169.3 (COCH3), 162.КС-
9),103.5(C-l'),95.5 (C-l”), 89.6 (C-6), 81.2 (C-
5), 78.3 (C-ll), 78.1 (C-3), 76.8 (C-13), 74,9 (C-12),49.3(3-OCH3),45.0 (C-10),42.5 (C-2),
40.1 [3’N(CH3)2], 39.5 (C-7),38.4 (C-4),32.7 (C-8),23.1, 20.6 и 20.6 (COCH3), 21.9 (C-14),
10.7 (C-15).
Пример 4. 9-0,10-Н-дитозил-9-деоксо-6деокси-6,9-епокси-8 (R) -метил-10-амино-9,10секоеритромицин А 9 (Е)-оксим (Зе)
10-М-тозил-9-деоксо-6-деокси-6,9-епокси-8 (R) -метил-10-амино-9,10-секоеритромицин А 9 (Е)-оксим (3f)
Веществото (За) (2.0 g, 0.0026 mol) от пример 1 се суспендира в 70 ml ацетон и се охлажда до 0-5°С. Реакционните смесени разтвори от тозил хлорид (1.34 g, 0.007 mol) в ацетон (30 ml) и NaHCO3(0.6 g, 0.007 mol) във вода (95 mi) се добавят едновременно на капки при бъркане за 30 min. Реакционната суспензия се разбърква за още 3 h при стайна температура, след което ацетонът се изпарява при редуцирано налягане и водният остатък се екстрахира с СНС13 при pH 5.0. След сушене върху К2СО3 и изпаряване на СНС13 се получава 2.58 g от смесения продукт на (Зе) и (3f). Чрез хроматография на суровия продукт (1.8 g) на колона със силикагел чрез използване на 85:15 СН2С12:СН3ОН се получава 0.250 g от TLC чисто (СНС13: СН3ОН 7:3) съединение (Зе) с Rf 0.63 и 1.1 g от съединение (3f) с Rf 0.43.
Съединение (Зе).
IR (СНС13) cm1: 3460, 2975, 2940, 1730, 1660, 1600, 1455, 1370, 1190, 1180, 1160, 1090,1050, 1000, 975,855,815, 665.
Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7.80 (pPh), 7.30 (p-Ph), 4.81 (H-13), 4.78 (H-l), 4.48 (Η-Γ), 4.26 (H-3), 3.96 (H-5), 3.76 (H5),3.68 (H-5’), 3.60 (H-ll), 3.50 (H-10), 3.41 (H-2’), 3.23 (3-OCH3), 3.09 (H-8), 3.03 (H4),2,94 (H-2), 2.54[3’N(CH3)2], 2.43 (p-PhCH3), 2.41 (p-Ph-CH3),2.24 (H-7a), 2.09 (H7a), 1.91 (H-4), 1.83 (H-4’a), 1.68 (H-14a), I.552(H-2b), 1.41 (H-14b), 1.49 (6-CH3),0.89 (H-l 5).
Съединение (3f).
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.43 (pPh), 7.14 (SO2NH), 4.9KH-13), 4.78 (Hl),4.60 (Η-Γ), 4.36 (H-3), 4.00 (H-5), 3.82 (H-5),3.73 (H-10), 3.68 (H-5’), 3.64 (H-ll),
3.41 (H-2'), 3.28 (3-OCH3), 3.08 (H-8), 3.00 (H-4),2.79 (H-2), 2.39 (p-Ph-CH3), 2.24 (H2a), 1.73 (H-14a), 1.52 (6-CH3),0.85 (H-15).
Пример 5. 6-деокси-6,9-епокси-8 (R)метил-10-амино-9,10-секоеритромицин A (2а)
Метод А. Еритромицин А 6,9-иминоетерен разтвор (1) (10.0 g,0.014 mol) в ледена оцетна киселина (60 ml) се оставя да стои за 3 дни при стайна температура.
Разтворителят се изпарява при редуци рано налягане и след това добавена вода (100 ml) към масления остатък с СНС13 при pH 5.5,
6.5 и 8.3. След изсушаване върху К2СО3 комбинираните органични екстракти при pH 8.3 се изпаряват до сухо и полученият продукт се изсушава във висок вакуум (6 h, 40°С), след което се получава 8.2 g (80%) от TLC хомогенизиран продукт (2а).
IR (СНС13)ст·*: 1740 (С-1, лактон) и 1710 (С-9, лактон)
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ: 4.77 (H1), 5.00 (Н-13), 4.39 (Н-Г), 4.18 (Н-3), 3.74 (Н-5), 3.35 (Н-11), 3.29 (Н-3-ОСН3), 3.16 (Н-
10) , 2.76 (Н-8),2.72 (Н-2), 2.29 [3’N(CH3)2], 2.22 (Н-7а), 2.10 (Н-7Ь), 2.00 (Н-4), 1.85 (Н14а), 1.55 (Н-14Ь), 0.88 (Н-15).
13С NMR (75 MNz, CDC13) δ: 179.6 (С-1),
176.1 (С-9), 103.9 (С-1'), 95.7 (С-1), 86.1 (С-
6) , 81.2 (С-5),78.8 (С-13), 77.9 (С-3),75.7 (С-
11) , 74.5 (С-12), 49.5 (3-ОСН3), 47.9 (С-10),
43.2 (С-2), 40.4 [3’N(CH3)2],39.7 (С-4),38.0 (С-
7) , 34.1 (С-8), 22.2 (С-14),11.6 (С-15).
EI-MS (М+)748
Метод В. Разтвор от (За) (2.0 g, 0.0026 mol) в метанол (30 ml) се подкислява с 1N НС1 до pH 3,0 и оставя да стои за 10 дни при стайна температура. С 10% NaOH се регулира pH на реакционната смес до pH 7, метанолът се изпарява при редуцирано налягане, към водния остатък се добавя СНС13 и след това той се екстрахира при pH 5.5, 6.5 и 8.3.
След изсушаване върху К2СО3 комбинираните органични екстракти се изпаряват до сухо при pH 8.3, като се добави продукт (2а) с идентични физико-химични константи, както са описани в метод А.
Пример 6. 2', 4, ΙΙ-Ο,ΙΟ-Ν-тетраацетил-6-деокси-6,9-епокси-8 (R)-метил-10-амино-9,10 секоеритромицин А (2в).
Към разтвор на (2а) (3,4 g, 0.0045 mol) в пиридин (45 ml) се добавя оцетнокисел анхидрид (12 ml) и сместа се оставя да стои Ί дни при стайна температура. След пълна ацетилираща реакция (TLC) реакционна смес се влива в лед (200 ml) и се екстрахира с СНС13 при pH 9.0. Комбинираните органични екстракти се промиват с наситен разтвор на NaHCO3 и вода, изсушени върху К2СО3 и изпарени при редуцирано налягане. Полученият суров остатък се изсушава във висок вакуум (6 h, 40°С), като се добави 4.10 g (98.0%) хроматографиран хомогенен продукт (2в).
IR(CHC13) cm1: 1740 (С-1, лактон), 1720 (С-6,лактон) 1720 и 1240 (С=О, естер), 1655 (С=0, амид)
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ: 6.35 (CONH), 4.99 (Н-13), 4.79 (H-l), 4.79 (Н-2'), 4.68 (Н-11), 4.62 (Н-Г), 4.44 (Н-10), 4.14 (Н3),3.76 (Н-5), 3.32 (Н-3-ОСН3), 2.74 (Н-8), 2.65 (Н-2), 2.28 [3’N(CH3)2], 2.10, 2.06, 2.03 и 1.92 (СОСН3), 2.08 (Н-7а), 1.96 (Н-7Ь), 1.90 (Н-4), 1.81 (Н-14а), 1.60 (Н-14Ь), 0.86 (Н-15).
13С NMR (75 MHz, CDC13) δ: 179.3 (С-1),
174.7 (С-9), 171.9, 170.5, 169.9 и 169.2 (СОСН3).
