RO116017B1 - Derivati de secomacrolide si secoazalide, procedeu de preparare a acestora si intermediar - Google Patents

Derivati de secomacrolide si secoazalide, procedeu de preparare a acestora si intermediar Download PDF

Info

Publication number
RO116017B1
RO116017B1 RO95-02215A RO9502215A RO116017B1 RO 116017 B1 RO116017 B1 RO 116017B1 RO 9502215 A RO9502215 A RO 9502215A RO 116017 B1 RO116017 B1 RO 116017B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
group
same
represent
acetyl
acyl
Prior art date
Application number
RO95-02215A
Other languages
English (en)
Inventor
Gorjana Lazarevski
Gabrijela Kobrehel
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of RO116017B1 publication Critical patent/RO116017B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Inventia se refera la noi derivati din clasa secomacrolide si secoazalide, avand structura corespunzatoare formulei generale (I): la un procedeu de preparare a acestora si la un compus intermediar cu formula (II):

Description

Invenția se referă la derivați de secomacrolide și secoazalide, la un procedeu de preparare a acestora și la un intermediar, pentru utilizare în industria antibioticelor.
Se cunoaște că eritromicina A este un antibiotic macrolid valoros, a cărui structură este caracterizată printr-un inel lactonic cu 14 membri, având o grupă cetonică la poziția C-9 (McGuire, Antibiot. Chemother., 1952, 2:281). Mai mult decât atât, 40 de ani eritromicina A a fost considerată un agent antimicrobian activ și sigur pentru tratarea infecțiilor gram-pozitive. Principalele dezavantaje ale utilizării eritromicinei A, în medicina umană constau în domeniul său restrâns, împotriva speciilor de bacterii gram-negative, intoleranța sa gastrică, pentru mulți pacienți și activitatea sa scăzută în mediu acid, cu formarea unui metabolit inactiv, anhidroeritromicină. Ciclizarea în spirală a inelului agliconic al eritromicinei A este inhibată cu succes, prin transformarea chimică a grupării cetonice C-9 sau a grupării hidroxilice de la C-6 și/sau din poziția C-12. Astfel, prin oximarea cetonei C-9 cu clorură de hidroxilamină, urmată de izomerizarea Beckmann a oximei 9(E)-eritrimicina A obținută astfel și reducerea eterului biciclic 6,9imino format, s-a obținut 9-deoxo-9a-aza-9a-homo-eritromicină A, prima macromoleculă având un inel de azalactonă cu 15 membri (Kobrehel G. et al., US 4328334.5). Prin metilarea reductivă a grupării 9a-amino, conform cu procedeul Eschweiler-Clark, se sintetizează un prototip al noilor antibiotice din clasa azalidelor 9-deoxo-9a-metil-9a-azahomo-eritromicină A (AZITHROMYCIN) ((Kobrehel G. et al., BE 892357.7). în plus, pe domeniul antimicrobian larg cuprinzând bacterii gram-negative și microorganisme intracelulare, azitiromicina este caracterizată de asemenea, printr-un mecanism specific de transport spre locul de aplicare, într-o perioadă de înjumătățire biologică lungă și o perioadă de terapie scurtă.
De asemenea se cunoaște că, hidroliză și alcooliza lactonei C-1 a eritromicinei A și B a condus la obținerea seco-acizilor liniari sau esterilor corespunzători (Martin S.F., J.Am.Chem. Soc., 1991, 113, 5478-5480). Mai departe, sunt descrise transformările catalizate de baze, care conduc la o deschidere a inelului macrociclic, cu formarea carboxilatului C-1. (Waddel S.T. and Blizzard T.A., WO 94/15617, 7). De asemenea, se descrie formarea unui nou derivat macrolid și a unui inel azalidic, printr-o combinare a fragmentelor 8a-aza-(C-1 /C-8) și 9a-aza-(C-1 /C-9) din 9-deoxo-8a-aza-8a-homoeritromicină A, precum și 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicină A, cu diferite fragmente. Trebuie evidențiat faptul că fragmentul linear C-1 /C-9 obținut și menționat mai sus, diferă de fragmentul corespunzând azitromicinei, cu privire la gruparea a etilen adițională la atomul de carbon C-9.
Derivații de secomacrolide și secoazalide, conform invenției, au formula generală structurală I
RO 116017 Bl în care,
Rt și R2 sunt aceiași și reprezintă H sau CH3; R3 și R4 sunt diferiți și reprezintă H sau CH3; Y este O sau NH, și Z este CH3 sau o grupare CH(CH3)CH(0H)C0H(CH3)CH(0H) C2H5, sau sărurile adiționale ale acestora cu acizi anorganici sau organici, acceptabile din punct de vedere farmaceutic. 50
Derivații importanți sunt aceia în care Rv R2 și R4 sunt aceiași și reprezintă H, R3 este CH3, Y este NH, și Z este CHfCHJCHtDHJCOHfCHJCHfOHJCA, derivații în care Rt, R2 și R3 sunt aceiași și reprezintă H, R4 este CH3, Y este NH, și Z este CH(CH3)CH(0HJC0H(CH3)CH(0H)C2H5, derivații în care R,. R2 și R3 sunt aceiași și reprezintă CH3, R4 este Η, Y este NH, și Z este CH(CH3]CH(0H)C0H(CH3]CH(0H)C2H5, 55 derivații în care Rt, R2 și R4 sunt aceiași și reprezintă CH3, R3 este Η, Y este NH, și Z este CH(CH3)CH(0H)C0H(CH3)CH(0H)C2H5, derivații în care R,, R2 și R4 sunt aceiași și reprezintă H, R3 este CH3, Y este O, iar Z este CH3, derivații în care Rt, R2 și R3 sunt aceiași și reprezintă H, R4 este CH3, Y este O, și Z este CH3, derivații în care R,, RP și R3 sunt aceiași și reprezintă CH3, R4 este Η, Y este O, și Z este CH3, derivații în care 60 Rt, R2 și R4 sunt aceiași și reprezintă CH3, R3 este Η, Y este O, și Z este CH3.
De asemenea invenția de față mai are ca obiect un intermediar.
Intermediarul, conform invenției, are formula generală structurală II
(II) în care, X este O sau N0R7, în care R7 este H, o grupareare acil sau arilsulfonil; R3 și 75 R4 sunt diferiți și reprezintă H sau CH3; R5 și R6 sunt aceiași sau diferiți și reprezintă H sau o grupare acil; Y este O sau NH; și Z este CH3, o grupare CH(C2H5)C0H(CH3)CH (0R8]CH(CH3)NHRg, sau o grupare 0-1(04)01(0%) COHfCHj)0-1(0% JCA; 1¾ este H sau o grupare acil; Rg este H, o grupare acil, sau arilsulfonil; și R10 și Rnτ sunt aceiași și reprezintă H sau o grupare acil; precum și sărurile lui de adiție, cu acizi anorganici 80 sau organici, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
Alți compuși intermediari sunt aceia în care X și Y sunt aceiași și reprezintă O, R3 este CH3, R4, R5 și R6 sunt aceiași și reprezintă Η, Z este o grupare CH(C2H5)C0H(CH3)CH(0R8) CH(CH3)NHRg, în care Ra și Rg sunt aceiași și reprezintă H, sau derivații în care X și Y sunt aceiași și reprezintă O, R3 este CH3, R4 este H, R5 și R6 85 sunt aceiași și reprezintă o grupare acetil, Z este o grupare CHAHgJCOHtCHJCHfORg) CH(CH3)NHR9, în care Ra și Rg sunt aceiași și reprezintă o grupare acetil, sau derivații în care X și Y sunt aceiași și reprezintă □, R3 este CH3, R4 și Rg sunt aceiași și reprezintă H, Ra este o grupare acetil, și Z este o grupare CH(C2H5)C0H(CH3)CH(0R8)CH (CH3)NHRg, în care Ra și Rg sunt aceiași și reprezintă o grupare acetil, sau derivații în 90 care X și Y sunt aceiași și reprezintă O, R3 este CH3, R4, R5 și R6 sunt aceiași și
RO 116017 Bl reprezintă H, și Z este o grupare CH(C2H5)CQH(CH3)CH(0R8) CH(CH3)NHRg, în care R8 este H și Rg este o grupare p-brombenzoil, sau derivații în care X reprezintă N0R7,în care R7 este H, R3 este CH3, R4, Rj și (¾ sunt aceiași și reprezintă Η, Y este O și Z este o grupare CH(C2H5)C0H(CH3]CH(0R8)CH(CH3]NHRg, în care R8 și Rg sunt aceiași și reprezintă H, sau derivații în care X reprezintă NOR7, în care R7 este acetil, R3 este CHg, R4 este H, Rs și R6 sunt aceiași și reprezintă o grupare acetil, Y este O și Z este o grupare CH(C2H5)COH(CH ^DH(OR )fH(CH )^IHR , ^n care R și R șunt aceiași și reprezintă o grupare acetil, sau derivații în care X reprezintă NOR7, în care R7 este H, R3 este CH3, R4 și R5 reprezintă H, R6 este o grupare acetil, Y este O și Z este o grupare CH(C2H5]C0H(CH3)CH(0R8)CH(CH3)NHRg, în care R8 și Rg sunt aceiași și reprezintă o grupare acetil, sau derivații în care X reprezintă N0R7, în care R7 este o grupare tosil, R3 este CH3, R4, 1¾ și 1% sunt aceiași și reprezintă Η, Y este O și Z este o grupare CH(C2H5]C0H(CH3)CH(0R8)CH(CH3)NHRgi în care R8 este H și Rg este grupare a tosil, sau derivații în care X reprezintă NOR7, în care R7 este H, R3 este CH3, R4, R5 și R6 sunt aceiași și reprezintă Η, Y este O, și Z este o grupare CHtCgHgJCOHtCHgJCHIORglCHiCHgJNHF^, în care 1¾ este H și 1¾ este grupare tosil, sau derivații în care X reprezintă N0R7, în care R7 este H, R3 este H, R4 este CHq, Y este O, și Z este o grupare CH(C2H5)C0H(CH3)CH(0R8)CH(CH3)NHRg, în care Ra și Rg sunt aceiași și reprezintă H, sau derivații în care X reprezintă N0R7, în care R7 este H, R3 este CH3, R4, R5 și Re sunt aceiași și reprezintă Η, Y este NH, și Z este o grupare CH(CH3]CH(0R1Q) C0H(CH3)CH(0Rqq)C2H5 în care R1o și R^ sunt aceiași și reprezintă H, sau derivații în care X reprezintă N0R7, în care R7 este acetil, R3 este CH3, R4 este H, R5 și R6 sunt aceiași și reprezintă acetil, Y este NH, și Z este o grupare CH(CH3)CH(0R1o] COHfCHgJCHfORqJCgHg, în care R10 și Rq, sunt aceiași și reprezintă acetil, sau derivații în care X reprezintă N0R7, în care R7 este acetil, R3 este CH3, R4 și Rg sunt aceiași și reprezintă H, Re este o grupare acetil, Y este NH, și Z este o grupare CHiCHgJCHiORqJCOHtCHgJCHtORqJCgHg, în care R10 și Rqq sunt aceiași și reprezintă acetil, sau derivații în care X reprezintă N0R7, în care R7 este H, R3 este CH3, R4 și R5 sunt aceiași și reprezintă H, R6 este o grupare acetil, Y este NH, și Z este o grupare CH(CH3)CH(OR1o]COH(CH3)CH(ORqq)C2H5, în care R10 și Rqq sunt aceiași și reprezintă acetil, sau derivații în care X reprezintă N0R7, în care R7 este tosil, R3 este CH3, R4, R5 și R6 sunt aceiași și reprezintă Η, Y este NH, și Z este o grupare CH(CH3]CH(0RqO)C0H(CH3]CH(0Rqq]C^I-^ în care R,o și R,q sunt aceiași și reprezintă H, sau derivații în care X reprezintă N0R7, în care R7 este H, R3, R5 și R6 sunt aceiași și reprezintă H, R4 este CH3, Y este NH și Z este o grupare CH(CH3]CH(0R10) C0H(CH3)CH(0Rqq)C2H5, în care R10 și Rqq sunt aceiași și reprezintă H, sau derivații în care X reprezintă N0R7, în care R7 este H, R3 este CH3, R4, R5 și Rs sunt aceiași și reprezintă Η, Y este O, și Z este CH3, sau derivații în care X reprezintă N0R7, în care R7 este H, Rg, Rg și Rg sunt aceiași și reprezintă H, R4 este CH3, Y este □, și Z este CH3.
Un alt obiect al invenției este un procedeu de preparare a derivaților de secomacrolide și secoazalide. Procedeul, conform invenției, constă în aceea că, pentru prepararea derivaților cu formula generală structurală I
RO 116017 Bl
în care Rq și R2 sunt aceiași și reprezintă H sau CH3; R3 și R4 sunt diferiți și reprezintă H sau CH3; Y este O sau NH; și Z este CH3 sau o grupare CHiCHaJCHfOHJCOHfCHgJCHfOHJCaHg precum și sărurile lor de adiție cu acizi anorganici sau organici, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, imino-eterul eritromicinei A 150 cu formula generală III
(III] se supune reacției de hidroliză a grupei imino cu acid acetic și apoi, eventual, reacției de acilare la N- și/sau O- cu anhidride sau cloruri acide și apoi, eventual, la metanoliză, 165 rezultând compuși cu formula generală II
(II) în care X este O sau N0R7, în care R7 este H, o grupare acil sau arilsulfonil; R3 și R4 sunt diferiți și reprezintă H sau CH3; R5 și Rg sunt aceiași sau diferiți și reprezintă H sau 180
RO 116017 Bl o grupare acil; Y este O sau NH; și Z este CH3, o grupare CH(C2H5)C0H(CH3)CH (0R8)CH(CH3)NHRg sau o grupare CHiCHaJCHlOR^JCOHiCHaJCHiORnJCgHg; R8 este H sau o grupare acil; R9 este H, o grupare acil sau arilsulfonil; și R10 și R„ sunt aceiași și reprezintă H sau o grupare acil, precum și sărurile lor de adiție cu acizi anorganici sau organici, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, și eventual derivații astfel 185 obținuți sunt supuși la o reducere catalitică într-un solvent inert, și apoi, eventual, la o N-alchilare reductivă cu agenți de alchilare adecvați în prezența agenților reducători utili, rezultând compuși cu formula generală (I) în care Rv R2, R3, R4, Y și Z au semnificațiile prezentate mai sus.
