SK152195A3

SK152195A3 - Compounds of the secomacrolide and secoazalide class and preparaton method thereof

Info

Publication number: SK152195A3
Application number: SK1521-95A
Authority: SK
Inventors: Gorjana Lazarevski; Gabrijela Kobrehel
Original assignee: Pliva Pharm & Chem Works
Priority date: 1995-03-27
Filing date: 1995-12-01
Publication date: 1997-07-09
Also published as: CZ313495A3; BG100164A; CN1133294A; CA2164152A1; HRP950145A2; EP0735041A1; CA2164152C; SI9500358A; CN1053911C; RU2130936C1; PL312209A1; US5721346A; BG62333B1; RO116017B1; JPH08269078A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka zlúčenín sekomakrolidovej a sekoazalidovej triedy, potenciálnych medziproduktov pri príprave nových makrolidových a azalidových antibiotík i spôsobu ich prípravy.

Doterajší stav techniky

Erythromycín A je hodnotné makrolidové antibiotikum, ktorého štruktúra je charakterizovaná štrnásťčlenným laktónovým kruhom majúcim ketoskupinu v polohe C-9 (McGuire, Antibiot. Chemother., 1952,2:281). Po viac ako štyridsata rokov bol erythromycín A cenený ako bezpečné a účinné antimikrobiálne činidlo pri liečení gram-pozitívnych infekcií. Principiálnou nevýhodou pre používanie erythromycínu A pri liečení ľudí je obmedzená oblasť pôsobenia proti gram-negatívnym bakteriálnym kmeňom, u mnohých pacientov sa prejevovala špatná znášanlivost prejevujúca sa žalúdočnými problémami a strata aktivity v kyslom prostredí spolu so vznikom inaktívneho metabolitu anhydroerythromycínu. Spirocyklizácia aglykónového kruhu erythromycínu A je úspešne inhibovaná chemickou premenou C-9 ketónových alebo hydroxylových skupín v polohe C-6 a/alebo C-12. Napríklad oximáciou C-9 ketónu hydroxylamínhydrochloridom, po ktorej nasleduje Beckmannov prešmyk získaného 9(E)-erythromycín A oxímu a redukciou utvoreného bicyklického 6,9-imino éteru sa získa 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycín A, prvý makrolid majúci pätnásťčlenný azalaktónový kruh (Kobrehel G. a kol., US pat. 4,328,334,5/1982). Reduktívnou metyláciou 9a-aminoskupiny Eschweiller-Clarkovým spôsobom sa získa 9-deoxo-9a-metyl-9aaza-9a-homoerythromycín A (AZITHROMYCIN) (Kobrehel G. a kol., BE pat. 892 357,7/1982), prototyp novej azalidovej triedy antibiotík. Okrem širokého antimikrobiálneho rozmedzia vrátane gram-negatívnych baktérií a intracelulárnych mikroorganizmov, je azithromycín tiež charakterizovaný špecifickým mechanismom transportu do miesta aplikácie, dlhým biologickým polčasom a krátkym terapeutickým obdobím.

Nedávno bola popísaná hydrolýza a alkoholýza C-1 laktónu erytromycínu A a B, pričom dochádzalo ku tvorbe zodpovedajúcich lineárnych seco-kyselín alebo esterov (Martin S. F., J. Am. Chem. Soc., 113, 5478-5480). Ďalej boli popísané zásaditými látkami katalyzované premeny, ktoré vedú k otvoreniu makrolidového kruhu za tvorby C-1 karboxylátu (Waddel S. T. a Blizzard T. A., WO 94/15617, 7/1994). Ďalej bol tiež popísaný vznik nových makrolidových a azalidových kruhov, a to spojením “east” 8a-aza-(C-1/C-8) a 9a-aza(C1/C-9) fragmentov 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycínu A i 9-deoxo-9aaza-9a-homoerythromycínu A s rožnými fragmentmi, ktoré sa stávajú “west” časťou molekuly. Dôraz sa kladie na to, že vyššie uvedený získaný C-1/C-9 linef árny fragment sa líši od zodpovedajúceho azythromycínového fragmentu vzhľadom k prídavnej etylénovej skupine na uhlíkovom atóme C-9.

Podstata vynálezu

Podľa našich znalostí v dannej oblasti techniky neboli dosiaľ popísané lineárne 9a-azalidové fragmenty makrolidových antibiotík azalidovej triedy všeobecného vzorca I:

Ri R: '“N·''*

kde

R-j a R2 sú rovnaké alebo znamenajú H alebo CH3,

R3 a R4 sú rovnaké alebo znamenajú H alebo CH3,

Y je O alebo NH a

Z je CH₃ alebo CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C₂H₅ skupina alebo ich farmaceutický prijateľné prídavné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami. Substituenty R3 a R4 charakterizujú dve epiméme formy uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorí sa líši iba štruktúrne v konfigurácií chirálneho centra na uhlíku C-9. Dokonca aj keď nie je uhlík C-9 stereochemického charakteru, sa zlúčeninám, kde R3 znamená CH3 skupinu, prisudzuje (R)-konfiguráčia na základe podobnosti chemických premien týchto zlúčenín a východiskového 6,9-imino éteru majúceho C-8(R)-konfiguráciu.

Vynález sa tiež týka spôsobu a ich dosiaľ nepopísaných medziproduktov pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I. Štruktúra medziproduktov je znázornená všeobecným vzorcom II:

L —

C

<XI (Π) kde

X je O alebo NOR7, kde Ryje H, acylová alebo arylsulfónová skupina,

R3 a R4 sa líšia a znamenajú H alebo CH3

R5 a Rg sú rovnaké alebo sa líšia a znamenajú H alebo acylovú skupinu,

Y je O alebo NH, a

Zje CH₃, CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉ alebo

CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH3)CH(ORii)C₂H5 skupina,

Rg je H alebo acylová skupina,

Rg je H, acylová alebo arylosulfónová skupina, a

R-j θ a R-j η sú rovnaké a znamenajú H alebo acylovú skupinu.

Vynález sa tiež vzťahuje na ich farmaceutický prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.

Všeobecne je možné povedať, že u týchto nových zlúčenín všeobecných vzorcov I a II, “east” časť molekuly vrátane oboch cukrov je štruktúrne identická s korešpondujúcim C-1/C-9 fragmentom makrolaktónového kruhu erythromycínu A 6,9-iminoétera alebo 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycínu A, avšak “west” časť znamená C-1 metylesterovú skupinu alebo nesubstituovaný alebo substituovaný C-10/C-15 fragment východiskového iminoétera š terminálnou nesubstituovanou alebo substituovanou primárnou skupinou, alebo znamená rovnaký fragment inverzne viazaný na C-1 atóm, poskytujúci miesto C-1 laktónu, nové, dosiaľ nepopsané C-1 amidy.

Nové 9a-azalidové fragmenty všeobecného vzorca I:

kde

Rj a R2 sú rovnaké alebo znamenajú H alebo CH3,

R3 a R4 sa líšia a znamenajú H alebo CH3,

Y je O alebo NH, a

Z je CH₃ alebo CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C₂H₅ skupina, a ich farmaceutický prijateľné prídavné soli sa získavajú spôsobom, pri ktorom sa východiskový erythromycín A 6,9-iminoéter všeobecného vzorca

podrobí

A) pôsobeniu kyseliny za podmienok hydrolýzy iminoskupiny a potom, pokiaľ je to vhodné, N- a/alebo O-acylácií s anhydridmi kyseliny alebo chloridmi a ďalej, ak je to vhodné, solvolýze, alebo

B) reakcií s hydroxylamínhydrochloridom za prítomnosti vhodných anorganických alebo organických zásaditých látok v jednom alebo v dvoch reakčných krokoch, a ďalej potom, ak je to vhodné,

B1) pôsobeniu vhodných anorganických alebo organických kyselín za podmienok hydrolýzy hydroxyiminoskupiny a ďalej potom, pokiaľ je to vhodné, N- a/alebo O-acylácií a potom solvolýze, ako je popísané pod bodom A), alebo, ak je to vhodné

B2) N- a/alebo O-acylácii anhydridmi kyselín a chloridmi, potom, ak je to vhodné, solvolýze alebo, pokiaľ je to vhodné,

B3) pôsobeniu vhodných organických alebo anorganických zásaditých látok za podmienok vnútornej amínovej acylácie a ďalej potom, ak je to vhodné, N- a/alebo O-acylácií anhydridmi kyselín alebo chloridmi a potom, ak je to vhodné, solvolýze, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca II:

Rj

kde

X je O alebo NOR7, kde Ryje H, acylová alebo arylsulfónová skupina, R3 a R4 sa líšia a znamenajú H alebo CH3,

R5 a R5 sú rovnaké alebo sa líšia a znamenajú H alebo acylovú skupinu, Y je O alebo NH, a

Z je CH₃, CH(C₂H5)COH(CH3)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR9 alebo

CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR.|! )C₂H₅ skupina,

Rg je H alebo acylová skupina, a

Rg je H, acylová alebo arylsulfónová skupina,

R1O ^a *11 ^{sú rovnaké} a znamenajú H alebo acylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľné prídavné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, ktoré, pokiaľ je to vhodné, sa podrobujú katalytickej redukcií a potom, ak je to vhodné, reduktívnej N-alkylácií s vhodnými alkylačnými činidlami za prítomnosti vhodných redukčných činidiel, pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R·,, R₂, R₃, R4, Y a Z majú vyššie uvedený význam. Prípravu týchto nových zlúčenín I a II je možné znázorniť reakčnými schémami 1 a 2.

Zlúčenina všeobecného vzorca II, kde X a Y sú rovnaké a znamenajú O, R₃ je CH₃ a R4 je H, Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú H, Z je CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(ORg)CH(CH₃)NHRg, kde Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú H (schéma 1, 2a) sa získa podľa spôsobu A) pôsobením kyseliny, s výhodou ľadovej kyseliny octovej, na erythromycín A 6,9-iminoéter všeobecného vzorca III za podmienok hydrolýzy imínu pri teplote miestnosti počas troch dní, čím sa rozštiepi väzba C-9/9a-N, alebo sa pôsobí anorganickými alebo organickými kyselinami za podmienok hydrolýzy hydroxyiminoskupiny na zlúčeninu všeobecného vzorca II, získanej podľa spôsobu B), kde X je NORy, pričom R₇ je H, R₃ je CH₃ a R₄ je H, Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú H, Y je O a Z je CH(C₂Hg)COH(CH₃)CH(ORg)CH(CH₃)NHR₉, kde Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú H. S výhodou sa prevádza hydrolýza hydroxyiminovej skupiny tak, že sa zmes metanolu a HCI ponechá stáť pri teplote miestnosti po dobu desiatich dní. Získaný produkt majúci nový päťčlenný laktónový kruh sa izoluje bežným gradiéntovým extrakčným spôsobom (pH 5,5, 6,5 a 8,3) po ktorom nasleduje odparenie spojených organických extraktov pri pH 8,3 a následne sa podrobuje pôsobeniu N- a/alebo O-acylácií anhydridmi kyselín alebo chloridov.