EI-MS (М+)916.
Пример 7. 4',11-0,10-М-триацетил-6-деokcH-6,9-enokcn-8(R)-метил-10-амино-9, 10секоеритромицин А (2с).
Разтвор от (2Ь) (1.5 g, 0,0016 mol) в метанол (40 ml) се оставя да престои за 3 дни при стайна температура. Реакционната смес се изпарява при редуцирано налягане и полученият маслен остатък се разтваря в СН2С12 (50 ml), след което се добавят 100 ml вода (като така получената смес е с pH 6.6) и pH на реакционната смес се регулира до 9.0 с 10% w/v NaOH. Пластовете се разделят и водната част се екстрахира повече от два пъти с СН2С12. След изсушаване на комбинираните органични екстракти върху К2СО3 и изпаряване на разтворителя при редуцирано налягане се получава 1.35 g суров продукт, който се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел чрез използване на система 6:1:0.1 СНС13:СН3ОН: конц. NH4OH, като се добави TLC хомогенизиран триацетат (2с) със следните физико-химични константи:
Ή NMR (300 MHz, CDC13), δ: 6.39 (CONH), 4.99 (Н-13), 4.79 (Н-Г’), 4.68 (Н4), 4.66 (Н-11), 4.48 (Н-Г), 4.46 (Н-10), 4.21 (Н-3), 3.76 (Н-5), 3.30 (3-ОСН3),3.23 (Н2'), 2.75 (Н-8), 2.70 (Н-2), 2.29 [3’N(CH3)2], 2.26 (Н-7а), 2.16, 2.12 и 1.96 (СОСН3), 2.02 (Н-7Ь), 1.94 (Н-4), 1.83 (Н-14а), 1.56 (Н14Ь),0.86 (Н-15).
13С NMR (75 MHz, CDC13) δ: 179.2 (ΟΙ), 174.7 (С-9), 171.7, 170.3 и 169.0 (СОСН3),
102.9 (С-Г), 94.9 (С-1”), 85.6 (С-6), 80.5 (С5), 78.3 (С-3), 78.2 (С-11), 76.7 (С-13), 74.7 (С-12), 49.2 (3”-ОСН3), 45.1 (С-10), 42.4 (С-
2), 40.0 [3’N(CH3)2], 39.3 (С-4), 37.3 (С-7),
33.9 (С-8), 21.9 (С-14), 21.1, 20.9 и 20.6 (СОСН3), 10.7 (С-15).
Пример 8. 10^-(4-бромобензоил)-6-де окси-6,9-епокси-8 (R) -метил-10-амино-9,10-секоеритромицин А (2d)
Към разтвор от 10 g (0.013 mol) на (2а) в диетилетер (60 ml) и NaHCO3(8.0g, 0.095 mol) се добавя на капки за 1 h при разбъркване и температура от 0 до 5°С, 4-бромбензоилхлориден разтвор (4.0 g, 0.018 mol) в диетилетер (20 ml). Реакционната смес се разбърква за още 2 h при същата температура, разтворителят се изпарява при редуцирано налягане, след което се добавят СНС13 (70 ml) и вода (50 ml) към получения твърд остатък и тогава се извършва екстракция при pH 8.5. Реакционната смес се изпарява при редуцирано налягане и полученият твърд остатък (5.0 g) се пречиства чрез хроматография в колона със силикагел при използване на 90:9:1.5 СН2С12:СН3ОН: конц. NH4OH, добивайки TLC хомогенизиран 4-бромбензоат (2d) със следните физико-химични константи:
IR(CHCl3)cm': 1740 (С-1,лактон), 1710 (С-9, лактон) 1640 и 1500 (С-10, амид), 1580 (Ph).
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.60 (Ph), 7.05 (CONH), 4.91 (H-13), 4.70 (H-l), 4.35 (Η-Γ), 4.37 (H-10), 4.21 (H-3), 3.70 (H-5),3.67 (H-ll), 3.27 (3-OCH3), 3.15 (H-2'), 2.91 (H4), 2.73 (H-8), 2.71 (H-2), 2.26 [3’N(CH3)2], 2.21 (H-7a), 2.10 (H-7b), 1.94 (H-4), 1.86 (H14a), 1.57 (H-14b), 0,89 (H-15).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ: 179.6 (ΟΙ), 176.7 (С-9), 165.4 (CONH), 133.8, 131.6,
128.9 и 125.8 (Ph), 104.0 (С-Г), 95.0 (C-l), 86.4 (C-6), 81.7 (C-5), 79.9 (C-3), 75.6 (C-
13), 73.4 (C-l 1), 74.6 (C-12), 49.4 (3-OCH3),
47.3 (C-10), 43.2 (C-2), 40.0 [3’N(CH3)2], 40.0 (C-4),37.8 (C-7),34.2 (C-8),22.5 (C-14), 11.2 (C-15).
EI-MS (M+) 931.
Пример 9. l-N-(2,3,4-TpHXHflpokcH-l,3диметил-хексил) -амидо-10,11,12,13,14,15-xekсанор-9-деоксо-6-деокси-6,9-епокси-8 (R) -метил-9,10-секоеритромицин A 9(E) оксим (4a).
Веществото (За) (3 lg, 0.041 mol) от пример 1 се разтваря в СН2С12: СН3ОН(1:1,80 ml), след което се добавя конц.ПН4ОН (350 ml) и реакционната смес се разбърква за 6 h при стайна температура. Разтворът се оставя да престои денонощие и след това се изпарява при редуцирано налягане и полученият твърд остатък се суспендира в СН2С12, филтрира се и впоследствие филтратът се изпарява до сухо, добивайки 29.5 g (95%) от TLC (СНС13: СН3ОН: koHU.NH4OH, 6:1: 0.1) хомогенизиран продукт (4а).
IR(CHCl3)cm : 3420, 2980, 1690, 1650, 1530, 1455, 1380, 1260, 1175, 1050.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.53 (CONH), 4.93 (H-l), 4.45 (Η-Γ), 4.20 (H-
3) , 4.1KH-10), 3.79 (H-ll), 3.66 (H-5), 3.39 (3-OCH3), 3.22(H-13), 3.04 (H-8), 2.53 (H-
2), 2.29 [3’N(CH3)2], 2.10 (H-7a), 1.97 (H-
4) , 1.79 (H-7b), 1.59 (H-14a), 1.33 (H-14b), 1.04 (H-15).
t3C NMR (75 MHz, CDC13) δ: 174.4 (ΟΙ), 162.0 (С-9), 105.6 (С-Г), 96.2 (C-l), 90.3 (C-6), 86.3 (C-5), 83.0 (C-13), 79.8 (C-3),
75.1 (C-ll), 74.9 (C-12), 49.3 (3-OCH3),48.6 (C-10), 42.8 (C-2), 41.0 (C-7), 39.8 [3’N(CH3)2], 38.6 (C-4),32.9 (C-8), 24.8 (C-
14),11.5(C-15).
FAB (MH*) 764.4.
Пример 10. 1-П-(2,3,4-трихидрокси-1,3диметил-хексил) -амидо-10,11,12,13,14,15-хексанор-9-деоксо-6-деокси-6,9-епокси-8(Ю-метил-9,10-секоеритромицин A 9(E) оксим (4а).
1-П-(2,3,4-трихидрокси-1,3-диметилхексил) -амидо-10,11,12,13,14,15-хексанор-9деоксо-6-деокси-6,9-епокси-8(8)-метил-9,10секоеритромицин A 9(E) оксим (4Ь).
Еритромицин А 6,9-имино етер (1) (30 g, 0,041 mol) се разтваря в СН3ОН (600 ml) и след това реакционната смес от изходния иминоетер и вода се разбърква под обратен хладник (8 h).