De asemenea, procedeul mai constă și în aceea că pentru prepararea derivaților 190 cu formula generală structurală I
195
200 în care, 205
R5 și R2 sunt aceiași și reprezintă H sau CH3; R3 și R4 sunt diferiți și reprezintă H sau CH3; Y este □ sau NH; și Z este CH3 sau o grupare CH(CH3)CH(0H]C0H(CH3)CH (0H]C2H5 precum și sărurile acestora de adiție cu acizi anorganici sau organici, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, imino-eterul eritromicinei A cu formula III
210
(III) se supune reacției cu clorhidrat de hidroxilamină în prezența unor baze organice sau anorganice adecvate, în mediu de solvent inert în una sau două faze de reacție și apoi, eventual se supune (a) la acțiunea unor acizi anorganici sau organici potriviți în condițiile de hidroliză 225 a grupei hidroxiimino și apoi, eventual, la N- și/sau O-acilare cu anhidride acide sau
RO 116017 Bl
230 cloruri și apoi la reacția de metanoliză, sau eventual (b) la N- și/sau O-acilare cu anhidride acide sau cloruri într-un solvent inert și apoi, eventual la metanoliză, sau (c) la acțiunea unor baze organice sau anorganice adecvate în condițiile de acilare internă a aminei și apoi eventual, la N- și/sau O-acilare cu anhidride acide sau cloruri și apoi la metanoliză rezultând compuși cu formula generală II
I
235
240 în care X este 0 sau N0R7, în care R7 este H, o grupare acil sau arilsulfonil; R3 și R4 sunt diferiți și reprezintă H sau CH3; R5 și Rg sunt aceiași sau diferiți și reprezintă H sau o grupare acil; Y este O sau NH; și Z este CH3, o grupare CH(C2H5)C0H(CH3)CH (0R8]CH(CH3]NHR9 sau o grupare CHfCHaJCHiORqoJCOHiCHaJCHtORqJCaHg; R8 este H sau o grupare acil; Rg este H, o grupare acil sau arilsulfonil; și R10 și Rqq sunt aceiași și reprezintă H sau o grupare acil, precum și sărurile lor de adiție cu acizi anorganici sau organici, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, care eventual sunt supuși la o reducere catalitică într-un solvent inert, și apoi, eventual, la o N-alchilare reductivă cu agenți de alchilare adecvați, în prezența agenților reducători adecvați, rezultând compuși cu formula generală (I) în care Rq, R2, R3, R4, Y și Z au semnificațiile prezentate mai sus.
în procedeul de mai sus iminoeterul eritromicinei A cu formula generală III este supus acțiunii acidului acetic în condițiile de hidroliza a grupei imino la temperatura camerei timp de 3 zile; reacția dintre iminoeterul eritromicinei A cu formula generală III și clorhidratul de hidroxilamină are loc la o temperatură cuprinsă între 25...7O°C; bazele organice sau anorganice adecvate sunt carbonatul de sodiu, carbonatul de potasiu sau piridina; solventul inert este metanolul sau piridina.
Conform procedeului de mai sus N- și/sau O-acilarea unui compus cu formula generală II
245
250
255
260
265
270
RO 116017 Bl în care X este O sau NOR7 în care R7 este H; R3 este CH3; și R4 este H sau R3 este H și R4 este CH3; R5 și R6 sunt aceiași și reprezintă Η; Y este O sau NH; și Z o grupare CH(C2H5)C0H(CH3)CH(0R8)CH(CH3)NHRg sau o grupare CH(CH3)CH(OR1o)COH(CH3)CH (OA^JCgHg, în care R8, Rg, R10 și R,, sunt aceiași și reprezintă H, se realizează cu anhidrida acidului acetic în piridină la temperatura camerei, sau cu clorură de tosil în acetonă la o temperatură cuprinsă între O...5°C, sau cu clorură de 4-brombenzoil în dietileter la o temperatură cuprinsă între O...5°C.
De asemenea conform procedeului de mai sus un compus cu formula generală II, în care X este O sau N0R7 în care R7 este o grupare acetil; R3 este CH3; și R4 este H sau R3 este H și R4 este CH3; R5 și R6 sunt aceiași și reprezintă o grupare acetil; Y este O sau NH; și Z o grupare CH(C2H5)C0H(CH3)CH(0R8)CH(CH3)NHRg sau o grupare CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5; în care R8, Rg, R10 și R,, sunt aceiași și reprezintă o grupare acetil, este supus, eventual, la metanoliză rezultând un compus cu formula generală II, în care X este O sau N0R7 în care R7 este H sau gruparea acetil; R3 este CH3, și R4 este H sau R3 este H și R4 este CH3; R5 este H; R6 este gruparea acetil; Y este O sau NH; și Z o grupare CH(C2H5)C0H(CH3)CH(0R8)CH(CH3)NHRg sau o grupare CHtCHgJCHfOR^JCDHtCHgJCHiOR^JC^; în care (¾, Rg, R,o și R,, sunt aceiași și reprezintă gruparea acetil; acizii organici sau anorganici adecvați condițiilor de hidroliză a grupei hidroxiimino sunt HCI sau CH3C00H; bazele organice sau anorganice adecvate în condițiile de acilare internă a aminei sunt hidroxidul de amoniu, hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu sau trietilamina; reducerea catalitică într-un solvent inert are loc în prezența unor metale nobile sau a oxizilor acestora drept catalizatori la temperatura camerei și la o presiune a hidrogenului cuprinsă între 5 x 1O5... 7 x 1D6 Pa;
catalizatorul este oxidul de platină (IV); solventul inert este acidul acetic glacial; Nalchilarea reductivă a compusului cu formula generală I, în care R, și R2 sunt aceiași și reprezintă H; R3 este CH3 și R4 este H sau R3 este H și R4 este CH3; Y este NH, și Z este CH3 sau gruparea CH(CH3)CH(0H)C0H(CH3)CH(DH)C2H5, precum și sărurile adiționale cu acizi organici sau anorganici, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, se realizează cu un agent de alchilare adecvat în prezența unui agent reducător adecvat într-un solvent inert, la temperatura de reflux, rezultând compusul cu formula generală I în care R, și R2 sunt aceiași și reprezintă CH3; R3 este CH3, și R4 este H sau R3 este H și R4 este CH3; Y este NH, și Z este gruparea CH(CH3)CH(0H)C0H(CH3) Ο-ΚΟΗ)^, precum și sărurile adiționale cu acizi organici sau anorganici, acceptabile din punct de vedere farmaceutic; un agent adecvat de alchilare pentru procedeul reductiv de alchilare este o aldehidă; o aldehidă adecvată este formaldehidă; agentul reductiv adecvat este acidul formic; solventul inert este cloroformul.
Prin aplicarea invenției se obține avantajul realizării unor compuși cu activitate antimicrobiană mărită.
Conform invenției, derivații antibioticelor macrolide din clasa azalidelor, au formula generală (I)
(I)
RO 116017 Bl
320 în care
Rq și R2 sunt la fel și reprezintă H sau CH3, Rj și Rq sunt diferiți și reprezintă H sau CHj, Y este O sau NH, și Z este CH3 sau o grupare CHfCHgJCHfOHJCOHfCHgJCHiOHJC^l·^ sau sărurile adiționale ale acestora, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, săruri ale acizilor anorganici sau organici. Substituienții R3 și R4 caracterizează două forme epimere ale compusului susnumit, având formula generală (I), care diferă structural doar în configurația centrului chiral, la carbonul C-8. Chiar dacă stereochimia la carbonul C-8 nu a fost stabilită la compușii în care R3 reprezintă gruparea CH3, (R)-configurația este atribuită, pe baza asemănării cu schimbările chimice din acești compuși, și 6,9-iminoeterul inițial având configurația C-8(R).
Invenția se referă de asemenea la un intermediar pentru prepararea compușilor având formula generală (I), care este reprezentat prin formula structurală generală (II)
325
330
335
340 (II) în care, X este □ sau N0R7, în care R7 este H, o grupare acil sau arilsulfonil; R3 și R4 sunt diferiți și reprezintă H sau CH3; Rs și R6 sunt la fel sau diferiți și reprezintă H sau o grupare acil; Y este O sau NH; și Z este CH3, o grupare CH(C2H5]C0H(CH3)CH(0R8) CH(CH3)NHRg, sau o grupare CH(CH3)CH(0R10) COHtCHJCHtORqqJCgHs; R8 este H sau o grupare acil; R9 este H, o grupare acil, sau o grupare arilsulfonil; și R10 și Rqq sunt la fel și reprezintă H sau o grupare acil.
în general se poate spune că la compușii având formula generală (I) și (II), partea “est a moleculei cuprinzând ambele zaharuri, este structural identică cu fragmentul (C1/C-9) corespunzând inelului macrolactonei din eritromicina A, 6,9-imino eter sau din
345
350
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicină A, pe când partea “vest” reprezintă o grupare metilester la C-1 sau un fragment substituit sau nesubstituit la C-1O/C-15 din iminoeterul inițial, cu grupare terminală principală substituită sau nesubstituită, sau reprezintă un fragment de legătură ce poate fi inversată la atomul de carbon C-1, rezultând în schimb lactona C-1, nouă, până în prezent nefiind descrise amidele C-1.
355
Noile fragmente de 9a-azalide au formula generală structurală (I)
360
RO 116017 Bl în care R, și R2 sunt identice și reprezintă H sau CH,; FȚ și R, sunt diferiți și reprezintă
H sau CH3; Y este O sau NH, și Z este CH3 sau o grupare CH(CH JCH(OH)COH(CH j
CH(0H)C2H5, precum și sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic, cu acizi anorganici sau organici, săruri obținute printr-un procedeu, în care materia primă principală, 6,9-iminoeterul eritromicinei A care are formula generală structurală (III)
este supus la
A) acțiunea unui acid, în condițiile de hidroliză a gruparerii imino și apoi, dacă este adecvat, la N- și/sau 0-acilare, cu anhidride sau cloruri acide și apoi, eventual, la solvoliză, sau
B) la reacția cu clorură de hidroxilamină în prezența unei baze adecvate, organice sau anorganice, în una sau două faze sau trepte de reacție, și apoi, eventual,
B1) la acțiunea unor acizi, organici sau anorganici, în condițiile de hidroliză a gruparerii hidroxiimino și apoi, eventual, la N- și/sau O-acilare, și apoi la solvoliză așa după cum s-a descris la punctul A), sau eventual,
B2) la acțiunea unor baze adecvate, organice sau anorganice, în condițiile de acilare internă aminică, și apoi, eventual, la N- și/sau 0-acilare cu acizi anhidrici sau cloruri acide și apoi, eventual, la solvoliză, rezultând compuși având formula generală (II)
(IO în care, X este O sau N0R7, în care R7 este H, o grupare arilsulfonil; R3 și R4 sunt diferiți și reprezintă H sau CH3; Rs și R6 sunt la fel sau diferiți și reprezintă H sau o grupare acil; Y este O sau NH; și Z este CH3, o grupare CH(C2H5)C0H(CH3)CH(0R8) CH(CH3)NHRg, sau o grupare CH(CH3)CH(OR1o) 00Η(0Η3)0Η(0Β1Ί)^Η5·· G este H sau o grupare acil; Rg este H, o grupare acil, sau o grupare arilsulfonil; și R10 și Rn sunt la fel și reprezintă H sau o grupare acil, precum și sărurile lor adiționale acceptabile
RO 116017 Bl
415 din punct de vedere farmaceutic, cu acizi organici sau anorganici, care, eventual, sunt supuse reducerii catalitice, și apoi, eventual, la o N-alchilare reductivă, cu agenți de alchilare specifici, în prezența unor agenți reducători adecvați, rezultând compuși cu formula generală (l)în care % R2, R3, R4, Y și Z au semnificațiile mai sus menționate. Prepararea noilor compuși cu formula generală (I) și (II) poate fi reprezentată prin schemele de reacție 1 și 2.
Compusul având formula generală (II), în care X și Y sunt aceiași și reprezintă O, R3 este CH3 și R4 este H, R5 și R6 sunt aceiași și reprezintă Η, Z este o grupare de forma CHfC^JCOHfCH^CHiORgJCHfCHgJNHRj, în care (¾ și 1¾ sunt aceiași și reprezintă H (schema 1, 2a), este obținut conform metodei A), prin acțiunea unui acid, de preferință acidul acetic glacial, asupra 6,9-imino eterul eritromicinei A, având formula (III), în condițiile de hidroliză a iminei, la temperatura camerei, timp de 3 zile, în care se aderă legătura C-9/9a-N, sau prin acțiunea acizilor anorganici sau organici, în condițiile de hidroliză a grupei hidroxiimină asupra compusului cu formula generală (II) obținut conform metodei B), în care X este NOR7, în care R7 este H, R3 este CH3 și R4 este H, R5 și R6 sunt aceiași și reprezintă Η, Y este O și Z este CH(C2H5]C0H(CH3)CH(0R8) CH(CH3)NHRg, în care R8 și Rg sunt aceiași și reprezintă H. De preferință, hidroliza grupei hidroxiimină este efectuată prin menținere într-un amestec de metanol/HCI, la temperatura camerei, timp de 10 zile. Produsul obținut, având un nou ciclu lactonic cu 5 membri este izolat de exemplu, printr-un procedeu comun al gradientului de extracție, (pH=5,5; 6,5; și 8,3) urmată de evaporarea extractelor organice combinate, la un pH de 8,3 și apoi, eventual, se supune la N- și/sau 0-acilare, cu anhidride sau cloruri acide.
Reacția de acilare a lactonei obținute cu o anhidridă acidă se execută printr-un procedeu cunoscut (Jones et al. J.Med.Chem.,1971,5:631 and Banaszek et al., Rocy. Chem., 1969, 43:763), rezultând derivații tetraalcanoil corespunzători. Astfel, de exemplu, prin acilare cu acid acetic anhidru în solvent inert, de preferință în piridină, la temperatura camerei, timp de 7 zile, se obține 2',4,11-0,10-N-tetraacetat, cu formula generală (II), în care X și Y sunt aceiași și reprezintă 0, R3 este CH3 și R4 este H, R5 și R6 sunt aceiași și reprezintă C0CH3, iar Z este CHiC^HgJCOHlCHglCHfOF^iCHfCI-^JNHF^, în care R8 și Rg sunt aceiași și reprezintă C0CH3 (Compusul 2b). Prin menținerea la temperatura camerei a 2^4^11-0,10-N-tetraacetat în metanol, timp de 3 zile, și solvoliza grupei estericeîn poziția -2', se formează 4,11-0,10-N-tetraacetatul cu formula generală (II), în care R5 este H, și X, Y, Z, R3, R4, RB, R8 și Rg, au semnificațiile menționate mai sus, la tetraacetat (Compusul 2c). Acilarea cu acid clorhidric, de preferință cu clorură de 4-brombenzoil este efectuată într-un solvent inert la reacție, de preferință în dietileter, la o temperatură cuprinsă între O°C și 5°C, timp de 3 h, rezultând un derivat de 10-N-brom-benzoil, cu formula generală (II), în care X și Y sunt aceiași și reprezintă 0, R3 este CH3, R4 este H, R5 și R6 sunt aceiași și reprezintă Η, Z este CH(C2H5)C0H(CH3)CH(0R8) CH(CH3)NHRg, în care R8 este H, și Rg este o grupare 4brom-benzoil (Compusul 2d).