Acylačná reakcia získaného laktónu s anhydridom kyseliny sa prevádza bežným spôsobom (Jones a kol., J. Med. Chem. 1971, 5:631 a Banaszek a kol., Rocy. Chem., 1969, 43:763), za získania korešpondujúcich tetraalkánoylových derivátov. Tak napríklad acyláciou anhydridom kyseliny octovej v inertnom rozpúšťadle pri tejto reakcií, s výhodou v pyridíne, pri teplote miestnosti po dobe siedmych dní sa získa 2 ,4 ,11-O,10-N-tetraacetát všeobecného vzorca II, kde X a Y sú rovnaké a znamenajú O, R₃ je CH₃ a R₄ je H, Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú COCH₃, Z je

CH(C₂Hg)COH(CH₃)CH(ORg)CH(CH₃)NHRg, kde Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú COCH₃ (Zlúčenina 2b). Ak sa ponechá po dobu troch dní stáť 2 ,4 ,11-O-N-tetraacetát v metanole pri teplote miestnosti a solvolýzy esterovej skupiny v polohe 2 , dochádza ku vzniku 4 ,11-O,10-N-triacetátu všeobecné7 ho vzorca II, kde Rg je H, a X, Y, Z, Rg, R₄, Rg, Rg a Rg majú vyššie uvedený význam u tetraacetátu (Zlúčenina 2c). Acylácie chloridom kyseliny, s výhodou 4brómbenzoylchloridom, sa prevádza v inertnom rozpúšťadle pri reakcií, s výhodou v dietylétere, pri teplote od O °C do 5 °C počas troch hodín, pričom sa získa 10-N-brómbenzoyl derivát všeobecného vzorca II, kde X a Y sú rovnaké a znamenajú O, Rg je CHg a R₄ je H, Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú H, Z je CH(C₂H₅)COH(CHg)CH(OR₈)CH(CHg)NHR₉, kde R₈ je H a Rg je 4-bróm-benzoylová skupina (Zlúčenina 2d).

Reakcia erythromycínu A 6,9-iminoétera všeobecného vzorca III s hydroxylamínhydrochloridom sa prevádza podľa spôsobu B) v inertnom rozpúšťadle pri reakcií, za prítomnosti anorganických alebo organických zásaditých látok, v jednom alebo dvoch reakčných stupňoch pri teplote od 25 do 70 °C. Pri prevádzaní reakcie v jednom stupni dochádza k rozštepeniu C-9/9a-N väzby za vzniku hydroxyliminovej skupiny na C-9 atóme a primárnej aminoskupiny na C-10 atómu - získa sa zlúčenina všeobecného vzorce II, kde X je NOR7, kde R₇ je H, Y je O, Rg je CHg aR₄je H, Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú H, a Z je CH(C₂H₅)COH(CHg)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉, kde Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú H, ako produkt (schéma 1, 3a). Reakcia sa prevádza s 1,1 až 30 molárnym prebytkom hydroxylamínhydrochloridu, s výhodou s 5,2 molárnym prebytkom. Typické inertné rozpúšťadlá pri tejto reakcií sú C1-C4 alkoholy, s výhodou metanol. Ako kyslé akceptory je možné použiť anorganické zásadité látky, ako uhličitany alkalických kovov alebo hydrogénuhličitany, s výhodou uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alebo organické zásadité látky ako je pyridín, ktoré počas dannej doby pôsobia tiež pri reakcií ako inertné rozpúšťadlá. Izolácia sa prevádza za použitia zvyčajných extrakčných spôsobov organickými rozpúšťadlami, s výhodou chlórovanými uhľovodíkmi, s výhodou metylénchloridom pri pH 10. Ak sa prevádza reakcia v dvoch stupňoch, tj. v prvom stupni sa erythromycín A 6,9-iminoéter všeobecného vzorca III podrobí pôsobeniu aspoň 1,3 molárneho prebytku vyššie popísaných anorganických alebo organických zásaditých látok v reakčnom inertnom rozpúšťadle, s výhodou v C1-C2 alkoholoch, výhodne v metanole, pod refluxným prúdom reakčnej zmesi, dokiaľ nevymizne iminoéter (TLC), potom sa získaná zmes produktu izoluje extrakčným spôsobom, s výhodou pomocou chlórovaných uhľovodíkov, s výhodou metylénchloridom pri pH 8 a potom sa v druhom reakčnom stupni podrobí surový produkt pôsobeniu hydroxylamínhydrochloridu za prítomnosti anorganických alebo organických zásaditých látok, ako je vyššie popísané, reakcia nie je jednoznačná. Zmes získaného produktu sa izoluje gradiéntovou extrakciou organickými rozpúšťadlami, s výhodou metylénchloridom pri pH 8 a 10. Koncentrovaním spojených organických extraktov pri pH 10 sa získa zmes dvoch produktov, pričom jeden z nich je identický so zlúčeninou (3a) a druhý je jeho C-8(S)-enantiomér všeobecného vzorca II, kde X je NORy, kde R7 je H, Y je O, Rg je H a R₄ je CHg, Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú H, a Z je skupina CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CHg)NHRg, kde Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú H (schéma 2, 3b). Po odparení spojených organických extraktov pri pH 8 sa okrem zlúčenín (3a) a (3b) tiež získajú dva izomérne C-8 oxímy všeobecného vzorca II, kde X je NOR₇, kde R₇ je H, Y je O, Rg a R4 sa líšia a znamenajú H alebo CH3 skupinu, Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú H, Zje CH3 (schéma 2, 7a a 7b) ako výsledok simultánneho štepenia C-9/9a-N väzby a makrocyklického C-1 laktónu za vzniku C-1 metoxylátu. Získané zlúčeniny (7a) a (7b) sa oddelia chromatograficky na kolóne so silikagelom za použitia systému CHCIgíCHgOI-kkonc.NI-^OH v pomere 6:1:0,1 a potom, pokiaľ je to treba, sa podrobia katalytickej redukcií.

Oxímy (3a) a (3b) s koncovými aminoskupinami sa podrobia, ak je to treba, N- a/alebo O-acylácií anhydridmi kyselín a chloridov ako je popísané v spôsobe A) a potom, ak je to treba, solvolýze. Tak napr. acyláciou zlúčeniny (3a) acetanhydridom sa získa 2',4,11-O,10-N-tetraacetyl 9(E)-acetoxim všeobecného vzorca II, kde X je NOR₇, kdeR₇je skupina COCH3, R3 je CH3 a R4 je H, R₄ a Rg sú rovnaké a znamenajú COCH3, Y je O a Z je skupina CH(C₂H₅)COH(CH3)CH(OR₈)CH(CH₃)NHRg, kde R₈ a Rg sú rovnaké a znamenajú COCH3 (Zlúčenina 3c), ktorá sa, pokiaľ je to treba, podrobí solvolýze, s výhodou metanolýze, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca II, kde X je N0R7, kde R₇ je H, R₃ je CH3 a R₄ a Rg sú rovnaké a znamenajú H, Rg je COCH3, Y je O a Z je skupina CH(C₂Hg)COH(CH3)CH(OR₈)CH(CH3)NHRg, kde R₈ a Rg sú rovnaké a znamenajú COCH3 (Zlúčenina 3d). Reagovaním zlúčenín (3a) a (3b) s chloridmi pri reakcií v inertnom rozpúšťadle za prítomnosti anorganických alebo organických zásaditých látok pri teplote od O do 25 oC sa získajú mono- a disubstituované acylderiváty, ktoré, ak je to treba, sa separujú chromatograficky na kolóne so silikagelom za použitia rozpúšťadlového systému Ch^C^CHgOH. Výhodné je reagovanie zlúčeniny (3a) s tosylchloridom za prítomnosti NaHCO₃v acetóne po dobu troch hodín, kedy sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde X je NOR₇, kde R₇ je tosyl, R3 je CH3 a R4, R5 a Rg sú rovnaké a znamenajú H, Y je O a Z je skupina CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH3)NHRg, kde R₈ je H a Rg je tosyl (Zlúčenina 3e) alebo kde X je N0R₇, kde R₇jeH, RgjeCHg a R4, Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú H, Y je O a Z je skupina

CH(C₂Hg)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHRg, kde R₈ je H a Rg je tosyl (Zlúčenina 3f).

Pokiaľ je to treba, zlúčeniny (3a) a (3b) sa podrobia pôsobeniu zásaditých látok za podmienok vnútornej amínovej acylácie a potom, ak je to treba, katalytickej redukcií. Vnútorná acylačná reakcia s vyššie uvedenými primárnymi amínmi sa prevádza pri teplote miestnosti v prítomnosti anorganických a organických zásaditých látok, s výhodou je to hydroxid amónny, hydroxid sodný alebo draselný alebo trietylamin, kedy dôjde k vnútornej migrácií C-1 acyloxyskupiny z kyslíka na koncovú aminoskupinu, dôjde k zvýšeniu inverzie C-10/C-15 “west” fragmentu molekuly a ku vzniku C-1 amidu všeobecného vzorca II, kde X je N0R₇, kde R₇je H, R3 a R4 sa líšia a znamenajú H alebo CH3, Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú H, Y je NH a Y je skupina CH(CH₃)CH(ORi₀)COH(CH₃)CH(OR₁₁)C₂H5, kde R₁₀ a R_n sú rovnaké a znamenajú H (schéma 2, 4a a 4b), ktorý sa, ak je to treba, podrobí N9 a/alebo O-acylácií anhydridmi kyselín, alebo, pokiaľ je to treba, katalytickej redukcií.

Reakcia N- a/alebo O-acylácie zlúčenín (4a) a (4b) s anhydridmi kyselín podľa spôsobu A) poskytuje 2',4-O-diacyl-1N-(2,4-O-diacyl)-9(E)acyloxim. Tak napríklad acyláciou zlúčeniny (4a) s äcetanhydridom v pyridíne pri teplote miestnosti počas desiatich dní, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca II, kde X je NORy, kde R7 je COCH3 skupina, R3 je CH₃ a R₄ je H, Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú COCH3, Y je NH a Z je skupina CH(CH3)CH(0Ri q)COH(CH3)CH(OR-| 1)03(45, kde R-| g aR^ sú rovnaké a znamenajú COCH3 (Zlúčenina 4a). Ak je to treba, zlúčenina (4c) sa podrobí solvolýze, s výhodou metanolýze, čím dôjde k deacylácií v polohe 2' alebo 2'- a utvorí sa 9-oximesterová skupina, pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde X je NOR7, kde R7 je COCH3 skupina, R3 je CH3 a R₄ je H, R5 je H, R6 znamená COCH^, Y je NH a Z je skupina CH(CH3)CH(ORiq)COH(CH3)CH(ORii)C2H5, kde R^ q a R^ sú rovnaké a znamenajú COCH3 (Zlúčenina 4d), alebo X je NOR7 kde Ryje H, R3jeCH3 a R₄je H, R5 je H, Rg je COCH3, Y je NH a Z je skupina CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR₁₁)C₂H_5> kdeR₁₀ aR_nsú rovnaké a znamenajú COCH3 (Zlúčenina 4e). Analogicky k tosylovým derivátom (3e) a (3f) je možné tiež získať monosubstituované acylderiváty reakciou s chloridmi kyselín. Výhodne sa reakciou (4a) s tosylchloridom v acetóne za prítomnosti NaHCOg pri teplote miestnosti podobu 12 hodín získajú tosylderiváty všeobecného vzorca II, kde X je NOR7, kde R7 je tosyl, R3 je CH3, R₄, R5 a Rg znamenajú H, Y je NH a Z je skupina

CH(CH₃)CH(ORiq)COH(CH₃)CH(ORiiJCgHg, kde R10 ^a Rn sú rovnaké a znamenajú H (Zlúčenina 4f). Katalytická redukcia vyššie uvedených oximov (4a, 4b, 7a a 7b) sa prevádza v reakčnom inertnom rozpúšťadle za prítomnosti vzácnych kovov alebo ich oxidov ako katalyzátorov pri teplote miestnosti a za tlaku vodíka od 5 x 105 do 7 x 106 Pa po dobu od 10 hodín do 3 dní. S výhodou sa reakcia prevádza v ľadovej kyseline octovej za použitia oxidu platičitého ako katalyzátora po dobu 10 hodín za tlaku vodíka 7 x 106 Pa. Produkt sa potom izoluje obvyklým spôsobom gradiéntovej extrakcie (pH 5,5, 9,0 a 10,5) s chlórovanými uhľovodíkmi, s výhodou s chloroformom, potom nasleduje odparenie spojených organických extraktov pri pH 10,5. Získané amíny všeobecného vzorca I, kde R1 a R₂ sú rovnaké a znamenajú H, RgjeCHg, R₄je H, alebo R3jeHaR₄ je CH3, Y je O alebo NH a Z je CH3 alebo skupina CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C₂H₅ (schéma 2, 5a, 5b, 8a a

8b),sa, ak je to treba, podrobia reduktívnej N-alkyláciľ. S výhodou sa reduktívne N-metylácie prevádzajú s 1 až 4 ekvivalentmi formaldehydu (37 %) za prítomnosti rovnakého alebo dvojnásobného množstva kyseliny mravčej (98 až 100%nej) v reakčnom inertnom rozpúšťadle ako sú halogénované uhľovodíky, s výhodou chloroform pri teplote varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom po dobu od 2 do 20 hodín, čo závisí na použitom aldehyde alebo kyseline. Získaný produkt sa izoluje zvyčajným spôsobom gradiéntovej extrakcie (pH 5,0 a 9,5) po ktorej nasleduje odparenie spojených organických extraktov pri pH 9,5 a pokiaľ je to treba, purifikuje sa chromatograficky na silikagelo10 vej kolóne za použitia systému CHCIgiCHgOI-kkonc.Nl·^ OH v pomere 6:1:0,1, čím sa získajú dimetylaminoderiváty všeobecného vzorca I, kde R1 a R2 sú rovnaké a znamenajú CH3, Rg je CH3 a R4 je H, alebo Rg je H a R₄ je CH3, Y je O alebo NH a Z je CHg alebo skupina CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C2H₅ (schéma 2, 6a, 6b, 9a a 9b).