Реакционната суспензия се изпарява при редуцирано налягане, след което се добавят допълнително СН2С12 (130 ml) и Н2О (130 ml) (като така получената смес е с pH 11,1) и тогава всичко се екстрахира при pH 8. Комбинираните органични екстракти се изсушават върху К2СО3 и изпаряват, при което се получават 28 g твърд остатък. Утайката се разтваря в СН3ОН (600 ml).
Към него се добавят NH2OH.HC1 (14 g) и Na2CO3 (5,1 g) и след това се разбъркват на обратен хладник за 3 h. Реакционната смес се изпарява до сухо, към нея се добавя СН2С12 (150 ml) и Н2О (300 ml) (като така получената смес е с pH 6,6) и се извършва възходяща екстракция при pH 8 и 10. Комбинираните органични екстракти при pH 10 се изсушават върху К2СО3 и се изпаряват, при което се получава 15,6 g преципитат. Прсципитатът се разтваря в смес от СН3ОН-СН2С12 (1 : 1,40 ml) и конц. NH4OH (170 ml) и се разбърква за 12 h при стайна температура. Реакционната смес се изпарява до сухо и получената смес от продукти се утаява чрез хроматография в колона със силикагел.
От 2,2 g суров продукт се получава чрез използване на 6 : 1 : 0,1 СНС13 : СН3ОН : конц. NH4OH система, 1,08 g хроматографски хомогенен продукт (4а) (Rf 0,38) с физикохимични константи, както описаните в пример 9, и 0,80 g от веществото (4в) (Rf 0,26) със следните физико-химични константи:
1R(CHC13) cm1: 3340, 2975, 1685, 1650, 1530, 1450, 1380, 1280, 1240, 1160, 1040.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,30 (CONH), 4,88 (H-l), 4,35 (Η-Γ), 4,23 (H-
3), 4,15 (H-10), 3,82 (H-ll), 3,60 (H-5), 3,29 (3”-OCH3), 3,26 (H-13), 3,14 (H-8), 2,78 (H7a), 2,52 (H-2), 2,29 [3’N(CH3)2], 2,06 (H-4), 1,61 (H-14a), 1,51 (H-7b), 1,37 (H-14b), 1,04 (H-15).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ: 173,9 (ΟΙ), 162,7 (C-9), 104,6 (С-Г), 95,4 (C-l), 90,7 (C-6), 84,3 (C-5), 81,6 (C-13), 78,5 (C-3), 74,5 (C-l 1), 74,4 (C-12), 48,8 (3-OCH3), 47,4 (C10), 42,7 (C-2), 42,0 (C-7), 39,4 [3’N(CH3)2],
38,7 (C-4), 33,8 (C-8), 24,1 (C-14), 11,0 (C-
15).
FAB (MH+) 764,5.
Пример 11. 2',4-О-диацетил-1Н-(2,4-Одиацетил-З-хидрокси-1,3-диметилхексил) -амидо-10,11,12,13,14,15-хексанор-9-деоксо-6-деокси-6,9-епокси-8 (R) -метил-9,10-секоеритромицин A 9(E) ацетоксим (4с).
Към разтвор на субстанцията (4а) (1,0 g, 0,0013 mol) от пример 9 в пиридин (40 ml) се добавя оцетнокисел анхидрид (4 ml) и тогава се оставя да престои за 10 дни при стайна температура. Реакционният разтвор се влива в смес от 200 ml вода и лед (pH 4,8), алкализира се с 20 % NaOH и след това се екстрахира с СНС13 при pH 9,0. Комбинираните органични екстракти се изсушават над К2СО3 и изпаряват при редуцирано налягане, като се добиват 1,25 g (98 %) от пентаацетат (4с) със следните физико-химични константи:
1Н NMR (300 MHz, CDC13) δ: 6,61 (CONH), 4,94 (H-13), 4,82 (H-l), 4,80 (H2’), 4,69 (H-4), 4,58 (Η-Γ), 4,58 (H-10), 4,55 (H-ll), 4,04 (H-3), 3,79 (H-5), 3,32 (3-OCH3), 3,13 (H-8), 2,59 (H-2), 2,27 [3’N(CH3)2], 2,15,
2,12, 2,12, 2,06 и 2,01 (COCH3), 2,07 (H-7a), 2,03 (H-4), 2,03 (H-7b), 1,82 (H-14a), 1,55 (H14b), 0,90 (H-15).
!3C NMR (75 MHz, CDC13) δ: 173,4 (C-
1), 171,8, 170,6, 170,2, 169,8 и 168,8 (COCH3), 167,2 (C-9), 100,6 (С-Г), 95,5 (C-l), 91,7 (C-6), 79,8 (C-3), 79,6 (C-5), 78,6 (C-ll), 75,7 (C-13), 74,7 (C-12), 49,3 (3-OCH3), 45,1 (C10), 42,6 (C-2), 40,2 [3’N(CH3)2], 38,8 (C-7),
36,7 (C-4), 33,5 (C-8), 21,6 (C-14), 20,9, 20,5, 20,5, 20,4 и 19,4 (COCH3), 10,5 (C-15).
Пример 12. 4-О-ацетил-1-Н-(2,4-О-диацетил-3-хидрокси-1,3-диметилхексил) -амидо-
10.11.12.13.14.15- хексанор-9-деоксо-6-деокси-
6,9-enokcn-8(R)-метил-9,10-секоеритромицин A 9(E) ацетоксим (4d).
4-О-ацетил-1-N- (2,4-О-диацетил-Зхидрокси-1,3-диметилхексил) -амидо-10,11,12,
13.14.15- хексанор-9-деоксо-6-деокси-6,9-епокch-8(R)-метил-9,10-секоеритромицин A 9(E) оксим (4е).
Разтвор от 0,5 g (0,0005 mol) на веществото (4с) от пример 11 в метанол (20 ml) се разбърква за 3 дни при стайна температура. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване при редуцирано налягане и получената смес се пречиства чрез хроматография в колона със силикагел чрез използване на 6 : 1 : 0,1 СНС13 : СН3ОН : конц. NH4OH разтваряща система.
След изпаряване от хроматографски хомогенните фракции с Rf 0,47 и Rf 0,34 се получават 0,213 g от тетраацетат (4d) и 0,151 g от триацетат (4е) със следните физико-химични константи:
Съединение (4d).
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,38 (CONH), 4,94 (H-13), 4,83 (H-l), 4,66 (H4), 4,62 (H-ll), 4,55 (H-10), 4,44 (Η-Γ), 4,10 (H-3), 3,80 (H-5), 3,32 (3-OCH3) 3,35 (H2'), 3,18 (H-8), 2,76 (H-2), 2,30 [3’N(CH3)2], 2,07 (H-7a), 2,13, 2,10 и 2,09 и 2,03 (COCH3), 1,90 (H-7b), 1,96 (H-4), 1,84 (H-14a), 1,53 (H-14b), 0,90 (H-15).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ: 174,4 (ΟΙ), 171,1 170,7, 170,4 и 168,4 (COCH3), 167,2 (C-9), 105,2 (С-Г), 96,9 (C-l), 92,9 (C-6),
84,5 (C-5), 81,3 (C-3), 78,5 (C-ll), 75,9 (C13), 75,0 (C-12), 49,4 (3-OCH3), 44,6 (C-10),
41,1 (C-2), 40,1 [3’N(CH3)2], 40,8 (C-7), 38,0 (C-4), 33,8 (C-8), 21,7 (C-14), 20,7, 20,5, 20,4 и 19,2 (COCH3), 10,5 (C-15).
Съединение (4e).
Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ: 7,24 (CONH), 4,88 (H-13), 4,81 (Η-Γ), 4,68 (H-4), 4,62 (H-
11), 4,50 (H-10), 4,45 (Η-Γ), 4,07 (H-3), 3,75 (H-5), 3,34 (3-OCH3), 3,26 (H-2'), 2,98 (H-8), 2,56 (H-2), 2,30 [3’N(CH3)2], 2,09 (H-7a),2,14, 2,09 и 2,03 (COCH3), 1,92 (H-7b), 1,89 (H-4), 1,83 (H-14a), 1,51 (H-14b), 0,89 (H-15).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ: 174,6 (C-
I) , 171,1, 170,8 (COCH3), 162,5 (C-9), 104,2 (С-Г), 96,4 (С-Г), 90,4 (C-6), 83,9 (C-5), 79,6 (C-3), 78,7 (C-ll), 76,1 (C-13), 75,1 (C-12),
49,5 (3-OCH3), 44,7 (C-10), 43,7 (C-2), 40,1 [3’N(CH3)2], 40,4 (C-7), 39,3 (C-4), 32,5 (C-
8), 21,8 (C-14), 20,7, 20,7 и 20,6 (COCH3),
10,7 (C-15).
Пример 13. 1-Н-(2,3,4-трихидрокси-1,3диметил-хексил) -амидо-10,11,12,13,14,15-xekcaнор-9-деоксо-6-деокси-6,9-епокси-8 (R) -метил-
9,10-секоеритромицин A 9(E) тозилоксим (4f).
Субстанцията (4a) (0,5 g, 0,0007 mol) от пример 9 се суспендира в ацетон (10 ml) и охлажда до 0 - 5°С. Разтвори от тозилхлорид (0,486 g, 0,0026 mol) в ацетон (10 ml) и NaHCO3 (0,425 g, 0,0051 mol) във вода (25 ml) са едновременно прибавени на капки към реакционната смес при разбъркване за 30 min. Реакционният разтвор се разбърква за още 12 h при стайна температура, след което ацетонът се изпарява при редуцирано налягане, към водния остатък се добавя СНС13 (30 ml) и тогава това всичко се екстрахира чрез възходяща екстракция при pH 5,0 и 8,0. Чрез изпаряване на комбинираните органични екстракти при pH 5,0 се получава 0,320 g суров продукт (4f). Чрез хроматография в колона със силикагел чрез използване на 6 : 1 : 0,1 СНС13 : СН3ОН : конц. NH4OH се получава 0,260 g от TLC хомогенизиран продукт (4f).
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,80 (CONH), 7,62 (Ph), 3,21 (H-13), 4,96 (Η-Γ),
4,41 (Η-Γ), 4,17 (H-3), 4,11 (H-10), 3,79 (H-
II) , 3,58 (H-5), 3,39 (H-2'), 3,25 (3OCH3), 3,10 (H-8), 2,94 (H-4), 2,55 (H-2), 2,29 [3’N(CH3)2], 2,08 (H-7a), 1,86 (H-4), 1,64 (H7b), 1,56 (H-14a), 1,43 (H-14b), 1,05 (H-15).
Пример 14. 1-Н-(2,3,4-трихидрокси-1,3диметил-хексил) -амидо-10,11,12,13,14,15-хексанор-9-деоксо-9-дихидро-9а-амино-8(Ю-метил-9а-хомоеритромицин А (5а)
Суровият продукт (4а) (6,0 g, 0,008 mol) от пример 9 се разтваря в ледена оцетна киселина (60 ml). Добавя се PtO2 (2,0 g, 83,0 % Pt) и след това сместа се хидрогенизира при водородно налягане от 7 х 106 Ра при разбъркване за 10 h. Реакционната суспензия се филтрира, филтратът се изпарява при редуцирано налягане, добавят се Н2О (100 ml) и СНС13 (60 ml) и след това се извършва екстрахиране чрез възходяща екстракция при pH 5,5, 9,0 и 10,5. Комбинираните хлороформени екстракти при pH 10,5 се изпаряват при редуцирано налягане, като се добиват 4,3 g (73 %) от TLC хомогенизиран продукт (5а) със следните физико-химични константи:
IR (СНС13) cm1: 3400, 2975, 1650, 1535,1450, 1375, 1165, 1040.
Н NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,52 (CONH), 4,94 (H-l), 4,37 (Η-Γ), 4,26 (Η-
3) , 4,17 (H-10), 3,76 (H-ll), 3,41 (H-5), 3,28 (3”-OCH3), 3,17 (H-13), 2,62 (H-9a), 2,52 (H-
2) , 2,27 [3’N(CH3)2], 2,20 (Н-7а), 2,01 (Н-
4) , 1,85 (Н-8), 1,55 (Н-14а), 1,34 (Н-7Ь), 1,34 (Н-14Ь), 1,05 (Н-15).
13С NMR (75 MHz, CDC13) δ: 174,1 (ΟΙ), 106,7 (С-Г), 96,0 (C-l), 92,3 (C-5), 83,8 (C-13), 79,7 (C-3), 75,1 (C-12), 74,8 (C-ll),
74,6 (C-6), 49,3 (3-OCH3), 49,2 (C-10), 49,1 (C-9), 42,8 (C-7), 41,6 (C-2), 39,6 [3’N(CH3)2], 37,5 (C-4), 31,0 (C-8), 25,0 (C14), 11,5 (C-15).
FAB (NH+) 752,3.
Пример 15. 1^-(2,3,4-трихидрокси-1,3диметил-хексил) -амидо-10,11,12,13,14,15-xekсанор-9-деоксо-9-дихидро-9а-амино-8 (S) -метил-9а-хомоеритромицин А (5в).
Веществото (4b) (0,71 g, 0,009 mol) се разтваря в ледена оцетна киселина (30 ml). Добавя се PtO2 (0,350 g, 83 % Pt) и след това сместа се хидрогенира при разбъркване за 10 h при водородно налягане 7 х 106 Ра. Реакционната смес се филтрира, филтратът се изпарява до гъст маслен остатък и продуктът се изолира чрез възходяща екстракция при pH 5,5, 9,0 и 10,5, както е описано в пример 14, като след изпаряване на комбинираните органични екстракти при pH 10,5 се получава 0,260 g (38 %) от TLC хомогенизиран продукт (5в).
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,63 (CONH), 4,93 (H-l), 4,40 (Η-Γ), 4,23 (H-
3) , 4,19 (H-10), 3,75 (H-ll), 3,53 (H-5), 3,29 (3-OCH3), 3,18 (H-13), 2,72 (H-9a), 2,57 (H9b), 2,52 (H-2), 2,27 [3’N(CH3)2], 1,93 (H-
4) , 1,78 (H-8), 1,57 (H-l4a), 1,47 (H-7a), 1,36 (H-14b), 1,23 (H-7b), 1,04 (H-15).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ: 174,3 (C-l), 107,2 (C-l'), 97,0 (C-l), 92,3 (C-5), 83,8 (C13), 80,7 (C-3), 75,7 (C-12), 75,2 (C-ll), 75,2 (C-6), 49,6 (3-OCH3), 49,2 (C-9), 49,2 (C-10),
43.7 (C-7), 42,1 (C-2), 39,8 [3’N(CH3)2], 37,8 (C-4), 31,3 (C-8), 25,0 (C-14), 11,7 (C-15).
Пример 16. 1-^(2,3,4-трихидрокси-1,3диметил-хексил) -амидо- 10,11,12,13,14,15-xekсанор-9-деоксо-9-дихидро-9а-диметиламино8Щ)-метил-9а-хомоеритромицин A (6a).
Към разтвор на съединение (5а) (1 g, 0,0013 mol) от пример 14 в СНС13 (80 ml) се добавят 0,2 ml (0,005 mol) мравчена киселина (98 - 100 %) и 0,232 ml (0,003 mol) формалдехид (36 %). С 2 % w/v NaOH се регулира pH на реакционната смес до 5,0 и след това сместа се разбърква под обратен хладник за 9 h. След добавяне на Н2О (100 ml) продуктът се изолира чрез възходяща екстракция с СНС13 при pH 5,0 и 9,5 и комбинираните органични екстракти при pH 9,5 се изпаряват при редуцирано налягане. Чрез хроматография на получения продукт в колона със силикагел чрез използване на 6 : 1 : 0,1 СНС13 : СН3ОН : конц. NH4OH система се получава 0,63 g от TLC хомогенизиран продукт (6а).