Reacția eterului 6,9-imino eritromicinei A cu formula (III), cu clorură de hidroxilamină, este efectuată conform metodei B, într-un solvent inert, în prezență de baze organice sau anorganice, în una sau două faze de reacție, la o temperatură cuprinsă între 25°C și 7O°C. Prin executarea reacției într-o singură fază, survine o legătură C-9/9a-N, cu formarea unei grupe hidroxilimino la atomul de carbon C-9 și a unei grupe amino primare la atomul de carbon C-10, rezultând compusul cu formula
420
425
430
435
440
445
450
455
RO 116017 Bl generală (II), în care X este N0R7, în care R7 este Η, Y este O, R3 este CH3 și R4 este H, Rs și R6 sunt aceiași și reprezintă H, și Z este CH(C2H5)C0H(CH3)CH(0R8) CH(CH3)NHRgi în care R8 și Rg sunt aceiași și reprezintă H, ca în singurul produs (Schema 1, 3a). Reacția este efectuată cu 1,1...30 moli în exces de clorură de hidroxilamină, de preferință cu un exces de 5,2 moli. Solvenții inerți tipici pentru reacție sunt alcoolii Cq-C^ de preferință metanolul. Drept acceptori de acizi pot fi utilizați baze anorganice, cum sunt de exemplu, carbonații metalelor alcaline, de preferință carbonatul de sodiu sau carbonatul de potasiu, sau baze organice, cum ar fi de exemplu, piridina, care în același timp acționează și ca solvent inert de reacție. Izolarea este executată, printr-un procedeu obișnuit de extracție cu solvenți organici, de preferință hidrocarburi clorurate, preferabil clorură de metilen, la un pH=1O. Reacția este executată în două faze. Astfel, în prima fază a reacției, 6,9-imino-eterul eritromicinei A, având formula (III), este supus reacției cu un exces de cel puțin 1,3 moli dintr-o bază organică sau anorganică descrisă mai sus, într-un solvent inert, de preferință un alcool Cq-C4, preferabil în metanol, sub un curent de reflux al amestecului de reacție, până când dispare iminoeterul (TLC), apoi produsul sub formă de amestec astfel obținut, este separat, printr-un procedeu de extracție, de preferință cu hidrocarburi clorurate, preferabil cu clorură de metilen, la un pH=8 și apoi în a doua fază, produsul brut, este suspus acțiunii clorurii de hidroxilamină, în prezența unei baze anorganice sau organice, ce a fost descrisă mai sus, reacția nefiind neunivocă. Produsul obținut sub formă de amestec este izolat printr-un gradient de extracție cu solvenți organici, preferabil cu clorură de metilen, la un pH=8...1O. Prin concentrarea extractelor organice combinate, la un pH=1O, se obține un amestec de două produse, unul dintre acestea fiind identic cu compusul (3a) și celălalt fiind enantiomerul-C-8(S] al său, cu formula generală (II), în care X este N0R7, în care R7 este Η, Y este O, R3 este H și R4 este CHg, (¾ și l% sunt aceiași și reprezintă H, și Z este gruparea CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHFȚ, în care l% și Rg sunt aceiași și reprezintă H (Schema 2, 3b). Prin evaporarea extractelor organice combinate, la un pH=8, în plus față de compușii (3a) și (3b), sunt de asemenea obținute două oxime C-8 izomere, având formula generală (II), în care X este NOR7, în care R7 este Η, Y este O, R3 și R4 sunt diferiți și reprezintă H sau o grupare CH3, R5 și Re sunt aceiași și reprezintă H, și Z este gruparea CH3, (Schema 2, 7a, și 7b), ca un rezultat al ruperii simultane a legăturii C-9/9a-N și a lactonei C-1 macrociclice, sub forma unui metoxilat C-1. Compușii obținuți (7a) și (7b) sunt separați prin cromatografie pe coloană de silicagel, utilizând un sistem de 6:1:0,1 de CHCI3:CH30H:NH40H concentrat și apoi, eventual, sunt supuși la o reducere catalitică.
□ximele (3a) și (3b) cu grupare terminală amino sunt supuse, dacă este cazul, la N- și/sau O-acilare cu anhidride și cloruri acide, așa cum s-a descris în metoda A, și apoi, eventual, la solvoliză. Astfel, de exemplu, prin acilarea compusului (3a) cu anhidrida acidului acetic, se obține 2',4,11-0,10-N-tetraacetil 9(E)-acetoximă, având formula generală (II), în care X este N0R7, în care R3 este CH3 și R4 este H, F% și l% sunt aceiași și reprezintă C0CH3, Y este O și Z este o grupare CH(C2H5)C0H(CH3)CH(0R8) CH(CH3)NHRg, în care R8 și R9 sunt aceiași și reprezintă C0CH3 (Compusul 3c), care, eventual, este supus solvolizei, de preferință metanolizei rezultând compusul cu formula generală (II), în care X este N0R7, în care R7 este H, R3 este CHg și Rq și (¾ sunt aceiași și reprezintă H, R6 este C0CH3, Y este O și Z este o grupare CH(C2H5)C0H(CH3)CH (0R8)CH(CH3)NHRg, în care Rg și Rg sunt aceiași și reprezintă COChȚ (Compusul 3d). Prin
RO 116017 Bl
505 reacția compușilor (3a) și (3b) cu cloruri acide, într-un solvent inert, în prezența unor baze organice sau anorganice, la o temperatură cuprinsă între O...25°C, sunt obținuți derivați acil mono- și disubstituiți, care, eventual, sunt separați prin cromatografie pe coloană de silicagel, prin utilizarea unui sistem de solvenți CH2CI2:CH30H în raport 85:15. Preferabil, prin reacția compusului (3a) cu tosilclorură, în prezența NaHC03în acetonă, timp de 3 h, se obțin compuși cu formula generală (II), în care X este NOR7, în care R7 este tosil, R3 este CH3 și R4, R5 și R6 sunt aceiași și reprezintă Η, Y este □ și Z este o grupare CH(C2H5)COH(CH3)CH(OF^)CH(CI^)NHR3, în care (¾ este H, și 1¾ este tosil (Compusul 3e) sau în care X este N0R7 în care R7 este H, R3 este CH3 și R4, R5 și R6 sunt aceiași și reprezintă Η, Y este O și Z este o grupare CH(C2H5)C0H(CH3)CH(0f%) CH(CH3)NHR9, în care R8 este H, și Rg este tosil (Compusul 3f).
Dacă este cazul, compușii (3a) și (3b) sunt supuși acțiunii bazelor, în condițiile unei acilări aminice interne și apoi, dacă este cazul, la o reducere catalitică. Reacția de acilare internă a aminelor primare de mai sus are loc la temperatura camerei, în prezența bazelor organice sau anorganice, de preferință hidroxidul de amoniu, hidroxidul de potasiu sau de sodiu, sau trietilamină la care survine o migrație internă a grupei C-1 aciloxi de la oxigen la gruparea amino terminală, dând o creștere la inversarea fragmentului moleculei vest C-10/C-15 și la formarea amidei C-1 cu formula generală (II), în care X este N0R7, în care R7 este H, R3 și R4 sunt diferiți și reprezintă H sau CHg, R5 și R6 sunt aceiași și reprezintă Η, Y este NH și Z este gruparea CH(CH3)CH (OR^JCOHtCHgJCHiOHJCgl-^, în care R1o și Rn1 sunt aceiași și reprezintă H (Schema 2, 4a, și 4b), care, eventual, sunt supuse la N- și/sau 0-acilare cu anhidride sau cloruri acide, sau, eventual, la o reducere catalitică.
Reacția de N- și/sau O-acilare a compușilor (4a) și (4b) cu anhidride acide, conform metodei A) conduce la 2',4-O-diacil-1N-(2,4-O-diacil)-9(E)aciloximă. Astfel, de exemplu, prin acilarea compusului (4a) cu anhidrida acidului acetic în piridină, la temperatura camerei, timp de 10 zile, poate fi obținut un compus formula generală (II), în care X este N0R7, în care R7 este C0CH3, R3 este CH3 și R4 este H, R5 și R6 sunt aceiași și reprezintă C0CH3, Y este NH, și Z este gruparea CH(CH3)CH(OR1o)COH(CH3) CHiOR^JC^Hg, în care R10 și R„ sunt aceiași și reprezintă COCHg (Compusul 4c). Dacă este necesar, compusul (4c) este supus solvolizei, preferabil metanolizei, la care o deacilare în poziția 2' sau 2'- și a grupei 9-oximester, conduce la un compus cu formula generală (II), în care X este NOR7, în care R7 este C0CH3, R3 este CH3, și R4 este H, și R5 este H, R6 reprezintă COCH3, Y este NH și Z este gruparea CH(CH3)CH(OR10) COHiCHgJCHfOR^JCgHg, în care R10 și R^ sunt aceiași și reprezintă COCHj (Compusul 4d), sau X este N0R7, în care R7 este H, R3 este CH3 și R4 este H, R5 este H, R6 este C0CH3, Y este NH, și Z este gruparea CH(CH3]CH(OR1o)COH(CH3) CHiORujC^I-^, în care R10 și Rn sunt aceiași și reprezintă C0CH3 (Compusul 4e). în mod analog, la derivații tosil (3e) și (3f) sunt de asemenea obținuți derivații acil monosubstituiți, prin reacția cu cloruri acide. De preferință, prin reacția compusului (4a) cu clorură de tosil în acetonă, în prezența NaHC03> la temperatura camerei, timp de 12 h, se obține derivatul de tosil cu formula generală (II), în care X este N0R7, în care R7 este tosil, R3 este CH3, R4, R5 și R6 reprezintă Η, Y este NH, și Z este gruparea CH(CH3)CH(OR1o)COH(CH3)CH(OR11) C2H5, în care R10 și R^ sunt aceiași și reprezintă H (Compusul 4f).
Reducerea catalitică a oximelor de mai sus (4a, 4b, 7a și 7b) are loc într-un solvent inert, în prezența unui metal nobil sau a oxizilor acestuia drept catalizator, la
510
515
520
525
530
535
540
545
RO 116017 Bl temperatura camerei și la o presiune a hidrogenului cuprinsă între 5x1O5...7x1CȚpa, timp de 10 h... 3 zile. Preferabil, reducerea este executată în acid acetic glacial, prin utilizarea oxidului de platină (IV) drept catalizator, în decurs de 10 h, la o presiune a hidrogenului de 7 x 106 Pa, după care produsul este izolat, printr-un procedeu obișnuit de extracție (pH=5,5; 9,0 și 10,5), cu hidrocarburi clorurate, de preferință cloroform, urmată de evaporarea extracțiilor combinate, la un pH=10,5. Aminele obținute cu formula generală (I), în care Rn și R2 sunt aceiași și reprezintă H, R3 este CH3, R4 este H, sau R3 este H și R4 este CH3, Y este O sau NH, și Z este CH3 sau o grupare CH[CH3)CH(0R1oJC0H(CH3)CH(0R11)C2H5 (Schema 2, 5a, 5b, 8a și 8b), sunt, eventual, supuse la reducerea N-alchilată. De preferință, reducerea N-metilată are loc cu 1...4 echivalenți de formaldehidă (37 %), în prezența unei cantități egale sau duble de acid formic (98-100 %), într-un solvent inert la reacție, cum ar fi hidrocarburile halogenate, preferabil în cloroform, la temperatura de reflux a amestecului de reacție, timp de 2...20 h, în funcție de cantitatea de aldehidă sau de acid utilizată. Produsul obținut este izolat printr-un procedeu comun sau obișnuit al gradientului de extracție (pH=5,0 și 9,5), urmată de evaporarea extractelor organice combinate, la un pH=9,5 și, eventual, acesta este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel, prin utilizarea unui sistem format din CHCI3:CH30H:NH40H concentrat, în proporție de 6:1:0,1, rezultând dimetilamino -derivați cu formula generală (I), în care Rt și R2 sunt aceiași și reprezintă CH3, R3 este CH3 și 84 este H, sau FȚ este H și Rj este CHj, Y este 0 sau NH și Z este CH3 sau o grupare CH(CH3)CH(0R1Q)C0H(CH3)CH(0R11)C2H5 (Schema 2, 6a, 6b, 9a și 9b).
Sărurile adiționale acceptabile din punct de vedere farmaceutic, sunt obținute prin reacția seco-derivaților cu formula generală (I) și formula generală (II), cu cel puțin o cantitate echimoleculară de acizi organici sau anorganici adecvați, cum sunt de exemplu acidul clorhidric, acidul iodhidric, acidul sulfuric, acidul fosforic, acidul acetic, acidul propionic, acidul trifluoracetic, acidul maleic, acidul citric, acidul stearic, acidul succinic, acidul etil succinic, acidul metansulfonic, acidul benzensulfonic, acidul para-toluensulfonic, acidul laurilsulfonic, etc, într-un solvent inert. Sărurile de adiție sunt izolate prin filtrare, dacă ele sunt insolubile în solventul inert de reacție, prin precipitare cu un nesolvent, sau prin evaporarea solventului, în special printr-un procedeu de liofilizare.
Prin efectuarea reacțiilor în conformitate cu fazele amintite mai sus, o deschidere a inelului de azalactonă cu 15 membri din 6,9-imino eterul eritromicinei A, conduce la seco-derivați, cu diferite grupareri funcționale, terminale foarte reactive, care de asemenea fac posibilă prepararea unei serii întregi de noi macrolide sau de azalide, cu modificarea de aglicon macrociclic. La compușii cu o inversare a părții vest” a moleculei (4, 5 și 6), gruparea 2,3,4-trihidroxi-1,3-dimetil-hexil reprezintă fragmentul C-1O/C-15 al 6,9-imino eterul eritromicinei A, în care pentru claritatea poziției desemnate a atomilor de carbon existente înaintea inversiunii fragmentului, au fost păstrate datele spectroscopice.