Farmaceutický prijateľné prídavné soli, ktoré sú tiež predmetom tohoto vynálezu, sa získajú reakciou sekoderivátov všeobecných vzorcov I a II, s aspoň ekvimolárnym množstvom vhodných anorganických alebo organických kyselín ako je kyselina chlorovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná, octová, propiónová, trifluóroctová, maleínová, citrónová, stearová, jantárová, etyljantárová, metansulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, laurylsulfónová atd., pričom sa pri reakcií používa inertného rozpúšťadla. Tieto prídavné soli sa izolují filtráciou, a pokiaľ sú nerozpustné v reakčnom inertnom rozpúšťadle, používa sa k ich izolácií zrážanie za pomoci nerozpustnej látky, alebo sa odparuje rozpúšťadlo, pričom sa väčšinou používá lyofilizačného spôsobu.

Pri prevádzaní reakcií podľa vyššie uvedených krokov sa otvára pätnásťčlenný azalaktónový kruh erythromycínu A 6,9-iminoéteru a získavajú sa sekoderiváty s rozmanitými veľmi reaktívnými koncovými funkčnými skupinami, ktoré tiež umožňujú prípravu celej rady nových makrolidov alebo azalidov s modifikovaným makrocyklickým aglykónom. U zlúčenín s inverziou “west” časti molekuly (4, 5 a 6) reprezentuje skupina 2,3,4-trihydroxy-1,3dimetyl-hexylová C-10/C-15 fragment erythromycínu A 6,9-iminoéteru, kde pre zjednodušenie označenie polohy uhlíkových atómov pri prebiehajúcej inverzií fragmentu sa používajú východiskové spektroskopické dáta. Označenie sa uvádza v nasledujúcich schémach 1 a 2.

SCHÉMA 1

(5a)R! = R₂ = H (6a) R! = R₂ = CHj

SCHÉMA 2

OH fl>

(7a) R 3 = CHj. Rt =H (7b) R₃ =H.ÍU=CHj (4a) R₃=CHj,R₄=H (4b) Rj = H, R< = CH₃

l.PtOj.Hj.HOAc

T

L PlCh, H₂, HOAc 2.HCÔH.HCOOH,

CHCI 3

(Sa) R, = Rj = R* = H. R j = CHj (8b) Ri = Rj = Rj = H. R. = CH₃(9a) R, = R₃ = Rj =CHj .Rt =H (9b) R, = R, =R, =CHj .Rj = H (£1) R, =¾ = Rt =h .Rj =CHj (5b) R, = Rt = Rj ,h .R = CHj (6a) R, =Rj =Rj =CH₃ .R» =H (Λ) Ri =Ri -j R, =*CHj . Rj => H

Ďalej nasledujú príklady prevedenia vynálezu, ktoré ho majú bližšie ilustrovať, avšak nijak neobmedzujú jeho obsah ani rozsah.

Príklady prevedení vynálezu

Príklad 1

9-deoxo-6-deoxy-6,9-epoxy-8(R)-metyl-10-amino-9,10-sekoerythromycín A 9(E)-oxim

Spôsob A

K roztoku erythromycínu A 6,9-iminoéteru (1) (36,0 g, 0,049 molu) v absolútnom CH3OH (750 ml) sa pridá NH2OH.HCI (18 g, 0,259 molu) a Ν32θθθ (6,8 g, 0,0642 molu) a reakčná zmes sa potom mieša za varu pod spätným chladičom po dobu 3 hodín. Reakčná suspenzia sa potom odparí za zníženého tlaku a k pevnému zvyšku sa pridá 240 ml vody a 240 ml CH2CI2 (pH 6,8). Hodnota pH sa upraví na 10 pridaním 20%ného roztoku NaOH (hmotnosť/objem) a vodná časť sa opakovane extrahuje CH2CI2. Po sušení nad K2CO3 sa spojené organické extrakty vysušia do suchého odparku a získaný produkt sa suší za podmienok vysokého vákua (6 hodín, 40 oC) pričom sa získa 34,3 g (91 %) TLC homogénnej substancie (3a).

IR (CHCL) cm'¹: 3425, 2970,1720,1690,1580, 1455,1380, 1300,1260, 1165, 1050. ^lH NMR (300 MHz, CDCL) δ: 4.98 (Η-Γ), 4.78 (H-13), 4.45 (H-ľ), 4.60 (H-3), 3.90 (H-5), 3.49 (H-ll), 3.28 (3”-OCH₃), 3.05 (H-10), 2.92 (H-8), 2.84 (H-2), 2.28 /3’N(CH₃)_:/, 2.08 (H-7a), 1.88 (H-7b), 1.87 (H-14a), 1.82 (H-4), 1.51 (H-14b), 0.87 (H-15).

^l3C NMR (75 MHz, CDCL) δ: 175.5 (C-l), 161.1 (C-9), 103.1 (C-ľ), 95,0 (C-l”),

88.5 (C-6), 81.9 (C-5), 78.1 (C-13), 76.7 (C-3), 73.5 (C-12), 72.5 (C-ll), 48.7(3”OCH₃), 46.7 (C-10), 43.4 (C-2), 39.8 β’ΝζΟΗ,),/, 39.7 (C-4), 31.9 (C-8), 21.3 (C-14),

10.6 (C-15).

FAB (MH⁺> 764.4.

Spôsob B

K roztoku erythromycínu A 6,9-iminoéteru (1) (46,0 g, 0,049 molu) v pyridíne (100 ml) sa pridá NH2OH.HCI (18 g, 0,259 molu) a rekčná zmes sa potom mieša po dobu 3 hodín pri teplote miestnosti. K reakčnému roztoku sa pridá voda (400 ml) a CH2CI2 a produkt sa izoluje pomocou gradiéntovej extrakcie pri pH 7,0 a 10,0. Odparením spojených organických extraktov pri pH 10,0 sa získa 25,0 g (66,4 %) produktu (3a) s rovnakými fyzikálno chemický14 mi konštantami, ktoré sú uvedené u spôsobu A.

Príklad 2

2',4-11 -0,10-N-tetraacetyl-9-deoxo-6-deoxy-6,9-epoxy- -8(R)-metyl-10amino-9,10-sekoerythromycín A 9(E)-acetoxím (3c)

K roztoku (3a) (1,0 g, 0,0013 molu) v pyridíne (40 ml) sa pridá acetanhydrid (4 ml) a reakčná zmes sa potom ponechá stáť po dobu 7 dní pri teplote miestnosti. Po úplnej acetylácií (TLC) sa naleje do zmesi vody a ľadu (200 ml) a extrahuje sa CHCIg pri pH 9,0. Spojené organické extrakty sa odparia za zníženého tlaku a získa sa 1,3 g surového produktu, z ktorého sa po opakovanom zrážaní zo zmesi éteru a petroléteru získa 1,13 g TLC homogénneho produktu (3c).

^!H NMR (300 MHz, CDCy δ: 6.15 (CONH), <97 (H-13), 4.81 (H-2’), 4.78 (H-l”), 4.69 (H-4”), 4.67 (H-ll), 4.48 (H-10), 4.59 (H-ľ), 4.11 (H-3), 3.79 (H-5), 3.30 (H3”-OCH₃), 3.14 (H-8), 2.75 (H-2), 2.27 /3’N(CH₃)_;/, 2.16, 2.13, 2.12, 2.05 a. 1.96 (COCH₃), 1.90 (H-4), 1.52 (H-14), 0.90 (H-15).

Príklad 3

4,11 -0,10-N-triacetyl-9-deoxo-6-deoxy-6,9-epoxy-8(R)-metyl-10-amino-9,10-sekoerythromycín A 9(E)-oxim (3d)

Roztok pentaacetátu (3c) (0,5 g, 0,0005 molu) v metanole (20 ml) sa nechá stáť po dobu 3 dní pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom odparí za zníženého tlaku a získaný surový produkt sa purifikuje pomocou chromatografie na silikagelovej kolóne pri použití systému CHCIgíCHgOHikonc.NH^H v pomere 90:9:1,5. Získa sa 0,250 g 4,11-O,10-N-triacetátu (3d) s nasledujúcimi fyzikálno chemickými konštantami:

^lH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ: 6.31 (CONH), 4.95 (H-13), 4.85 (H-l”), 4.67 (H-4”), 4.65 (H-ll), 4.49 (H-10), 4.49 (H-ľ), 4.21 (H-3), 3.79 (H-5), 3.29 (H-3”-OCH.), 3.28 (H-2’), 3Ό2 (H-8), 2.78 (H-2), 2.30 /3’N(ČH₃)_;/, 2.17,~2.Ϊ3, a 1.96 (COCH,). 2.07 (H-7a), 2.02 (H-4), 1.85 (H-14a), 1.49 (H-14b), 0.88 (H-15).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ: 175.0 (C-l), 172.0, 170.7 a 169.3 (COCH₃, 162.1 (C-9), 103.5 (C-ľ), 95.5 (C-l”), 89.6 (C-6), 81.2 (C-5), 78.3 (C-ll), 78.1 (C-3), 76.8 (C-13), 74.9 (C-12), 49.3 (3”-OCH₃), 45.0 (C-10), 42.5 (C-2), 40.1 /3’N(CH,)₂/, 39.5 (C-7), 38.4 (C-4), 32.7 (C-8), 23.1, 20.6 a 20.6 (COCH₃), 21.9 (C-14), 10.7 (C15)·

Príklad 4

9- 0,10-N-ditosyl-9-deoxo-6-deoxy-6,9-epoxy-8(R)-metyl-10-amíno-9,10-sekoerythromycín A 9(E)-oxim (3e)

10- N-tosyl-9-deoxo-6-deoxy-6,9-epoxy-8(R)-metyl-10-amino

-9,10-sekoerythromycín A 9(E)-oxim (3f)

Látka (3a) (2,0 g, 0,0026 molu) z Príkladu 1 sa suspenduje v 70 ml acetónu a ochladí sa na 0 až - 5 °C. K reakčnej zmesi sa simultánne prikvapkávajú roztoky tosylchloridu (1,34 g, 0,007 molu) v acetóne (30 ml) a NaHCOg (0,6 g, 0,007 molu) vo vode (95 ml) za stáleho miešania po dobu 30 minút. Reakčná suspenzia sa potom mieša počas ďaľších 3 hodín pri teplote miestnosti, potom sa odparí acetón za zníženého tlaku a vodný zvyšok sa extrahuje CHCI3 pri pH 5,0. Po sušení nad K2CO3 a odparení CHCI3 sa získa zmes produktu (3e) a (3f). Chromatografiou surového produktu (1,8 g) na silikagélovej kolóne za použitia systému CH2CÍ2:CH3OH v pomere 85:15 sa získa 0,250 g TLC čistej (CHC^CHgOH, 7:3) zlúčeniny (3e) s Rf 0,63 a 1,1 g zlúčeniny (3f) s Rf 0,43.