1R (СНС13) cm1: 3400, 2970, 1650, 1530, 1450, 1375, 1165, 1040.
Н NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,26 (CONH), 4,91 (H-l”), 4,37 (Н-Г), 4,27 (Н3), 4,18 (Н-10), 3,77 (Н-11), 3,41 (Н-5), 3,29 (3-ОСН3), 3,18 (Н-13), 2,57 (Н-2), 2,52 (Н9а), 2,30 [3’N(CH3)2], 2,27 [9a-N(CH3)J, 2,20 (H-9b), 2,16 (H-4), 2,01 (H-8), 1,56 (H-14a), 1,50 (H-7a), 1,37 (H-14b), 1,15 (H-7b), 1,04 (H-15).
,3C NMR (75 MHz, CDC13) δ: 174,7 (C1), 106,1 (С-Г), 95,4 (C-l), 90,5 (C-5), 83,3 (C-13), 79,8 (C-3), 74,8 (C-12), 74,6 (C-ll),
73.7 (C-6), 68,2 (C-9), 49,2 (3-OCH3), 48,6 (C-10), 45,3 [9a-N(CH3)2], 44,2 (C-7), 41,7 (C-2), 39,6 [3’N(CH3)2], 37,3 (C-4), 26,4 (C-
8), 24,9 (C-14), 11,5 (C-15).
FAB (MH+) 780,6.
Пример 17. 1-Н-(2,3,4-трихидрокси-1,3диметил-хексил) -амидо-10,11,12,13,14,15-xekсанор-9-деоксо-9-дихидро-9а-диметиламино8(8)-метил-9а-хомоеритромицин А (6в).
Към разтвор на съединение (5в) (0,3 g, 0,0004 mol) от пример 15 в СНС13 (50 ml) се добавят 0,12 ml (0,0032 mol) мравчена киселина (98 - 100 %) и 0,13 ml (0,0016 mol) фор малдехид (36 %). С 2 % w/v NaOH pH на реакционната смес се регулира до pH 5,0 и след това се разбърква под обратен хладник за 4 h. Изолирането на продукта се извършва както е описано в пример 16, като се получава след хроматография в колона със силикагел чрез използване на 6 : 1 : 0,1 СНС13 : СН3ОН : конц. NH4OH система 0,150 g от TLC хомогенизиран продукт (6в) при следните физикохимични константи:
Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ: 7,58 (CONH),
4,95 (H-l), 4,41 (Н-Г), 4,25 (H-3), 4,18 (H10), 3,76 (H-ll), 3,43 (H-5), 3,28 (3-OCH3), 3,17 (H-13), 2,51 (H-2), 2,27 [3’N(CH3)2], 2,23 [9a-N(CH3)2], 2,06 (H-9b), 2,19 (H-4), 1,97 (H-8), 1,57 (H-14a), 1,47 (H-7a), 1,37 (H-14b), 1,16 (H-7b), 1,05 (H-15).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ: 173,5 (ΟΙ), 106,0 (С-Г), 95,3 (С-Г), 91,9 (C-5), 83,2 (C-13), 79,0 (C-3), 74,4 (C-12), 74,1 (C-ll),
74,2 (C-6), 67,5 (C-9), 48,6 (3-OCH3), 48,4 (C-10), 44,9 [9-N(CH3)2], 43,1 (C-7), 40,8 (C2), 38,9 [3’N(CH3)2], 36,7 (C-4), 25,8 (C-8),
23,9 (C-14), 10,4 (C-15).
Пример 18. 9-деоксо-6-деокси-6,9-епокси-8 (R) -метил-10,11,12,13,14,15-хексанореритромицин A 9(E) оксим (7а).
9-деоксо-6-деокси-6,9-епокси-8(8)-метил-10,11,12,13,14,15-хексанор-еритромицин А 9(E) оксим (7Ь).
Комбинираните хлороформени екстракти при pH 8 от Пример 10 се изсушават върху К2СО3 и изпаряват при редуцирано налягане, като се добива 8,0 g от сместа на (7а) и (7Ь). Чрез хроматография в колона със силикагел чрез използване на 6 : 1 : 0,1 СНС13 : СН3ОН : конц. NH4OH система, от суров продукт се получават 0,530 g от вещество (7а) с Rf 0,44 и 0,880 g от вещество (7b) с Rf 0,39, които се идентифицират чрез спектроскопски методи като С8 стереоизомери.
Съединение (7а).
IR (СНС13) сит’: 3360, 2980, 2940, 1730, 1690, 1650, 1455, 1380, 1245, 1165, 1040.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ: 4,72 (H1), 4,44 (Н-Г), 4,11 (Н-3), 3,84 (Н-5), 3,67 (1-ОСН3), 3,29 (3-ОСН3), 3,26 (Н-2'), 3,03 (Н-8), 3,01 (Н-4), 2,84 (Н-2), 2,09 (Н-7а), 2,33 [3’N(CH3)2], 1,97 (Н-4), 2,01 (Н-7Ь).
,3С NMR (75 MHz, CDC13) δ: 176,1 (С1), 161,8 (C-9), 103,8 (С-Г), 95,8 (C-l), 89,7 (C-6), 81,0 (C-5), 79,8 (C-3), 51,8 (1-OCH3),
49,4 (3-ОСН3), 39,9 (С-7), 41,7 (С-2), 40,4 [3’N(CH3)J, 37,8 (С-4), 33,0 (С-8).
FAB (МН+) 619,4. Съединение (7в).
IR (СНС13) cm·': 3360, 2980, 2940, 1730, 1690, 1650, 1455, 1380, 1245, 1165, 1040.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ: 4,61 (H1), 4,43 (Н-Г), 4,09 (Н-3), 3,71 (Н-5), 3,68 (1-ОСН3), 3,28 (3-ОСН3), 3,17 (Н-8), 2,89 (Н-7а), 2,74 (Н-2), 2,33 [3’N(CH3)2], 2,16 (Н-
4), 1,47 (Н-7Ь).
!3С NMR (75 MHz, CDC13) δ: 176,0 (C-l),
162,9 (С-9), 102,7 (С-Г), 95,1 (С-Г), 90,4 (С6), 80,1 (С-5), 79,0 (С-3), 51,6 (1-ОСН3), 49,2 (3-ОСН3), 42,5 (С-7), 41,0 (С-2), 40,3 [3’N(CH3)J, 38,1 (С-4), 34,5 (С-8).
Пример 19. 9-деоксо-9-дихидро-9а-амино-8 (R)-метил-10,11,12,13,14,15-хексанор-9ахомоеритромицин А (8а).
Веществото (7а) (0,90 g, 0,0015 mol) се разтваря в ледена оцетна киселина (30 ml) и се добавя също PtO2 (0,30 g, 83 % Pt) и след това се хидрогенира при водородно налягане 6 х 106 Ра при разбъркване за 15 h. Реакционната смес се филтрува, филтратът се изпарява до гъст маслен остатък и се изолира продукт чрез възходяща екстракция при pH 5,5, 9,0 и 10,5, както бе описано в пример 14, като след изпаряване на комбинираните органични екстракти при pH 10,5 се получават 0,530 g (60 %) от TLC хомогенизиран продукт (8а).
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ: 4,64 (H1), 4,40 (Н-Г), 4,14 (Н-3), 3,67 (1-ОСН3), 3,54 (Н-5), 3,29 (Н-3ОСН3), 2,85 (Н-2), 2,74 (Н-9а), 2,50 (Н-9Ь), 2,30 [3’N(CH3)J, 2,10 (Н-4), 1,84 (Н-8), 1,44 (Н-7а), 1,22 (Н-7Ь).
