HRP950145A2 - New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof - Google Patents
New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HRP950145A2 HRP950145A2 HR950145A HRP950145A HRP950145A2 HR P950145 A2 HRP950145 A2 HR P950145A2 HR 950145 A HR950145 A HR 950145A HR P950145 A HRP950145 A HR P950145A HR P950145 A2 HRP950145 A2 HR P950145A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- meaning
- same
- coh
- group
- compound according
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 18
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 18
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- -1 R9 has the meaning H Chemical group 0.000 claims description 17
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 17
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 claims description 16
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 claims description 14
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 14
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 claims description 13
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 101100079984 Caenorhabditis elegans nhr-9 gene Proteins 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 12
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical group COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical group O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 23
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 80
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 49
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 9
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 4
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 3
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N acetone oxime Chemical compound CC(C)=NO PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 1
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecanoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N 0.000 description 1
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 1
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKAVHPRGGAUFDN-JTQLBUQXSA-N 24464-30-0 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]2(C)O[C@]3([C@@H]([C@H]2O)C)[C@H](C)C[C@](O3)(C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 YKAVHPRGGAUFDN-JTQLBUQXSA-N 0.000 description 1
- YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 3-(4b,8a,9,9a-tetrahydro-4aH-pyrido[2,3-b]indol-4-ylamino)phenol Chemical compound Oc1cccc(NC2=CC=NC3NC4C=CC=CC4C23)c1 YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126650 Compound 3f Drugs 0.000 description 1
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 1
- IDRYSCOQVVUBIJ-UHFFFAOYSA-N Erythromycin-B Natural products CC1C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C(C)(O)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(CC)OC(=O)C(C)C1OC1CC(C)(OC)C(O)C(C)O1 IDRYSCOQVVUBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 1
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 1
- 229940126115 compound 4f Drugs 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N erythromycin B Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 150000007931 macrolactones Chemical group 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Područje tehnike u koju izum spada
A61K31/70, C07H 17/08
Tehnički problem
Izum se odnosi na nove spojeve iz reda sekomakrolida i sekoazalida, potencijalnih intermedijera u pripravi novih makrolidnih i azalidnih antibiotika kao i na postupak za njihovo dobivanje.
Stanje tehnike
Eritromicin A je važan makrolidni antibiotik čiju strukturu karakterizira 14-člani laktonski prsten s keto grupom u C-9 položaju (McGuire; Antibiot. Chemother., 1952; 2 : 281). Već više od 40 godina smatra se sigurnim i djelotvornim antimikrobnim sredstvom u liječenju gram-pozitivnih infekcija. Osnovni nedostatak primjene eritromicina u humanoj terapiji predstavlja ograničen spektar djelovanja prema gram-negativnim bakterijskim sojevima, gastrička intolerancija kod mnogih pacijenata, te gubitak aktiviteta u kiseloj sredini uz nastajanje inaktivnog metabolita, anhidroeritromicina. Spirociklizacija aglikonskog prstena eritromicina A uspješno se inhibira kemijskom transformacijom C-9 ketona, odnosno hidroksilnih grupa u C-6 i/ili C-12 položaju. Tako se npr. oksimiranjem C-9 ketona s hidroksilamin hidrokloridom, Beckmannovim pregrađivanjem dobivenog 9(f)-eritromicin A oksima te redukcijom nastalog bicikličkog 6,9-imino etera dobiva 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicin A, prvi makrolid s 15-članim azalaktonskim prstenom (Kobrehel G. i sur., US Pat. 4,328,334 5/1982). Reduktivnim metiliranjem 9a-amino grupe po Eschweiler-Clarkovom postupku sintetiziran je 9-deokso-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A (AZITROMICIN) (Kobrehel G. i sur.; BE Pat. 892 357 7/1982), prototip nove klase AZALIDNIH antibiotika. Uz širok antimikrobni spektar, uključujući gram-negativne bakterije i intracelularne mikroorganizme, azitromicin karakterizira specifičan mehanizam transporta do mjesta primjene, dug biološki poluživot, te kratko vrijeme terapije.
Nedavno je opisana hidroliza i alkoholiza C-1 laktona eritromicina A i B kod čega nastaju odgovarajuće linearne sekokiseline ili esteri (Martin S. F.; J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 5478-5480). Nadalje su opisane bazno-katalizirane transformacije koje dovode do otvaranja makrocikličkog prstena uz stvaranje C-1 karboksilata (Waddel S. T. i Blizzard T. A.; PCT, W0 94/15617, 7/1994). Opisano je također formiranje novih makrolidnih i azalidnih prstenova, kombinacijom istočnih 8a-aza- (C-1/C-8) i 9a-aza- (C-1/C-9) fragmenata 9-deokso-8a-aza-8a-homoeritromicina A i 9-deokso- 9a-aza-9a-homoeritromicina A s različitim fragmentima koji postaju zapadni dio molekule. Treba istaknuti, da se gore dobiveni C-1/C-9 linearni fragment razlikuje od odgovarajućeg fragmenta u azitromicinu po dodatnoj etilnoj grupi na C-9 ugljikovom atomu
Sažetak izuma
Prema poznatom i utvrđenom stanju tehnike linearni 9a-azalidni fragmenti makrolidnih antibiotika iz reda azalida opće formule (I)
[image]
gdje R1 i R2 su međusobno isti i imaju značenje H ili CH3,
R3 i R4 su međusobno različiti i imaju značenje H ili CH3,
Y ima značenje O ili NH, a
Z ima značenje CH3 ili CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5 grupe,
ili njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli s anorganskim ili organskim kiselinama, nisu do danas opisani. Supstituenti R3 i R4 označuju dvije epimerne forme navedenog spoja opće formule (I), koje se strukturno razlikuju samo u konfiguraciji kiralnog centra na C-8 ugljiku. lako stereokemija na C-8 ugljiku nije određena, na osnovu sličnosti kemijskih pomaka ovih spojeva i polaznog 6,9-imino etera koji ima C-8 (R) konfiguraciju, spojevima gdje R3 ima značenje CH3 grupe pripisana je (R) konfiguracija.
Ovaj izum uključuje također postupak, i do danas neopisane intermedijere, za dobivanje spojeva opće formule (I). Struktura intermedijera prikazana je općom formulom (II),
[image]
gdje X ima značenje 0 ili NOR7, gdje R7 ima značenje H, acil ili arilsulfonil grupe,
R3 i R4 su međusobno različiti i imaju značenje H ili CH3,
R5 i R6 su međusobno isti ili različiti i imaju značenje H ili acil grupe,
Y ima značenje 0 ili NH, a
Z ima značenje CH3, CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR11)CH(CH3)NHR9 ili
CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5 grupe,
R8 ima značenje H ili acil grupe,
R9 ima značenje H, acil ili arilsulfonil grupe, a
R10 i R11 su međusobno isti i imaju značenje H ili acil grupe.
Izum se odnosi također na njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli s anorganskim ili organskim kiselinama.
Općenito se može reći, da je kod novih spojeva opće formule (I) i (11) "istočni" dio molekule, uključujući oba šećera, strukturno identičan odgovarajućem C-1/C-9 fragmentu makrolaktonskog prstena eritromicin A 6,9-imino etera odnosno 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A, dok "zapadni" dio ima značenje C-1 metilesterske grupe, ili nesupstituiranog odnosno supstituiranog C-10/C-15 fragmenta polaznog imino etera s terminalnom nesupstituiranom ili supstituiranom primarnom amino grupom, ili ima značenje inverzno vezanog istog fragmenta na C-1 atom, dajući umjesto C-1 laktona nove, do danas neopisane C-1 amide.
Detaljan opis izuma
Novi 9a-azalidni fragmenti opće formule (I)
[image]
gdje
R1 i R2 su međusobno isti i imaju značenje H ili CH3,
R3 i R4 su međusobno različiti i imaju značenje H ili CH3,
Y ima značenje 0 ili NH, a
Z ima značenje CH3 ili CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5 grupe,
i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli s anorganskim ili organskim kiselinama, dobivaju se polazeći od eritromicin A 6,9-imino etera formule (III)
[image]
A/ djelovanjem kiselina pod uvjetima hidrolize imino grupe, a zatim po potrebi N- i/ili 0-aciliranjem s anhidridima ili kloridima kiselina, a zatim po potrebi solvolizom, ili
B/ reakcijom s hidroksilamin hidrokloridom uz prisustvo odgovarajućih anorganskih ili organskih baza, u jednom ili dva reakcijska stupnja, a zatim po potrebi
B1/ djelovanjem odgovarajućih anorganskih ili organskih kiselina pod uvjetom hidrolize hidroksiimino grupe, a zatim po potrebi N- i/ili O-aciliranjem, a zatim solvolizom kao što je opisano pod A/, ili po potrebi
B2/ N- i/ili O-aciliranjem s anhidridima ili kloridima kiselina, a zatim po potrebi solvolizom, ili po potrebi
B3/ djelovanjem odgovarajućih organskih ili anorganskih baza pod uvjetima internog aciliranja amina, a zatim se po potrebi N- i/ili O-aciliranjem s anhidridima ili kloridima kiselina, a zatim po potrebi solvolizom, dajući spojeve opće formule (II)
[image]
gdje
X ima značenje O ili NOR7, gdje R7 ima značenje H, acil ili arilsulfonil grupe,
R3 i R4 su međusobno različiti i imaju značenje H ili CH3,
R5 i R6 su međusobno isti ili različiti i imaju značenje H ili acil grupe,
Y ima značenje O ili NH, a
Z ima značenje CH3, CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 ili
CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5 grupe,
R8 ima značenje H ili acil grupe,
R9 ima značenje H, acil ili arilsulfonil grupe, a
R10 i R11 su međusobno isti i imaju značenje H ili acil grupe,
i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli s anorganskim ili organskim kiselinama, koji se po potrebi podvrgnu katalitičkoj redukciji, a zatim po potrebi reduktivnom N-alkiliranju s odgovarajućim alkilirajućim agensima, u prisutnosti odgovarajućeg reducirajućeg agensa, dajući spojeve opće formule (I), gdje R1, R2, R3, R4, Y i Z imaju gore navedeno značenje. Dobivanje novih spojeva opće formule (I) i (II) može se prikazati reakcijskom shemom 1. i 2.
Spoj opće formule (II), gdje su X i Y isti i imaju značenje O, R3 je CH3 a R4 je H, R5 i R6 su međusobno isti i imaju značenje H, Z ima značenje CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9, gdje su R8 i R9 isti i imaju značenje H (Shema 1, 2a), dobiva se prema Metodi A/ djelovanjem kiselina, preferirano ledene octene kiseline na eritromicin A 6,9-imino eter formule (III) pod uvjetima hidrolize imina uz cijepanje C-9/9a-N veze, kod sobne temperature, kroz 3 dana, ili djelovanjem anorganskih ili organskih kiselina pod uvjetima hidrolize hidroksiimino grupe na spoj dobiven prema Metodi B/ opće formule (II), gdje X ima značenje NOR7, gdje je R7 H, R3 je CH3 a R4 je H, R5 i R6 su međusobno isti i imaju značenje H, Y je O, a Z ima značenje CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 grupe, gdje su R8 i R9 isti i imaju značenje H. Preferirano, hidroliza hidroksiimino grupe provodi se stajanjem u smjesi metanol/HCl, kod sobne temperature, kroz 10 dana. Dobiveni produkt s novim 5-članim laktonskim prstenom izolira se uobičajenim postupkom gradijent ekstrakcije (pH 5.5, 6.5 i 8.3) te uparavanjem sjedinjenih organskih ekstrakta kod pH 8.3, a zatim se po potrebi podvrgne N- i/ili O-aciliranju s anhidridima kiselina ili kiselinskim kloridima.