Zlúčenina (3e):

IR (CHCL) cm'¹: 3460, 2975, 2940, 1730, 1660, 1600, 1455, 1370, 1190, 1180, 1160, 1090, 1050, 1000, 975, 855, 815, 665.

^lH NMR (300 MHz, CDCL) δ: 7.80 (p-Ph), 7.30 (p-Ph), 4.81 (H-13), 4.78 (H-l”), 4.48 (H-ľ), 4.26 (H-3), 3.96 (H-5”), 3.76 (H-5), 3,68 (H-5’), 3.60 (H-ll), 3.50 (H-10),

3.41 (H-2’), 3.23 (3”-OCH₃), 3.09 (H-8), 3.03 (H-4”), 2.94 (H-2), 2.54 /3’N(CH.)₂/, 2.43 (p-Ph-CH,), 2.41 (p-Ph-Ctf₃), 2.24 (H-7a), 2.09 (H-7b), 1.91 (H-4), 1.83 (H-4’a),

1.68 (H-14a), 1.52 (H-2”b), 1.41 (H-14b), 1.49 (6-CH.), 0.89 (H-15).

Zlúčenina (3f) ' Ή NMR (300 MHz, CDCy δ 7.43 (p-Ph), 7.14 (SOyVH), 4.91 (H-13), 4.78 (H-l”), 4.60 (H-ľ), 4.36 (H-3), 4.00 (H-5”), 3.82 (H-5), 3.73 (H-10), 3.68 (H-5’), 3.64 (H-ll), 3.41 (H-2’), 3.28 (3”-OCH₃), 3.08 (H-8), 3.00 (H-4”), 2.79 (H-2), 2.39 (p-Ph-Ctf₃), 2.24 (H-2’h), 1.73 (H-14a), 1.52 (6-CR,), 0.85 (H-15).

Príklad 5

6-deoxo-6,9-epoxy-8(R)-metyl-10-amino-9,1O-sekoerythromycín A (2a)

Spôsob A

Roztok erythromycínu A 6,9-iminoéteru (1) (10,0 g, 0,014 molu) v ľadovej kyseline octovej (60 ml) sa nechá stáť po dobu 3 dní pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a potom sa pridá k olejovému zvyšku voda (100 ml) a reakčná zmes sa extrahuje CHCIg pri pH 5,5, 6,5 a 8,5. Po sušení nad K2CO3 sa spojené organické extrakty pri pH 8,3 odparia do sucha a získaný produkt sa suší za hlubokého vákua (6 hodín, 40 °C), pričom sa získa 8,2 g (80,0 %) TLC homogénneho produktu (2a).

IR (CHCL) cm⁴:1740 (C-l, lakton ) a. 1710 (C-9, lakon ).

‘H NMR (300 MHz, CDCL) δ: 4.77 (H-l”), 5.00 (H-13), 4.39 (H-ľ), 4.18 (H-3), 3.74 (H-5), 3.35 (H-ll), 3.29 (H^'-OCH,), 3.16 (H-10), 2.76 (H-8), 2.72 (H-2), 2.29 /3’N(CH.),/, 2.22 (H-7a), 2.10 (H-7b), 2.00 (H-4), 1.85 (H-14a), 1.55 (H-14b), 0.88 (H-15).

^!3C NMR (75 MHz, CDCL) 5: 179.6 (C-l), 176.1 (C-9), 103.9 (C-ľ), 95.7 (C-l”),

86.1 (C-6), 81.2 (C-5), 78.8 (C-13), 77.9 (C-3), 75.7 (C-ll), 74.5 (C-12), 49.5(3”OCH-), 47.9 (C-10), 43.2 (C-2), 40.4 /3’N(CH,)₂/, 39.7 (C-4), 38.0 (C-7), 34.1 (C-8),

22.2 (C-14,11.6 (C-15).

EI-MS (M⁺) 748.

Spôsob B

Roztok (3a) (2,0 g, 0,0026 molu) v metanole (30 ml) sa okyslí 1N-HCIna pH 3,0 a nechá sa stáť po dobu 10 dní pri teplote miestnosti. Potom sa pH reakčnej zmesi upraví na 7,0 pomocou 10%néhoNaOH, metanol sa odparí za zníženého tlaku, k vodnému zvyšku sa pridá CHCI3 a potom sa extrahuje pri pH 5,5, 6,5 a 8,3. Po sušení nad K₂CO₃ sa spojené organické extrakty pri pH 8,3 odparia do sucha a získa sa produkt (2a) s rovnakými fyzikálno chemickými konštantami, ako je popísané v spôsobe A.

Príklad 6

2',4,11 -0,10-N-tetraacetyl-6-deoxy-6,9-epoxy-8(R)-metyl-10-amino-9,10-sekoerythromycín A (2b)

K roztoku (2a) (3,4 g, 0,0045 molu) v pyridíne (45 ml), sa pridá acetanhydrid (12 ml) a nechá sa stáť po dobu 7 dní pri teplote miestnosti. Po úplnom prebehnutí acetylačnej reakcie (TLC), sa reakčná zmes naleje do ľadu (200 ml) a extrahuje sa CHCI3 pri pH 9,0. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom NaHCO3 a vodou, sušia sa nad K2CO3 a odparia sa za zníženého tlaku. Získaný surový zvyšok sa suší za veľmi nízkého tlaku (vákua) po dobu 6 hodín a 40 °C. Získa sa 4,10 g (98,0 %) chromatograficky homogén17 neho produktu (2b).

IR (CHCľ) cm’¹: 1740 (C-l, lakton ), 1720 (C-6, lakton ), 1720 a 1240 (C=O, ester), 1655 (C=O. amid .

Ή NMR (300 MHz, CDCy δ: 6.35 (CONH), 4.99 (H-13), 4.79 (H-l”), 4.79 (H-2’),

4.68 (H-ll), 4.62 (H-ľ), 4.44 (H-10), 4.14 (H-3), 3.76 (H-5), 3.32 (H-3”-ÔCH₃), 2.74 (H-8), 2.65 (H-2), 2.28 /3’N(CH,),/, 2.10, 2.06, 2.03 a 1.92 (COCH,), 2.08 (H-7a),

1.96 (H-7b), 1.90 (H-4), 1.81 (H-14a), 1.60 (H-14b), 0.86 (H-15).

¹³C NMR (75 MHz, CDCy δ: 179.3 (C-l), 174.7 (C-9), 171.9 170.5, 169.9 a 169.2 (COCl·^).

EI-MS (M⁺) 916.

Príklad 7

4,11 -0,10-N-triacetyl-6-deoxy-6,9-epoxy-8(R)-metyl-10-amino-9,1 0-sekoerythromycín A (2c)

Roztok (2b) (1,5 g, 0,0016 molu) v metanole (40 ml) sa nechá stáť po dobu 3 dní pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku a získaný olejový produkt sa rozpustí v CH2CI2 (50 ml), potom sa pridá 100 ml vody (pH 6,6) a pH reakčnej zmesi sa upraví na 9,0 pomocou 10%ného (hmotnosť/objem) roztoku NaOH. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa dvakrát extrahuje CH2CI2. Po sušení spojených organických extraktov nad K2CO3 a odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa 1,35 g surového produktu, ktorý sa čistí chromatograficky na kolóne so silikagelom za použitia systému CHCIgiCHgOHrkonc.NH^iOH v pomere 6:1:0,1 pričom sa získa TLC homogénny triacetát (2c) s následujúcimi fyzikálno chemickými konštantami:

‘H NMR (300 MHz, CDCy δ: 6.39 (CCWtf), 4.99 (H-13), 4.79 (H-l”), 4.68 (H-4”),

4.66 (H-ll), 4.48 (H-ľ), 4.46 (H-10), 4.21 (H-3), 3.76 (H-5), 3.30 (3”-OCH₃), 3.23 (H-2’), 2.75 (H-8), 2.70 (H-2), 2.29 /S’N^H^)/ 2.26 (H-7a), 2.16, 2.12 a. 1.96 (COC/ŕ₃), 2.02 (H-7b), 1.94 (H-4), 1.83 (H-14a), 1.56 (H-14b), 0.86 (H-15). ^l3C NMR (75 MHz, CDCL,) δ: 179.2 (C-l), 174.7 (C-9), 171.7, 170.3 a 169.0 (CúCH₃), 102.9 (C-ľ), 94.9 (C-l”), 85.6 (C-6), 80.5 (C-5), 78.3 (C-3), 78.2 (C-ll),

76.7 (C-13), 74.7 (C-12), 49.2 (3”-OCH₃), 45.1 (C-10), 42.4 (C-2), 40.0 /3’N(CH₃),/,

39.3 (C-4), 37.3 (C-7), 33.9 (C-8), 21.9 (C-14), 21.1, 20.9 a 20.6 (COC#₃), 10.7 (C15)·

Príklad 8

10-N-(4-brómbenzoyl)-6-deoxy-6,9-epoxy-8(R)-metyl-1O-amino-9,10-sekoerythromycín A (2d)

K roztoku 10 g (0,013 molu) (2a) v dietylétere (60 ml) a NaHCOg (8,0 g, 0,095 molu)_y 4-brómbenzoylchloridu (4,0 g, 0,018 molu) v dietylétere (20 ml) pľida po kvapkách po dobu 1 hodiny za stáleho miešania^' teplota od 0 do 5 °C. Reakčná zmes sa mieša po ďalšie 2 hodiny pri rovnakej teplote, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, potom sa k takto získanému zvyšku pridá CHCI3 (70 ml) a voda (50 ml) a nasleduje extrakcia pri pH 8,5. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku a získaný pevný zvyšok (5,0 g) sa purifikuje chromatograficky na silikagelovej kolóne za použitia systému CH2Cl2:CH3OH:konc. NH4OH v pomere 90:9:1,5, získa sa tak TLC homogénny 4-brómbenzoát (2d) s nasledujúcimi fyzikálno chemickými konštantami:

IR (CHC1₃) cm'¹: 1740 (C-l, lakton ), 1710 (C-9, lakton ), 1640 a 1500 (C-10, amid ), 1580 (Ph).

^!H NMR (300 MHz, CDCy S: 7.60 (Ph), 7.05 (CONtf), 4.91 (H-13), 4.70 (H-l”),

4.35 (H-ľ), 4.37 (H-10), 4.21 (H-3), 3.70 (H-5), 3.67 (H-ll), 3.27 (3”-OCH.), 3.15 (H-2’), 2.91 (H-4”), 2.73 (H-8), 2.71 (H-2), 2.26 /3^(0^)/ 2.21, (H-7a), 2.10 (H7b), 1.94 (H-4), 1.86 (H-14a), 1.57 (H-14b), 0.89 (H-15).

^I3C NMR (75 MHz, CDCL,) δ: 179.6 (C-l), 176.7 (C-9), 165.4 (CONH), 133.8, 131.6.

128.9 a 125.8 (Ph), 104.0 (C-ľ), 95.0 C-l”), 86.4 (C-6), 81.7 (C-5), 79.9 (C-3), 75.6 (C-13), 73.4 (C-ll), 74.6 (C-12), 49.4 (3”-OCH₃), 47.3 (C-10), 43.2 (C-2), 40.0 /S’NÍCH,)/ 40.0 (C-4), 37.8 (C-7), 34.2 (C-8), 22.5 (C-14), 11.2 (C-15).

EI-MS (M⁺) 931.