Derivații, conform invenției se obțin conform schemelor 1 și 2, după cum urmează:
RO 116017 Bl
595
SCHEMA 1
600 (I)
605
610
NHaOH.N^CO) MeOH uCH, ° (3a) καί I t>CH»
615
620
625
630
635
(5a)Rj=R2 = H (6a)Rj =R2 = CH3
RO 116017 Bl
SCHEMA 2
pH-t
OH
a*) R3-chj,r<«h C7b) R3=H,R4»CHj
(4a)R3«CH3.R4=H (4b)R3-H,k4-CH3
l.PtOj.Hj.HOAc
Ii.FtO2.H2.HOAc XHCOH.HCOOH, CHCI3
(8a) R( - Rj = Rx «H.R j«CHj (8b) R| = Rj « Rj = H. Ra « CH3 (9a)R, =RjsRj.CHj>H (9b) Ri - Rj = Rx «CHj .Rj «H (Sa) R| -Rî = Rx «H .Rj =Ob (Sb) Rj «Rj =Rj «H .R* =CHj (6a) Rj «Rj «r3 «CHj .Ri «H (6b) Rj «Rj «Rx «CHj .Rj «H
RO 116017 Bl
Se dau, în continuare, 22 de exemple de realizare a invenției.
Exemplul *1. 9-deoxch6-deoxF6,9-epoxFSfFy-met/MO-am/ho-£?, 10-secoeritromicinA9(E)-oximă(3a)
Metoda A. La o soluție de 6,9-iminoeter de eritromicină A (1) (36,0 g, 0,049 moli) în CH30H absolut (750 ml) se adaugă NH20H HCI (18 g, 0,259 moli) și Na2C03 (6,8 g, 0,0642 moli) și apoi amestecul de reacție este supus agitării, sub reflux, timp de 3 h. Suspensia de reacție se supune evaporării la o presiune redusă, și apoi la reziduul solid se adaugă 240 ml de apă și 240 ml CH2CI2 (pH=6,8). pH-ul este ajustat la 10 prin adăugarea a 20 % w/v NaOH și partea apoasă este extrasă cu CH2CI2. După uscare pe K2C03, extractele organice combinate sunt evaporate până la sec și produsul obținut este uscat în vacuum avansat (6 h, 40°C), rezultând 34,3 g (91 %) de substanță omogenă (TLC) (3a).
IR(CHCI3)cm'1: 3425, 2970, 1720, 1690, 1580, 1455, 1380, 1300, 1260, 1165, 1050.
1H NMR (300 MHz, CDCI3)0: 4,98(H-1), 4,78(H-13), 4,45(H-T), 4,60(H-3), 3,90(H-5), 3,49(H-11), 3,28(3-0CH3], 3,05(H-10), 2,92(H-8), 2,84(H-2), 2,28/3'N(CH3)2,
2,08(H-7a), 1,88(H-7b), 1,87(H-14a), 1,82(H-4), 1,51(H-14b), 0,87(H-15).
13C NMR (75 MHz, CDCI3)0: 175,5(C-1), 161,1(09), 103,1(OT), 95,0(01), 88,5(0
6), 81,9(05), 78,1(013), 76,7(03), 73,5(012), 72,5(011), 48,7(3-0CH3), 46,7(0 10), 43,4(02), 39,8/3'N-(CH3)2/, 39,7(04), 31,9(08), 21,3(014), 10,6(015). FAB(MH+) 764,4.
Metoda B. La o soluție de 6,9-iminoeter de eritromicină A (1) (36,0 g, 0,049 moli) în piridină (100 ml), se adaugă NH2OH HCI (18 g, 0,259 moli) și apoi amestecul de reacție este supus agitării, timp de 3 h, la temperatura camerei. Se adaugă soluției de reacție apă (400 ml) și CH2CI2 (140 ml) și produsul este izolat printr-un gradient de extracție, la un pH=7,0...10,0. Prin evaporarea extractelor organice combinate, la un pH=10,0, se obțin 25,0 g (66,4 %) de produs (3a), cu constante fizico-chimice identice cu cele descrise la metoda A.
Exemplul 2. 9', 4, 11-0,1O-N-tetcaacetil-9-deoxo-6-deoxi-6,9-epoxi-3[FI]-metil-1Oamino-0,1O-secoeritromicin-A9(E)-acetoximă(3c)
La o soluție de compus (3a) (1,0 g, 0,0013 moli) în piridină (40 ml), se adaugă anhidrida acidului acetic (4 ml) și apoi amestecul de reacție este lăsat să stea timp de 7 zile la temperatura camerei. După completa acetilare (TLC) acesta se introduce într-un amestec de apă și gheață (200 ml) și se face extracția cu CHCI3 la pH=9,0. Extractele organice combinate sunt evaporate la presiune redusă, rezultând 1,3 g dintr-un produs brut, de la care, după reprecipitare dintr-un amestec de eter-eter de petrol (1,13 g) se obține un produs omogen TLC(3c).
1H NMR (300 MHz, CDCI3)6: 6,15(C0NH), 4,97(H-13), 4,81 (H-2'), 4,78(H-1), 4,69(H4). 4,67(H-11), 4,48(H-10), 4,59(H-1'), 4,11(H-3), 3,79(H-5), 3,30(3-0CH3), 3,14(H-
8), 2,75(H-2), 2,27/3'N(CH3)2/, 2,16, 2,13, 2,12, 2,05 și 1,96(C0CH3), 1,90(H^l), 1,52(H-14), 0,90(H-15).
Exemplul 3. 4, 11-0,70-/V-tr/acet/F9-deoxo-Sdeox/-6,^epox/-8fRJ-met/7-1D-am/no0,10-secoeritromicin-A9[E)-oximă
O soluție de pentaacetat (3c) (0,5 g, 0,0005 moli] în metanol(2O ml) este lăsată să stea timp de 3 zile la temperatura camerei. Amestecul de reacție este evaporat la o presiune redusă și produsul brut obținut este purificat prin cromatografie pe coloană
685
690
695
700
705
710
715
720
725
RO 116017 Bl cu silicagel, prin utilizarea unui sistem CHCI3:CH30H:NH40H concentrat, în raport
90:9:1,5, rezultând 0,250 g de 4,11-O,1O-N-triacetat (3d), cu următoarele constante fizico-chimice:
'H NMR (300 MHz, CDCI3)6: 6,31 (CONH), 4,95(H-13), 4,85(Η-Γ), 4,67(Η^Γ), 4,65(H11), 4,49(H-10), 4,49(H-T), 4,21(H-3), 3,79(H-5], 3,29(H-3-0CH3), 3,28(H-2'), 3,O2(H-8), 2,78(H-2), 2,30/3'N(CH3)2, 2,17, 2,13 și 1,96(C0CH ), 32,O7(H-7a), 2,O2(H-4), 1,85(H-14a), 1,49(H-14b], O,88(H-15).
13C NMR(75 MHz.CDCIJd: 175,0(0-1), 172,0, 170,7 și 169,3 (COCHJ, 162,1(0-9), 103,5(0-1'), 95,5(0-1), 89,6(06), 81,2(05), 78,3(011), 78,1(03), 76,8(013), 74,9(012), 49,3(3-0CH3), 45,0(010), 42,5(02), 40,1/3'N-(CH3)2/, 39,5(07), 38,4(04), 32,7(08), 23,1, 20,6 și 20,6(C0CH3), 21,9(014), 10,7(015).
Exemplul 4. 9-0,1Ο-Ν-άίίχ}3^9-άβοχο-6-άβοχΐ-6,9-βροχΕ8[Ρ)-ΓηβΙ:ίΙ-1Ο-3Γηΐηο-9,10secoeritromicin-A9[E}-oximă [3e]
10-N-tosil-9-deoxo-6-deoxi-6,9-epoxi-8(R)-metil-1 Oamino-9,1O-secoeritromicinA9(E)-oximă (3f)
Compusul (3a) (2,0 g, 0,0026 moli) obținut în exemplul 1 este suspendat în 70 ml de acetonă și răcit la O-5°C. La amestecul de reacție se adaugă soluțiile de clorură de tosil (1,34 g, 0,007 moli) în acetonă (30 ml] și NaHC03 (0,6 g, 0,007 moli) în apă (95 ml) simultan și prin picurare, sub agitare, timp de 30 min. Suspensia de reacție se agită încă timp de 3 h la temperatura camerei, apoi acetona este evaporată la o presiune redusă și reziduul sau restul apos este supus extracției cu CHCI3 la pH=5,0. După uscare pe K2C03 și evaporarea CHCI3, se obțin 2,58 g de produs sub forma unui amestec de (3e) și (3fj. Prin cromatografierea produsului brut (1,8 g) pe coloană cu silicagel, folosind CH2CI2:CH30H în raport 85:15 se obțin 0,250 g compuși (3e) TLC puri (CHCI3:CH30H, 7:3), cu Rf 0,63 și 1,1 g din compusul (3f) cu Rf 0,43.
Compusul (3el:
IR (CHCI3) cm’1: 3460, 2975, 2940, 1730, 1660, 1600, 1455, 1370, 1190, 1180, 1160, 1090, 1050, 1000, 975, 855, 815, 665.
1H NMR (300 MHz, CDCI3]d: 7,80(p-Ph], 7,30(p-Ph), 4,81 (H-13), 4,78(H-1), 4,48(H1], 4,26(H-3], 3,96(H-5), 3,76(H-5), 3,68(H-5'), 3,60(H-11], 3,50(H-10), 3,41(H-2'J, 3,23(3-0CH3), 3,09(H-8), 3,03(H-4), 2,94(H-2], 2,54/3'N(CH3)2/, 2,43(p-Ph-CH3), 2,41(p-Ph-CH3), 2,24(H-7a), 2,09(H-7b), 1,91(H^J, 1,83(H-4'a), 1,68(H-4a), 1,52(H2b), 1,41(H-14b), 1,49(6-CH3), 0,89(H-15).
Compusul (3f|:
1H NMR (300 MHz, CDCI3)0: 7,43(p-Ph), 7,14(S02NH), 4,91 (H-13], 4,78(H-1), 4,60(H-T), 4,36(H-3), 4,00(H-5), 3,82(H-5), 3,73(H-1O), 3,68(H-5'), 3,64(H-11), 3,41 (Η-2'J, 3,28(3-0CH3), 3,08(H-8), 3,00(H-4), 2,79(H-2), 2,39(p-Ph-CH3), 2,24 (H2'a), 1,73(H-14a), 1,52(6-CH3], 0,86(H-15).
Exemplul 5. 6-deoxi-6,9-epoxi-8(R)-metil-1O-amino-9,10-secoeritromicină-A[2a] Metoda A: O soluție de eritromicin A 6,9-iminoeterul (1) (10,0 g, 0,014 moli] în acid acetic glacial (60 ml) este menținută în repaus, timp de 3 zile, la temperatura camerei. Solventul este evaporat la o presiune redusă și apoi se adaugă apă (100 ml] la restul uleios și amestecul de reacție este supus extracției cu CHCI3 la pH=5,5, 6,5 și 8,3. După uscare pe K2CC3, extractele organice combinate la pH=8,3, sunt evaporate la sec și produsul obținut este uscat în vacuum înalt (6 h, 40°C), după care se obțin 8,2 g (80,0 %) de produs omogen testat prin TLC (2a).
RO 116017 Bl
IR(CHCI3)cm’1: 174O(C-a, lactonă) și 1710(0-9, lactonă).
1H NMR (300 MHz, CDCI3)0: 4,77(Η-Γ), 5,00(H-13), 4,39(H-TJ, 4,18(H-3), 3,74(H-5), 3,36(H-11), 3,29(3-OCH3), 3,16(H-1O), 2,76(H-8), 2,29/3'N(CH )3/, 2,22(H-7a), 2,10(H-7b), 2,00(H-4), 1,85(H-14a), 1,55(H-14b), O,88(H-15).
13C NMR (75 MHz, CDCI3)0: 179,6(0-1), 176,1(0-9), 103,9(C-T), 95,7(0-1), 86,1(06), 81,2(05), 78,8(013), 77,9(03), 75,7(011), 74,5(012), 49,5(3-0CH3), 47,9(0
10) , 43,2(02), 40,4/3'N-(CH3)2/, 39,7(0-4), 38,0(07), 34,1(08), 22,2(014), 11,6(015).
EI-MS (M+)748.
Metoda B. O soluție formată din compusul (3a) (2,0 g, 0,0026 moli) în metanol (30 ml] este acidulată cu HCI 1N până la un pH=3,0 și menținută în repaus, timp de 10 zile, la temperatura camerei. pH-ul amestecului de reacție este ajustat la 7,0 cu NaOH 10%, metanolul este evaporat la o presiune redusă, la reziduul sau restul apos se adaugă CHCIg, și apoi se face extracția la pH=5,5, 6,5 de 8,3. După uscare pe KgCOg, extractele organice combinate, la un pH de 8,3, sunt evaporate la sec, rezultând produsul (2a), cu constante fizico-chimice identice celor descrise la metoda A.
Exemplul 6. 2',4, 11-0,1O-N-tetraacetil-6-deoxi-6,9-epoxi-8(Fl)-metil-10-amino9,10-secoeritromicina-A(2b)
La o soluție de compus (2a) (3,4 g, 0,0045 moli) în piridină (45 ml), se adaugă anhidrida acidului acetic (12 ml) și se lasă în stare de repaus timp de 7 zile, la temperatura camerei. După reacția completă de acetilare (TLC), amestecul de reacție este turnat peste gheață (200 ml) și supus extracției cu CHCI3 la un pH=9,0. Extractele organice combinate sunt spălate cu o soluție saturată de NaHC03 și apă, se usucă pe K2C03 și se evaporă la o presiune redusă. Reziduul brut obținut este uscat în vacuum avansat (timp de 6 h, la 40°C), rezultând 4,10 g (98%), un produs omogen obținut cromatografie (2b).
IR(CHCI3)cm'1: 1740(0-1 .lactonă), 1720(0-6,lactonă], 1720 și 1240(0=0,ester), 1655(0=0,amidă).
1H NMR(300 Mhz,CDCI3)0: 6,35(C0NH), 4,99(H-13), 4,79(Η-Γ), 4,79(H-2’), 4,68(H-
11) , 4,62(Η-Γ), 4,44(H-10), 4,14(H-3), 3,76(H-5), 3,32(H-3-0CH3), 2,74(H-8),
2,65(H-2), 2,28/3'N(CH3)2/, 2,10, 2,06, 2,03 și 1,92(C0CH3), 2,08(H-7a), 1,96(H7b], 1,90(H-4], 1,81(H-14a), 1,60(H-14b), 0,86(H-15).
13C NMR (75 MHz, CDCI3)0: 179,3(0-1), 174,7(0-9), 171,9, 170,5, 169,9 și 169,2(C0CH3).
EI-MS (M+)916.