Reakcija aciliranja dobivenog laktona s anhidridima kiselina provodi se uobičajenim postupkom (Jones et al., J. med. Chem. 1971; 5: 631 i Banaszek et al., Rocy. Chem., 1969; 43: 763), dajući odgovarajuće tetraalkanoil derivate. Tako npr. aciliranjem s anhidridom octene kiseline, u reakcijski inertnom otapalu, preferirano u piridinu, kod sobne temperature, kroz 7 dana, nastaje 2',4",11-O,10-N-tetraacetat opće formule (11), gdje su X i Y isti i imaju značenje O, R3 je CH3 a R4 je H, R5 i R6 su međusobno isti i imaju značenje COCH3, Z ima značenje CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9, gdje su R8 i R9 isti i imaju značenje COCH3 (Spoj 2b).
Stajanjem 2',4",11-O,10-N-tetraacetata u metanolu, kod sobne temperature, kroz 3 dana, dolazi do solvolize esterske grupe u 2'-položaju uz nastajanje 4",11-O,10-N-triacetata opće formule (II), gdje je R5 H, a X, Y, Z, R3, R4 R6, R8 i R9 imaju isto značenje kao kod gore navedenog tetraacetata (Spoj 2c). Aciliranje s kiselinskim kloridima, preferirano s 4-brombenzoil kloridom, provodi se u reakcijski inertnom otapalu, preferirano dietileteru, kod temperature od 0 do 5 °C, kroz 3 sata, dajući 10-N-brombenzoil-derivat opće formule (II), gdje su X i Y isti i imaju značenje 0, R3 je CH3 a R4 je H, R5 i R6 su međusobno isti i imaju značenje H, Z ima značenje CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9, gdje je R8 H, a R9 ima značenje 4-brombenzoil grupe (Spoj 2d).
Reakcija eritromicin A 6,9 imino etera formule (III) s hidroksilamin hidrokloridom, provodi se prema Metodi B/ u reakcijski inertnom otapalu, uz prisustvo anorganskih ili organskih baza, u jednom ili dva reakcijska stupnja, kod temperature od 25 do 70°C. Kod provođenja reakcije u jednom stupnju dolazi do pucanja C-9/9a-N veze uz nastajanje hidroksilimino grupe na C-9 atomu i primarne amino skupine na C-10 atomu, dajući spoj opće formule (II), gdje X ima značenje NOR7 grupe, gdje je R7 H, Y je O, R3 imaju značenje CH3 a R4 je H, R5 i R6 su međusobno isti i imaju značenje H, a Z ima značenje CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 grupe, gdje su R8 i R9 isti i imaju značenje H, kao jedini produkt (Shema 1., 3a). Reakcija se provodi s 1.1 do 30 molarnim suviškom hidroksilamin hidroklorida, preferirano 5.2 molarnim suviškom.
Reprezentativna reakcijski inertna otapala su C1-C4 alkoholi, preferirano metanol. Kao akceptori kiselina koriste se anorganske baze, kao što su alkalni metalni karbonati ili hidrogenkarbonati, preferirano natrij karbonat odnosno kalij karbonat, ili organske baze, kao što je piridin, koje istovremeno mogu poslužiti i kao reakcijski inertna otapala. Izolacija se vrši uobičajenim postupkom ekstrakcije s organskim otapalima, preferirano s kloriranim ugljikovodicima, preferirano s metilenkloridom, kod pH 10. Ukoliko se reakcija provodi u dva stupnja, tako da se u prvom reakcijskom stupnju eritromicin A 6,9-imino eter formule (III) podvrgne djelovanju najmanje 1.3 molarnog suviška gore opisanih anorganskih ili organskih baza, u reakcijski inertnom otapalu, preferirano C1-C4 alkoholima, preferirano u metanolu, uz refluksiranje reakcijske smjese do nestanka imino etera (TLC), a zatim se dobivena smjesa produkata izolira postupkom ekstrakcije, preferirano s kloriranim ugljikovodicima, preferirano s metilenkloridom, kod pH 8, te u drugom stupnju sirovi produkt podvrgne djelovanju hidroksilamin hidroklorida, uz prisustvo anorganskih ili organskih baza kao što je gore opisano, reakcija nije jednoznačna.
Dobivena smjesa produkata izolira se gradijent ekstrakcijom s organskim otapalima, preferirano s metilenkloridom kod pH 8 i pH 10. Koncentriranjem sjedinjenih organskih ekstrakta kod pH 10 dobiva se smjesa dvaju produkata od kojih je jedan identičan spoju (3a), a drugi je njegov C-8(5) enantiomer opće formule (II), gdje X ima značenje NOR7 grupe, gdje je R7 H, Y je O, R3 imaju značenje H a R4 je CH3, R5 i R6 su međusobno isti i imaju značenje H, a Z ima značenje CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 grupe, gdje su R8 i R9 isti i imaju značenje H (Shema 2, 3b).
Uparavanjem sjedinjenih organskih ekstrakta kod pH 8, uz spojeve (3a) i (3b) dobivaju se i dva izomerna C-8 oksima opće formule (II), gdje X ima značenje NOR7 grupe, gdje je R7 H, Y je O, R3 i R4 su različiti i imaju značenje H ili CH3 grupe, R5 i Rfi su međusobno isti i imaju značenje H, a Z ima značenje CH3 (Shema 2., 7a i 7b), kao rezultat istovremenog cjepanja C-9/9a-N veze i makrocikličkog C-1 laktona uz stvaranja C-1 metoksilata. Dobiveni spojevi (7a) i (7b) razdvajaju se kromatografijom na stupcu silikagela uz upotrebu sistema CHCl3-CH3OH-konc.-NH4OH,6:1:0.1, a zatim se po potrebi podvrgnu katalitičkoj redukciji.
Oksimi (3a) i (3b) s terminalnom amino grupom podvrgnu se po potrebi N- i/ili O-aciliranju s anhidridima kiselina ili kiselinskim kloridima kao što je opisano u Metodi A/, a zatim po potrebi solvolizi. Tako npr., aciliranjem spoja (3a) s anhidridom octene kiseline nastaje 2',4",11-0,10-N-tetraaacetil 9(f)-acetoksim opće formule (II), gdje X ima značenje NOR7, gdje je R7 COCH3 grupa, R3 je CH3 a R4 je H, R5 i R6 su međusobno isti i imaju značenje COCH3, Y je O, a Z ima značenje CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 grupe, gdje su R8 i R9 isti i imaju značenje COCH3 (Spoj 3c), koji se po potrebi podvrgne solvolizi, preferirano metanolizi, dajući spoj opće formule (II), gdje X ima značenje NOR7, gdje je R7 H, R3 je CH3, R4 i R5 su međusobno isti i imaju značenje H, R6 je COCH3, Y je O, a Z ima značenje CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 grupe, gdje su R8 i R9 isti i imaju značenje COCH3 (Spoj 3d).
Reakcijom spojeva (3a) i (3b) s kiselinskim kloridima, u reakcijski inertnom otapalu, uz prisustvo anorganskih ili organskih baza. na temperaturi od 0 do 25°C, nastaju mono- idisupstituirani acil derivati, koji se po potrebi razdvajaju kromatografijom na stupcu silikagela uz upotrebu sistema otapala CH2C12-CH3OH, 85:15. Preferirano, reakcijom spoja (3a) s tosilkloridom, uz prisustvo NaHCO3, u acetonu, kroz 3 sata, nastaju spojevi opće formule (II), gdje X ima značenje NOR7, gdje je R7 tosil, R3 je CH3, R4, R5 i R6 su međusobno isti i imaju značenje H, Y je 0, a Z ima značenje CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 grupe, gdje je Rg H, a R9 ima značenje tosila (Spoj 3e), odnosno, gdje X ima značenje NOR7, gdje je R7 H, R3 je CH3, R4, R5 i R6 su međusobno isti i imaju značenje H, Y je 0, a Z ima značenje CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 grupe, gdje je R8 H, a R9 ima značenje tosila (Spoj 3f).
Spojevi (3a) i (3b) po potrebi se podvrgnu djelovanju baza pod uvjetom internog aciliranja amina, a zatim po potrebi katalitičkoj redukciji. Reakcija internog aciliranja gore navedenh primarnih amina provodi se kod sobne temperature, uz prisustvo anorganskih ili organskih baza, preferirano uz amonij hidroksid, kalij ili natrij hidroksid, ili trietilamin, kod čega dolazi do interne migracije C-1 aciloksi grupe sa kisika na terminalnu amino skupinu, uzrokujući inverziju C-10/C-15 zapadnog fragmenta molekule i nastajanje C-1 amida opće formule (II), gdje X ima značenje NOR7, gdje je R7 H, R3 i R4 su međusobno različiti i imaju značenje H ili CH3, R5 i R6 su međusobno isti i imaju značenje H, Y je NH, a Z ima značenje CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5 grupe, gdje su rio i ri 1 isti i imaju značenje H (Shema 2., 4a i 4b), koji se po potrebi podvrgnu N-i/ili O-aciliranju s anhidridima kiselina ili kiselinskim kloridima, ili se po potrebi podvrgnu katalitičkoj redukciji.
Reakcija N- i/ili O-aciliranju spojeva (4a) i (4b) s anhidridima kiselina po Metodi A/ daje 2',4"-O-diacil- 1N-(2,4-O-diacil)-9(f) aciloksim. Tako npr. aciliranjem spoja (4a) s anhidridom octene kiseline u piridinu, na sobnoj temperaturi, kroz 10 dana, nastaje spoj opće formule (II), gdje X ima značenje NOR7, gdje je R7 COCH3 grupa, R3 je CH3 a R4 je H, R5 i R6 su međusobno isti i imaju značenje COCH3, Y je NH, a Z ima značenje CH(CH3)CH(OR10) COH (CH3)CH(OR11)C2H5 grupe, gdje su R10 i R11 isti i imaju značenje COCH3 (Spoj 4c).
Spoj (4c) po potrebi se podvrgne solvolizi, preferirano metanolizi, kod čega dolazi do deaciliranja 2'-položaja odnosno 2'- i 9-oksimesterske grupe, dajući spojeve opće formule (II), gdje X ima značenje NOR7, gdje je R7 COCH3 grupa, R3 je CH3 a R4 je H, R5 je H, R6 ima značenje COCH3, Y je NH, a Z ima značenje CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5 grupe, gdje su R10 i R11 isti i imaju značenje COCH3 (Spoj 4d), odnosno, gdje X ima značenje NOR7, gdje je R7 H, R3 je CH3 a R4 je H, R5 je H, R6 ima značenje COCH3, Y je NH, a Z ima značenjeCH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5 grupe, gdje su R10 i R11 isti i imaju značenje COCH3 (Spoj 4e).
Reakcijom s kiselinskim kloridima analogno dobivanju tosil-derivata (3e) i (3f), dobivaju se monosupstituirani acil derivati. Preferirano, reakcijom (4a) s tosilkloridom, u acetonu, uz prisustvo NaHCO3, na sobnoj temperaturi, kroz 12 sati, dobiva se tosil-derivat opće formule (II), gdje X ima značenje NOR7, gdje je R7 tosil, R3 je CH3, R4, R5 i R6 imaju značenje H, Y je NH, a Z ima značenje CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5 grupe, gdje su R10 i R11 isti i imaju značenje H (Spoj 4f).
Katalitička redukcija gore navedenih oksima (4a, 4b, 7a i 7b) provodi se u reakcijski inertnom otapalu, uz prisustvo plemenitih metala ili njihovih oksida kao katalizatora, kod sobne temperature i pritiska vodika od 5 do 70 atm, kroz vrijeme od 10 sati do 3 dana. Preferirano, redukcija se provodi u ledenoj octenoj kiselini, uz upotrebu platina (IV) oksida kao katalizatora, kroz 10 sati, kod pritiska vodika od 70 atm, a produkt izolira uobičajenim postupkom gradijent ekstrakcije (pH 5.5, 9.0 i 10.5) s kloriranim ugljikovodicima, preferirano kloroformom, te uparavanjem sjedinjenih organskih ekstrakta kod pH 10.5. Dobiveni amini opće formule (I), gdje su R1 i R2 međusobno isti i imaju značenje H, R3 ima značenje CH3 a R4 je H, ili R3 ima značenje H a R4 je CH3, Y ima značenje O ili NH, a Z je CH3 ili CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5 grupa (Shema 2, 5a, 5b, 8a i 8b), po potrebi se podvrgnu reduktivnom N-alkiliranju.