Príklad 9

-N-(2,3,4-trihydroxy-1,3-dimetyl-hexyl)-amido-10,11,12,

13,14,15-hexanor-9-deoxo-6-deoxy-6,9-epoxy-8(R)-metyl-9,

10-sekoerythromycín A 9(E) oxim (4a)

Látka (3a) (31 g, 0,041 molu) z Príkladu 1 sa rozpustí v CH2Cl2:CH3OH (1:1,80 ml), k tomu sa pridá kone. NH4OH (350 ml) a reakčná zmes sa mieša po dobu 6 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa nechá stáť po celú noc a potom sa odparí za zníženého tlaku a získaný pevný zvyšok sa suspenzuje v CH2CI2, filtruje a filtrát sa následne odparí do sucha za získania 29,5 g (95 %) TLC (systém CHCl3:CH3OH:konc. NH4OH v pomere 6:1:0,1) homogénneho produktu (4a).

IR (CHCI.) cm’¹: 3420, 2980,1690,1650,1530,1455, 1380,1260,1175,1050.

’H NMR (300 MHz, CDCL) 5: 7.53 (CONtf), 4.93 (H-l”), 4.45 (H-ľ), 4.20 (H-3), 4.11 (H-10), 3.79 (H-ll), 3.66 (H-5), 3.39 (3”-OCH₃), 3.22 (H-13), 3.04 (H-8), 2.53 (H-2), 2.29 /3’N(CH.)_:/, 2.10 (H-7a), 1.97 (H-4), 1.79 (H-7b), 1.59 (H-14a), 1.33 (H14b), 1.04 (H-15).

^l3C NMR (75 MHz, CDCL) δ: 174.4 (C-l), 162.0 (C-9), 105.6 (C-ľ), 96.2 (C-l”), 90.3 (C-6), 86.3 (C-5), 83.0 (C-13), 79.8 (C-3), 75.1 (C-ll), 74.9 (C-12) 49.3 (3”-OCH,),

48.6 (C-10), 42.8 (C-2), 41.0 (C-7), 39.8 /3’N(CH₃)_;/, 38.6 (C-4), 32.9 (C-8). 24.8 (C14), 11.5 (C-15).

FAB (MH) 764.4.

Príklad 10

-N-(2,3,4-trihydroxy-1,3-dimetyl-hexyl)-amido-10,11,12,

13.14.15- hexanor-9-deoxo-6-deoxy-6,9-epoxy-8(R)-metyl-9,

10-sekoerythromycín A 9(E) oxim (4a)

-N-(2,3,4-trihydroxy-1,3-dimetyl-hexyl)-amido-10,11,12,

13.14.15- hexanor-9-deoxo-6-deoxy-6,9-epoxy-8(S)-metyl-9,

10-sekoerythromycín A 9(E) oxim (4b)

Erythromycín A 6,9-iminoéter (1) (30 g, 0,041 molu) sa rozpustí v CH3OH (600 ml), pridá sa is^COg (5,6 g, 0,053 molu) a reakčná zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom do spotrebovania východisková⁰iminoéteno (8 hodín). Reakčná suspenzia sa odparí za zníženého tlaku, pridá sa k nej CH2CI2 (130 ml) a voda (130 ml) (pH 11,1) a potom nasleduje extrakcia pri pH 8. Spojené organické extrakty sa sušia nad K2CO3 a odparia sa, čím sa získa 28 g pevného zvyšku. Zrazenina sa rozpustí v CH3OH (600 ml), k tomu sa pridá NH₂OH.HCI (14 g) a Na₂CO₃ (5,1 g) a potom nasleduje miešanie po dobu 3 hodín. Reakčná zmes sa odparí do sucha, pridá sa k nej CH2CI2 (150 ml) a voda (300 ml) (pH 6,6) a potom sa extrahuje gradiéntovou extrakciou pri pH 8 a 10. Spojené organické extrakty s pH 10 sa sušia nad K2CO3 a odparia sa, pričom sa získa 15,6 g zrazeniny. Zrazenina sa rozpustí v zmesi CH3OH-CH2CI2 (1:1,40 ml) a kone. NH4OH (170 ml) a mieša sa po dobu 12 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí do sucha a získaná zmes produktov sa separuje chromatograficky na silikagelovej kolóne. Z 2,2 g surového produkta sa za použitie systému CHC^zC^OHzkonc.N^ OH v pomere 6:1:0,1 získa 1,08 g chromatograficky homogénneho produktu (4a) (Rf 0,38) s fyzikálno chemickými konštantami popísanými v Príklade 9 a 0,80 g látky (4b) (Rf 0,26) s nasledujúcimi fyzikálno chemickými konštantami:

Zlúčenina (4b):

IR (CHC1₃) cm’¹: 3340_; 2975,1685,1650,1530,1450,1380,1280,1240, 1160, 1040.

Ή NMR (300 MHz, CDCy δ: 7.30 (CONH), 4.88 (H-l”), 4.35 (H-ľ), 4.23 (H-3),

4.15 (H-10), 3.82 (H-ll), 3.60 (H-5), 3.29 (3”-OCH₃), 3.26 (H-13), 3.14 (H-8), 2.78 (H-7a), 2.52 (H-2), 2.29/3’N(CH₃)_;/, 2.06 (H-4), 1.61 (H-14a), 1.51 (H-7b), 1.37 (H14b), 1.04 (H-15).

¹³C NMR (75 MHz, CDCL) S: 173.9 (C-l), 162.7 (C-9), 104.6 (C-ľ), 95.4 (C-l”), 90.7 (C-6), 84.3 (C-5), 81.6 (C-13), 78.5 (C-3), 74.5 (C-ll), 74.4 (C-12) 48)8 (3”-OCH₃),

47.4 (C-10), 42.7 (C-2), 42.0 (C-7), 39.4 /3’N(CH₃)ľ, 38.7 (C-4), 33.8 (C-8), 24.1 (C14), 11.0 (C-15)'

FAB (MH⁺) 764.5.

Príklad 11

2',4-O-diacetyl-1 -N-(2,4-O-diacetyl-3-hydroxy-1,3-dimetyl-hexyl)-amido-10,11,12,13,14,15-hexanor-9-deoxo-6-deoxy-6,9-epoxy-8(R)-metyl-9,1O-sekoerythromycín A 9(E) acetoxim (4c)

K roztoku látky (4a) (1,0 g, 0,0013 molu) z Príkladu 9 v pyridíne (40 ml) sa pridá acetanhydrid (4 ml) a potom sa nechá stáť podobu 10 dní pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom naleje do zmesi voííy a ľadu (pH 4,8), alkalizuje sa 20%ným NaOH a potom sa extrahuje CHCIg pri pH 9,0. Spojené organické extrakty sa sušia nad K₂CO₃ a odparujú sa za zníženého tlaku. Získa sa 1,25 g (98 %) pentaacetátu (4c) s nasledujúcimi fyzikálno chemickými konštantami:

^lH NMR (300 MHz, CDCL) S: 6.61 (CONtf), 4.94 (H-13), 4.82 (H-l”), 4.80 (H-2’),

4.69 (H-4”), 4.58 (H-ľ), 4.58 (H-10), 4.55 (H-ll), 4.04 (H-3), 3.79 (H-5), 3.32 (3”OCH-), 3.13 (H-8), 2.59 (H-2), 2.27 /3’N(CH₃)/ 2.15, 2.12, 2.12, 2.06 a 2.01 (COC/ŕ₃), 2.07 (H-7a), 2.03 (H-4), 2.03 (H-7b), 1.82 (H-14a), 1.55 (H-14b), 0.90 (H15).

¹³C NMR (75 MHz, CDCL) δ: 173.4 (C-l), 171.8, 170.6, 170.2, 169.8, and 168.8 (COCH,), 167.2 (C-9), 100.6 (C-ľ), 95.5 (C-l”), 91.7 (C-6), 79.8 (C-3), 79.6 (C-5),

78.6 (C-ll), 75.7 (C-13), 74.7 (C-12) 49.3 (3”-OCH₃), 45.1 (C-10), 42.6 (C-2), 40.2 /S’NfCH.)/ 38.8 (C-7), 36.7 (C-4), 33.5 (C-8), 21.6 (C-14), 20.9, 20.5, 20.5, 20.4 a

19.4 (COCH₃), 10.5 (C-15).

Príklad 12

4-0-acetyl-1 -N-(2,4-O-diacetyl-3-hydroxy-1,3-dimetylhexyl)-amido-10,11,12,13,14,15-hexanor-9-deoxo-6-deoxy6.9- epoxy-8(R)-metyl-9,10-sekoerythromycín A 9(E) acetoxim (4d)

4”-0-acetyl-1 -N-(2,4-O-diacetyl-3-hydroxy-1,3-dimetylhexyl)-amido-10,11,12,13,14,15-hexanor-9-deoxo-6-deoxy6.9- epoxy-8(R)-metyl-9.10-sekoerythromycín A 9(E) oxim (4e)

Roztok 0,5 g (0,0005 molu) látky (4c) z Príkladu 11 v metanole (20 ml) sa mieša po dobu 3 dní pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získaná zmes sa purifikuje chromatograficky na silikagelovej kolóne za použitia systému CHC^Cb^Ohkkonc.Nh^OH v pomere 6:1:0,1. Po odparení chromatograficky homogénna frakcia s Rf 0,47 a Rf 0,34 sa získa 0,213 g tetraacetátu (4d) a 0,151 g triacetátu (4e) s nasledujúcimi fyzikálno chemickými konštantami:

Zlúčenina (4d):

Ή NMR (300 MHz, CDCy S: 7.38 (CCWH), 4.94 (H-13), 4.83 (H-l”), 4.66 (H-4”),

4.62 (H-ll), 4.55 (H-10), 4.44 (H-ľ), 4.10 (H-3), 3.80 (H-5), 3.32 (□'’-OCH,), 3.35 (H-2’), 3.18 (H-8), 2.76 H-2), 2.30 /3^(0^)/ 2.07 (H-7a), 2.13, 2.10, 2.09 a. 2.03 (COCŕf₃), 1.90 (H-7b), 1.96 (H-4), 1.84 (H-14a), 1.53 (H-14b), 0.90 (H-15).

¹³C NMR (75 MHz, CDCy δ: 174.4 (C-l), 171.1, 170.7, 170.4 a 168.4 (COCH,),

167.2 (09), 105.2 (C-ľ), 96.9 (C-l”), 92.9 (C-6), 84.5 (C-5), 81.3 (C-3), 78.5 (C-ll),

75.9 (C-13) 75.0 (C-12), 49.4 (3^00^), 44.6 (C-10), 41.1 (C-2), 40.1 /3’N(CH₃)₂/,

40.8 (C-7), 38.0 (C-4), 33.8 (C-8), 21.7 (C-14), 20.7, 20.5, 20.4 a 19.2 (COCtf₃), 10.5 (C-15).

Zlúčenina (4e):

Ή NMR (300 MHz, CDCy δ: 7.24 (CONH), 4.88 (H-13), 4.81 (H-l”), 4.68 (H-4”), 4.62 (H-ll), 4.50 (H-10), 4.45 (H-ľ), 4.07 (H-3), 3.75 (H-5), 3.34 (3^00^), 3.26 (H-2’), 2.98 (H-8), 2.56 (H-2), 2.30 /3^(0^)/ 2.09 (H-7a), 2.14, 2.09 a. 2.03 (COCH₃), 1.92 (H-7b), 1.89 (H-4), 1.83 (H-14a), 1.51 (H-14b), 0.89 (H-15).

¹³C NMR (75 MHz, CDCy δ: 174.6 (C-l), 171.1,170.8, 170.8 (COCH₃), 162.5 (C-9),

104.2 (C-ľ), 96.4 (C-l”), 90.4 (C-6), 83.9 (C-5), 79.6 (C-3), 78.7 (C-ll), 76.1 (C-13)

75.1 (C-12), 49.5 (3”-OCH₃), 44.7 (C-10), 43.7 (C-2), 40.1 /3’N(CH₃),/, 40.4 (C-7),

39.3 (C-4), 32.5 (C-8), 21.8 (C-14), 20.7, 20.7 a. 20.6 (COC/Y₃), 10.7 (C-15).