Exemplul 7. 4, 11-0,10-N-triacetil-6-deoxi-6,9-epoxi-8[Fl)-metil-10-amino-9,10secoeritromicină-A(2c)
O soluție de compus (2b) (1,5 g, 0,00016 moli) în metanol (40 ml) este menținută în stare de repaus timp de 3 zile, la temperatura camerei. Amestecul de reacție este evaporat la o presiune redusă și reziduul uleios este dizolvat în CH2CI2 (50 ml), apoi se adaugă 100 ml de apă (pH=6,6), și pH-ul amestecului de reacție este ajustat la 9,0 cu 10% w/v NaOH. Straturile sunt separate și partea apoasă este supusă extracției, de două ori, cu CH2CI2. După uscarea extractelor organice combinate, pe K2C03, și evaporarea solventului la o presiune redusă, se obține un produs brut de 1,35 g, care este purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel, prin utilizarea a 6:1:0,1 de CHCI3:CH30H:NH40H concentrat, rezultând un triacetat omogen, verificat prin TLC,
775
780
785
790
795
800
805
810
815
RO 116017 Bl având următoarele constante fizico-chimice:
1H NMR (300 MHz, CDCI3)0: 6,39(CONH), 4,99(H-13), 4,79(H-1), 4,68(H-4), 4,66(H11), 4,48{H-T), 4,46(H-10), 4,21(H-3), 3,76(H-5), 3,3O(3-OCH3], 3,23(H-2'J, 2,75(H8), 2,7O(H-2), 2,29/3’N(CH3)2/, 2,26(H-7a), 2,16, 2,12 și 1,96(C0CH3), 2,02(H-7b),
1,94(H-4), 1,83(H-14a), 1,56(H-14b), O,86(H-15).
13C NMR (75 MHz, CDCI3)0: 179,2(0-1), 174,7(0-9), 171,7, 170,3 și 169,0(000Η3), 1O2,9(C-T), 94,9(0-1”), 85,6(0-6), 80,5(0-5), 78,3(0-3), 78,2(0-11), 76,7(0-13), 74,7(0-12), 49,2(3-0CH3), 45,1(0-10), 42,2(0-2), 40,0/3’N-(CH3)2/, 39,3(04), 37,3 (C-7), 33,9(0-8), 21,9(0-14), 21,1, 20,9 și 20,6(G0CH3), 10,7 (C-15).
Exemplul 8. 1O-N-(4-brombenzoil)-6-deoxi-6,9-epoxi-8[R]-metil-1O-amino-9,10secoeritromicină-A(2d] □ soluție de 10 g (0,013 moli) de compus (2a), în dietileter (60 ml) și NaHCOg (8g, 0,095 moli) se adaugă gradual, prin picurare, la o soluție de clorură de 4brombenzoil (4,0 g) în dietileter (20 ml], timp de o oră, sub agitare, la o temperatură cuprinsă între 0°C...5°C. Amestecul de reacție este supus agitării timp de peste 2 h, la aceiași temperatură, solventul este evaporat la o presiune redusă, apoi se adăugă CHCI3 (70 ml) și apă (50 ml) la reziduul solid obținut și apoi acesta este supus extracției, la un pH 8,5. Amestecul de reacție este supus evaporării, la o presiune redusă, și reziduul solid obținut (5 g), este purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel, prin utilizarea unui sistem, CHaCI2:CH30H:NH40H concentrat în raport 90:9:1,5, rezultând 4-brombenzoat omogen testat prin TLC (2d), cu următoarele constante fizico-chimice: IR(CHCI3)cm'1: 1740(0-1 Jactonă), 1720(0-9,lactonă), 1640 și 1500(0-10,amidă), 1580(Ph).
1H NMR (300 MHz, CDCI3)6: 7,60(Ph), 7,05(C0NH), 4,91 (H-13), 4,70(H-1), 4,35(HT], 4,37(H-10), 4,21(H-3), 3,70(H-5], 3,67(H-11), 3,27(3-0CH3), 3,15(H-2'), 2,91(H4), 2,73(H-8), 2,71 (H-2), 2,26/3'N(CH3)2/, 2,21 (H-7a), 2,10(H-7b), 1,94(H-4], 1,86(H-14a), 1,57(H-14b), 0,89(H-15).
13C NMR (75 MHz, CDCI3)0: 179,6(0-1), 176,7(0-9), 165,4(C0NH), 133,8, 131,6, 128,9 și 125,8(Ph), 104,0(C-T), 95,0(0-1), 86,4(0-6), 81,7(0-5), 79,9(0-3), 75,6(013), 73,4(0-11), 74,6(0-12), 49,4(3-0CH3], 47,3(0-10), 43,2(0-2), 40,0/3'N-(CH3)2/, 40,0(04), 37,8(07), 34,2(08), 22,5(014), 11,2(015).
EI-MS(M+) 931.
Exemplul 9. 1-N-(2,3,4-trihidroxi-1,3-dimetil-hexil)-amido-10,11,12,13,14,15hexanor-9-deoxo-6-deoxi-6,9-epoxi-8(R)-metil-9,1O-secoeritromicin-A9(E)-oximă(4a]
Compusul (3a) (31 g, 0,041 moli) din exemplul 1 este dizolvat în CH2CI2-CH30H (1:1, 80 ml), la care se adaugă NH40H concentrat (350 ml) și amestecul de reacție este supus agitării timp de 6 h, la temperatura camerei. Soluția este menținută în stare de repaus pe timpul nopții și apoi este evaporată la o presiune redusă și reziduul solid obținut este adăugat în CH2CI2, este filtrat și următorul filtrat este evaporat până la sec, rezultând 29,5 g (95%) de TLC (CHCI3:CH30H:NH40H concentrat, 6:1:0,1) produs omogen (4a).
IR(CHCI3)crn1: 3420, 2980, 1690, 1650, 1530, 1455, 1380, 1260, 1175, 1050.
1H NMR (300 MHz, CDCI3)6: 7,53(C0NH), 4,91 (H-Τ’), 4,45(H-T), 4,20(H-3), 4,11(H10), 3,79(H-11), 3,66(H-5), 3,39(3-0CH3), 3,22(H-13), 3,04(H-8), 2,53(H-2), 2,29/3'
N(CH3)2, 2,10(H-7a), 1,97(1+4), 1,79(H-7b), 1,59(H-14a), 1,33(H-14b), 1,04(H-15).
RO 116017 Bl 13C NMR (75 MHz, CDCI3)0: 174,4(01), 162,0(09), 105,6(01'), 96,2(01), 90,3(0 6), 86,3(05), 83,0(013), 79,8(03), 75,1(011), 74,9(012), 49,3(3-0CH3), 48,6(0 10), 42,8(02), 41,0(07), 39,8/3'N-ÎCH3)2/, 38,6(04), 32,9(08), 24,8(014), 11,5(015).
FAB(MH+) 764,4.
Exemplul 10. 1-N-[2,3,4-trihidroxi-1,3-dimetil-hexil]-amido-10,11,12,13,14,15hexanor-9-deoxo-6-deoxi-B, 9-epoxi-8[R)-metil-9,10-secoeritromicin-A9[E/oximă [4a]
-N-(2,3,4-trihidroxi-1,3-dimetil-hexil)-amido-10,11,12, 13,14,15-hexanor-9-deoxo-6deoxi-6,9-epoxi-8(R)-metil-9,10secoeritromicin-A9(E]-oximă(4b)
6,9-imino-eterul eritromicinei A(1)(30 g, 0,041 moli) se dizolvă în CH30H (600 ml), se adaugă la aceasta NH2C03 (5,6 g, 0,053 moli) și apoi amestecul de reacție se menține la reflux, sub agitare, până la apariția imino-eterului primar, timp de 8 h. Suspensia de reacție este evaporată la o presiune redusă, la care se adaugă CH2CI2 (130 ml), și apă (130 ml) (pH= 11,1) și apoi se execută extracția, la un pH=8. Extractele organice combinate sunt uscate pe K2CO3, și evaporate. Se obțin 28 g de reziduu solid. Precipitatul este dizolvat în CH30H (600 ml) la care se adaugă NH20H.HCI (14 g) și Na2CO3 (5,1 g) și apoi acesta este supus agitării, la reflux, timp de 3 h. Amestecul de reacție este evaporat la sec, se adaugă CH2CI2 (150 ml], și apă (300 ml) (pH=6,6) la acesta și se face extracția printr-un gradient de extracție la pH=8 și 10. Extractele organice combinate, la pH=10 sunt uscate pe K2C03 și evaporate, obținându-se 15,6 g de precipitat. Precipitatul este dizolvat într-un amestec de CH30H-CH2CI2 (1:1, 40 ml) și NH40H (170 ml) și agitat timp de 12 h, la temperatura camerei. Amestecul de reacție este evaporat la sec și amestecul de produs obținut este separat prin cromatografie pe coloană cu silicagel. Din 2,2 g de produs brut care s-a obținut mai sus, prin utilizarea de CHCI3:CH30H:NH40H concentrat, în raport 6:1:0,1, rezultă 1,08 g produs omogen cromatografie (4a) (Rf 0,38), având constante fizico-chimice descrise în exemplul 9 și 0,80 g o substanță (4b) (Rf 0,26) cu următoarele constante fizico-chimice: Compusul (4b)
IR(CHCI3)cm·1: 3340, 2975, 1685, 1650, 1530, 1450, 1380, 1280, 1240, 1160, 1040.
1H NMR (300 MHz, CDCI3]6: 7,30(C0NH), 4,88(H-1), 4,35(H-T), 4,23(H-3), 4,15(H10), 3,82(H-11), 3,60(H-5), 3,29(3-0CH3), 3,26(H-13), 3,14(H-8), 2,78(H-7a), 2,52(H-2), 2,29/3'N(CH3)2/, 2,06(H-4), 1,61(H-14a), 1,51(H-7b), 1,37(H-14b),
I, 04(H-15).
13C NMR (75 MHz, CDCI3)0: 173,9(01), 162,7(0-9), 104,6(C-T), 94,5(01), 90,7(0 6), 84,3(0-5), 81,6(013), 78,5(03), 74,5(011), 74,4(012), 48,8(3-0CH3), 47,4(0 10), 42,7(02), 42,0(07), 39,4/3'N-(CH3)2/, 38,7(04), 33,8(08), 24,1(014),
II, 0(015).
FAB (MH+) 764,5.
Exemplul 11. 2',4'‘-0-diacetil-1-N-[2,4-0-diacetil-3-hidroxi-1,3-dimetil-hexil]-amido10,11,12,13,14,15-hexanor-9-deoxo-6-deoxi-6,9-epoxi-8[R]-metil-9,10-secoeritromicinA9[E]-oximă [4c]
La o soluție din compusul (4a) (1,0 g, 0,0013 moli) obținut în exemplul 9, în piridină (40 ml), se adaugă anhidrida acidului acetic (4 ml) și apoi aceasta este menținută în stare de repaus, timp de 10 zile, la temperatura camerei. Amestecul de reacție este turnat într-un amestec de apă și gheață (200 ml)(pH=4,8], este alcalinizată cu NaOH
870
875
880
885
890
895
900
905
910
RO 116017 Bl
20% și apoi este supusă extracției cu CHCI3 la un pH=9,0. Extractele organice combinate sunt uscate pe K2C03 și evaporate la o presiune redusă, rezultând 1,25 g (98%) de pentaacetat (4c) cu următoarele constante fizico-chimice:
1H NMR(3OO MHz,CDCI3)0: 6,61 (CONH), 4,94(H-13), 4,82(H-1), 4,80(H-2'), 4,69(H4), 4,58(H-T), 4,58(H-1O), 4,55(H-11), 4,O4(H-3), 3,79(H-5), 3,32(H-3-0CH3), 3,13(1-1-8), 2,59(1-1-2), 2,27/3'N(CH3)2/, 2,15, 2,12, 2,12, 2,06 și 2,01(C0CH3), 2,O7(H-7a), 2,O3(H-4), 2,03(H-7b), 1,82(H-14a), 1,55(1+14b), O,9O(H-15).
13C NMR (75 MHz, CDCI3)0: 173,4(01), 171,8, 170,6, 170,2, 169,8, și 168,8(C0CH3), 167,2(09), 100,6(01'), 95,5(01), 91,7(06), 79,8(03), 79,6(05), 78,6(011), 75,7(013), 74,7(012), 49,3(3-0CH3), 45,1(010), 42,6(02), 40,2/3'N(CH3)2/, 38,8(07), 36,7(07), 33,5(08), 21,6(014), 20,9, 20,5, 20,5, 20,4 și 19,4(C0CH3), 10,5(015).
Exemplul 12. 4 -O-acetil-1 -N-[2,4-O-diacetil-3-hidroxi-1,3-dimetil-hexil)-amido-
10.11.12.13.14.15- hexanor-9-deoxo-6-deoxi-6,9-epoxi-8(R]-metil-9,10-secoeritromicinA 9(E)-acetoximă(4d]
-0-a ceti 1-1 -N-(2,4-0-diacetil-3-hidroxi-1, 3-dimetil-hexil)-amido-
10.11.12.13.14.15- hexanor-9-deoxo-6-deoxi-6,9-epoxi-8(R)-metil-9,1OsecoeritromicinA9(E)-oximă(4e)
O soluție formată din 0,5 g (0,0005 moli) de compus (4c) obținut în Exemplul 11 în metanol (20 ml) este agitată timp de 3 zile la temperatura camerei. Solventul este separat prin evaporare la o presiune redusă și amestecul obținut este purificat prin cromatografiere pe coloană cu silicagel, prin utilizarea unui sistem de solvenți de CHCI3:CH30H:NH40H concentrat în raport 6:1:0,1. După evaporarea fracțiunilor cromatografice omogene cu Rf 0,47 și Rf 0,34, sunt obținute 0,213 g de tetraacetat (4d) și 0,151 g de triacetat (4e), cu următoarele constante fizico-chimice: Compusul (4d):
1H NMR (300 MHz, CDCI3)6: 7,38(C0NH), 4,94(H-13), 4,83(H-T), 4,66(H-4), 4,62(H11], 4,55(H-10), 4,44(H-T), 4,10(H-3), 3,80(H-5), 3,32(H-3-0CH3), 3,35(H-2'), 3,18(H-8), 2,76(H-2), 2,30/3'N(CH3)2/, 2,07(H-7a), 2,13, 2,10, 2,09 și
2,03(C0CH3), 1,90(H-7b), 1,96(H-4), 1,84(H-14a), 1,53(H-14b), 0,90(H-15).
13C NMR (75 MHz, CDCI3)0: 174,4(0-1], 171,1, 170,7, 170,4 și 168,4(C0CH3), 167,2(0-9), 105,2(0-1'), 96,9(0-1), 92,9(0-6), 84,5(0-5), 81,3(0-3), 78,5(011), 75,9(013), 75,0(012), 49,4(3-0CH3), 44,6(010), 41,1(02), 40,1/3'N-(CH3)2/, 40,8 (07), 38,0(04), 33,8(08), 21,7(014), 20,7, 20,5, 20,4 și 19,2(C0CH3), 10,5(015).