Preferirano, reduktivno N-metiliranje provodi se s 1-4 ekvivalenta formaldehida (37 %) uz prisustvo iste ili dvostruke količine mravlje kiseline (98-100 %), u reakcijski inertnom otapalu, kao što su halogenirani ugljikovodici, preferirano u kloroformu, na temperaturi refluksiranja reakcijske smjese, kroz vrijeme od 2 do 20 sati, ovisno o količini upotrijebljenog aldehida i kiseline. Dobiveni produkt izolira se uobičajenim postupkom gradijent ekstrakcije (pH 5.0 i 9.5) te uparavanjem sjedinjenih organskih ekstrakta kod pH 9.5, te po potrebi čiste kromatografijom na stupcu silikagela uz upotrebu sistema CHCl3-CH3OH-konc. NH4OH, 6:1:0.1, dajući dimetilamino-derivate opće formule (I), gdje su R1 i R2 međusobno isti i imaju značenje CH3, R3 ima značenje CH3 a R4 je H, ili R3 ima značenje H a R4 je CH3, Y ima značenje O ili NH, a Z ima značenje CH3 ili CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5 grupe (Shema 2, 6a, 6b, 9a i 9b).
Farmaceutski prihvatljive adicione soli, koje su također predmet ovog izuma, dobivaju se reakcijom seko-derivata opće formule (I) i (II) s najmanje ekvimolarnom količinom odgovarajuće anorganske ili organske kiseline, kao što je klorovodična jodovodična, sumporna, fosforna, octena, propionska, trifluoroctena, maleinska, limunska, stearinska, jantarna, etiljantarna, metansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, laurilsulfonska i slično, u reakcijski inertnom otapalu. Adicione soli izoliraju se filtracijom, ukoliko su netopive u reakcijski inertnom otapalu, taloženjem pomoću neotapala ili otparavanjem otapala, najčešće procesom liofilizacije.
Navedenim nizom reakcija otvoren je 15-člani azalaktonski prsten eritromicin A 6,9-imino etera, dajući seko-derivate s različitim, vrlo reaktivnim terminalnim funkcionalnim skupinama, što otvara mogućnost priprave cijelog niza novih makrolida odnosno azalida s modificiranim makrocikličkim aglikonom. Kod spojeva s inverzijom "zapadnog" dijela molekule (4,5 i 6), 2,3,4-trihidroksi-l,3--dimetil-heksil grupa predstavlja C-10/C-15 fragment eritromicina A 6,9-imino etera, koji je radi jednostavnosti kod navođenja spektroskopskih podataka zadržao oznake položaja ugljikovih atoma, koje su ti atomi imali prije inverzije fragmenta.
Takve oznake nalaze se i na Shemi 1. i 2.
[image]
[image]
Postupak je ilustriran slijedećim primjerima koji ni u čemu ne ograničavaju širinu izuma.
Primjer 1.
9-Deokso-6-deoksi-6,9-epoksi-8(R)-metil-10-amino-9,10-sekoeritromicin A 9(e)-oksim: (3a)
Metoda A.
U otopinu eritromicina A 6,9-imino etera (1) (36.0 g, 0.049 mola) u CH3OH aps. (750 ml) doda se NH2OH HCl (18 g, 0.259 mola) i Na2CO3 (6.8 g, 0.0642 mola), a zatim se reakcijska smjesa refluksira uz miješanje kroz 3 sata. Reakcijska suspenzija upari se kod smanjenog pritiska, na kruti ostatak doda 240 ml H2O i 240 ml CH2Cl2 (pH 6.8), pH podesi s 20 %-tnom w/v NaOH na 10, te vodeni dio ponovo ekstrahira s CH2Cl2. Nakon sušenja nad K2CO3 sjedinjeni se organski ekstrakti upare do suha, a dobiveni produkt suši na visokom vakuumu (6 sati, 40°C), dajući 34.3 g (91.0 %) TLC homogene supstancije (3a).
IR (CHCl3) cm-1 3425,2970,1720, 1690,1580,1455,1380,1300,1260,1165,1050.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) § 4.98 (H-1"), 4.78 (H-13), 4.45 (H-1'), 4.60 (H-3), 3.90 (H-5), 3.49
(H-11),3.28(3"-OCH3), 3.05 (H-10), 2.92 (H-8), 2.84 (H-2), 2.28 /3'N(CH3)2/, 2.08 (H-7a),
1.88 (H-7b), 1.87 (H-14a), 1.82 (H-4), 1.51 (H-14b),0.87 (H-15).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) 5 175.5 (C-1), 161.1 (C-9), 103.1 (C-1'), 95.0 (C-1"), 88.5 (C-6), 81.9
(C-5),78.1(C-13),76.7(C-3),73.5(C-12),72.5(C-11),48.7(3"-OCH3),46.7(C-10),43.4(C-2),
39.8 /3'N(CH3)2/, 39.7 (C-4), 31.9 (C-8), 21.3 (C-14), 10.6 (C-15).
FAB (MH+) 764.4.
Metoda B.
U otopinu eritromicina A 6.9-imino etera (1) (36.0 g, 0.049 mola) u piridinu (100 ml) doda se NH2OH HCl (18 g, 0.259 mola), a zatim reakcijska smjesa miješa 3 sata kod sobne temperature. U reakcijsku otopinu doda se 400 ml H2O i 140 ml CH2Cl2 te produkt izolira gradijent ekstrakcijom kod pH 7.0 i 10.0. Uparavanjem sjedinjenih organskih ekstrakta kod pH 10.0 dobiva se 25.0 g (66.4%) produkta (3a) s identičnim fizikalno-kemijskim konstantama kao što je opisano u Metodi A.
Primjer 2.
2',4",11-O,10-N-tetraacetil-9-deokso-6-deoksi-6,9-epoksi-8(R)-metil-10-amino-9,10-sekoeritromicin A 9(E)-acetoksim: (3c)
U otopinu (3a) (1.0 g, 0.0013 mola) u piridinu (40 ml) doda se anhidrid octene kiseline (4 ml), a zatim reakcijska otopina ostavi da stoji 7 dana kod sobne temperature. Nakon završenog acetiliranja (TLC), reakcijska smjesa izlije se na smjesu vode i leda (200 ml) te ekstrahira s CHCl3 kod pH 9.0. Sjedinjeni organski ekstrakti upare se kod smanjenog pritiska, dajući 1.3 g sirovog produkta iz kojeg se pretaloživanjem iz smjese eter-petroletera dobiva 1.13 g TLC homogenog produkta (3c).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.15 (CO NH),4.97 (H-13),4.81 (H-2'),4.78 (H-l"),4.69 (H-4"), 4.67 (H-1 1), 4.48 (H-10), 4.59 (H-1'), 4.11 (H-3), 3.79 (H-5), 3.30 (H-3"OCH3), 3.14 (H-8), 2.75 (H-2), 2.27 /3'N(CH3)2/, 2.16, 2.13, 2.12,2.05 i 1.96 (COCH3), 1.90 (H-4), 1.52 (H-14), 0.90 (H-15).
Primjer 3.
4",11-O,10-N-triacetil-9-deokso-6-deoksi-6,9-epoksi-8(R)-metiI-10-amino-9,10-sekoeritromicin A 9(E)-oksim:
(3d)
Otopina pentaacetata (3c) (0.5 g, 0.0005 mola) u metanolu (20 ml) ostavi se da stoji 3 dana kod sobne temperature. Reakcijska smjesa upari se kod sniženog pritiska, a dobiveni sirovi produkt čisti kromatografijom na stupcu silikagela uz upotrebu sistema CH2Cl2-CH3OH-conc. NH4OH, 90:9:1.5, dajući 0.250 g 4",11-0,10-N-triacetata (3d) s slijedećim fizikalno-kemijskim konstantama.
1H NMR(300 MHz,CDCl3) § 6.31 (COAW),4.95 (H-13),4.85 (H-1"),4.67 (H-4"),4.65 (H-11), 4.49 (H-10), 4.49 (H-1'), 4.21 (H-3), 3.79 (H-5), 3.29 (H-3"OCH3), 3.28 (H-2'), 3.02 (H-8), 2.78 (H-2), 2.30 /3'N(CH3)2/, 2.17,2.13 i 1.96 (COC7/J), 2.07 (H-7a), 2.02 (H-4), 1.85 (H-14a), 1.49 (H-14b),0.88(H-15).
13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 175.0 (C-1), 172.0, 170.7 i 169.3 (COCH3), 162.1 (C-9), 103.5 (C-1'), 95.5 (C-1"), 89.6 (C-6), 81.2 (C-5), 78.3 (C-11), 78.1 (C-3), 76.8 (C-13), 74.9 (C-12), 49.3 (3"-OCH3),45.0 (C-10),42.5 (C-2),40.1 /3'N(CH3)2/, 39.5 (C-7), 38.4 (C-4), 32.7 (C-8), 23.1, 20.6 i 20.6 (COCH3), 21.9 (C-14), 10.7 (C-15).
Primjer 4.
9-O,10-N-Ditosil-9-deokso-6-deoksi-6,9-epoksi-8(R)-metil-10-amino-9,10-sekoeritromicin A 9(R)-oksim: (3e)
10-N-Tosil-9-deokso-6-deoksi-6,9-epoksi-8(R)-metil-10-amino-9,10-sekoeritromicinA9(E)-oksim: (3f)
Supstancija (3a) (2.0 g, 0.0026 mola) iz Primjera 1. suspendira se u 70 ml acetona i ohladi na 0-5°C. U reakcijsku smjesu dokapaju se uz miješanje, kroz 30 minuta, istovremeno otopine tosilklorida (1.34 g, 0.007 mola) u acetonu (30 ml) i NaHCO3 (0.6 g, 0.007 mola) u vodi (95 ml). Reakcijska suspenzija miješa se daljnja 3 sata kod sobne temperature, aceton otpari uparavanjem kod sniženog pritiska, a vodeni ostatak ekstrahira s CHC13 kod pH 5.0. Nakon sušenja nad K2CO3 i uparavanja CHC13, dobiva se 2.58 g smjese produkata (3e) i (3f). Kromatografijom 1.8 g sirovog produkta na stupcu silikagela uz upotrebu sistema CH2Cl2-CH3OH, 85:15 dobiva se 0.250 g TLC čistog (CHCl3-CH3OH,7:3) spoja (3e) s Rf 0.63 i 1.1 g (3f) s Rf 0.43.
Spoj (3e):
IR (CHC13) cm-1 3460,2975,2940,1730,1660,1600,1455,1370,1190, 1180,1160,1090, 1050,
1000,975,855,815,665.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.80 (p-Ph), 7.30 (p-Ph), 4.81 (H-13), 4.78 (H-1"), 4.48 (H-1'), 4.26
(H-3), 3.96 (H-5"), 3.76 (H-5), 3.68 (H-5'), 3.60 (H-11), 3.50 (H-10), 3.41 (H-2'), 3.23
(3-OCH3), 3.09 (H-8), 3.03 (H-4"), 2.94 (H-2), 2.54 /3'N(CH3)2/, 2.43 (p-Ph-CT/J), 2.41
(p-Ph-CH3), 2.24 (H-7a), 2.09 (H-7b), 1.91 (H-4), 1.83(H-4'a), 1.68(H-14a), 1.52(H-2"b), 1.41
(H14b), 1.49(6-CH3),0.89(H-15).
Spoj (3f):
1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 7.43 (p-Ph), 7.14 (SO^NH), 4.91 (H-13),4.78 (H-l"),4.60 (H-l'), 4.36 (H-3), 4.00 (H-5"), 3.82 (H-5), 3.73 (H-10), 3.68 (H-5'), 3.64 (H-1 1), 3.41 (H-2'), 3.28
(3"-OCH3), 3.08 (H-8), 3.00 (H-4"), 2.79 (H-2). 2.39 (p-Ph-CHJ), 2.24 (H-2"a), 1.73 (H-14a), 1.52 (6-CH3),0.85(H-15).
Primjer 5.
6-Deoksi-6,9-epoksi-8(R)-metiL-10-amino-9,10-sekoeritromicin A; (2a)
Metoda A.