,3С NMR (75 MHz, CDC13) δ: 176,4 (С1), 104,4 (С-Г), 96,0 (С-1), 85,9 (С-5), 80,3 (С-3), 73,8 (С-6), 51,5 (1-OCHJ, 49,2 (3ОСН3), 49,1 (С-9), 42,9 (С-7), 41,2 (С-2), 40,2 [3’N(CH3)2], 37,3 (С-4), 31,1 (С-8).
Пример 20. 9-деоксо-9-дихидро-9а-амино-8 (S) -метил-10,11,12,13,14,15-хексанор-9ахомоеритромицин А (8в).
Веществото (7в) (0,70 g, 0,0011 mol) се разтваря в ледена оцетна киселина (25 ml), към него се добавя PtO2 (0,23 g, 83 % Pt) и след това сместа се хидрогенира при водородно налягане 6 х 106 Ра при разбъркване за 15 h. Реакционната смес се филтрира, филтратът се изпарява до гъст маслен остатък и се изолира продукт чрез възходяща екстракция при pH 5,5,
9,0 и 10,5, както е описано в пример 14, като след изпаряване на комбинираните органични екстракти при pH 10,5 се получава 0,350 g (52,4 %) от TLC хомогенизиран продукт (8в).
IR (CHC1J cm1: 3400, 2975, 2940, 1735, 1580, 1455, 1375, 1260, 1170, 1050, 1000.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ: 4,64 (H1), 4,37 (Н-Г), 4,15 (Н-3), 4,04 (Н-5), 3,67 (1-ОСН3), 3,60 (Н-5'), 3,51 (Н-5), 3,37 (Н2'), 3,28 (Н-3ОСН3), 2,98 (Н-4), 2,75 (Н2), 2,68 (Н-9а), 2,56 (Н-9Ь), 2,54 (Н-3’), 2,31 [3’N(CH3)2], 1,93 (Н-4), 1,79 (Н-8), 1,70 (Н4'а), 1,47 (Н-2’Ь).
Пример 21. 9-деоксо-9-дихидро-9а-диметиламино-8 (R) -метил-10,11,12,13,14,15хексанор-9а-хомоеритромицин А (9а).
Към разтвор на веществото (8а) (0,3 g, 0,0005 mol) от пример 19 в СНС13 (50 ml) се прибавят 0,05 ml (0,0013 mol) мравчена киселина (98 - 100 %) и 0,052 ml (0,0007 mol) формалдехид (36 %). С 2 % w/v NaOH се регулира pH на реакционната смес до 5,2 и след това се разбърква на обратен хладник за 2,5 h. Изолирането на продукта се изпълнява както е описано в пример 16, като се добива 0,280 g (89,0 %) от TLC хомогенизиран продукт (9а).
IR (СНС13) cm1: 3450, 2975, 2940, 1735, 1465, 1375, 1260, 1200, 1165, 1000.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ: 4,641 (H1), 4,43 (Н-Г), 4,13 (Н-3), 4,06 (Н-5), 3,65 (1-ОСН3), 3,64 (Н-5), 3,53 (Н-5’), 3,30 (Н-3ОСН3), 3,27 (Н-2’), 2,97 (Н-2), 2,53 (Н-3’), 2,29 [3’N(CH3)2], 2,28 (Н-2'а), 2,24 [9аN(CH3)21, 2,10 (Н-4), 1,96 (Н-8), 1,67 (Н-7а).
Пример 22. 9-деоксо-9-дихидро-9а-диметиламино-8 (S)-метил-10,11,12,13,14,15хексанор-9а-хомоеритромицин А (9в).
Към разтвор на веществото (8в) (0,6 g, 0,001 mol) от пример 19 в СНС13 (50 ml) се добавят 0,1 ml (0,0026 mol) мравчена киселина (98 - 100 %) и 0,104 ml (0,0014 mol) формалдехид (36 %). С 2 % w/v NaOH pH на реакционната среда се регулира до 5,2 и след това се разбърква под обратен хладник за 2,5 h. Изолирането на продукта се извършва както е описано в пример 16, като се добива 0,550 g (87,7 %) TLC хомогенизиран продукт (9в).

Claims (45)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение, представляващо 9а-аза16
    62 .33 лиден фрагмент с обща формула
    П| Ri в която R, и R2 са еднакви и означават Н или СН3, R3 и R4 са различни и означават Н или СН3, Y е О или NH, и Z е СН3 или СН(СН3)СН(ОН)СОН(СН3)СН(ОН)С2Н5 група, или техни фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, където Rp R2 и R4 са еднакви и означават Н, R3 е СН3, Y е NH и Z е СН(СН3)СН(ОН)СОН (СН3)СН(ОН)С2Н5.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, където Rp R2 и R3 са еднакви и означават Н, R4 е СН3, Y е NH и Z е СН(СН3)СН(ОН)СОН (СН3)СН(ОН)С2Н5.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, където Rp R2 и R3 са еднакви и означават СН3, R4 е Η, Y е NH Z е СН(СН3)СН(ОН)СОН (СН3)СН(ОН)С2Н5.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, където Rp R2 и R4 са еднакви и означават СН3, R3 е Η, Y е NH и Z е СН(СН3)СН(ОН)СОН (СН3)СН(ОН)С2Н5.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, където Rp R2 и R4 са еднакви и означават Н, R е СН3, Y е 0 и Z е СН3.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1, където Rp R2 и R3 са еднакви и означават Н, R4 е СН3, Y е 0 и Z е СН3.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 1, където Rp R2 и R3 са еднакви и означават СН3, R4 е Η, Y е 0 и Z е СН3.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1, където Rp R2 и R4 са еднакви и означават СН3, R3 е Η, Y е 0 и Z е СН3.
  10. 10. Съединение с обща формула
    Ri
    I в която X е 0 или NORp R? е Н, ацил или арилсулфонилна група; R3 и R4 са различни и означават Н или СН3; Rs и R6 са еднакви или различни и означават Н или арилова група; Y е 0 или NH; и Z е СН3, СН(С2Н5)СОН(СН3)СН (ORg)CH(CH3)NHR, или CH(CH3)CH(OR10) COH(CH3)CH(OR11)C2Hj група; R( е Н или ацилова група; R, е Н, ацилова или арилсулфонилова група; и R10 и Rp са еднакви и представляват Н или ацилова група, или техни фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 10, където X и Y са еднакви и означават 0, R3 е СН3, R4, R5 и R6 са еднакви и означават Η, Z е СН (С2Н5) COH (СН3) СН (ORg) СН (СН3) nhr, група, където Rg и R, са еднакви и означават Н.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 10, където X и Y са еднакви и означават 0, 1% е СН3, R4 е Н, Rs и R6 са еднакви и означават ацетилна група, Z е СН(С2Н5)СОН(СН3)СН (ORg)CH(CH3)NHR9 група, където Rg и R, са еднакви и означават ацетилова група.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 10, където X и Y са еднакви и означават 0, R3 е СН3, R4 и Rs са еднакви и означават Н, R6 е ацетилова група и Z е СН(С2Н5)СОН(СН3)СН (ORg)CH(CH3)NHR9 група, където Rg и R, са еднакви и означават ацетилова група.
  14. 14. Съединение съгласно претенция 10, където X и Y са еднакви и означават 0, 1% е СН3, R4, R5 и R6 са еднакви и означават Η, Z е СН (С2Н5) COH (СН3) СН (ORg) СН (СН3) N HR, група, където Rg е Н и R, е р-бромбензоилова група.
  15. 15. Съединение съгласно претенция 10, където X означава NOR7, където R7 е Н, R3 е
    CH3, R4, R3 и R6 са еднакви и означават Η, Y е 0 и Z е CH(C2Hs)COH(CH3)CH(ORg)CH(CH3) NHR9 група, където Rg и R9 са еднакви и означават Н.