Príklad 13

-N-(2,3,4-trihydroxy-1,3-dimetyl-hexyl)-amido-10,11,12,

13,14,15-hexanor-9-deoxo-6-deoxy-6,9-epoxy-8(R)-metyl-9, 10-sekoerythromycín A 9(E) tosyloxim (4f)

Látka (4a) (0,5 g, 0,0007 molu) z Príkladu 9 sa suspenzuje v acetóne (10 ml) a ochladí sa na 0 až - 5 °C. Simultánne sa k reakčnej zmesi za stáleho miešania prikvapkávajú roztoky tosylchloridu (0,486 g, 0,0026 molu) v acetóne (10 ml) a NaHCOg (0,425 g, 0,0051 molu) vo vode (25 ml) po dobu 30 minút. Reakčný roztok sa mieša po ďalších 12 hodín pri teplote miestnosti, potom sa acetón odparí za zníženého tlaku, k vodnému zvyšku sa pridá CHCI3 (30 ml) a potom sa extrahuje gradiéntovou extrakciou pri pH 5,0 a 8,0. Odparením spojených organických extraktov pri pH 5,0 sa získa 0,320 g surového produktu (4f). Chromatografiou na silikagelovej kolóne za použitia systému CHCl3:CH3OH:konc.NH4OH sa získa 0,260 g TLC homogénneho produktu (4f).

Ή NMR (300 MHz, CDCy S: 7.80 (CON77), 7.62 (Ph), 3.21 (H-13), 4.96 (H-l”), 4.41 (H-ľ), 4.17 (H-3), 4.11 (H-10), 3.79 (H-ll), 3.58 (H-5), 3.39 (H-2’), 3.25 (3”OCH,), 3.10 (H-8), 2.94 (H-4”), 2.55 (H-2), 2.-29 /3^(0^)/ 2.08 (H-7a), 1.86 (H-4), 1.64 (H-7b), 1.56 (H-14a), 1.43 (H-14b), 1.05 (H-15).

Príklad 14

-N-(2,3,4-trihydroxy-1,3-dimetyl-hexyl)-amido-10,11,12,

13,14,15-hexanor-9-deoxo-9-dihydro-9a-amino-8(R)-metyl-9a-homoerythromycín A (5a)

Surový produkt (4a) (6,0 g, 0,008 molu) z Príkladu 9 sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej (60 ml), pridá sa PtO2 (2,0 g, 83,0 %) a potom sa hydrogenuje pri tlaku vodíka 7 x 106 Pa za stáleho miešania po dobu 10 hodín. Reakčná suspenzia sa filtruje, filtrát sa odparí za zníženého tlaku, ďalej sa pridá voda (100 ml) a CHCI3 (60 ml) a nasleduje extrahovanie gradiéntovou extrakciou pri pH 5,5, 9,0 a 10,5. Spojené chloroformové extrakty pri pH

10,5 sa odparia za zníženého tlaku a získa sa 4,3 g (73 %) TLC homogénneho produktu (5a) s nasledujúcimi fyzikálno chemickými konštantami:

IR (CHCI/ cm'¹: 3400, 2975,1650,1535,1450,1375,1165,1040.

Ή NMR (300 MHz, 00(¾) δ: 7.52 (CONŕf), 4.94 (H-l”), 4.37 (H-ľ), 4.26 (H-3),

4.17 (H-10), 3.76 (H-ll), 3.41 (H-5), 3.28 (3”-OCH₃), 3.17 (H-13), 2.62 (H-9a), 2.52 (H-2), 2.27/3’N(CH/,/, 2.20 (H-7a), 2.01 (H-4), 1.85 (H-8), 1.55 (H-14a), 1.34(H7b), 1.34 (H-14b), 1.05 (H-15).

¹³C NMR (75 MHz, CDCy δ: 174.1 (C-l), 106.7 (C-ľ), 96.0 (C-l”), 92.3 (C-5), 83.8 (C-13), 79.7 (C-3), 75.1 (C-12), 74.8 (C-ll) 74.6 (C-6), 49.3 (3”-OCH/, 49.2 (C-10),

49.1 (Č-9), 42.8 (C-7), 41.6 (C-2),³^’N(CH,)7, 37.5 (C-4), 31.0 (C-8), 25.0 (C-14) 11.5 (C-15).

FAB (NH⁺) 752.3.

Príklad 15

-N-(2,3,4-trihydroxy-1,3-dimetyl-hexyl)-amido-10,11,12,

13,14,15-hexanor-9-deoxo-9-dihydro-9a-amino-8(S)-metyl-9a-homoerythromycín A (5b)

Látka (4b) (0,71 g, 0, 009 molu) sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej (30 ml), pridá sa PtO₂ (0,350 g, 83 % Pt) a hydrogenuje sa za stáleho miešanie po dobu 10 hodín a tlaku vodíka 7 x 106 Pa. Reakčná zmes sa filtruje, filtrát sa odparí na silne olejový zvyšok a produkt sa izoluje pomocou gradiéntovej extrakcie pri pH 5,5, 9,0 a 10,5, ako je popísané v Príklade 14, pričom sa po odparení spojených organických extraktov pri pH 10,5 získa 0,260 g (38,0 %) TLC homogénneho produktu (5b), uvedeného v titule.

Ή NMR (300 MHz, CDCy δ: 7.63 (CON77), 4.93 (H-l”), 4.40 (H-ľ), 4.23 (H-3),

4.19 (H-10), 3.75 (H-ll), 3.53 (H-5), 3.29 (3”-OCH/, 3.18 (H-13), 2.72 (H-9a), 2.57 (H-9b), 2.52 (H-2), 2.27 /3’N(CH/,/, 1.93 (H-4), 1.78 (H-8). 1.57 (H-14a), 1.47 (H7a), 1.36 (H-14b), 1.23 (H-7b), 1.04 (H-15).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1/ δ: 174.3 (C-l), 107.2 (C-ľ), 97.0 (C-l”), 92.3 (C-5), 83.8 (C-13), 80.7 (C-3), 75.7 (C-12), 75.2 (C-ll), 75.2 (C-6), 49.6 (3”-OCH/,.49.2 (C-9),

49.2 (C-10), 43.7 (C-7), 42.1 (C-2), 39.8 /3’N(CH/₂/, 37.8 (C-4), 31.3 (C-8), 25.0 (C14), 11.7 (C-15).

Príklad 16

-N-(2,3,4-trihydroxy-1,3-dimetyl-hexyl)-amido-10,11,12,

13,14,15-hexanor-9-deoxó-9-dihydro-9a-dimetylamino-8(R)24 metyl-homoerythromycín A (6a)

K roztoku zlúčeniny (5a) (1 g, 0,0013 molu) z Príkladu 14 v CHCI3 (80 ml), sa pridá 0,2 ml (0,005 molu) kyseliny mravčej (98 až 100%nej) a 0,232 ml (0,003 molu) formaldehydu (36%ného). Hodnota pH reakčnej zmesi sa upraví na pH 5,0 (pomocou 2%ného NaOH - hmotnosť/objem) a potom sa mieša za varu pod spätným chladičom po dobu 9 hodín. Následne sa pridá voda (100 ml), produkt sa izoluje pomocou gradiéntovej extrakcie s CHCI3 pri pH 5,0 a 9,5 a spojené organické extrakty sa odparia pri zníženom tlaku. Chromatografickým spracovaním produktu na silikagelovej kolóne za použitia systému CHCIgíCHgOHíkonc.NH^H v pomere 6:1:0,1 sa získa TLC homogénny produkt (6a).

IR (CHCLj) cm⁴: 3400, 2970,1650,1530,1450,1375,1165,1040.

‘H NMR (300 MHz, CDCL,) δ: 7.26 (CONtf), 4.91 (H-l”), 4.37 (H-ľ), 4.27 (H-3),

4.18 (H-10), 3.77 (H-ll), 3.41 (H-5), 3.29 (3”-OCH₃), 3.18 (H-13), 2.57 (H-2), 2.52 (H-9a), 2.30 /374(0^)/ 2.27 /QcNíCH,),/, 2.20 (H-9b), 2.16 (H-4), 2.01 (H-8), 1.56 (H-14a), 1.50 (H-7a), 1.37 (H-14b), 1.15 (H-7b), 1.04 (H-15).

^I3C NMR (75 MHz, CDCL) δ: 174.7 (C-l), 106.1 (C-ľ), 95.4 (C-l”), 90.5 (C-5), 83.3 (C-13), 79.8 (C-3), 74.8 (C-12), 74.6 (C-ll), 73.7 (C-6), 68.2 (C-9), 49.2 (3”-OCH₃),

48.6 (C-10), 45.3 /%N(CH,)_;/, 44.2 (C-7), 41.7 (C-2), 39.6 /S’NtCH,)/ 37.3 (C-4),

26.4 (C-8), 24.9 (C-14), 11.5 (C-15).

FAB (MH⁺) 780.6.

Príklad 17

-N-(2,3,4-trihydroxy-1,3-dimetyl-hexyl)-amido-10,11,12,

13,14,15-hexanor-9-deoxo-9-dihydro-9a-dimetylamino-8(S)metyl-9a-homoerythromycín A (6b)

K roztoku zlúčeniny (5b) (0,3 g, 0,0004 molu) z Príkladu 15 v CHCI3 (50 ml) sa pridá 0,12 ml (0,0032 molu) kyseliny mravčej (98 až 100%nej) a 0,13 ml (0,0016 molu) formaldehydu (36%ného). Hodnota pH reakčnej zmesi sa upraví na 5,0 (pomocou 2%ného NaOH - hmotnosť/objem) a potom sa mieša za varu pod spätným chladičom po dobu 4 hodín. Produkt sa izoluje ako je popísané v Príklade 16, potom sa chromatografuje na silikagelovej kolóne za použitia systému CHCIgOHsOHikonc.NH^H v pomere 6:1:0,1 a získa sa 0,150 g TLC homogénneho produktu (6b).

Ή NMR (300 MHz, CDCy δ: 7.58 (CONH), 4.95 (H-l), 4.41 (H-ľ), 4.25 (H-3),

4.18 (H-10), 3.76 (H-ll), 3.43 (H-5), 3.28 (3”-OCH₃), 3.17 (H-13), 2.51 (H-2), 2.27 /3’N(CHj)₂/, 2.23 ^a-NCCHj)/ 2.06 (H-9b), 2.19 (H-4), 1.97 (H-8), 1.57 (H-14a), 1.47 (H-7a), 1.37 (H-14b), 1.16 (H-7b), 1.05 (H-15).

¹³C NMR (75 MHz, CDCy δ: 173.5 (C-1), 106.0 (C-ľ), 95.3 (C-1”), 91.9 (C-5), 83.2 (C-13), 79.0 (C-3), 74.4 (C-12), 74.1 (C-ll), 74.2 (C-6), 67.5 (C-9), 48.6 (3”-OCH₃),

48.4 (C-10), 44.9 /9-Ν(Ο%)₂/, 43.1 (C-7), 40.8 (C-2), 38.9 /S’NfCH,)/ 36.7 (C-4),

25.8 (C-8), 23.9 (C-14), 10.4 (C-15).

Príklad 18

9-deoxo-6-deoxy-6,9-epoxy-8(R)-metyl-10,11,12,13,14,15-hexanor-erythromycín A 9(E) oxim (7a)

9-deoxo-6-deoxy-6,9-epoxy-8(S)-metyl-10,11,12,13,14,15hexanor-erythromycín A 9(E) oxim (7b)

Spojené chlóroformové extrakty o pH 8 z Príkladu 10 sa sušia nad K2CO3 a odparia sa za zníženého tlaku, pričom sa získa 8,0 g zmesi (7a) a (7b). Chromatografiou na silikagelovej kolóne za použitia systému CHCl3:CH3OH:konc.NH4OH v pomere 6:1:0,1 sa zo 2,0 g surového produktu získa 0,530 g látky (7a) s Rf 0,44 a 0,880 g látky (7b) s Rf 0,39,ktoré sú identifikované spektroskopickými spôsobmi ako C-8 stereoizoméry.