Otopina eritromicina A 6,9-imino etera (1) (10.0 g, 0.014 mola) u ledenoj octenoj kiselini (60 ml), ostavi se da stoji 3 dana kod sobne temperature. Otapalo se ukloni uparavanjem kod sniženog pritiska, uljastom ostatku doda se voda (100 ml), a zatim reakcijska smjesa ekstrahira s CHC13 kod pH 5.5, 6.5 i 8.3. Nakon sušenja nad K2CO3 sjedinjeni se organski ekstrakti kod pH 8.3 upare do suha, a dobiveni produkt suši na visokom vakumu (6 sati, 40 °C), dajući 8.2 g (80.0 %) TLC homogenog produkta (2a).
IR (CHC13) cm-1 1740 (C-l, lakton) i 1710 (C-9, lakton).
1H NMR (300 MHz, CDC13) § 4.77 (H-1"), 5.00 (H-13), 4.39 (H-l'), 4.18 (H-3), 3.74 (H-5), 3.35
(H-1 1), 3.29 (H-3"OCH3), 3.16 (H-10), 2.76 (H-8), 2.72 (H-2), 2.29 /3'N(CH3)2/, 2.22 (H-7a),
2.10 (H-7b), 2.00 (H-4), 1.85 (H-14a), 1.55 (H-14b),0.88 (H-15).
13C NMR (75 MHz, CDC13) § 179.6 (C-1), 176.1 (C-9). 103.9 (C-1'). 95.7 (C-1"), 86.1 (C-6), 81.2
(C-5), 78.8 (C-13), 77.9 (C-3), 75.7 (C-1 1), 74.5 (C-12), 49.5 (3"-OCH3), 47.9 (C-10), 43.2 (C-2),
40.4/3'N(CH3)2/, 39.7 (C-4), 38.0 (C-7), 34.1 (C-8), 22.2(C-14), 11.6 (C-15).
EI-MS (M+)748
Metoda B.
Otopina (3a) (2.0 g, 0.0026 mola) u metanolu (30 ml) zakiseli se s 1N HCl na pH 3.0 te ostavi da stoji kroz 10 dana kod sobne temperature. Reakcijskoj smjesi pH se podesi s 10 %-tnom NaOH na 7.0, metanol otpari kod sniženog pritiska, a vodenom se ostatku doda CHC13 te ekstrahira kod pH 5.5,6.5 i 8.3. Nakon sušenja nad K2CO3, sjedinjeni se organski ekstrakti kod pH 8.3 upare do suha, dajući produkt (2a) s identičnim fizikalno-kemijskim konstantama kao što je opisano u Metodi A.
Primjer 6.
2',4",11-O,10-N-tetraacetil-6-deoksi-6,9-epoksi-8(R)-metil-10-amino-9,10-sekoeritromicin A:
(2b)
U otopinu (2a) (3.4 g, 0.0045 mola) u piridinu (45 ml) doda se anhidrid octene kiseline (12 ml) te ostavi da stoji 7 dana kod sobne temperature. Nakon završene reakcije acetiliranja (TLC), reakcijska smjesa izlije se na led (200 ml) i ekstrahira s CHC13 kod pH 9.0. Sjedinjeni organski ekstrakti peru se sa zasićenom otopinom NaHCO3 i vodom, suše nad K2CO3, te upare kod sniženog pritiska.
Dobiveni kruti ostatak osuši se na visokom vakumu (6 sati, 40°C), dajući 4.10 g (98.0 %) kromatografski homogenog produkta (2b).
IR (CHC13) cm-1 1740 (C-1, lakton), 1720 (C-6, lakton), 1720 i 1240 (C=O, ester), 1655 (C=O,amid).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.35 (CONH), 4.99 (H-13), 4.79 (H-1"), 4.79 (H-2'), 4.68 (H-1 1),
4.62 (H-1'), 4.44 (H-10), 4.14 (H-3), 3.76 (H-5), 3.32 (H-3"OCH3), 2.74 (H-8), 2.65 (H-2), 2.28
/3'N(CH3)2/, 2.10,2.06,2.03 i 1.92(COCH3 ),2.08 (H-7a), 1.96 (H-7b), 1.90 (H-4), 1.81 (H-14a), 1.60(H-14b),0.86(H-15).
13C NMR (75 MHz, CDC13) 6 179.3 (C-1), 174.7 (C-9), 171.9, 170.5,169.9 i 169.2 (COCH3) EI-MS (M+)916
Primjer 7.
4",11-O,10-N-triacetil-6-deoksi-6,9-epoksi-8(R)-metil-10-amino-9,10-sekoeritromicinA: (2c)
Otopina (2b) (1.5 g, 0.0016 mola) u metanolu (40 ml) stoji 3 dana kod sobne temperature. Reakcijska smjesa upari se kod sniženog pritiska, dobiveni uljasti ostatak otopi u CH2Cl2 (50 ml), doda se 100 ml vode (pH 6.6), a zatim pH reakcijske smjese podesi se s 10 %-tnom w/v NaOH na 9.0. Slojevi se odvoje, a vodeni dio ekstrahira još dva puta s CH2CL2. Nakon sušenja sjedinjenih organskih ekstrakta nad K2CO3 i otparavanja otapala kod sniženog pritiska, dobiva se 1.35 g sirovog produkta, koji se čisti kromatografijom na stupcu silikagela uz upotrebu sistema CHCl3-CH3OH-conc. NH4OH, 6:1:0.1, dajući TLC homogen triacetat (2c) sa slijedećim fizikalno-kemijskim konstantama.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.39 (CONH), 4.99 (H-13), 4.79 (H-l"),4.68 (H-4"), 4.66 (H-1 1), 4.48 (H-1'), 4.46 (H-10), 4.21 (H-3), 3.76 (H-5), 3.30 (3"-OCH3), 3.23 (H-2'),2.75 (H-8),2.70 (H-2), 2.29/3'N(CH3)2/, 2.26 (H-7a), 2.16,2.12 i 1.96 (COCH3 ), 2.02 (H-7b), 1.94 (H-4), 1.83 (H-14a), 1.56(H-14b),0.86(H-15).
13C NMR (75 MHz,CDCl3) § 179.2 (C-l), 174.7 (C-9), 171.7,170.3 i 169.0 (COCH3) 102.9 (C-1'), 94.9 (C-1"), 85.6 (C-6), 80.5 (C-5), 78.3 (C-3), 78.2 (C-1 1), 76.7 (C-13), 74.7 (C-12), 49.2 (3"-OCH3),45.1 (C-10), 42.4 (C-2), 40.0/3'N(CH3)2/, 39.3 (C-4),37.3 (C-7), 33.9 (C-8), 21.9 (C-14), 21.1,20.9 i 20.6 (COCH3), 10.7 (C-15).
Primjer 8.
10-N-(4-brombenzoil)-6-deoksi-6,9-epoksi-8(R)-metil-10-amino-9,10-sekoeritromicin A: (2d)
U otopinu od 10 g (0.013 mola) (2a) u 60 ml dietiletera doda se NaHCO3 (8.0 g, 0.095 mola), a zatim se postepeno kroz 1 sat dokapa uz miješanje na temperaturi od 0 do 5 °C otopina 4-brombenzoilklorida (4.0 g, 0.018 mola) u 20 ml dietiletera. Reakcijska smjesa miješa se daljnja 2 sata kod iste temperature, otapalo otpari kod sniženog pritiska, na dobiveni kruti ostatak doda CHC13 (70 ml) i voda (50 ml), te ekstrahira kod pH 8.5. Reakcijska smjesa upari se kod sniženog pritiska, a dobiveni kruti ostatak (5.0 g) čisti kromatografijom na stupcu silikagela uz upotrebu sistema CH2Cl2-CH3OH-konc. NH4OH, 90:9:1.5 dajući TLC homogen 4-brombenzoat (2d) sa slijedećim fizikalno-kemijskim konstantama.
IR (CHC13) cm-1 1740 (C-1, lakton), 1710 (C-9,lakton), 1640 i 1500 (C-10.amid), 1580 (Ph).
1H NMR (300 MHz,CDCl3) § 7.60(Ph),7.05 (CONH),4.91 (H-13), 4.70 (H-1"), 4.35 (H-1'),
4.37 (H-10), 4.21 (H-3), 3.70 (H-5), 3.67 (H-1 1), 3.27 (3-OCH3), 3.15 (H-2'), 2.91 (H-4"), 2.73
(H-8),2.71 (H-2), 2.26/3'N(CH3)2/, 2.21 (H-7a),2.10 (H-7b), 1.94 (H-4), 1.86(H-14a), 1.57 (H-
14b),0.89(H-15).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 179.6 (C-l), 176.7 (C-9), 165.4 (CONH), 133.8, 131.6, 128.9 i
125.8 (Ph), 104.0 (C-1'), 95.0 (C-1"), 86.4 (C-6), 81.7 (C-5), 79.9 (C-3), 75.6 (C-13), 73.4 (C-11),
74.6 (C-12),49.4(3"-OCH3),47.3 (C-10),43.2 (C-2), 40.0/3'N(CH3)2/, 40.0 (C-4), 37.8 (C-7),
34.2(C-8),22.5(C-14),11.2(C-15). EI-MS (M+)931
Primjer 9.
l-N-(23,4-trihidroksi-1,3-dimetil-heksil)-amido-10,11,12,13,14,15-heksanor-9-deokso-6-deoksi-6,9-epoksi-8(R)-metil-9,10-sekoeritromicin A 9(E) oksim (4a)
Supstancija (3a) (31 g, 0.041 mol) iz Primjera 1. otopi se u 80 ml smjese CH3OH-CH2C12 (1 : 1), doda se 350 ml konc. NH4OH, a zatim reakcijska smjesa miješa 6 sati na sobnoj temperaturi. Nakon stajanja preko noći, otopina se upari kod sniženog pritiska, a dobiveni kruti ostatak suspendira u CH2C12, profiltrira, te zatim filtrat upari do suha, dajući 29.5 g (95 %) TLC (CHCl3-CH3OH- konc. NH4OH, 6 : 1 : 0.1) homogenog produkta (4a).
IR (CHCl3) cm-1 3420,2980, 1690,1650, 1530,1455,1380,1260,1175,1050.
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.53 (COAW),4.93 (H-1"), 4.45 (H-1'), 4.20 (H-3), 4.11 (H-10),
3.79 (H-1 1), 3.66 (H-5), 3.39 (3"-OCH3), 3.22 (H-13), 3.04 (H-8), 2.53 (H-2), 2.29 /3'N(CH3)2/,
2.10(H-7a), 1.97 (H-4), 1.79 (H-7b), 1.59(H-14a), 1.33 (H-14b), 1.04 (H-15).
13C NMR(75 MHz,CDCl3) § 174.4 (C-l), 162.0 (C-9), 105.6 (C-1'), 96.2 (C-1"), 90.3 (C-6),86.3
(C-5), 83.0 (C-13), 79.8 (C-3), 75.1 (C-11), 74.9 (C-12), 49.3 (3"-OCH3), 48.6 (C-10), 42.8 (C-2),
41.0 (C-7), 39.8 /3'N(CH3)2/, 38.6 (C-4), 32.9 (C-8), 24.8 (C-14), 11.5 (C-15).
FAB (MH+) 764.4
Primjer 10.