Compusul (4e):
1H NMR (300 MHz, CDCI3)0: 7,24(C0NH), 4,88(H-13), 4,81 (H-Τ’), 4,68(H-4), 4,62(H11), 4,50(H-10), 4,45(H-1'), 4,07(H-3), 3,75(H-5), 3,34(3-0CH3), 3,26(H-2'), 2,98(H8), 2,56(H-2), 2,30/3’N(CH3)a/, 2,09(H-7a), 2,14, 2,09 și 2,03(C0CH3), 1,92(H-7b), 1,89(H-4), 1,83(H-14a), 1,51(H-14b), O,89(H-15).
13C NMR (75 MHz, CDCI3)0: 174,6(01), 171,1, 170,8,(C0CH3], 162,5(09), 104,2(0 1'), 96,4(01), 90,4(06), 83,9(05), 79,6(03), 78,7(011), 76,1(013), 75,1(012), 49,5(3-0CH3), 44,7(010), 43,7(02), 40,1/3'N-(CH3)2/, 40,4(07), 39,3(04), 32,5(08), 21,8(014), 20,7, 20,7, și 20,6(C0CH3), 10,7(015).
RO 116017 Bl
960
Exemplul 13. 1-N-[2,3,4-trihidroxi-1,3-dimetil-hexil)-amidc>-10,11,12,13,14,15hexanor-9-deoxo-6-deoxi-6,9-epoxi-8[RJ-metil-9,1O-secoeritromicin-A9(ERtosiloximă(4f)
Compusul (4a)(0,5 g, 0,0007 moli) obținut în Exemplul 9 a fost suspendat în acetonă (10 ml) și suspensia obținută a fost răcită la 0°...5°C. Soluțiile de tosilclorură (0,486 g, 0,0026 moli) în acetonă (10 ml) și NaHC03 (0,425 g, 0,0051 moli) în apă (25 ml) sunt simultan adăugate, prin picurare, la amestecul de reacție, sub agitare, timp de 30 min. Soluția de reacție este supusă agitării mai departe, timp de 12 h, la temperatura camerei, după care acetona este evaporată la o presiune redusă; la reziduul apos se adaugă CHCI3 (30 ml) și apoi se face extracția printr-un gradient de extracție, la un pH=5,0...8,0. Prin evaporarea extractelor organice combinate la un pH=5,0, se obțin 0,320 g produs brut (4f). Prin cromatografiere pe coloană cu silicagel și utilizând sistemul CHCI3:CH30H:NH40H concentrat, în raport de 6:1:0,1, se obțin 0,260 g de produs omogen TLC (4f).
1H NMR (300 MHz, CDCI3)0: 7,80(C0NH), 7,62(Ph), 3,21(H-13), 4,96(H-1), 4,41(HT), 4,17(H-3), 4,11(H-10), 3,79(H-11), 3,58(H-5), 3,39(H-2'), 3,25(3-0CH3), 3,10(H-
8) , 2,94(H-4), 2,55(H-2), 2,29/3'N(CH3)2/, 2,08(H-7a), 1,86(H-4), 1,64(H-7b), 1,56(H-14a), 1,43(H-14b), 0,05(H-15).
Exemplul 14. 1-N-[2,3,4-trihidroxi-1,3-dimetil-hexil)-amido-10,11,12,13,14,15hexanor-9-deoxo-9-dihidro-9a-amino-8[R)-metil-9a-homoeritromicină-A[5a)
Produsul brut (4a)(6,0 g, 0,008 moli) obținut în Exemplul 9 este dizolvat în acid acetic glacial (60 ml), se adaugă Pt02 (2 g, 83% Pt) și apoi se hidrogenează la o presiune a hidrogenului de 7 x 106 Pa, sub agitare, timp de 10 h. Suspensia de reacție este filtrată, filtratul este evaporat la o presiune redusă, sunt adăugate apă (100 ml) și CHCI3 (60 ml) la acesta, după care se execută extracția printr-un gradient de extracție, la pH=5,5, 9,0 și 10,5. Extractele de cloroform combinate, la un pH=10,5 sunt evaporate la o presiune redusă, rezultând 4,3 g (73%) din produsul omogen verificat prin TLC (5a), cu următoarele constante fizico-chimice: IR(CHCI3)cnrî1: 3400, 2975, 1650, 1535, 1450, 1375, 1165, 1040.
1H NMR (300 MHz, CDCI3)6: 7,52(C0NH), 4,94(H-1), 4,37(H-T), 4,26(H-3), 4,17(H10), 3,76(H-11), 3,41(H-5), 3,28(3-0CH3), 3,17(H-13), 2,62(H-9a), 2,52(H-2), 2,27/3'N(CH3)/2, 2,20(H-7a), 2,01 (H-4), 1,85(H-8), 1,55(H-14a), 1,34(H-7b), 1,34(H14b), 1,05(H-15).
13C NMR (75 MHz, CDCI3)0: 174,1(01), 106,7(01'), 96,0(01), 92,3(05), 83,8(0 13), 79,7(03), 75,1(012), 74,8(011), 74,6(06), 49,3(3OCH3), 49,2(010), 49,1(0
9) , 42,8(07), 41,6(02), /3'I\HCH3)2/, 37,5(04), 31,0(08), 25,0(014), 11,5(015). FAB (MH+) 752,3.
Exemplul 15. 1-N-(2,3,4-trihidroxi-1,3-dimetil-hexil)-amido-10,11,12,13,14,15hexanor-9-deoxo-9-dihidro-9a-amino-8[S)-metil-9a-homoeritromicină-A(5b)
Compusul (4b)(0,71 g, 0,0009 moli) este dizolvat în acid acetic glacial (30 ml), se adaugă PtO2 (0,350 g, 83% Pt) și apoi se hidrogenează, sub agitare, timp de 10 h, la o presiune a hidrogenului de 7 x 106 Pa. Amestecul de reacție este filtrat, filtratul este evaporat până la un ulei gros și produsul este izolat printr-un gradient de extracție, la pH=5,5, 9,0 și 10,5, așa cum s-a descris în exemplul 14, apoi după evaporarea extractelor organice combinate, la pH=10,5, se obțin 0,260 g (38,0%) dintr-un produs omogen verificat prin TLC (5b).
965
970
975
980
985
990
995
1000
RO 116017 Bl ’H NMR (300 MHz, CDCI3)d: 7,63(CONH), 4,93(H-1). 4,40(H-T), 4,23(H-3), 4,19(H10), 3,75(H-11), 3,53(H-5), 3,29(3-0CH3), 3,18(H-13), 2,72(H-9a), 2,57(H-9b),
2,52(H-2), 2,27/3'N(CH3]/2, 1,93(H-4), 1,78(H-8), 1,57(H-14a), 1,47(H-7a), 1,36(H14b), 1,23(H-7b), 1,O4(H-15).
13C NMR (75 MHz, CDCI3)0: 174,3(0-1), 107,2(01'), 97,0(0-1], 92,3(0-5), 83,8(0 13), 80,7(0-3], 75,7(0-12), 75,2(0-11), 75,2(06), 49,6(3-0CH3), 49,2(09), 49,2(0
10), 43,7(07), 42,1(02), 39,8/3'N-(CH3)2/, 37,8(04), 31,3(08), 25,0(014),
11,7(015).
Exemplul 16. 1-N-[2,3,4-trihidroxi-1,3-dimetil-hexil]-amido-10,11,12,13,14,15hexanor-9-deoxo-9-dihidro-9a-dimetilamino-8(R)-metil-9a-homoeritromicină-A[6a]
La o soluție constând din compusul (5a](1 g, 0,0013 moli) din exemplul 14, în CHCI3 (80 ml), se adaugă 0,2 ml (0,005 moli) acid formic (98-100%) și 0,232 g (0,003 moli) formaldehidă (36%). pH-ul amestecului de reacție este ajustat la 5,0 cu 2% w/v NaOH, și apoi acesta este agitat, sub reflux, timp de 9 h. După adăugarea apei (100 ml) produsul este izolat printr-un gradient de extracție cu CHCI3 la pH=5,0 și 9,5 și extractele organice combinate la pH=9,5 sunt evaporate la o presiune redusă. Prin cromatografierea produsului obținut, pe o coloană cu silicagel, folosind un sistem de CHCI3:CH30H:NH40H concentrat, în raport 6:1:0,1, se obțin 0,63 g de produs omogen TLC (6a).
IR(CHCI3)cm'1.· 3400, 2970, 1650, 1530, 1450, 1375, 1165, 1040.
1H NMR (300 MHz, CDCI3)â: 7,26(C0NH), 4,91 (H-Τ’), 4,37(H-T), 4,27(H-3), 4,18(H10), 3,77(H-11), 3,41 (H-5), 3,29(3-0CH3), 3,18(H-13), 2,57(H-2), 2,52(H-9a), 2,30/3'N(CH3)2/, 2,27/9-N(CH3)2/, 2,20(H-9b), 2,16(H^), 2,01 (H-8), 1,56(H-7a), 1,5O(H-7a), 1,37(H-14b), 1,15(H-7b), 1,04(H-15).
13C NMR (75 MHz, CDCI3)0: 174,7(C-1), 106,7(01’), 95,4(01), 90,5(05), 83,8(0 13), 79,8(03), 74,8(012], 74,6(011), 73,7(06), 68,2(09), 49,2(3-0CH3), 48,6(0 10), 45,3/9-N(CH3)2/, 44,2(07), 41,7(02), 39,6/3'N-(CH3^/, 37,3(04), 26,4(08), 24,9(014), 11,5(015).
FAB (MH+) 780,6.
Exemplul 17. 1-N-(2,3,4-trihidroxi-1,3-dimetil-hexil)-amido-10,11,12,13,14,15hexanor-9-deoxo-9-dihidro-9a-dimetilamino-8(S}-metil-9a-homoeritromicină-A(6b]
La o soluție formată din compusul (5b)(0,3 g, 0,0004 moli) obținut în exemplul 15, în CHCI3 (50 ml), se adaugă 0,12 ml (0,0032 moli) acid formic (98-100%) și 0,13 ml (0,0016 moli) formaldehidă (36%). pH-ul amestecului de reacție este ajustat la 5,0 (cu 2% w/v NaOH) și apoi acesta este supus agitării, la reflux, timp de 4 h. Izolarea produsului are loc așa cum s-a descris în exemplul 16, rezultând după cromatografiere pe o coloană cu silicagel, și folosind sistemul 6:1:0,1 de CHCI3:CH30H:NH40H concentrat, 0,150 g de produs omogen TLC (6b).
1H NMR (300 MHz, CDCI3)0: 7,58(C0NH), 4,95(H-1), 4,41 (H-1'), 4,25(H-3), 4,18(H10), 3,76(H-11), 3,43(H-5), 3,28(3-0CH3), 3,17(H-13), 2,51(H-2), 2,27/3'N(CH3]2/, 2,23/9a-N(CH3)/, 2,O6(H-9b), 2,19(H-4), 1,97(H-8), 1,57(H-14a), 1,47(H-7a), 1,37(H-14b), 1,16(H-7b], 1,O5(H-15).
13C NMR (75 MHz, CDCI3]0: 173,5(01), 106,0(01'), 95,3(01), 91,9(05), 83,2(0
13), 79,0(03), 74,4(012), 74,1(011), 74,2(06), 67,5(09), 48,6(3-0CH3), 48,4(0
10), 44,9/9-N(CH3)2/, 43,1(07), 40,8(02), 38,9/3'N(CH3)^/, 36,7(04), 25,8(08),
23,9(014), 10,4(015).
RO 116017 Bl
FAB (MH+) 780,6.
Exemplul 18. 9-άβοχο-6-άβοχί-6,9-βροχ+8[Ρ}-Γηβ^1Ο, 11, 12,13,14,15-hexanoreritromicină-A9[E)oximă[7a)
9-deoxo-6-deoxi-6,9-epoxi-8(R)-metil-10,11,12,13,14,15-hexanor-eritromicinăA9(E)oximă(7a)
Extractele combinate tratate cu cloroform, la un pH=8, obținute în Exemplul 10, sunt uscate pe K2C03 și evaporate la presiune redusă, rezultând 8,0 g de amestec din compușii (7a) și (7b). Prin cromatografiere pe o coloană cu silicagel, utilizând sistemul CHCI3:CH30H:NH40H concentrat, în raport 6:1:0,1, din 2 g de produs brut se obțin 0,530 g compus (7a) cu Rf 0,44 și 0,880 g compus (7b) cu Rf 0,39, care prin metode spectroscopice sunt identificate ca C-8 stereoizomeri.
Compusul (7a):
IR(CHCI3)cm‘1: 3360, 2980, 2940, 1730, 1690, 1650, 1455, 1380, 1245, 1165, 1040.
1H NMR (300 MHz, CDCI3)0: 4,72(Η-Γ), 4,44(Η-Γ), 4,11(H-3), 3,84(H-5), 3,67(10CH3), 3,29(3-0CH3), 3,26(H-2'), 3,03(H-8), 3,01 (H-4), 2,84(H-2), 2,09(H-7a), 2,33/3'N(CH3)/2, 1,97(H-4), 2,01 (H-7b).
13C NMR (75 MHz, CDCI3)0: 176,1(01), 161,8(09), 103,8(01'), 95,8(01), 89,7(0 6), 81,0(05), 79,8(03], 51,8(1-0CH3), 49,4(3-0CH3), 39,9(07), 41,7(02), 40,4/3'N-(CH3)2/, 37,8(04), 33,0(08).
FAB(MH+] 619,4
Compusul (7b):
IR(CHCI3)cm'1: 3360, 2980, 2940, 1730, 1690, 1650, 1455, 1380, 1245, 1165, 1040.
1H NMR (300 MHz, CDCI3)6: 4,61 (H-Γ), 4,43(H-T), 4,09(H-3), 3,71 (H-5), 3,68(10CH3), 3,28(3-0CH3), 3,17(H-8), 2,89(H-7a), 2,74(H-2), 2,33/3^(0^^/, 2,16(H-4), 1,47(H-7b).
13C NMR (75 MHz, CDCI3)â: 176,1(01), 162,9(09), 102,7(01'), 95,1(01), 90,4(0 6), 80,1(05), 79,0(03), 51,9(1-0CH3), 49,4(3-0CH3), 42,5(07), 41,0(02), 40,3/3'N-(CH3)2/, 38,1(04), 34,5(08).