  16. 16. Съединение съгласно претенция 10, 5 където X означава NOR7, където R, е ацетил,
    R3 е СН3, R4 е Н, R3 и R6 са еднакви и означават ацетилова група, Y е 0 и Z е СН (С2Н5)СОН (CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 група, където Rg и R9 са еднакви и означават ацетилова група. 10
  17. 17. Съединение съгласно претенция 10, където X означава NOR7, където R7 е Н, R3 е СН3, R4 и R3 означават Н, R6 е ацетилна група, Y е 0 и Z е CH(C2H5)COH(CH3)CH(ORg)CH (CH3)NHR9 група, където Rg и R9 са еднакви и 15 означават ацетилова група.
  18. 18. Съединение съгласно претенция 10, където X означава NOR?, където R7 е тозилова група, R3 е СН3, R4, R3 и R6 са еднакви и означават Η, Y е 0 и Z е СН(С2Н3)СОН(СН3)СН 20 (OR8)CH(CH3)NHR9 група, където Rg е Н и R9 е тозилова група.
  19. 19. Съединение съгласно претенция 10, където X означава N0R7, където 1% е Н, 1% е СН3, R4, R5 и R6 са еднакви и означават Η, Y е 0 и Z 25 е СН (С2Н5) COH (СН3) СН (ORg)СН(СН3)NHR, група, където Rg е Н и R9 е тозилова група.
  20. 20. Съединение съгласно претенция 10, където X означава NOR7, където R7 е Н, R3 е
    Н, R4 е СН3, Y е 0 и Z е СН (С2Н5) СОН (СН3) СН 30 (ORg)CH(CH3)NHR9 група, където Rg и R, са еднакви и означават Н.
  21. 21. Съединение съгласно претенция 10, където X означава ΝΟΙ%, където R7 е Н, R3 е СН3, R4, R5 и R6 са еднакви и означават Η, Y е NH и 35 Z е СН(СН3) СН(OR10) СОН (СН3)СН (OR,,) С2Н5 група, където R10 и R„ са еднакви и означават Н.
  22. 22. Съединение съгласно претенция 10, където X означава NOR7, където R7 е ацетило- 40 ва група, R3 е СН3, R4 е Н, R5 и R6 са еднакви и означават ацетилова група, Y е NH и Z е CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(ORh)C2H5 група, където R10 и R,, са еднакви и означават ацетилова група. 45
  23. 23. Съединение съгласно претенция 10, където X означава NOR7, където R7 е ацетилова група, R3 е СН3, R4 и Rs са еднакви и означават Н, R6 е ацетилова група, Y е NH и Z е CH(CH3)CH(OR|0)COH(CH3)CH(OR,,)C2H5 50 група, където Rl0 и R,, са еднакви и означават ацетилова група.
  24. 24. Съединение съгласно претенция 10, където X означава N01%, където R7 е Н, R3 е СН3, R4 и R, са еднакви и означават Н, R6 е ацетилова група, Y е NH и Z е СН(СН3)СН (OR,0)COH(CH3)CH(OR„)C2H5 група, където R10 и RH са еднакви и означават ацетилова група.
  25. 25. Съединение съгласно претенция 10, където X означава NOR7, където R7 е тозилова група, R3 е СН3, R4, R5 и R6 са еднакви и означават Η, Y е NH и Z е CH(CH3)CH(OR10) COH(CH3)CH(ORU)C2H5 група, където R,o и R,, са еднакви и означават Н.
  26. 26. Съединение съгласно претенция 10, където X означава N01%, където R, е Н, R3, R3 и R6 са еднакви и означават Н, R4 е СН3, Y е NH и Z е СН (СН3) СН (OR10) СОН (СН3) СН (OR,,) С2Н5 група, където R,o и R,, са еднакви и означават Н.
  27. 27. Съединение съгласно претенция 10, където X означава NOR7, където 1% е Н, R3 е СН , R, R и R са еднакви и означават Η, Y е 0 и Z е СН3.
  28. 28. Съединение съгласно претенция 10, където X означава NOR7, където R7 е Н, R3, R3 и R6 са еднакви и означават Н, R4 е СН3, Y е 0 и Z е СН3.
  29. 29. Метод за получаване на съединение с обща формула
    R) Я, в която: R, и R2 са еднакви и означават Н или СН3; Rj и R4 са различни и означават Н или СН3; Y е 0 или NH, и Z е СН3 или СН(СН3) СН(ОН)СОН(СН3)СН(ОН)С2Н5 група, или техни органични киселини, характеризиращ се с това, че еритромицин А аминоетер с формула
    III
    е. .3 е подложен
    А/ на действието на оцетна киселина при условията на хидролиза на иминогрупата тогава, ако е подходящо, на N- и/или О-ацилиране с кисели анхидриди или хлориди и тогава, ако е подходящо, на метанолиза, или
    В/ на реакция с хидроксиламин хидрохлорид в присъствие на подходящи неорганични или органични основи, в инертен разтворител на реакцията в един или два реакционни етапа и тогава, ако е подходящо,
    В1) на действието на подходящи неорганични или органични киселини при условията на хидролиза на хидроксииминогрупа и тогава, ако е подходящо, на N- и/или 0-ацилиране с киселинни анхидриди или хлориди и тогава, ако е подходящо, на метанолиза, както е описано при А/ или, ако е подходящо;
    В2) на N- и/или О-ацилиране с кисели анхидриди или хлориди в инертен разтворител на реакцията и тогава, ако е подходящо, на метанолиза или, ако е подходящо;
    ВЗ) на действието на подходящи органични или неорганични основи при условията на вътрешно амино ацилиране и тогава, ако е подходящо, на N- и/или О-ацилиране с кисели анхидриди или хлориди и тогава, ако е подходящо, на метанолиза, добивайки съединения с обща формула «Ч
    I в която: X е 0 или NOR7, където R, е Н, ацилова или арилсулфонилова група; R3 и R4 са различни и означават Н или СН3; R3 и R6 са еднакви или различни и означават Н или ацилова група; Y е 0 или NH; и Z е СН3, СН (С2Н5) COH (СН3) СН (OR,) СН (СН3) NHR, или CH(CH3)CH(OR,0)COH(CH3)CH(ORh)C2H5 група, Rg е Н или ацилова група; R, е Н, ацилова или арилсулфонилова група, и R,o и Rn са еднакви и означават Н или ацилова група, и техните фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини, които, ако е подходящо, са подложени на ката литична редукция в инертен разтворител на реакцията и тогава, ако е подходящо, на редуциращо N-алкилиране с подходящи алкилиращи агенти в присъствие на подходящи редуциращи агенти, добивайки съединения с обща формула I, в която Rp Rj, Rj, R4, Y и Ζ имат гореспоменатите значения.
  30. 30. Метод съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че еритромицин А иминоетер с формула III е подложен на действието на оцетна киселина при условията на хидролиза от иминогрупа при стайна температура за не по-малко от 3 дни.
  31. 31. Метод съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че реакцията на еритромицин А иминоетер от формула III с хидроксиламинхидрохлорид е извършена при температура от 25 до 70°С.
  32. 32. Метод съгласно претенция 31, характеризиращ се с това, че подходящите неорганични или органични основи са натриев карбонат, калиев карбонат или пиридин.
  33. 33. Метод съгласно претенция 31, характеризиращ се с това, че инертният разтворител на реакцията е метанол или пиридин.
  34. 34. Метод съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че Ν- и/или О-ацилиране на съединение с обща формула II, в която: X е 0 или NOR7, където R7 е Н; R3 е СН3 и R4 е Н или R3 е Н и R4 е СН3; R3 и R6 са еднакви и означават Η; Y е 0 или NH, и Z е СН(С2Н5) COH(CH3)CH(ORg)CH(CH3)NHR, или CH(CH3)CH(OR,0)COH(CH3)CH(OR11)C2HJ група, където Rg, R,, R10 и RH са еднакви и означават Н, е извършено с оцетнокисел анхидрид в пиридин при стайна температура, или с тозилхлорид в ацетон при температура от 0 до 5°С, или с 4-бромбензоилхлорид в диетилетер при температура от 0 до 5°С.