1-N-(2,3,4-trihidroksi-1,3-dimetil-heksil)-amido-10,11,12,13,14,15-heksanor-9-deokso-6-deoksi-6,9-epoksi-8(R)-metil-9,10-sekoeritromicin A 9(E) oksim (4a) l-N-(2,3,4-trihidroksi-1,3-dimetil-heksil)-amido-10,11,12,13,14,15-heksanor-9-deokso-6-deoksi-6,9-epoksi-8(S)-metil-9,10-sekoeritromicin A 9(E) oksim (4b)
Eritromicina A 6,9-imino eter (1) (30 g, 0.041 mola) otopi se u CH3OH (600 ml), doda Na2CO3 (5.6 g, 0.053 mola), a zatim reakcijska smjesa refluksira uz miješanje do nestanka polaznog imino etera (8 sati). Reakcijska suspenzija upari se kod sniženog pritiska, doda 130 ml CH2C12 i 130 ml H2O (pH 11.1) te ekstrahira kod pH 8. Sjedinjeni organski ekstrakti suše se nad K2CO3, te upare dajući 28 g krutog ostatka. Talog se otopi u CH3OH (600 ml), doda 14 g NH2OH HCl i 5.1 g Na2CO3, te refluksira uz miješanje 3 sata. Reakcijska smjesa upari se do suha, doda 150 ml CH2C12 i 300 ml H2O (pH 6.6), te ekstrahira gradijent ekstrakcijom kod pH 8 i 10. Sjedinjeni organski ekstrakti kod pH 10 suše se nad K2CO3 te upare dajući 15.6 g taloga. Talog se otopi u 40 ml smjese CH3OH-CH2C12 (1:1) i 170 ml konc. NH4OH te miješa 12 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa upari se do suha, a dobivena smjesa produkata razdvoji kromatografijom na stupcu silikagela. Iz 2.2 g sirovog produkta uz upotrebu sistema otapala CHCl3-CH3OH-konc. NH4OH, 6 : 1 : 0.1 izolirano je 1.08 g kromatografski homogenog produkta (4a) (Rf 0.38) s fizikalno-kemijskim konstantama kao što je opisano u Primjeru 9. i 0.80 g supstancije (4b) (Rf 0.26) s slijedećim fizikalno-kemijskim konstantama.
Spoj (4b):
IR (CHC13) cm-1 3340,2975, 1685, 1650, 1530, 1450, 1380, 1280,1240,1160,1040.
lHNMR(300MHz,CDCl3) δ 7.30(CONH,4.88(H-1"),4.35(H-1'),4.23(H-3),4.15(H-10), 3.82 (H-11), 3.60 (H-5), 3.29 (3"-OCH3), 3.26 (H-13), 3.14 (H-8), 2.78 (H-7a), 2.52 (H-2), 2.29 /3'N(CH3)2/,2.06(H-4), 1.61 (H-14a), 1.51 (H-7b), 1.37 (H-14b), 1.04 (H-15).
13C NMR (75 MHz, CDC13) § 173.9 (C-1), 162.7 (C-9), 104.6 (C-1'),95.4 (C-F), 90.7 (C-6), 84.3 (C-5),81.6(C-13),78.5 (C-3),74.5 (C-1 1), 74.4 (C-12), 48.8 (3"-OCH3),47.4(C-10),42.7 (C-2), 42.0 (C-7), 39.4/3'N(CH3)2/, 38.7 (C-4), 33.8 (C-8), 24.1 (C-14), 11.0 (C-15). FAB(MH-+) 764.5
Primjer 11.
2',4"-O-diacetil-1-N-(2,4-O-diacetil-3-hidroksi-13-dimetil-heksil)-amido-10,11,12,13,14,15--heksanor-9-deokso-6-deoksi-6,9-epoksi-8(R)-metil-9,10-sekoeritromicin A 9(E) acetoksim:
(4c)
U otopinu supstancije (4a) (1.0 g, 0.0013 mola) iz Primjera 9. u piridinu (40 ml) doda se anhidrid octene kiseline (4 ml), a zatim reakcijska smjesa ostavi da stoji 10 dana kod sobne temperature. Reakcijska otopina izlije se na smjesu vode i leda (200 ml) (pH 4.8) te nakon zaluživanja s 20%-tnom NaOH ekstrahira s CHC13 kod pH 9.0. Sjedinjeni organski ekstrakti suše se nad K2CO3 te upare kod sniženog pritiska dajući 1.25 g (98%) pentaacetata (4c) sa slijedećim fizikalno-kemijskim konstantama.
1H NMR(300MHz,CDCl3) d 6.61 (CONH), 4.94 (H-13), 4.82 (H-1"), 4.80 (H-2'), 4.69 (H-4"), 4.58 (H-l'), 4.58 (H-10), 4.55 (H-1 1), 4.04 (H-3), 3.79 (H-5), 3.32 (3"-OCH3), 3.13 (H-8), 2.59 (H-2), 2.27 /3'N(CH3)2/, 2.15,2.12,2.12,2.06 i 2.01 (COCH3), 2.07 (H-7a), 2.03 (H-4), 2.03 (H-7b), 1.82(H-14a), 1.55 (H-14b),0.90 (H-15).
13CNMR(75 MHz,CDCl3) d 173.4 (C-1), 171.8, 170.6,170.2,169.8 i 168.8 (COCH3) 167.2 (C-9), 100.6 (C-1'), 95.5 (C-1"), 91.7 (C-6), 79.8 (C-3), 79.6 (C-5), 78.6 (C-11), 75.7 (C-13), 74.7 (C-12),49.3 (3"-OCH3),45.1 (C-10), 42.6 (C-2), 40.2/3'N(CH3)2/, 38.8 (C-7), 36.7 (C-4),33.5 (C-8), 21.6 (C-14), 20.9,20.5,20.5,20.4 i 19.4(COCH3), 10.5 (C-15).
Primjer 12.
4"-O-Acetil-l-N-(2,4-0-diacetil-3-hidroksi-1,3-dimetil-heksil)-amido-10,11,12,13,14,15-heksanor-9-deokso-6-deoksi-6,9-epoksi-8(R)-metil-9,10-sekoeritromicin A 9(E) acetoksim: (4d) 4"-O-Acetil-1-N-(2,4-O-diacetil-3-hidroksi-1,3-dimetil-heksil)-amido-10,11,12,13,14,15-heksanor-9-deokso-6-deoksi-6,9-epoksi-8(R)-metil-9,10-sekoeritromicm A 9(E) oksim: (4e)
Otopina od 0.5 g (0.0005 mola) supstancije (4c) iz Primjera 11. u 20 ml metanola miješa se 3 dana kod sobne temperature. Uparavanjem kod smanjenog pritiska ukloni se otapalo, a dobivena smjesa čisti kromatografijom na stupcu silikagela uz upotrebu sistema otapala CHC13-CH3OH konc.NH4OH, 6:1:0.1. Nakon uparavanja kromatografski homogenih frakcija s Rf 0.47 i Rf 0.34 dobiveno je 0.213 g tetraacetata (4d) i 0.151 g triacetata (4e) sa slijedećim fizikalno-kemijskim konstantama.
Spoj (4d):
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.38 (CONH), 4.94 (H-13),4.83 (H-l"),4.66 (H-4"),4.62 (H-11), 4.55 (H-10), 4.44 (H-1'), 4.10 (H-3), 3.80 (H-5), 3.32 (3"-OCH3), 3.35 (H-2'), 3.18 (H-8), 2.76 (H-2), 2.30 /3'N(CH3)2/, 2.07 (H-7a), 2.13,2.10,2.09 i 2.03 (COCH3 ), 1.90 (H-7b), 1.96 (H-4), 1.84(H-14a),1.53(H-14b),0.90(H-15).
13C NMR(75 MHz,CDCl3) δ 174.4(C-1), 171.1, 170.7,170.4i 168.4(COCH3), 167.2(C-9), 105.2 (C-l'), 96.9 (C-l"), 92.9 (C-6), 84.5 (C-5), 81.3 (C-3), 78.5 (C-11), 75.9 (C-13), 75.0 (C-12), 49.4(3"-OCH3),44.6(C-10),41.1 (C-2), 40.1/3'N(CH3)2/, 40.8 (C-7), 38.0 (C-4), 33.8 (C-8), 21.7 (C-14), 20.7, 20.5, 20.4 i 19.2 (COCH3), 10.5 (C-15).
Spoj(4e):
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.24 (CONH), 4.88 (H-13), 4.81 (H-1"), 4.68 (H-4"), 4.62 (H-11), 4.50 (H-10), 4.45 (H-1'), 4.07 (H-3), 3.75 (H-5), 3.34 (3"-OCH3), 3.26 (H-2'), 2.98 (H-8), 2.56 (H-2), 2.30 /3'N(CH3)2/, 2.09 (H-7a), 2.14,2.09 i 2.03 (COCH3), 1.92 (H-7b), 1.89 (H-4), 1.83 (H-14a), 1.51 (H-14b),0.89(H-15).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 174.6 (C-1), 171.1,170.8,170.8 (COCH3), 162.5(C-9), 104.2 (C-1'), 96.4 (C-1"), 90.4 (C-6), 83.9 (C-5), 79.6 (C-3), 78.7 (C-11), 76.1 (C-13), 75.1 (C-12), 49.5 (3"-OCH3),44.7 (C-10),43.7 (C-2),40.1 /3'N(CH3)2/, 40.4 (C-7), 39.3 (C-4),32.5 (C-8),21.8 (C-14), 20.7,20.7 i 20.6 (COCH3), 10.7 (C-15).
Primjer 13.
l-N-(2,3,4-trihidroksi-1,3-dimetil-heksil)-amido-10,11,12,13,14,15-heksanor-9-deokso-6-deoksi-6,9-epoksi-8(R)-metil-9,10-sekoeritromicin A 9(E) tosiloksim (4f)
Supstancija (4a) (0.5 g, 0.0007 mola) iz Primjera 9. suspendira se u 10 ml acetona i ohladi na 0-5°C. U reakcijsku smjesu dokapa se uz miješanje kroz 30 minuta istovremeno otopina tosilklorida (0.486 g, 0.0026 mola) u acetonu (10 ml) i NaHCO3 (0.425 g, 0.0051 mola) u vodi (25 ml). Reakcijska suspenzija miješa se daljnjih 12 sati kod sobne temperature, uparavanjem kod sniženog pritiska otpari se aceton, a vodenom ostatku doda 30 ml CHCl3 te ekstrahira gradijent ekstrakcijom kod pH 5.0 i 8.0. Uparavanjem sjedinjenih organskih ekstrakta kod pH 5.0 dobiva se 0.320 g sirovog produkta (4f). Kromatografijom na stupcu silikagela uz upotrebu sistema CHCl3-CH3OH--konc. NH4OH, 6:1:0.1 dobiva se 0.260 g TLC homogenog produkta (4f).
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.80 (CONH),7.62 (Ph),3.21 (H-13), 4.96 (H-1"), 4.41 (H-1'), 4.17 (H-3), 4.11 (H-10), 3.79 (H-1 1), 3.58 (H-5), 3.39 (H-2'), 3.25 (3"OCH3), 3.10 (H-8), 2.94 (H-4"), 2.55 (H-2), 2.29 /3'N(CH3)2/, 2.08 (H-7a), 1.86 (H-4), 1.64 (H-7b), 1.56 (H-14a), 1.43 (H-14b),1.05(H-15).
Primjer 14.
1-N-(2,3,4-trihidroksi-13-dimetil-heksil)-amido-10,11,12,13,14,15-heksanor-9-deokso-9-dihidro-9a-amino-8(R)-metil-9a-homoeritromicin A (5a)
Sirovi produkt (4a) (6.0 g, 0.008 molova) iz Primjera 9. otopi se u ledenoj octenoj kiselini (60 ml) doda 2.0 g PtO2 (83.0 % Pt), a zatim hidrira uz miješanje kroz 10 sati kod pritiska H2 od 70 atm Reakcijska suspenzija se filtrira, filtrat upari kod sniženog pritiska, doda H2O (100 ml) i CHCl3 (60 ml), te ekstrahira gradijent ekstrakcijom kod pH 5.5,9.0 i 105. Sjedinjeni kloroformni ekstrakti kod pH 10.5 upare se kod sniženog pritiska dajući 4.3 g (73 %) TLC homogenog produkta (5a) sa slijedećim fizikalno-kemijskim konstantama.
IR(CHCl3) cm-1 3400,2975, 1650,1535,1450,13875, 1165,1040.
lHNMR(300MHz,CDCl3) δ 7.52(CONH), 4.94(H-1"),4.37(H-1'),4.26(H-3),4.17(H-10),
3.76 (H-11), 3.41 (H-5), 3.28 (3"-OCH3), 3.17 (H-13), 2.62 (H-9a), 2.52 (H-2), 2.27 /3'N(CH3)2/,
2.20 (H-7a),2.01 (H-4), 1.85 (H-8), 1.55 (H-14a), 1.34 (H-7b), 1.34(H-14b), 1.05 (H-15).