Exemplul 19. 9-deoxo-9-d/7?/dro-9a-am/no-S(/:?J-met/7-70,71, 12,13,14,15hexanor-9a-eritromicină-A(8a)
Compusul (7a)(0,90 g, 0,0015 moli) este dizolvat în acid acetic glacial (30 ml), se adaugă PtO2 (0,30 g, 83% Pt) și apoi este hidrogenat la o presiune a hidrogenului de 6x10® Pa, sub agitare timp de 15 h. Amestecul de reacție este filtrat, filtratul este evaporat până se ajunge la un reziduu uleios gros și este izolat un produs, printr-un gradient de extracție, la pH=5,5, 9,0 și 10,5, așa cum s-a descris în exemplul 14, după care, evaporând extractele organice combinate, la pH=10,5, se obțin 0,530 g (60%) din produsul omogen TLC (8a).
1H NMR (300 MHz, CDCI3)0: 4,64(H-1), 4,40(H-T), 4,14(H-3), 3,67(1-OCH3), 3,54(H5), 3,29(3-0CH3), 2,85(H-2), 2,74(H-9a), 2,50(H-9b), 2,30/3'N(CH3)2/, 2,10(H^l), 1,84(H-8), 1,44(H-7a), 1,22(H-7b).
13C NMR (75 MHz, CDCI3)0: 176,4(01), 104,4(01'], 96,0(01), 85,9(05), 80,3(03), 73,8(06), 51,5(1-0CH3),49,2(3-0CH3), 49,1(09), 42,9(07), 41,2(02), 40,2/3'N(CH3)2/, 37,3(04), 31,1(08).
1050
1055
1060
1065
1070
1075
1080
1085
1090
RO 116017 Bl
Exemplul 20. 9-deoxo-9-dihidro-9a-amino-8(S)-metil-1O,11, 12,13,14,15hexanor-9a-eritromicină-A(8b)
Compusul (7b)(O,7O g, 0,(3011 moli) este dizolvat în acid acetic glacial (25 ml), se adaugă Pt02 (0,23 g, 83% Pt) și apoi se hidrogenează la o presiune a hidrogenului de 6 x 106 Pa, sub agitare, timp de 15 h. Amestecul de reacție este filtrat, filtratul este evaporat până se ajunge la un reziduu uleios gros și este izolat un produs printr-un gradient de extracție, la pH=5,5, 9,0 și 10,5, așa cum s-a descris în Exemplul 14, după care, în urma evaporării extractelor organice combinate, la pH=10,5, conduc la obținerea a 0,350 g (52,4%) de produs omogen TLC (8b).
IR(CHCI3)cm'1: 3400, 2975, 2940, 1735, 1580, 1455, 1375, 1260, 1170, 1050, 1000.
1H NMR (300 MHz, CDCI3)0: 4,64(Η-Γ), 4,37(H-T), 4,15(H-3), 4,04(H-5·’), 3,67(10CH3), 3,60(H-5'), 3,51 (H-5), 3,37(H-2·), 3,28(3-0CH3), 2,98(H^), 2,75(H-2), 2,68(H-9a), 2,56(H-9b), 2,54(H-3'), 2,31/3Ί\Ι(0Η3)ρ/, 1,93(H-4), 1,79(H-8), 1,70(H4'a), 1,47(H-2b).
Exemplul 21. 9</eoxo-3<///7/c/ro-9a-c//met//am/no-8(/:?7-met//-10,11, 12,13,14,15hexanor-9a-homoeritromicină-A[9a)
La o soluție (0,3 g, 0,0005 moli) compus (8a) obținut în Exemplul 19, în CHCI3 (50 ml], se adaugă 0,05 ml (0,0007 moli) acid formic (98-100%) și 0,052 ml (0,0007 moli) formaldehidă (36%). pH-ul amestecului de reacție este ajustat la 5,2 (cu 2% w/v NaOH) și apoi acesta este supus agitării, la reflux, timp de 2,5 h. Izolarea produsului este făcută așa cum s-a descris în exemplul 16, rezultând 0,280 g (89,0%) produs omogen, verificat TLC (9a).
IR(CHCI3)cm-1: 3450, 2975, 2940, 1735, 1465, 1375, 1260, 1200, 1165, 1000. 1H NMR (300 MHz, CDCI3)0: 4,641 (H-Τ’), 4,43(H-T), 4,13(H-3), 4,06(H-5), 3,65(10CH3), 3,64(H-5), 3,53(H-5'), 3,30 (H-3”-0CH3), 3,27(H-2'), 2,97(H-2), 2,53(H-3'), 2,29/3'N (CH3)2/, 2,28(H-2'a), 2,24/9a-N(CH3)2/, 2,10(H-4), 1,96(H-8), 1,67(H47a).
Exemplul 22. 9-deoxo-9-dihidro-9a-dimetilamino-8(S)-metil-10,11, 12,13,14,15hexanor-9a-homoeritromicină-A[9b)
La o soluție formată din compusul (8b), (0,6 g, 0,001 moli) obținut în Exemplul
19, în CHCI3 (50 ml], se adaugă 0,01 ml (0,0026 moli) acid formic (98-100%) și
0,104 ml (0,0014 moli) formaldehidă (36%). pH-ul amestecului de reacție este ajustat la 5,2 (cu 2% w/v NaOH) și apoi acesta este supus agitării, la reflux, timp de 2,5 h.
Izolarea produsului se realizează așa cum s-a descris în Exemplul 16, rezultând 0,550 g (87,7%) produs omogen, verificat TLC (9b).
RO 116017 Bl

Claims (46)

  1. Revendicări
    1 .Derivați de secomacrolide și secoazalide, caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:
    1135
    R< R* (l)
    1140
    1145 în care,
    Rî și R2 sunt aceiași și reprezintă H sau CH3; R3 și R4 sunt diferiți și reprezintă H sau CH3; Y este O sau NH, și Z este CH3 sau o grupare CH(CH3]CH(0H)C0H (CHgjCI-IlOHJCgHg, sau sărurile de adiție ale acestora, cu acizi anorganici sau organici, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
  2. 2. Derivați conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Rv R2 și R4 sunt aceiași și reprezintă H, R3 este CH3, Y este NH, și Z este CH(CH3)CH(OH)COH(CH3] CH(0H)C2H5.
  3. 3. Derivați conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R^ R2 și R3 sunt aceiași și reprezintă H, R4 este CH3, Y este NH, și Z este CH(CH3)CH(0H)C0H (CH3)CH(0H)C2H5.
  4. 4. Derivați conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Rn R2 și R3 sunt aceiași și reprezintă CH3, R4 este Η, Y este NH, și Z este CH(CH3]CH(0H]C0H(CH3] CH(0H)C2H5.
  5. 5. Derivați conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Rv R2 și R4 sunt aceiași și reprezintă CH3, R3 este Η, Y este NH, și Z este CH[CH3)CH(0H)C0H(CH3) CH(0H)C2H5.
  6. 6. Derivați conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R^ R2 și R4 sunt aceiași și reprezintă H, R3 este CH3, Y este O, iar Z este CH3.
  7. 7. Derivați conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Rv R2 și R3 sunt aceiași și reprezintă H, R4 este CH3, Y este O, și Z este CH3.
  8. 8. Derivați conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Rv R2 și R3 sunt aceiași și reprezintă CH3, R4 este Η, Y este O, și Z este CH3.
  9. 9. Derivați conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R1f R2 și R4 sunt aceiași și reprezintă CH3, R3 este Η, Y este O, și Z este CH3.
  10. 10. Procedeu de preparare a derivaților de secomacrolide și secoazalide, definiți în revendicările 1 ..9, caracterizat prin aceea că reacția dintre imino-eterul eritromicinei A cu formula generală structurală III
    1150
    1155
    1160
    1165
    1170
    RO 116017 Bl (III) și acid acetic în condițiile de hidroliză a grupei imino și apoi, eventual, N- și/sau 0acilarea cu anhidride sau cloruri acide și apoi, eventual, metanoliza, rezultând compuși cu formula structurală generală II în care X este O sau N0R7, în care R7 este H, o grupare acil sau arilsulfonil; R3 și R4 sunt diferiți și reprezintă H sau CH3; R5 și R6 sunt aceiași sau diferiți și reprezintă H sau o grupare acil; Y este O sau NH; și Z este CH3, o grupare CH(C2H5JC0H(CH3)CH(0R8) CH(CH3)NHR8 sau o grupare CH(CH3]CH(OR1o]CQH(CH3)CH(OR11]C2H5; Ra este H sau o grupare acil; Rg este H, o grupare acil sau arilsulfonil; și R1o și R^ sunt aceiași și reprezintă H sau o grupare acil, precum și sărurile lor de adiție cu acizi anorganici sau organici, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, care eventual sunt supuși la o reducere catalitică într-un solvent inert, și apoi, eventual, la o N-alchilare reductiva cu agenți de alchilare adecvați în prezența agenților reducători adecvați, rezultând compuși cu formula generală (I) în care Rv R2, R3, R4, Y și Z au semnificațiile prezentate mai sus.
  11. 11. Procedeu de preparare a derivaților de secomacrolide și secoazalide definiți în revendicările 1...9, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde în reacția iminoeterului eritromicinei A cu formula structurală generală III
    RO 116017 Bl
    1220 (III]
    1225 cu clorhidrat de hidroxilamină în prezența unor baze organice sau anorganice adecvate, în mediu de solvent inert, în una sau două faze de reacție și apoi produsul de reacție, eventual:
    (a) se supune acțiunii unor acizi anorganici sau organici potriviți în condițiile de hidroliză a grupei hidroxiimino și apoi, eventual, se face N- și/sau O-acilare cu anhidride sau cloruri acide și apoi metanoliză, sau eventual (b) se supune N- și/sau O-acilării cu anhidride sau cloruri acide într-un solvent inert și apoi, eventual metanolizei, sau (c) se supune acțiunii unor baze organice sau anorganice adecvate în condițiile de acilare internă a aminei și apoi, eventual, N- și/sau O-acilării cu anhidride sau cloruri acide și apoi metanolizei rezultând compuși cu formula generală II
    1230
    1235
    1240
    1245
    1250 în care X este O sau N0R7, în care R7 este H, o grupare acil sau arilsulfonil; Rg și R4 sunt diferiți și reprezintă H sau CH3; R5 și R6 sunt aceiași sau diferiți și reprezintă H sau o grupare acil; Y este O sau NH; și Z este CH3, o grupare CH(C bd JpOH(CH JQd (0R8)CH(CH3]NHRg sau o grupare CHtCH^CHtORJCOHfCHJCHtOR, JC2H5; R8 este H sau o grupare acil; Rg este H, o grupare acil sau arilsulfonil; și R10 și R,, sunt aceiași și reprezintă H sau o grupare acil, precum și sărurile lor de adiție cu acizi anorganici sau organici, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, care eventual sunt supuși la o reducere catalitică într-un solvent inert, și apoi, eventual, la o N-alchilare reductivă cu agenți de alchilare adecvați, în prezența agenților reducători adecvați, rezultând compuși cu formula generală (I) în care R,, R2, R3, R4, Y și Z au semnificațiile prezentate mai
    1255
    1260 sus.
    RO 116017 Bl
  12. 12. Procedeu conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că iminoeterul eritromicinei A cu formula structurală generală III este supus acțiunii acidului acetic în condițiile de hidroliză a grupei imino la temperatura camerei, timp de 3 zile.
  13. 13. Procedeu conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că reacția dintre iminoeterul eritromicinei A cu formula generală III și clorhidratul de hidroxilamină 1265 are loc la o temperatură cuprinsă între 25...7O°C.
  14. 14. Procedeu conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că bazele organice sau anorganice adecvate sunt carbonatul de sodiu, carbonatul de potasiu sau piridină.
  15. 15. Procedeu conform revendicărilor 10....13, caracterizat prin aceea că 1270 solventul inert la reacție este metanol sau piridină.
  16. 16. Procedeu conform revendicărilor 10 și 11, caracterizat prin aceea că Nși/sau O-acilarea unui compus cu formula generală II
    1275
    1280 (II) în care X este 0 sau N0R7 în care R7 este H; R3 este CH3; și R4 este H sau R3 este H 12 85 și R4 este CH3; R5 și RB sunt aceiași și reprezintă Η; Y este 0 sau NH; și Z o grupare CH(C2H5]C0H(CH3]CH(0R8]CH(CH3]NHRg sau o grupare CH(CH3)CH(Or1o)COH(CH3] CHfOR^JCgHg, în care R8, Rg, R10 și R„ sunt aceiași și reprezintă H, se realizează cu anhidrida acidului acetic în piridină la temperatura camerei, sau cu clorură de tosil în acetonă la o temperatură cuprinsă între O la 5°C, sau cu clorură de 4-brombenzoil în 1290 dietileter la o temperatură cuprinsă între O la 5°C.
  17. 17. Procedeu conform revendicării 16, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală II, în care X este 0 sau N0R7 în care R7 este gruparea acetil; R3 este CH3; și R4 este H sau R3 este H și R4 este CHg; 1¾ și Rg sunt aceiași și reprezintă gruparea acetil; Y este □ sau NH; și Z o grupare CH(C2H5)C0H(CH3)CH 1295 (0R8)CH(CH3)NHRg sau o grupare CHiCHgJCHiOR^JCOHiCHaJCHiOR^JC^Hg; în care R8,
    Rg, R10 și R„ sunt aceiași și reprezintă o grupare acetil, este supus, dacă este adecvat, la metanoliză rezultând un compus cu formula generală II, în care X este 0 sau N0R7 în care R7 este H sau gruparea acetil; R3 este CH3, și R4 este H sau Rg este H și R; este CH3; R5 este H; R6 este gruparea acetil; Y este 0 sau NH; și Z o grupare 1300 CH(C2H5]C0H(CH3)CH(0R8)CH(CHg)NHRg sau o grupare CH(CH3)CH(OR1o]COH(CH3] CH(0R11]C2H5; în care R8, Rg, R10 și Rin sunt aceiași și reprezintă gruparea acetil.
  18. 18. Procedeu conform revendicărilor 10 și 11, caracterizat prin aceea că acizii organici sau anorganici adecvați în condițiile de hidroliză a grupei hidroxiimino sunt aleși dintre HCI sau CH3C00H.
    1305
    RO 116017 Bl
    1310
  19. 19. Procedeu conform revendicărilor 10 și 11, caracterizat prin aceea că bazele organice sau anorganice adecvate în condițiile de acilare internă a aminei sunt alese dintre hidroxid de amoniu, hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu sau trietilamină.
  20. 20. Procedeu conform revendicărilor 10 și 11, caracterizat prin aceea că reducerea catalitică într-un solvent inert are loc în prezența unor metale nobile sau a oxizilor acestora drept catalizatori, la temperatura camerei și la o presiune a hidrogenului de 5 x 1O5... 7 x 106 Pa.