Zlúčenina (7a):

IR (CHCy cm'¹:3360,2980,2940,1730,1690,1650, 1455,1380,1245,1165,1040.

Ή NMR (300 MHz, CDCy δ: 4.72 (H-l”), 4.44 (H-ľ), 4.11 (H-3), 3.84 (H-5), 3.67 (l-OCfy), 3.29 (3”-OCí-y, 3.26 (H-2’), 3.03 (H-8), 3.01 (H-4”), 2.84 (H-2), 2.09 ((H-7a), 2.33 /3^(0^)/ 1.97 (H-4), 2.01 (H-7b).

¹³C NMR (75 MHz, CDCy δ: 176.1 (C-1), 161.8 (C-9), 103.8 (C-ľ), 95.8 (C-1”), 89.7 (C-6), 81.0 (C-5), 79.8 (C-3), 51.8 (1-OCH,), 49.4 (3”-0Ο^), 39.9 (C-7), 41.7 (C-2),

40.4 /S’NtCHyV, 37.8 (C-4), 33.0 (C-8).

FAB (MH⁺) 619.4.

Zlúčenina (7b):

IR (CHCy cm'¹: 3360, 2980, 2940,1730,1690,1650, 1455,1380, 1245, 1165,1040.

’H NMR (300 MHz, CDCy δ: 4.61 (H-l”), 4.43 (H-ľ), 4.09 (H-3), 3.71 (H-5), 3.68 (1-OCH₃), 3.28 (3”-OCH₃), 3.17 (H-8), 2.89 (H-7a), 2.74 (H-2), 2.33 /3’N(CH₃),/,

2.16 (H-4), 1.47 (H-7b).

¹³C NMR (75 MHz, CDCy δ: 176.0 (C-l), 162.9 (C-9), 102.7 (C-ľ), 95.1 (C-l”), 90.4 (C-6), 80.1 (C-5), 79.0 (C-3), 51.6 (1-OCHJ, 49.2 (3”-OCH₃), 42.5 (C-7), 41.0 (C-2),

40.3 /3’N(CH₃)₂/, 38.1 (C-4), 34.5 (C-8).

Príklad 19

9-deoxo-9-dihydro-9a-amino-8(R)-metyl-10,11,12,13,14,15hexanor-9a-homoerythromycín A (8a)

Látka (7a) (0,90 g, 0,0015 molu) sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej (30 ml), pridá sa PtO₂ (0,30 g, 83 %) a potom sa hydrogenuje pri tlaku vodíka 6 x 106 Pa za stáleho miešanie po dobu 15 hodín. Reakčná zmes sa filtruje, filtrát sa odparí, izoluje sa silne olejovitý zvyšok a izoluje sa produkt pomocou gradiéntovej extrakcie pri pH 5,5, 9,0 a 10,5 ako je popísané v Príklade 14, pričom sa po odparení spojených organických extraktov pri pH 10,5 získa 0,530 g (60 %) TLC homogénneho produktu uvedeného v titule (8a).

Ή NMR (300 MHz, CDCLJ δ: 4.64 (H-l”), 4.40 (H-ľ), 4.14 (H-3), 3.67 (1-OCH₃), 3.54 (H-5), 3.29 (H-S’OC^), 2.85 (H-2), 2.74 (H-9a), 2.50 (H-9b), 2.30 /3’N(CH₃)₂/,

- 2.10 (H-4), 1.84 (H-8), 1.44 (H-7a), 1.22 (H-7b).

¹³C NMR (75 MHz, CDCy δ: 176.4 (C-l), 104.4 (C-ľ), 96.0 (C-l”), 85.9 (C-5), 80.3 (C-3), 73.8 (C-6), 51.5 (l-OCHJ, 49.2 (3^00^), 49.1 (C-9), 42.9 (C-7), 41.2 (C-2)

40.2 /374((¾ 37.3 (C-4), 31.1 (C-8).

Príklad 20

9-deoxo-9-dihydro-9a-amino-8(S)-metyl-10,11,12,13,14,15-hexanor-9a-homoerythromycín A (8b)

Látka (7b) (0,70 g, 0,0011 molu) sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej (25 ml), pridá sa PtO₂ (0,23 g, 83 % Pt) a hydrogenuje sa pri tlaku vodíka 6 x 106 Pa za stáleho miešania po dobu 15 hodín. Reakčná zmes sa filtruje, filtrát sa odparí na silne olejovitý zvyšok a izoluje sa produkt pomocou gradiéntovej extrakcie pri pH 5,5, 9,0 a 10,5 ako je popísané v Príklade 14, pričom sa po odparení spojených organických extraktov pri pH 10,5 získa 0,350 g (52,4 %)TLC homogénneho produktu uvedeného v titule (8b).

IR (CHQj)cm*¹: 3400, 2975, 2940,1735,1580,1455,1375,1260,1170, 1050,1000.

Ή NMR (300 MHz, CDCy δ: 4.64 (H-l”), 4.37 (H-ľ), 4.15 (H-3), 4.04 (H-5”), 3.67 (1-OCHj, 3.60 (H-5’), 3.51 (H-5), 3.37 (H-2’), 3.28 (H-S’OCH,), 2.98 (H-4”), 2.75 (H-2), 2.68 (H-9a), 2.56 (H-9b), 2.54 (H-3’), 2.31 /3’N(CH₃)₂/, 1.93 (H-4), 1.79 (H-8), 1.70 (H-4’a), 1.47 (H-2”b).

Príklad 21

9-deoxo-9-dihydro-9a-dimetylamino-8(R)-metyl-10,11,12,13,

14,15-hexanor-9a-homoerythromycín A (9a)

K roztoku látky (8a) (0,3 g, 0,0005 molu) z príkladu 19 v CHCIg (50 ml), sa pridá 0,05 ml (0,0013 molu) kyseliny mravčej (98 až 100%nej) a 0,052 ml (0,0007 molu) formaldehydu (36%ného). Hodnota pH reakčnej zmesi sa upraví na 5,2 (pomocou 2%ného NaOH hmotnosť/objem) a potom sa mieša za varu pod spätným chladičom po dobu 2,5 hodiny. Produkt sa izoluje ako je popísané v Príklade 16, získa sa 0,280 g (89,0 %) TLC homogénneho produktu (9a).

IR (CHČy cm·¹: 3450, 2975, 2940,1735, 1465, 1375,1260,1200, 1165, 1000.

Ή NMR (300 MHz, CDCy δ: 4.641 (H-l”), 4.43 (H-ľ), 4.13 (H-3), 4.06 (H-5”), 3.65 (1-OCH₃), 3.64 (H-5), 3.53 (H-5’), 3.30 (H-3”-OCH₃), 3.27 (H-2’), 2.97 (H-2), 2.53 ((H-3’), 2.29 /3’Ν(^)₂/, 2.28 (H-2’a), 2.24/9^(0^)/ 2.10 (H-4), 1.96 (H8), 1.67 (H- 7a).

Príklad 22

9-deoxo-9-dihydro-9a-dimetylamino-8(S)-metyl-10,11,12,13,

14,15-hexanor-9a-homoerythromycín A (9b)

K roztoku látky (8b) (0,6 g, 0,001 molu) z Príkladu 19 v CHCI3 (50 ml) sa pridá 0,1 ml (0,0026 molu) kyseliny mravčej (98 až 100%nej) a 0,104 ml (0,0014 molu) formaldehydu (36%ného). Hodnota pH reakčnej zmesi sa upraví na 5,2 (pomocou 2%ného NaOH hmotnosť/objem) a potom sa mieša za varu pod spätným chladičom po dobu 2,5 hodiny. Produkt sa izoluje ako je popísané v Príklade 16a získa sa 0,550 g (87,7 %) TLC homogénneho produktu (9b).

Priemyselná využiteľnosť

Látky podľa tohoto vynálezu --eevé zlúčeniny sekomakrolidovej a sekoazalidovej triedy , sú potenciálnymi medziproduktmi pri príprave zodpovedajúcich druhov antibiotík a teda majú veľký význam pre farmaceutický priemysel.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I:

kde

Ri a R₂ sú rovnaké a znamenajú H alebo CH₃,

R3 a R₄ sa líšia a znamenajú H alebo CH3,

Y je O alebo NH, a

Z je CH₃ alebo skupina CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C₂H₅ alebo ich farmaceutický prijateľné prídavné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Rj, R₂ a R₄ sú rovnaké a znamenajú H, R₃ je CH₃, Y je NH, a Z je skupina

CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C₂H₅.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R-j, R₂ a R₃ sú rovnaké a znamenajú H, R₄ je CH₃, Y je NH, a Z je skupina

CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C₂H₅.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Rj, R₂ a R₃ sú rovnaké a znamenajú CH₃, R₄ je H, Y je NH, a Z je skupina

CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C₂H₅.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R-j, R₂ a R₄ sú rovnaké a znamenajú CH₃, R₃ je H, Y je NH, a Z je skupina

CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C₂H₅.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Rj Ηρ a R4 sú rovnaké a znamenajú H, R3 je CH3, Y je O, a Z je CH3.
7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Rj, R2 a R3 sú rovnaké a znamenajú H, R4 je CH₃, Y je O, a Z je CH3
8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Rj, R2 a R3 sú rovnaké a znamenajú CH3, R₄ je H, Y je O a Z je CH3.
9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Rj, R2 a R4 sú rovnaké a znamenajú CH3, R3 je H, Y je O a Z je CH3.
10. Zlúčenina všeobecného vzorca II:

Rj kde

X je O alebo NORy, kde R₇ je H, acylová alebo arylsulfonylová skupina, R3 a R4 sa líšia a znamenajú H alebo CH3,

R5 a Rg sú rovnaké alebo sa líšia a znamenajú H alebo acylovú skupinu, Y je O alebo NH, a

Z je CH₃, CH(C₂H₅)COH(CH3)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR alebo

CH(CH₃)CH(ORj₀)COH(CH₃)CH(ORj j)C₂H₅ skupina,

Rg je H alebo acylová skupina,

Rg je acylová alebo arylsulfónová skupina, a

RjQ a R j j sú rovnaké a znamenajú H alebo acylovú skupinu, alebo ich farmaceutický prijateľné prídavné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.
11. Zlúčenina podľa nároku 10, kde X a Y sú rovnaké a znamenajú O, R₈ je CHg, R₄, R5 a Rg sú rovnaké a znamenajú