13C NMR (75 MHz, CDC13) § 174.1 (C-1), 106.7 (C-l'), 96.0 (C-P), 92.3 (C-5), 83.8 (C-13), 79.7
(C-3), 75.1 (C-12), 74.8 (C-1 1), 74.6 (C-6), 49.3 (3"-OCH3), 49.2 (C-10), 49.1 (C-9), 42.8 (C-7),
41.6 (C-2), /3'N(CH3)2/, 37.5 (C-4), 31.0 (C-8), 25.0 (C-14), 11.5 (C-15).
FAB (MH+) 752.3
Primjer 15.
l-N-(2,3,4-trihidroksi-1,3-dimetil-heksil)-amido-10,11,12,13,14,15-heksanor-9-deokso-9-dihidro-9a-amino-8(S)-metil-9a-homoeritromicin A (5b)
Supstancija (4b) (0.71 g, 0.0.0009 mola) otopi se u ledenoj octenoj kiselini (30 ml) i doda 0.350 g PtO2 (83 % Pt), a zatim hidrira uz miješanje kroz 10 sati kod pritiska H2 od 70 atm. Reakcijska smjesa se filtrira, filtrat upari do gustog uljastog ostatka, a zatim produkt izolira gradijent ekstrakcijom kod pH 5.5, 9.0 i 10.5 kao što je opisano u Primjeru 14. dajući uparavanjem sjedinjenih organskih ekstrakta kod pH 10.5, 0.260 g (38.0 %) TLC homogenog naslovnog produkta (5b).
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.63 (CONH),4.93 (H-1"), 4.40 (H-1'), 4.23 (H-3),4.19 (H-10),
3.75 (H-1 1), 3.53 (H-5), 3.29 (3"-OCH3), 3.18 (H-13), 2.72 (H-9a),2.57 (H-9b), 2.52 (H-2), 2.27
/3'-N(CH3)2/, 1.93 (H-4), 1.78 (H-8), 1.57 (H-14a), 1.47 (H-7a), 1.36 (H-14b), 1.23 (H-7b), 1.04
(H-15).
13C NMR (75 MHz,CDCl3) § 174.3 (C-1), 107.2 (C-1'), 97.0 (C-1"), 92.3 (C-5), 83.8 (C-13),80.7
(C-3),75.7 (C-12),75.2 (C-11),75.2 (C-6),49.6(3"-OCH3),49.2(C-9),49.2 (C-10),43.7 (C-7),
42.1 (C-2), 39.8 /3'N(CH3)2/, 37.8 (C-4), 31.3 (C-8), 25.0 (C-14), 11.7 (C-15).
Primjer 16.
l-N-(23,4-trihidroksi-1,3-dimetil-heksil)-amido-10,11,12,13,l4,15-heksanor-9-deokso-9-dihidro-9a-dimetilamino-8(R)-metil-9a-homoeritromicin A (6a)
U otopinu spoja (5a) (1 g, 0.0013 mola) spoja iz Primjera 14. u CHC13 (80 ml), doda se 0.2 ml (0.005 mola) mravlje kiseline (98-100%) i 0.232 ml (0.003 mola) formaldehida (36 %). Reakcijska smjesa podesi se na pH 5.0 (2 %-tnom w/v NaOH), a zatim uz miješanje refluksira 9 sati. Nakon dodatka H2O (100 ml), produkt se izolira gradijent ekstrakcijom s CHCl3 kod pH 5.0 i 9.5. Sjedinjeni organski ekstrakti kod pH 9.5 upare se kod sniženog pritiska te dobiveni produkt kromatografira na stupcu silikagela uz upotrebu sistema CHCl3-CH3OH-konc. NH4OH, 6:1: 0.1, dajući 0.63 g TLC homogenog produkta (6a).
IR (CHC13) cm-1 3400,2970,1650,1530, 1450,1375,1165,1040.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.26 (CONH),4.91 (H-1"),4.37 (H-1'),4.27 (H-3),4.18 (H-10),
3.77 (H-1 1), 3.41 (H-5), 3.29 (3-OCH3), 3.18 (H-13), 2.57 (H-2), 2.52 (H-9a), 2.30 /3'N(CH3)2/,
2.27/9-N(CH3)2/,2.20(H-9b),2.16(H-4),2.01 (H-8), 1.56(H-14a), 1.50 (H-7a), 1.37 (H-14b),
1.15(H-7b), 1.04(H-15).
13C NMR(75 MHz,CDCl3) δ 174.7 (C-1), 106.1 (C-1'), 95.4 (C-1"), 90.5 (C-5),83.3 (C-13),79.8
(C-3), 74.8 (C-12), 74.6 (C-11), 73.7 (C-6), 68.2 (C-9), 49.2 (3"-OCH3), 48.6 (C-10), 45.3
/9-N(CH3)2/, 44.2 (C-7), 41.7 (C-2), 39.6 /3'N(CH3)2/, 37.3 (C-4), 26.4 (C-8), 24.9 (C-14), 11.5
(C-15).
FAB (MH+) 780.6
Primjer 17.
1-N-(2,3,4-trihidroksi-1,3-dimetil-heksil)-amido-10,11,12,13,14,15-heksanor-9-deokso-9-dihidro-9a-dimetilamino-8(S)-metil-9a-homoeritromicin A (6b)
U otopinu spoja (5b) (0.3 g, 0.0004 mola) supstancije iz Primjera 15. u CHC13 (50 ml) doda se 0.12 ml (0.0032 mola) mravlje kiseline (98-100%) i 0.13 ml (0.0016 mola) formaldehida (36 %). Reakcijske smjese podesi se na pH 5.0 (2 %-tna w/v NaOH), a zatim refluksira uz miješanje 4 sata. Izolacija produkta provedi se kao što je opisano u Primjeru 16. dajući nakon kromatografije na stupcu silikagela uz upotrebu sistema CHCl3-CH3OH-konc. NH4OH, 6 : 1 : 0.1, 0.150 g TLC homogenog produkta (6b).
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.58 (CONH),4.95 (H-1"),4.41 (H-1'),4.25 (H-3),4.18 (H-10), 3.76 (H-11),3.43 (H-5),3.28 (3"-OCH3), 3.17 (H-13),2.51 (H-2),2.27 /3'N(CH3)2/,2.23 (9a-N(CH3)2/, 2.06 (H-9b), 2.19 (H-4), 1.97 (H-8), 1.57 (H-14a), 1.47 (H-7a), 1.37 (H-14b), 1.16 (H-7b),1.05(H-15).
13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ 173.5 (C-1), 106.0 (C-1'), 95.3 (C-1"), 91.9 (C-5), 83.2 (C-13), 79.0 (C-3), 74.4 (C-12), 74.1 (C-1 1), 74.2 (C-6), 67.5 (C-9), 48.6 (3"-OCH3), 48.4 (C-10), 44.9 /9-N(CH3)2/, 43.1(C-7), 40.8 (C-2), 38.9/3'N(CH3)2/, 36.7 (C-4), 25.8 (C-8), 23.9 (C-14), 10.4 (C-15).
Primjer 18.
9-Deokso-6-deoksi-6,9-epoksi-8(R)-metil-10,11,12,13,14,15-heksanor-eritromicinA9(E)-oksim: (7a)
9-Deokso-6-deoksi-6,9-epoksi-8(S)-metil-10,11,12,13,14,15-heksanor-eritromicinA9(E)-oksim: (7b)
Sjedinjeni kloroformni ekstrakti kod pH 8 iz Primjera 10. suše se nad K2CO3 i upare kod sniženog pritiska dajući 8 g smjese (7a) i (7b). Kromatografijom na stupcu silikagela iz 2.0 g sirovog produkta uz upotrebu sistema otapala CHCl3-CH3OH-konc. NH4OH 6:1:0.1, izolirano je 0.530 g supstancije (7a) sa Rf 0.44 i 0.880 g supstancije (7b) sa Rf 0.39, koji su spektroskopskim metodama identificirani kao C-8 stereoizomeri.
Spoj (7a):
IR (CHC13) cm-1 3360, 2980, 2940, 1730, 1690, 1650, 1455, 1380, 1245, 1165, 1040.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.72 (H-1"), 4.44 (H-1'), 4.11 (H-3), 3.84 (H-5), 3.67 (1-OCH3), 3.29, (3-OCH3), 3.26 (H-2'), 3.03 (H-8), 3.01 (H-4"), 2.84 (H-2), 2.09 (H-7a), 2.33 /3'N(CH3)2/, 1.97(H-4),2.01 (H-7b).
13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ 176.1 (C-1), 161.8 (C-9), 103.8 (C-1'),95.8 (C-1"), 89.7 (C-6), 81.0 (C-5), 79.8 (C-3), 51.8 (1-OCH3), 49.4 (3"-OCH3), 39.9 (C-7), 41.7 (C-2), 40.4 /3'N(CH3)2/, 37.8 (C-4),33.0C-8).
FAB (MH+) 619.4
Spoj (7b)
IR (CHC13) cm-1 3360,2980,2940, 1730, 1690, 1650, 1455, 1380, 1245, 1165, 1040.
lHNMR(300MHz,CDCl3) δ 4.61(H-l"),4.43(H-1'),4.09(H-3),3.71(H-5),3.68(l-OCH3), 3.28 (3"-OCH3), 3.17 (H-8), 2.89 (H-7a), 2.74 (H-2), 2.33 /3'N(CH3)2/, 2.16 (H-4), 1.47 (H-7b).
13CNMR(75MHz,CDCl3) δ 176.0 (C-1), 162.9 (C-9), 102.7 (C-1'), 95.1 (C-1"), 90.4 (C-6), 80.1 (C-5), 79.0 (C-3), 51.6 (1-OCH3), 49.2 (3"-OCH3), 42.5 (C-7), 41.0 (C-2), 40.3 /3'N(CH3)2/, 38.1 (C-4), 34.5(C-8).
Primjer 19.
9-Deokso-9-dihidro-9a-amino-8(S)-metil-10,11,12,13,14,15-heksanor-9a-homoeritromicin A
(8a)
Supstancija (7a) (0.90 g, 0.0015 mola) otopi se u ledenoj octenoj kiselini (30 ml), doda se 0.30 g PtO2 (83 % Pt), a zatim hidrira uz miješanje kroz 15 sati kod pritiska H2 od 60 atm. Reakcijska smjesa se filtrira, filtrat upari do gustog uljastog ostatka, a produkt izolira gradijent ekstrakcijom kod pH 5.5, 9.0 i 10.5 kao što je opisano u Primjeru 14. dajući uparavanjem sjedinjenih organskih ekstrakta kod pH 10.5,0.530 g (60 %) TLC homogenog naslovnog produkta (8a).
1H NMR (300MHz.CDCl3) δ 4.64 (H-1"), 4.40 (H-1'), 4.14 (H-3), 3.67 (1-OCH3), 3.54 (H-5), 3.29 (H-3"OCH3), 2.85 (H-2), 2.74 (H-9a), 2.50 (H-9b), 2.30 /3'N(CH3)2/, 2.10 (H-4), 1.84 (H-8), 1.44(H-7a), 1.22(H-7b).
13C NMR (75 MHz,CDCl3) § 176.4 (C-1), 104.4 (C-1'), 96.0 (C-1"), 85.9(C-5), 80.3 (C-3),73.8 (C-6), 51.5 (1-OCH3), 49.2 (3"-OCH3), 49.1 (C-9), 42.9 (C-7), 41.2 (C-2), 40.2 /3'N(CH3)2/, 37.3 (C-4),31.1 (C-8).