  21. 21. Procedeu conform revendicării 20, caracterizat prin aceea că numitul catalizator este oxidul de platină (IV).
  22. 22. Procedeu conform revendicării 20, caracterizat prin aceea că solventul inert este acidul acetic glacial.
  23. 23. Procedeu conform revendicărilor 10 și 11, caracterizat prin aceea că Nalchilarea reductivă a compusului cu formula generală I, în care Rt și R2 sunt aceiași și reprezintă H; R3 este CH3 și R4 este H sau R3 este H și R4 este CH3; Y este NH, și Z este CH3 sau gruparea CH(CH3)CH(0H]C0H(CH3)CH(0H)C2H5, precum și sărurile de adiție cu acizi organici sau anorganici, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, se realizează cu un agent de alchilare adecvat în prezența unui agent reducător adecvat într-un solvent inert, la temperatura de reflux, rezultând compusul cu formula generală I în care Rt și R2 sunt aceiași și reprezintă CH3; R3 este CH3, și R4 este H sau R3 este H și R4 este CH3; Y este NH, și Z este gruparea CHtCHgJCHtQHJCOHfCHgJCHiOHJCgHg, precum și sărurile de adiție cu acizi organici sau anorganici adiționale, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
  24. 24. Procedeu conform revendicării 23, caracterizat prin aceea că un agent adecvat de alchilare pentru procedeul reductiv de alchilare este o aldehidă.
  25. 25. Procedeu conform revendicării 24, caracterizat prin aceea că o aldehidă adecvată este formaldehidă.
  26. 26. Procedeu conform revendicării 23, caracterizat prin aceea că agentul reductiv adecvat este acidul formic.
  27. 27. Procedeu conform revendicării 23, caracterizat prin aceea că solventul inert este cloroformul.
  28. 28. Intermediar în procedeul de preparare a derivaților definiți în revendicarea 10, caracterizat prin aceea că prezintă formula generală structurală II
    1315
    1320
    1325
    1330
    1335
    1340
    1345 (II) în care, X este □ sau NOR7, în care R7 este H, o grupareare acil sau arilsulfonil; R3 și R4 sunt diferiți și reprezintă H sau CH3; R5 și R6 sunt diferiți și reprezintă H sau o grupare
    1350
    RO 116017 Bl acil; Y este O sau NH; și Z este CH3, o grupare CHfCgHgJCOHiCHgJCHiOF^JCHiCHJNHF^ , sau o grupare CHfCHJCHtORqJCOHfCHJCHiOR.jJCgHg; Ra este H sau o grupare acil;
    Rg este H, o grupare acil, sau arilsulfonil; și R10 și R^ sunt aceiași și reprezintă H sau □ grupare acil; precum și sărurile lui de adiție, cu acizi anorganici sau organici, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
  29. 29. Intermediar conform revendicării 28, caracterizat prin aceea că X și Y sunt aceiași și reprezintă O, R3 este CH3, R4, R5 și R6 sunt aceiași și reprezintă Η, Z este o grupare CH(C2H5)CQH(CH3)CH(0Ra)CH(CH3)NHRg, în care Ra și R9 sunt aceiași și reprezintă H.
  30. 30. Intermediar conform revendicării 28, caracterizat prin aceea că X și Y sunt aceiași și reprezintă O, R3 este CH3, R4, este H, R5 și R6 sunt aceiași și reprezintă o grupare acetil, Z este o grupare CH[C2H5)C0H(CH3]CH(0Ra)CH(CH3)NHRg, în care Ra și Rg sunt aceiași și reprezintă o grupare acetil.
  31. 31. Intermediar conform revendicării 28, caracterizat prin aceea că X și Y sunt aceiași și reprezintă □, R3 este CH3, R4 și R5 sunt aceiași și reprezintă H, Ra este o grupare acetil, și Z este o grupare CH(C2H5]C0H(CH3)CH(0R8]CH(CH3)NHRg, în care Ra și Rg sunt aceiași și reprezintă o grupare acetil.
  32. 32. Intermediar conform revendicării 28, caracterizat prin aceea că X și Y sunt aceiași și reprezintă O, R3 este CH3, R4, Rg și Re sunt aceiași și reprezintă H, și Z este o grupare CH(C2H5)C0H(CH3]CH(0R8]CH(CH3)NHRg, în care Ra este H și Rg este o grupare p-brombenzoil.
  33. 33. Intermediar conform revendicării 28, caracterizat prin aceea că X reprezintă N0R7,în care R7 este H, R3 este CH3, R4, R5 și Ra sunt aceiași și reprezintă Η, Y este O și Z este o grupare CH(C2Hg)C0H(CH3]CH(0Ra]CH(CH3)NHRg, în care Ra și Rg sunt aceiași și reprezintă H.
  34. 34. Intermediar conform revendicării 28, caracterizat prin aceea că X reprezintă N0R7, în care R7 este acetil, R3 este CH3, R4 este H, R5 și Ra sunt aceiași și reprezintă o grupareare acetil, Y este O și Z este o grupare CH(C2H5]C0H(CH3]CH(0R8)CH(CH3]NHRg, în care Ra și Rg sunt aceiași și reprezintă o grupare acetil.
  35. 35. Intermediar conform revendicării 28, caracterizat prin aceea că X reprezintă N0R7, în care R7 este H, R3 este CH3, R4 și R5 reprezintă H, R6 este o grupare acetil, Y este O și Z este o grupare CH(C2Hg)C0H(CH3)CH(0R8)CH(CH3)NHRg, în care Ra și Rg sunt aceiași și reprezintă o grupare acetil.
  36. 36. Intermediar conform revendicării 28, caracterizat prin aceea că X reprezintă N0R7, în care R7 este o grupare tosil, R3 este CH3, R4, Rg și Rg sunt aceiași și reprezintă Η, Y este O și Z este o grupare CH(C2Hg)C0H(CH3)CH(0Ra)CH{CH3)NHRg, în care R8 este H și Rg este gruparearea tosil.
  37. 37. Intermediar conform revendicării 28, caracterizat prin aceea că X reprezintă N0R7, în care R7 este H, Rg este CHg, R^ 1¾ și 1% sunt aceiași și reprezintă Η, Y este O, și Z este o grupare CH(C2H5)C0H(CH3]CH[0R8)CH(CH3)NHRg, în care Ra este H și Rg este grupare tosil.
  38. 38. Intermediar conform revendicării 28, caracterizat prin aceea că X reprezintă N0R7, în care R7 este H, R3 este H, R4 este CH3, Y este O, și Z este o
    1400
    RO 116017 Bl grupare CH(C2H5)C0H(CH3)CH(0R8)CH(CH3]NHRg, în care Ra și Rg sunt aceiași și reprezintă H.
  39. 39. Intermediar conform revendicării 28, caracterizat prin aceea că X reprezintă N0R7, în care R7 este H, R3 este CHg, Rq, 1¾ și 1% sunt aceiași și reprezintă Η, Y este NH, și Z este o grupare CHiCHgJCHiORqoJCOHiCHgJCHtORqqJCgHs în care R10 și Rq, sunt aceiași și reprezintă H.
  40. 40. Intermediar conform revendicării 28, caracterizat prin aceea că X reprezintă N0R7, în care R7 este acetil, R3 este CH3, R4 este H, R5 și R6sunt aceiași și reprezintă acetil, Y este NH, și Z este o grupare CH(CH3]CH(0RqO)C0H(CH3] CH(0Rqq)C2H5, în care R10 și Rqq sunt aceiași și reprezintă acetil.
  41. 41. Intermediar conform revendicării 28, caracterizat prin aceea că X reprezintă N0R7, în care R7 este acetil, R3 este CHg, R4 și Rg sunt aceiași și reprezintă H, R6 este o grupare acetil, Y este NH, și Z este o grupare CH(CH3)CH(OR1o)COH(CH3) CH(0Rqq)C2Hg, în care R1O și Rqq sunt aceiași și reprezintă acetil.
  42. 42. Intermediar conform revendicării 28, caracterizat prin aceea că X reprezintă N0R7, în care R7 este H, R3 este CH3, R4 și R5 sunt aceiași și reprezintă H, R6 este o grupare acetil, Y este NH, și Z este o grupare CH(CH3)CH(0RqO)C0H(CH3)CH (OR,q)C2H5, în care R10 și Rqq sunt aceiași și reprezintă acetil.
  43. 43. Intermediar conform revendicării 28, caracterizat prin aceea că X reprezintă N0R7, în care R7 este tosil, R3 este CH3, R4, R5 și R6 sunt aceiași și reprezintă Η, Y este NH, și Z este o grupare CH(CH3)CH(OR1o)COH(CH3)CH(ORqq)C2H5 în care R10 și Rqq sunt aceiași și reprezintă H.
  44. 44. Intermediar conform revendicării 28, caracterizat prin aceea că X reprezintă N0R7, în care R7 este H, R3, R5 și R6 sunt aceiași și reprezintă H, R4 este CH3, Y este NH și Z este o grupare CHtCHJCHfORioJCOHfCHJCHtORqqJC^I-^, în care R,o și Rqq sunt aceiași și reprezintă H.
  45. 45. Intermediar conform revendicării 28, caracterizat prin aceea că X reprezintă N0R7, în care R7 este H, R3 este CHg, (¾. 1¾ și (¾ sunt aceiași și reprezintă Η, Y este 0, și Z este CH3.
  46. 46. Intermediar conform revendicării 28, caracterizat prin aceea că X reprezintă N0R7, în care R7 este H, R3, R5 și Re sunt aceiași și reprezintă H, R4 este CH3, Y este 0, și Z este CH3.
RO95-02215A 1995-03-27 1995-12-18 Derivati de secomacrolide si secoazalide, procedeu de preparare a acestora si intermediar RO116017B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR950145A HRP950145A2 (en) 1995-03-27 1995-03-27 New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO116017B1 true RO116017B1 (ro) 2000-09-29

Family

ID=10946231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO95-02215A RO116017B1 (ro) 1995-03-27 1995-12-18 Derivati de secomacrolide si secoazalide, procedeu de preparare a acestora si intermediar

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5721346A (ro)
EP (1) EP0735041A1 (ro)
JP (1) JPH08269078A (ro)
CN (1) CN1053911C (ro)
BG (1) BG62333B1 (ro)
CA (1) CA2164152C (ro)
CZ (1) CZ313495A3 (ro)
HR (1) HRP950145A2 (ro)
PL (1) PL312209A1 (ro)
RO (1) RO116017B1 (ro)
RU (1) RU2130936C1 (ro)
SI (1) SI9500358A (ro)
SK (1) SK152195A3 (ro)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP970141A2 (en) * 1997-03-12 1999-02-28 Banić-Tomaueić Zrinka New secomacrolydes of erythromicin a, and a process for the preparation thereof
CZ211798A3 (cs) * 1997-07-16 1999-02-17 Pliva, Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmetička Industrije, Dioničko Društvo Lineární 8a-sekoazalidy a způsob jejich výroby
HUP0104192A3 (en) 1998-11-03 2003-12-29 Pfizer Prod Inc Novel macrolide antibiotics
JPWO2005019238A1 (ja) * 2003-08-22 2006-10-19 明治製菓株式会社 新規アザライド及びアザラクタム誘導体とその製造法
GB201608236D0 (en) * 2016-05-11 2016-06-22 Fidelta D O O Seco macrolide compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210235A (en) * 1992-08-26 1993-05-11 Merck & Co., Inc. Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics
WO1994015617A1 (en) * 1993-01-11 1994-07-21 Merck & Co., Inc. 8a-aza and 9a-aza macrolide antibiotics, and a process for producing same and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
SK152195A3 (en) 1997-07-09
CZ313495A3 (en) 1997-08-13
BG100164A (bg) 1996-11-29
CN1133294A (zh) 1996-10-16
CA2164152A1 (en) 1996-09-28
HRP950145A2 (en) 1997-08-31
EP0735041A1 (en) 1996-10-02
CA2164152C (en) 2000-03-28
SI9500358A (en) 1996-10-31
CN1053911C (zh) 2000-06-28
RU2130936C1 (ru) 1999-05-27
PL312209A1 (en) 1996-09-30
US5721346A (en) 1998-02-24
BG62333B1 (bg) 1999-08-31
JPH08269078A (ja) 1996-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sakakibara et al. ACYL DERIVATIVES OF 16-MEMBERED MACROLIDES I. SYNTHESIS AND BIOLOGICAL PROPERTIES OF 3
Konishi et al. TALLYSOMYCIN, A NEW ANTITUMOR ANTIBIOTIC COMPLEX RELATED TO BLEOMYCIN II. STRUCTURE DETERMINATION OF TALLYSOMYCINS A AND B
RO109338B1 (ro) Derivati de o-metil ai azitromicinei a,procedeu de preparare a acestora si compus intermediar
USRE34091E (en) Sialic acid derivatives having active carbonyl group
CA2327775C (en) 15-membered lactams ketolides with antibacterial activity
HU206221B (en) Process for producing acylated derivatives of etoposide and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
RO116017B1 (ro) Derivati de secomacrolide si secoazalide, procedeu de preparare a acestora si intermediar
HU211975A9 (en) Derivatives of tylosin and 10,11,12,13-tetrahydrotylosin and their use in pharmaceuticals
CA2083762A1 (en) Methods of making 4&#34; derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a- alkyl-8a-homoerythromycin a
EP0071251B1 (en) Novel aminoglycosides and use thereof
US3896106A (en) Antibiotic derivatives
EP1181298B1 (en) Novel 8a- and 9a-15-membered lactams
Mallams Megalomicins. I. d-Rhodosamine, a new dimethylamino sugar
US5043324A (en) Macrolide compounds
WO1987005023A1 (en) Derivatives of cervinomycin antibiotics and process for their preparation
RU2158268C2 (ru) Секомакролиды класса эритромицинов и способ их получения
HRP980646A2 (en) Novel oleandomycin derivatives
Makarevich et al. Cardiac glycosides of Cheiranthus allioni. XI
Creemer et al. Synthesis and in vitro antimicrobial activity of 3-keto 16-membered macrolides derived from tylosin
HU186383B (en) Process for producing new citostatic amni-acridie-alpha, beta-bracket-d-bracket closed, or aracket-l-bracket closed-n-glycoside derivatives and salts
Narandja et al. 10, 11, 12, 13-tetrahydro derivatives of tylosin II. Synthesis, antibacterial activity and tissue distribution of 4'-deoxy-10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmycosin
HUT74073A (en) New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof
Waddell et al. Semisynthesis of linear fragments corresponding to the eastern portion of azalide antibiotics
DE3008649A1 (de) Neue spectinomycin-analoge und verfahren zu ihrer herstellung
IL39872A (en) History of canamycin A and B.