  35. 35. Метод съгласно претенция 34, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула II, в която X е 0 или NOR,, където R, е ацетилова група; 1% е СН3 и R4 е Н или 1% е Н и R4 е СН3; R5 и R6 са еднакви и означават ацетилова група, Y е 0 или NH, и Z е СН(С2Н5) COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 или CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(ORh)C2H5 група, в която Rg, R9, R,o и R,, са еднакви и означават ацетилова група, е подложено, ако е подходящо, на метанолиза, като се добива съединение с обща формула II, в която X е 0 или NOR,, където R, е Н или ацетилова група; R3 е
    СН3 и R4 е Н или Rj е Н и R4 e CH3; R5 е Н; R6 е ацетилова група; Y е 0 или NH, и Z е CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR, или СН (СН3) СН (ORI0) COH (СН3) СН (OR,,) С2Н5 група, в която R8, R9, R10 и RH са еднакви и означават ацетилова група.
  36. 36. Метод съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че подходящите неорганични или органични киселини при условията на хидролиза на хидроксииминогрупа са НС1 или СН3СООН.
  37. 37. Метод съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че подходящите неорганични или органични основи при условията на вътрешно аминно ацилиране са амониев хидроксид, натриев хидроксид, калиев хидроксид или триетиламин,
  38. 38. Метод съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че каталитичната редукция в инертен разтворител на реакцията е извършена в присъствие на благородни метали или техни оксиди като катализатори при стайна температура и при водородно налягане от 5x10* до 7х106 Ра.
  39. 39. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че указаният катализатор е платинов (IV) оксид.
  40. 40. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че инертният разтворител на реакцията е ледена оцетна киселина.
  41. 41. Метод съгласно претенция 29, харак- теризиращ се с това, че редуциращото N-алкилиране на съединението с обща формула I, в което: R, и R2 са еднакви и означават Н; R3 е
    СН3 и R4 е Н или R3 е Н и R4 е СН3; Y е NH,
    5 и Z е СН3 или СН(СН3)СН(ОН)СОН(СН3)СН (ОН)С2Н5 група, или техни фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини, е изпълнено с подходящи алкилиращи агенти в присъствие на подходя10 щи редуциращи агенти в инертни разтворители на реакцията при спадащи температури, като се добиват съединения с обща формула I, в която R, и R2 са еднакви и означават СН3, R3 е СН3 и R4 е Н или R3 е Н и R4 - СН3; Y е NH, и 15 Z е СН3 или СН(СН3)СН(ОН)СОН(СН3)
    СН(ОН)С2Н5 група, или техни фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини.
  42. 42. Метод съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че подходящ алкилиращ агент за редуциращия алкилиращ метод е алдехид.
  43. 43. Метод съгласно претенция 42, характеризиращ се с това, че подходящ алдехид е формалдехид.
  44. 44. Метод съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че подходящ редуциращ агент е мравчена киселина.
  45. 45. Метод съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че инертен разтворител на реакцията е хлороформ.
BG100164A 1995-03-27 1995-11-24 Нови съединения от клас секомакролиди и секоазалиди и методза получаването им BG62333B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR950145A HRP950145A2 (en) 1995-03-27 1995-03-27 New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100164A BG100164A (bg) 1996-11-29
BG62333B1 true BG62333B1 (bg) 1999-08-31

Family

ID=10946231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100164A BG62333B1 (bg) 1995-03-27 1995-11-24 Нови съединения от клас секомакролиди и секоазалиди и методза получаването им

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5721346A (bg)
EP (1) EP0735041A1 (bg)
JP (1) JPH08269078A (bg)
CN (1) CN1053911C (bg)
BG (1) BG62333B1 (bg)
CA (1) CA2164152C (bg)
CZ (1) CZ313495A3 (bg)
HR (1) HRP950145A2 (bg)
PL (1) PL312209A1 (bg)
RO (1) RO116017B1 (bg)
RU (1) RU2130936C1 (bg)
SI (1) SI9500358A (bg)
SK (1) SK152195A3 (bg)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP970141A2 (en) * 1997-03-12 1999-02-28 Banić-Tomaueić Zrinka New secomacrolydes of erythromicin a, and a process for the preparation thereof
CZ211798A3 (cs) * 1997-07-16 1999-02-17 Pliva, Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmetička Industrije, Dioničko Društvo Lineární 8a-sekoazalidy a způsob jejich výroby
HUP0104192A3 (en) 1998-11-03 2003-12-29 Pfizer Prod Inc Novel macrolide antibiotics
JPWO2005019238A1 (ja) * 2003-08-22 2006-10-19 明治製菓株式会社 新規アザライド及びアザラクタム誘導体とその製造法
GB201608236D0 (en) * 2016-05-11 2016-06-22 Fidelta D O O Seco macrolide compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210235A (en) * 1992-08-26 1993-05-11 Merck & Co., Inc. Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics
WO1994015617A1 (en) * 1993-01-11 1994-07-21 Merck & Co., Inc. 8a-aza and 9a-aza macrolide antibiotics, and a process for producing same and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
SK152195A3 (en) 1997-07-09
CZ313495A3 (en) 1997-08-13
BG100164A (bg) 1996-11-29
CN1133294A (zh) 1996-10-16
CA2164152A1 (en) 1996-09-28
HRP950145A2 (en) 1997-08-31
EP0735041A1 (en) 1996-10-02
CA2164152C (en) 2000-03-28
SI9500358A (en) 1996-10-31
CN1053911C (zh) 2000-06-28
RU2130936C1 (ru) 1999-05-27
PL312209A1 (en) 1996-09-30
US5721346A (en) 1998-02-24
RO116017B1 (ro) 2000-09-29
JPH08269078A (ja) 1996-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101945324B1 (ko) 매크로라이드들 및 케톨라이드들과 이의 중간체들을 제조하는 공정들
RU2045533C1 (ru) О-метильные производные азитромицина а, обладающие антибактериальной активностью, азитромицины в качестве промежуточных соединений для получения о-метильных производных азитромицина а и способ получения о-метильных производных азитромицина а
US4474768A (en) N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
EP0180415B1 (en) A 6-0-methylerythromycin A derivative
RU2192427C2 (ru) Производные эритромицина, обладающие антибактериальной активностью, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ регулирования бактериальной инфекции у млекопитающего
CS241069B2 (en) Method of 4&#34;-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycine a preparation
CZ303474B6 (cs) 6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu, zpusob jeho prípravy, jeho použití a farmaceutická kompozice ho obsahující
CA2327775C (en) 15-membered lactams ketolides with antibacterial activity
US4464527A (en) Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore
NZ203417A (en) 4&#34;-epi-erythromycin a and derivatives and pharmaceutical compositions
JP3056035B2 (ja) ９−デオキソ−９ａ−アザ−１１−デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９ａ，１１−環式カルバメート
BG62333B1 (bg) Нови съединения от клас секомакролиди и секоазалиди и методза получаването им
CZ20032216A3 (cs) 9a-N[N´-(Fenylsulfonyl)karbamoyl]deriváty 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A
SK15702001A3 (sk) Halogénderiváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A
EP1140962B1 (en) Novel derivatives from the class of oleandomycin
HUT74073A (en) New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof
CN1066455C (zh) 从红霉素类衍生的新的断大环内酯类及其制备方法
JPH0136834B2 (bg)
JP2006507315A (ja) ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡの置換した９ａ−Ｎ−｛Ｎ’−［４−（スルホニル）フェニルカルバモイル］｝誘導体
JPH06247996A (ja) ６−ｏ−メチルエリスロマイシンａ誘導体
CS241099B2 (cs) Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A
Bairamova et al. Synthesis of the principal chain of the o-antigenic polysaccharides of Shigella flexneri. Communication 2. Synthesis of 4-o-benzoyl-1, 2-o-(1-(cyanoethylidene)-β-L-rhamnopyranose