Primjer 20
9-Deokso-9-dihidro-9a-amino-8(S)-metil-10,11,12,13,14,15-heksanor-9a-homoeritromicinA
(8b)
Supstancija (7b) (0.70 g, 0.0011 mola) otopi se u ledenoj octenoj kiselini (25 ml) i doda 0.23 g PtO2 (83 % Pt), a zatim hidrira uz miješanje kroz 15 sati kod pritiska H2 od 60 atm. Reakcijska smjesa se filtrira, filtrat upari do gustog uljastog ostatka, a zatim produkt izolira gradijent ekstrakcijom kod pH 5.5, 9.0 i 10.5 kao što je opisano u Primjeru 14. dajući uparavanjem sjedinjenih organskih ekstrakta kod pH 10.5, 0.350 g (52.4 %) TLC homogenog naslovnog produkta (8b).
IR (CHCl3) cm-1 3400,2975,2940, 1735,1580,1455, 1375,1260,1170,1050,1000.
1H NMR (300 MHz, CDC13) § 4.64 (H-1"), 4.37 (H-1'), 4.15 (H-3), 4.04 (H-5"), 3.67 (1-OCH3), 3.60 (H-5'), 3.51 (H-5), 3.37 (H-2'), 3.28 (H-3"OCH3), 2.98 (H-4"), 2.75 (H-2), 2.68 (H-9a), 2.56 (H-9b), 2.54 (H-3'), 2.31 /3'N(CH3)2/, 1.93 (H-4), 1.79 (H-8), 1.70 (H-4'a), 1.47 (H-2"b).
Primjer 21
9-Deokso-9-dihidro-9a-dimetilammo-8(R)-metil-10,11,12,13,14,15-heksanor-9a-homoeritromicin A (9a)
U otopinu supstancije (8a) (0.3 g, 0.0005 mola) iz Primjera 19. u CHCl3 (50 ml) doda se 0.05 ml (0.0013 mola) mravlje kiseline (98-100%) i 0.052 ml (0.0007 mola) formaldehida (36 %). pH Reakcijske smjese podesi se na 5.2 (2 %-tna w/v NaOH), a zatim refluksira uz miješanje 2.5 sati. Izolacija produkta provodi se kao što je opisano u Primjeru 16. dajući 0.280 g (89.0 %) TLC homogenog produkta (9a).
IR (CHCl3) cm-1 3450,2975,2940, 1735,1465, 1375,1260,1200,1165,1000.
1H NMR (300MHz,CDCl3) § 4.641 (H-1"),4.43 (H-1'),4.13 (H-3), 4.06 (H-5"), 3.65 (1-OCH3), 3.64 (H-5), 3.53 (H-5'), 3.30 (H-3"OCH3), 3.27 (H-2'), 2.97 (H-2), 2.53 (H-3'), 2.29 /3'N(CH3)2/, 2.28 (H-2"a), 2.24/9a-N(CH3)2/, 2.10 (H-4), 1.96 (H-8), 1.67 (H-47a).
Primjer 22
9-Deokso-9-dihidro-9a-dimetilamino-8(S)-metil-10,11,12,13,14,15-heksanor-9a-homoeritromicin A (9b)
U otopinu supstancije (8b) (0.6 g, 0.001 mola) iz Primjera 19. u CHCl3 (50 ml) doda se 0.1 ml ml (0.0026 mola) mravlje kiseline (98-100%) i 0.104 ml (0.0014 mola) formaldehida (36 %). pH Reakcijske smjese podesi se na 5.2 (2 %-tna w/v NaOH), a zatim refluksira uz miješanje 2.5 sati. Izolacija produkta provodi se kao što je opisano u Primjeru 16., dajući 0.550 g (87.7 %) TLC homogenog produkta (9b).
Claims (45)
1. Spoj prikazan općom formulom (I),
[image]
naznačen time, da
R1 i R2 su međusobno isti i imaju značenje H ili CH3,
R3 i R4 su međusobno različiti i imaju značenje H ili CH3,
Y ima značenje O ili NH, a
Z ima značenje CH3 ili CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5 grupe,
ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli s anorganskim ili organskim kiselinama,
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da su R1, R2 i R4 isti i imaju značenje H, R3 je CH3, Y je NH, a Z ima značenje CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da su R1, R2 i R3 isti i imaju značenje H, R4 je CH3, Y je NH, a Z ima značenje CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da su R1, R2 i R3 isti i imaju značenje CH3, R4 je H, Y je NH, a Z ima značenje CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da su R1 R2 i R4 isti i imaju značenje CH3, R3 je H, Y je NH, a Z ima značenje CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da su R1, R2 i R4 isti i imaju značenje H, R3 je CH3, Y je O, a Z ima značenje CH3.
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da su R1, R2 i R3 isti i imaju značenje H, R4 je CH3, Y je O, a Z ima značenje CH3.
8. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da su R1, R2 i R3 isti i imaju značenje CH3, R4 je H,Y je 0, a Z ima značenje CH3.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da su R1, R2 i R4 isti i imaju znacenje CH3, R3 je H, Y je O, a Z ima značenje CH3.
10. Spoj prikazan općom formulom (II),
[image]
naznačen time, da
X ima značenje O ili NOR7, gdje R7 ima značenje H, acil ili arilsulfonil grupe,
R3 i R4 su međusobno različiti i imaju značenje H ili CH3,
R5 i R6 su međusobno isti ili različiti i imaju značenje H ili acil grupe,
Y ima značenje 0 ili NH, a
Z ima značenje CH3, CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 ili
CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5 grupe,
R8 ima značenje H ili acil grupe,
R9 ima značenje H, acil ili arilsulfonil grupe, ili
R10 i R11 međusobno isti i imaju značenje H ili acil grupe,
ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli s anorganskim ili organskim kiselinama.
11. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da su X i Y isti i imaju značenje O, R3 je CH3 R4, R5 i R6 su međusobno isti i imaju značenje H, Z ima značenje CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 grupe, gdje su R8 i R9 isti i imaju značenje H.
12. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da su X i Y isti i imaju značenje O, R3 je CH3, R4 je H, a R5 i R6 su međusobno isti i imaju značenje acetil grupe, Z ima značenje CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 grupe, gdje su R8 i R9 isti i imaju značenje acetil grupe.
13. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da su X i Y isti i imaju značenje O, R3 je CH3, R4 i R5 su međusobno isti i imaju značenje H, R6 je acetil, Z ima značenje CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 grupe, gdje su R8 i R9 isti i imaju značenje acetil grupe.
14. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da su X i Y isti i imaju značenje o, R3 je CH3, R4, R5 i R6 su međusobno isti i imaju značenje H, Z ima značenje CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 grupe, gdjeje R8 H, a R9 ima značenje p-brombenzoil grupe.
15. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da X ima značenje NOR7, gdje je R7 H, R3 je CH3, R4, R5 i R6 su isti i imaju značenje H, Y je O, a Z ima značenje CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 grupe, gdje su R8 i R9 isti i imaju značenje H.
16. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da X ima značenje NOR7, gdje R7 ima značenje acetila, R3 je CH3 a R4 je H, R5 i R6 su isti i imaju značenje acetil grupe, Y je O, a Z ima značenje CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 grupe, gdje su R8 i R9 isti i imaju značenje acetil grupe.
17. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da X ima značenje NOR7, gdje je R7 H, R3 je CH3, R4 i R5 imaju značenje H, R6 je acetil grupa, Y je O, a Z ima značenje CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 grupe, gdje su R8 i R9 isti i imaju značenje acetil grupe.
18. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da X ima značenje NOR7, gdje R7 ima značenje tosil grupe, R3 je CH3, R4, R5 i R6 su isti i imaju značenje H, Y je O, a Z ima značenje CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 grupe, gdjeje R8 H, a R9 ima značenje tosil grupe.
19. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da X ima značenje NOR7, gdje R7 ima značenje H, R3 je CH3, R4, R5 i R6 su isti i imaju značenje H, Y je O, a Z ima značenje CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 grupe, gdjeje R8 H, a R9 ima značenje tosil grupe.
20. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da X ima značenje NOR7, gdje je R7 H, R3 je H, R4 ima značenje CH3, Y je O, a Z ima značenje CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 grupe, gdje su R8 i R9 isti i imaju značenje H.
21. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da X ima značenje NOR7, gdje je R7 H, R3 ima značenje CH3, R4, R5 i R6 su isti i imaju značenje H, Y je NH, a Z ima značenje CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5 grupe, gdje su R10 i R11 isti i imaju značenje H.
22. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da X ima značenje NOR7, gdje je R7 acetil, R3 ima značenje CH3, R4 je H, R5 i R6 su isti i imaju značenje acetila, Y je NH, a Z ima značenje CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5 grupe, gdje su R10 i R11 isti i imaju značenje acetila.
23. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da X ima značenje NOR7, gdje je R7 acetil, R3 je CH3, R4 i R5 su isti i imaju značenje H, R6 je acetil grupa, Y je NH, a Z ima značenje CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5 grupe, gdje su R10 i R11 isti i imaju značenje acetila.
24. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da X ima značenje NOR7 gdje je R7 H, R3 je CH3, R4 i R5 su isti i imaju značenje H, R6 je acetil, Y je NH, a Z ima značenje CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11) C2H5 grupe, gdje su R10 i R11 isti i imaju značenje acetila.
25. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da X ima značenje NOR7, gdje je R7 tosil, R3 je CH3, R4, R5 i R6 su isti i imaju značenje H, Y je NH, a Z ima značenje CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5 grupe, gdje su R10 i rii isti i imaju značenje H.
26. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da X ima značenje NOR7, gdje je R7 H, R3, R5 i R6 su isti i imaju značenje H, R4 je CH3, Y je NH, a Z ima značenje CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(O R11) C2H5 grupe, gdje su R10 i R11 isti i imaju značenje H.
27. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da X ima značenje NOR7, gdje je R7H, R3 je CH3, R4, R5 i R6 su isti i imaju značenje H, Y je O, a Z ima značenje CH3.
28. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da X ima značenje NOR7, gdje je R7 H, R3, R5 i R6 su isti i imaju značenje H, R4 je CH3, Y je O, a Z ima značenje CH3.
29. Postupak za pripravu spojeva opće formule (I),
[image]
naznačen time, da
R1 i R2 međusobno su isti i imaju značenje H ili CH3,
R3 i R4 su međusobno različiti i imaju značenje H ili CH3,
Y ima značenje O ili NH, a
Z ima značenje CH3 ili CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5 grupe,
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli s anorganskim ili organskim kiselinama,
naznačen time, da se eritromicin A imino eter formule (III),
[image]
podvrgne
A/ djelovanju octene kiseline pod uvjetima hidrolize imino grupe, a zatim po potrebi N- i/ili O-aciliranju s anhidridima ili kloridima kiselina, a zatim po potrebi metanolizi, ili
B/ reakciji s hidroksilamin hidrokloridom uz prisustvo odgovarajućih anorganskih ili organskih baza, u reakcijski inertnom otapalu, ujednom ili dva reakcijska stupnja, a zatim po potrebi podvrgne
B1/ djelovanju odgovarajućih anorganskih ili organskih kiselina pod uvjetima hidrolize hidroksiimino grupe, a zatim po potrebi N- i/ili O-aciliranju s anhidridima ili kloridima kiselina, a zatim po potrebi metanolizi kao što je opisano pod A/, ili po potrebi podvrgne
B2/ N- i/ili O-aciliranju s anhidridima ili kloridima kiselina, u reakcijski inertnom otapalu, a zatim po potrebi metanolizi, ili po potrebi podvrgne
B3/ djelovanju odgovarajućih organskih ili anorganskih baza pod uvjetima intemog aciliranja amina, a zatim po potrebi N- i/ili O-aciliranju s anhidridima ili kloridima kiselina, a zatim po potrebi metanolizi, dajući spojeve opće formule (II),
[image]
naznačen time, da
X ima značenje O ili NOR7, gdje R7 ima značenje H, acil ili arilsulfonil grupe,
R3 i R4 su međusobno različiti i imaju značenje H ili CH3,
R5 i R6 su međusobno isti ili različiti i imaju značenje H ili acil grupe,
Y ima značenje O ili NH, a
Z ima značenje CH3, CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 ili
CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11) C2H5 grupe,
R8 ima značenje H ili acil grupe,
R9 ima značenje H, acil ili arilsulfonil grupe, a
R10 i R11 su međusobno isti i imaju značenje H ili acil grupe,
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli s anorganskim ili organskim kiselinama, koji se po potrebi podvrgnu katalitičkoj redukciji u reakcijski inertnom otapalu, a zatim po potrebi reduktivnom N-alkiliranju s odgovarajućim alkilirajućim agensom, u prisutnosti odgovarajućeg reducirajućeg agensa, dajući spojeve opće formule (O, gdje R1, R2, R3, R4, Y i Z imaju gore navedeno značenje.