H, Z je CH(C₂H₅)COH(CH3)CH(OR₈)CH(CH3)NHR9. skupina a R₈ a Rg sú rovnaké a znamenajú H.
12. Zlúčenina podľa nároku 10, kde X a Y sú rovnaké a znamenajú O, R3 je CH3, R4 je H, R5 a Rg sú rovnaké a znamenajú acetylovú skupinu, Z je skupina CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH3)NHRg, kde R₈ a Rg sú rovnaké a znamenajú acetylovú skupinu.
13. Zlúčenina podľa nároku 10, kde X a Y sú rovnaké a znamenajú O, R3 je CH3, R4 a R5 sú rovnaké a znamenajú H, Rg je acetylová skupina a Z je skupina CH(C₂Hg)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHRg, kde R₈ a Rg sú rovnaké a znamenajú acetylovú skupinu.
14. Zlúčenina podľa nároku 10, kde X a Y sú rovnaké a znamenajú O, R3 je CH3, R4, Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú H, a Z je skupina CH(C₂Hg)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHRg, kde R₈ je H a Rg je p-brómbenzoylová skupina.
15. Zlúčenina podľa nároku 10, kde X znamená NOR7, kde R7 je H, R3 je CH3, R4, Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú H, Y je O a Z je skupina CH(C₂Hg)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHRg, kde R₈ a Rg sú rovnaké a znamenajú H.
16. Zlúčenina podľa nároku 10, kde X znamená NOR₇, kde R₇ je acetyl, R3 je CH3, R₄ je H, Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú acetylovú skupinu, Y je O a Z je skupina CH(C₂H₅)COH(CH3)CH(OR₈)CH(CH₃)NHRg, kde R₈ a Rg sú rovnaké a znamenajú acetylovú skupinu.
17. Zlúčenina podľa nároku 10, kde X znamená NOR7, kde R7 je H, R3 je CH3, R4 a Rg znamenajú H, Rg je acetylová skupina, Y je O a Z znamená CH(C₂Hg)COH(CH3)CH(OR₈)CH(CH3)NHRg skupinu, kde Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú acetylovú skupinu.
18. Zlúčenina podľa nároku 10, kde X znamená NOR7, kde R7 je tosylová skupina, R3 je CH3, R4, Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú H, Y je O a Z je skupina CH(C₂H5)COH(CH3)CH(OR₈)CH(CH₃)NHRg , kde Rg je H a Rg je tosylová skupina.
19. Zlúčenina podľa nároku 10, kde X znamená NOR7, kde R7 je H, R3 je CH3, R4, Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú H, Y je O a Z je skupina CH(C₂Hg)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHRg, kde Rg je H a R je tosylová skupina.
20. Zlúčenina podľa nároku 10, kde X znamená NOR7, kde R₇ je H, R₃ je H, R4 je CH3, Y je O a Z je skupina CH(C₂H5)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH3)NHR9, kde Rg a R₉ sú rovnaké a znamenajú H.
21. Zlúčenina podľa nároku 10, kde X znamená NOR7, kde R7 je H, R₃ je CH3, R4, Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú H, Y je NH a Z je CH(CH3)CH(ORiq)COH(CH3)CH(OR-|-|)C2H5 skupina, kdeRi_Oa R^ sú rovnaké a znamenajú H.
22. Zlúčenina podľa nároku 10, kde X znamená NOR7, kde R₇ je acetyl, R₃je CH3, R4 je H, Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú acetyl, Y je NH a Z je CH(CH3)CH(OR-,q)COH(CH3)CH(OR-|i)C2H5 skupina, kde R^q a R-|-j sú rovnaké a znamenajú acetyl.
23. Zlúčenina podľa nároku 10, kde X znamená NOR7, kde R7 je acetyl, R3 je CH3, R4 a Rg sú rovnaké a znamenajú H, Rgje acetylová skupina, Y je NH a Z je skupina GH(CH3)CH(OR₁₀)COH(CH3)CH(OR₁i)C₂Hg, kde R₁₀a R-| -j sú rovnaké a znamenajú acetyl.
24. Zlúčenina podľa nároku 10, kde X znamená NOR7, kde R7 je H, R3 je CH3, R4 a Rg sú rovnaké a znamenajú H, Rg je acetylová skupina, Y je NH a Z je skupina CH(CH3)CH(OR₁₀)COH(CH3)CH(OR-,₁)C₂Hg, kde R₁₀a Rl -j sú rovnaké a znamenajú acetylovú skupinu.
25. Zlúčenina podľa nároku 10, kde X znamená NOR7, kde R7 je tosyl, R3 je CH3, R4, Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú H, Y je NH a Z je CH(CH3)CH(OR-|o)COH(CH3)CH(ORi-,)C2H₅ skupina, kdeR-^θ a R-| 1 sú rovnaké a znamenajú H.
26. Zlúčenina podľa nároku 10, kde X znamená NOR7, kde R7 je H, R3, Rg, a Rg sú rovnaké a znamenajú H, R₄ je CH₃, Y je NH a Z je skupina CH(CH3)CH(OR-|Q)COH(CH3)CH(OR-|i)C2Hg, kde R-jq a R-|-j sú rovnaké a znamenajú H.
27. Zlúčenina podľa nároku 10, kde X znamená NOR7, kde R7 je H, R₃ je CH3, R4, Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú H, Y je O a Z je CH3.
28. Zlúčenina podľa nároku 10, kde X znamená NOR7, kde R7 je H, R3, Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú H, R4 je CH3, Y je O a Z je CH3.
29. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I:

kde a R₂ sú rovnaké a znamenajú H alebo CHg, Rg a R4 sa líšia a znamenajú H alebo CH3,

Y je O alebo NH, a

Z je CH₃ alebo skupina CH(CH3)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C₂H₅, alebo ich farmaceutický prijateľné prídavné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, vyznačujúce sa tým, že erythromycín A iminoester všeobecného vzorce III:

sa podrobí

A) pôsobeniu kyseliny octovej za podmienok hydrolýzy iminoskupiny a potom, ak je to treba, N- a/alebo O-acylácií anhydridmi kyselín chloridmi a potom, pokiaľ je treba, metanolýze, alebo

B) reakcií s hydroxylamínhydrochloridom za prítomnosti vhodných anorganických alebo organických zásaditých látok v inertnom reakčnom rozpúšťadle, v jednom alebo v dvoch reakčných stupňoch a potom, ak je to treba,

B1) pôsobeniu vhodných anorganických alebo organických kyselín za podmienok hydrolýzy hydroxyiminovej skupiny potom, pokiaľ je to treba, Na/alebo O-acylácií anhydridmi alebo chloridmi a potom, ak je to treba, metanolýze ako je popísané pod bodom A) alebo, pokiaľ je treba,

B2) N- a/alebo O-acylácií anhydridymi kyselín alebo chloridmi v reakčnom inertnom rozpúšťadle a potom, ak je to treba, metanolýze, alebo, pokiaľ je to treba,

B3) pôsobeniu vhodných organických alebo anorganických zásaditých látok za podmienok vnútornej amínovej acylácie a potom, ak je to treba, N- a/alebo O-acylácií anhydridmi kyselín alebo chloridmi a potom, ak je to treba, metanolýze, za získania zlúčenín všeobecného vzorca II:

kde

X je O alebo NOR₇, kde R₇je H, acylová alebo arylsulfónová skupina, R3 a R4 sa líšia a znamenajú H alebo CH3,

Rg a Rg sú rovnaké alebo sa líšia a znamenajú H alebo acylovú skupinu, Y je O alebo NH, a

Z je CH₃, CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉ alebo

CH(CH₃)CH(OR-| ₀)COH(CH₃)CH(OR-| -i)C₂H₅ skupina,

R₈ je H alebo acylová skupina,

Rg je H, acylová alebo arylsulfónová skupina, a

R-j θ a R-j -j sú rovnaké a znamenajú H alebo acylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľné prídavné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami,. ktoré, pokiaľ je to treba, sa podrobia katalytickej redukcií v reakčnom inertnom rozpúšťadle a potom, ak je to treba, reduktívnej N-alkylácií vhodnými alkylačnými činidlami za prítomnosti vhodných reduktívnych činidiel. Získajú sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Ri, R₂, R₃, R4, Y a Z majú vyššie uvedený význam.
30. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že erythromycín A iminoéter všeobecného vzorca III sa podrobí pôsobeniu kyseliny octovej za podmienok hydrolýzy iminoskupiny pri teplote miestnosti počas troch dní.
31. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci satým, že reaguje erythromycín A iminoéter všeobecného vzorca III s hydroxylamínhydrochloridom pri teplote od 25 do 70 °C.
32. Spôsob podľa nároku 31,vyznačujúci satým, že vhodnými anorganickými zásaditými látkami sú uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo pyridín.
33. Spôsob podľa nároku 31,vyznačujúc i sa tý m,že reakčným inertným rozpúšťadlom je metanol alebo pyridín.
34. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tý m,že N- a/alebo 0alkylácie zlúčeniny všeobecného vzorca II:

R₃ «

kde

X je O alebo NOR7, kde R7 je H,

R3 je CH3, a R4 je H alebo

R3 je H a R4 je CH3,

R5 a Rg sú rovnaké a znamenajú H,

Y je O alebo NH, a

Zje CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉ alebo

CH(CH₃)CH(OR₁o)COH(CH3)CH(OR₁₁)C₂H5 skupina, kde

Rg, Rg, R1 q a R-| -j sú rovnaké a znamenajú H, sa prevádza s acetanhydridom v pyridíne pri teplote miestnosti, alebo s tosylchloridom pri teplote od 0 do 5 °C alebo s 4-brómbenzoylchloridom v dietylétere pri teplote od 0 do 5 °C.
35. Spôsob podľa nároku 34, vyznačujúci sa tý m,že zlúčenina všeobecného vzorca II, kde

X je O alebo NOR7, kde R7 je acetylová skupina,

R₃ je CH₃, a R4 je H alebo

R₃ je H a R4 je CH₃,

Rg a Rg sú rovnaké a znamenajú acetylovú skupinu,

Y je O alebo NH, a

Z je CH{C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR alebo

CH(CH₃)CH(OR-j olCOHfCHgjCHÍOR! ·,)C₂H₅ skupina, kde

Rg, Rg, R₁₀ a R-j 1 sú rovnaké a znamenajú acetylovú skupinu, sa podrobí, ak je to treba, metanolýze za získania zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde

X je O alebo NOR7, kde R7 je H alebo acetylová skupina,

Rg je CHg a R4 je H alebo

Rg je H a R4 je CHg,

R₅je H,

Rg je acetylová skupina,

Y je O alebo NH a

Z je CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR9 alebo

CH(CH3)CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR₁₁)C₂H₅ skupina, kde ^r8» ^r9· ^r10 ^{a r}11 sú rovnaké a znamenajú acetylovú skupinu.
36. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci satý m,že vhodnými anorganickými alebo organickými kyselinami za podmienok hydrolýzy hydroxyiminoskupiny sú HCI alebo CH3COOH.
37. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa t ý m,že vhodnými anorganickými alebo organickými zásaditými látkami za podmienok vnútornej amínovej acylácie sú hydroxid amónny, hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo trietylamín.
38. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že katalytická redukcia v inertnom reakčnom rozpúšťadle sa prevádza za prítomnosti vzácnych kovov alebo ich oxidov ako katalyzátorov pri teplote miestnosti a za tlaku vodíka od 5 x 105 Pa do 7 x 106 Pa.
39. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že uvedený katalyzátor je oxid platičitý.
40. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci satým, že reakčným inertným rozpúšťadlom je ľadová kyselina octová.
41. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že reduktívna Nalkylačná zlúčenina všeobecného vzorca I, kde

R-j a R₂ sú rovnaké a znamenajú H, Rg je CHg a R4 je H alebo R₃ je H a R4 je CH₃,

Yje NH a

Z je CH₃ alebo skupina CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C₂H₅, alebo ich farmaceutický prijateľné prídavné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami,sa používá s vhodnými alkylačnými činidlami za prítomnosti vhodných reduktívnych činidel v inertnom reakčnom rozpúšťadle pri teplote varu pod spätným chladičom, pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, • kde c

» Rj a R₂ sú rovnaké a znamenajú CH₃,

R₃ je CH₃ a R₄ je H alebo

R₃ je H a R₄ je CH₃,

Yje NH a

Z je CH₃ alebo skupina CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C₂H₅, alebo ich farmaceutický prijateľné prídavné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.

Λ ,
42. Spôsob podľa nároku 41,vyznačujúci satým, že vhodné alkylačné _v činidlo pre danný spôsob redukcie je aldehyd.
43. Spôsob podľa nároku 42, vyznačujúci sa tým, že vhodný aldehyd je formaldehyd.
44. Spôsob podľa nároku 41,vyznačujúci sa tým, že vhodným reduktívnym činidlom je kyselina mravčia.
45. Spôsob podľa nároku 41,vyzná čujúci sa tým, že inertným reakčným rozpúšťadlom je chloroform.