30. Postupak prema zahtjevu 29, naznačen time, da se eritromicin A imino eter formule (III) podvrgne djelovanju octene kiseline pod uvjetima hidrolize imino grupe, kod sobne temperature, kroz 3 dana.
31. Postupak prema zahtjevu 29, naznačen time, da se reakcija eritromicin A imino etera formule (III) s hidroksilamin hidrokloridom provodi kod temperature od 25 do 70°C.
32. Postupak prema zahtjevu 31, naznačen time, da su odgovarajuće anorganske ili organske baze natrij karbonat, kalij karbonat ili piridin.
33. Postupak prema zahtjevu 31, naznačen time, daje reakcijski inertno otapalo metanol ili piridin
34. Postupak prema zahtjevu 29, naznačen time, da se N- i/ili O-aciliranje spoja opće formule (II)
[image]
naznačen time, da
X ima značenje O ili NOR7, gdje R7 ima značenje H,
R3 ima značenje CH3, a R4 ima značenje H, ili
R3 ima značenje H, a R4 ima značenje CH3,
R5 R6 su međusobno isti i imaju značenje H,
Y ima značenje O ili NH, a
Z ima značenje CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 ili
CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5 grupe, gdje
R8, R9, R10 i R11 su međusobno isti i imaju značenje H,
provodi s anhidridom octene kiseline u piridinu kod sobne temperature,
ili s tosilkloridom u acetonu kod 0-5°C.
ili s 4-brombenzoilkloridom u dietileteru kod 0-5°C.
35. Postupak prema zahtjevu 34, naznačen time, da se spoj opće formule (II),
naznačen time, da
X ima značenje O ili NOR7, gdje R7 ima značenje acetil grupe,
R3 ima značenje CH3, a R4 ima značenje H, ili
R3 ima značenje H, a R4 ima značenje CH3,
R5 i R6 su međusobno isti i imaju značenje acetil grupe,
Y ima značenje O ili NH, a
Z ima značenje CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 ili
CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5 grupe, gdje
R8, R9, R10 i R11 su međusobno isti i imaju značenje acetil grupe,
podvrgnu po potrebi metanolizi dajući spoj opće formule (II),
naznačen time, da
X ima značenje O ili NOR7, gdje R7 ima značenje H ili acetil grupe,
R3 ima značenje CH3, a R4 ima značenje H, ili
R3 ima značenje H, a R4 ima značenje CH3,
R5 je H,
R6 je acetil,
Y ima značenje O ili NH, a
Z ima značenje CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 ili
CH(CH3)CH(O R10)COH(CH3)CH(ORH) C2H5 grupe, gdje
R8 R9, R10 i R11 su međusobno isti i imaju značenje acetil grupe.
36. Postupak prema zahtjevu 29, naznačen time, da su odgovarajuće anorganske ili organske kiseline u uvjetima hidrolize hidroksiimino grupe HCl ili CH3COOH.
37. Postupak prema zahtjevu 29, naznačen time, da su odgovarajuće anorganske ili organske baze u uvjetima internog aciliranja amina amonij hidroksid, natrij hidroksid, kalij hidroksid ili trietilamin.
38. Postupak prema zahtjevu 29, naznačen time, da se katalitička redukcija u reakcijski inertnom otapalu provodi u prisutnosti plemenitih metala ili njihovih oksida kao katalizatora, kod sobne temperature i pritiska vodika od 5 do 70 atm.
39. Postupak prema zahtjevu 38, naznačen time, daje navedeni katalizator platina (IV) oksid.
40. Postupak prema zahtjevu 38, naznačen time, da je reakcijski inertno otapalo ledena octena kiselina.
41. Postupak prema zahtjevu 29, naznačen time, da se reduktivno N-alkiliranje spoja opće formule (I),
naznačen time, da
su R1 i R2 međusobno su isti i imaju značenje H,
R3 ima značenje CH3, a R4 ima značenje H, ili
R3 ima značenje H, a R4 ima značenje CH3,
Y ima značenje NH, a
Z ima značenje CH3 ili CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5 grupe,
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli s anorganskim ili organskim kiselinama,
provodi s odgovarajućim alkilirajućim agensom, u prisutnosti odgovarajućeg reducirajućeg agensa, u reakcijski internom otapalu, kod temperature refluksiranja dajući spojeve opće formule (I),
naznačen time, da
su R1 i R2 međusobno isti i imaju značenje CH3
R3 ima značenje CH3, a R4 ima značenje H, ili
R3 ima značenje H, a R4 ima značenje CH3,
Y ima značenje NH, a
Z ima značenje CH3 ili CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5 grupe, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli s anorganskim ili organskim kiselinama.
42. Postupak prema zahtjevu 41, naznačen time, da je u postupku reduktivnog N-alkiliranja odgovarajući alkilirajući agens aldehid.
43. Postupak prema zahtjevu 42, naznačen time, da je odgovarajući aldehid formaldehid.
44. Postupak prema zahtjevu 41, naznačen time, da je odgovarajući reducirajući agens mravlja kiselina.
45. Postupak prema zahtjevu 41, naznačen time, da je reakcijski inertno otapalo kloroform.
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR950145A HRP950145A2 (en) | 1995-03-27 | 1995-03-27 | New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof |
| SI9500358A SI9500358A (en) | 1995-03-27 | 1995-11-21 | New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof |
| BG100164A BG62333B1 (bg) | 1995-03-27 | 1995-11-24 | Нови съединения от клас секомакролиди и секоазалиди и методза получаването им |
| CZ953134A CZ313495A3 (en) | 1995-03-27 | 1995-11-27 | Compounds of secomacrolide and secoazalide class and process for preparing thereof |
| EP95118869A EP0735041A1 (en) | 1995-03-27 | 1995-11-30 | New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof |
| CA002164152A CA2164152C (en) | 1995-03-27 | 1995-11-30 | New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof |
| SK1521-95A SK152195A3 (en) | 1995-03-27 | 1995-12-01 | Compounds of the secomacrolide and secoazalide class and preparaton method thereof |
| JP7320088A JPH08269078A (ja) | 1995-03-27 | 1995-12-08 | 新規なセコマクロライド及びセコアザリド系化合物、その製造方法並びにその製造用中間体 |
| RO95-02215A RO116017B1 (ro) | 1995-03-27 | 1995-12-18 | Derivati de secomacrolide si secoazalide, procedeu de preparare a acestora si intermediar |
| CN95121122A CN1053911C (zh) | 1995-03-27 | 1995-12-21 | 闭大环内酯和闭氮杂内酯类新化合物以及它们的制备方法 |
| RU95122457A RU2130936C1 (ru) | 1995-03-27 | 1995-12-21 | 9а-азалидные фрагменты макролидных антибиотиков класса азалидов, способ их получения и промежуточные соединения для их получения |
| PL96312209A PL312209A1 (en) | 1995-03-27 | 1996-01-09 | Novel compounds of seccomacrolydes and seccoazalydes class, intermediate compounds and method of obtaining them |
| US08/611,781 US5721346A (en) | 1995-03-27 | 1996-03-07 | Compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR950145A HRP950145A2 (en) | 1995-03-27 | 1995-03-27 | New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP950145A2 true HRP950145A2 (en) | 1997-08-31 |
Family
ID=10946231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR950145A HRP950145A2 (en) | 1995-03-27 | 1995-03-27 | New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5721346A (hr) |
| EP (1) | EP0735041A1 (hr) |
| JP (1) | JPH08269078A (hr) |
| CN (1) | CN1053911C (hr) |
| BG (1) | BG62333B1 (hr) |
| CA (1) | CA2164152C (hr) |
| CZ (1) | CZ313495A3 (hr) |
| HR (1) | HRP950145A2 (hr) |
| PL (1) | PL312209A1 (hr) |
| RO (1) | RO116017B1 (hr) |
| RU (1) | RU2130936C1 (hr) |
| SI (1) | SI9500358A (hr) |
| SK (1) | SK152195A3 (hr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP970141A2 (en) * | 1997-03-12 | 1999-02-28 | Banić-Tomaueić Zrinka | New secomacrolydes of erythromicin a, and a process for the preparation thereof |
| CZ211798A3 (cs) * | 1997-07-16 | 1999-02-17 | Pliva, Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmetička Industrije, Dioničko Društvo | Lineární 8a-sekoazalidy a způsob jejich výroby |
| HUP0104192A3 (en) | 1998-11-03 | 2003-12-29 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolide antibiotics |
| JPWO2005019238A1 (ja) * | 2003-08-22 | 2006-10-19 | 明治製菓株式会社 | 新規アザライド及びアザラクタム誘導体とその製造法 |
| GB201608236D0 (en) * | 2016-05-11 | 2016-06-22 | Fidelta D O O | Seco macrolide compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
| WO1994015617A1 (en) * | 1993-01-11 | 1994-07-21 | Merck & Co., Inc. | 8a-aza and 9a-aza macrolide antibiotics, and a process for producing same and methods of use |
-
1995
- 1995-03-27 HR HR950145A patent/HRP950145A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-11-21 SI SI9500358A patent/SI9500358A/sl unknown
- 1995-11-24 BG BG100164A patent/BG62333B1/bg unknown
- 1995-11-27 CZ CZ953134A patent/CZ313495A3/cs unknown
- 1995-11-30 CA CA002164152A patent/CA2164152C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-30 EP EP95118869A patent/EP0735041A1/en not_active Withdrawn
- 1995-12-01 SK SK1521-95A patent/SK152195A3/sk unknown
- 1995-12-08 JP JP7320088A patent/JPH08269078A/ja active Pending
- 1995-12-18 RO RO95-02215A patent/RO116017B1/ro unknown
- 1995-12-21 RU RU95122457A patent/RU2130936C1/ru active
- 1995-12-21 CN CN95121122A patent/CN1053911C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-09 PL PL96312209A patent/PL312209A1/xx unknown
- 1996-03-07 US US08/611,781 patent/US5721346A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK152195A3 (en) | 1997-07-09 |
| CZ313495A3 (en) | 1997-08-13 |
| BG100164A (bg) | 1996-11-29 |
| CN1133294A (zh) | 1996-10-16 |
| CA2164152A1 (en) | 1996-09-28 |
| EP0735041A1 (en) | 1996-10-02 |
| CA2164152C (en) | 2000-03-28 |
| SI9500358A (en) | 1996-10-31 |
| CN1053911C (zh) | 2000-06-28 |
| RU2130936C1 (ru) | 1999-05-27 |
| PL312209A1 (en) | 1996-09-30 |
| US5721346A (en) | 1998-02-24 |
| BG62333B1 (bg) | 1999-08-31 |
| RO116017B1 (ro) | 2000-09-29 |
| JPH08269078A (ja) | 1996-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1296000C (en) | 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolide a compounds, methods and intermediates for the manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and inthe manufacture thereof | |
| SI9011409A (en) | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them | |
| JP3131546B2 (ja) | ９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−（Ｎ′−カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカルバモイル）誘導体 | |
| US5434140A (en) | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoerythromycin a 9a,11-cyclic carbamates | |
| HU211975A9 (en) | Derivatives of tylosin and 10,11,12,13-tetrahydrotylosin and their use in pharmaceuticals | |
| HRP950145A2 (en) | New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof | |
| EP1181298B1 (en) | Novel 8a- and 9a-15-membered lactams | |
| EP1140962B1 (en) | Novel derivatives from the class of oleandomycin | |
| AU767543B2 (en) | Derivatives of 4'-demycarosyl-8a-aza-8a-homotylosin | |
| US6077944A (en) | Secomacrolides from class of erythromycins and process for their preparation | |
| HUT74073A (en) | New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof | |
| HRP940257A2 (en) | Preparation and properties of certain tylosin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |