BG100164A

BG100164A - Нови съединения от клас секомакролиди и секоазалиди и метод за получаването им

Info

Publication number: BG100164A
Application number: BG100164A
Authority: BG
Inventors: Gorjana Lazarevski; Gabrijela Kobrehel
Original assignee: Pliva Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena Ikozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo
Priority date: 1995-03-27
Filing date: 1995-11-24
Publication date: 1996-11-29
Also published as: CN1133294A; RU2130936C1; SI9500358A; CZ313495A3; CA2164152C; PL312209A1; RO116017B1; CA2164152A1; BG62333B1; SK152195A3; EP0735041A1; HRP950145A2; CN1053911C; US5721346A; JPH08269078A

Abstract

Изобретението се отнася до нови съединения от клас секомакролиди и секоазалиди, потенциални междинни съединения за получаване на нови макролидни и азалидни антибиотици, до метод за получаването им, както и до метод за получаване на междинните съединения за приготвяне на тези секодеривати.

Description

Областна техниката

Настоящето изобретение се отнася до нови съединения от клас секомакролиди и секоазалиди, потенциални междинни съединения в получаването на нови макролидни и азалидни антибиотици, така както и метод за получаването им.

Изобретението ще намери приложение във фармацевтичната промишленост.

Еритромицин А е много полезен макролиден антибиотик, чиято структура се характеризира чрез 14-членен лактонен пръстен, имащ кето група на С-9 местоположение (MiGuire, Antibiot. Chemother., 1952, 2:281). За повече от 40 години еритромицин А беше считан за безопасен и активен антимикробиален агент за лечение на грамположителни инфекции.

Главните недостатъци на използването на еритромицин А в хуманната медицина са неговият ограничен обхват на действие срещу грам-отрицателни бактериални щамове, неговата стомашна непоносимост от много пациенти и загуба на неговата активност в кисела среда с образуване на неактивния (инертен) метаболит анхидроеритромицин.

Спироциклизацията на агликонния пръстен на еритромицин А е успешно инхибиран чрез химична трансформация на С-9 кетон или на хидроксилни групи на С-6 и/или С-12 местоположение. Така например чрез оксимация на С-9 кетон с хидроксиламин хидрохлорид, последВано от БекмоноВо прегрупиране на получения 9(Е)-еритромицин А оксим и редукцията на така образувания дВупръстенен 6,9-имино етер, беше получен 9-деоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А, пърВият макролид имащ 15-членен азалактонен пръстен (Kobrehel G. et al., US Pat. 4,328,334,5/1982).

Чрез редуциращо метилиране на 9а-амино група съгласно Eschweiler-Clark метода, беше синтезиран 9-деоксо-9а-метил-9а-аза9а-хомоеритромицин А (Азитромицин) (Kobrehel G. et al., BE Pat. 892 357, 7/1982), прототип на нови антибиотици от клас азалиди.

В допълнение към основния антимикробиален обхват, включващ грам-отрицателна бактерия и вътрешноклетъчни микроорганизми, азитромицинът се характеризира също чрез специфичен транспортен механизъм към участъка на приложение, дълъг биологичен период на полуразпадане (лекарствено вещество в организма) и къс период на терапия.

Напоследък беше описана хидролизата и алкохолизата на С-1 лактон от еритромицин А и В, съгласно което се образуват линейни секо-киселини или естери (Martin S. F., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 5478-5480). По-късно бяха описани основни каталичитни трансформации, които подготвят постепенно едно отваряне на макроцикличния пръстен при образуване на С-1 карбоксилат (Waddel

S. Т. and Blizzard Т. A., WO 94/15617, 7/1994). Има описано също образуването на нови макролидни и азалидни пръстени посредством комбинация на източните 8а-аза-(С-1/С-8) и 9а-аза-(С-1/С-9) фрагменти на 9-деоксо-8а-аза-8а-хомоеритромицин А, така добре както 9-деоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с различни фрагменти, които стават дясна молекулна част. Би трябвало да бъде изтъкнато, че по-горе споменатия получен С-1/С-9 линеен фрагмент се различава от съответния азитромицин фрагмент що се отнася до допълнителната етиленова група на С-9 въглероден атом.

X' I

Техническа същност на изобретението

Според нашите познания за състоянието на техниката все още няма описан линеен 9а-азалиден фрагмент на макролидни антибиотици от клас азалиди с обща формула (I) t

където

R₃ и R₃ са еднакви (идентични) и означават Н или СН₃

Rj и R₄ са различни и означават Н или СН^

У е О или NH, и

Z е СН₃ или СН(СН₃)СН(ОН)СОН(СН₃)СН(ОН)С₂Н₅ група или техни фармацевтично приемливи адитивни (получени чрез присъединяване към двойна връзка) соли с неорганични или органични киселини. Заместителите R₃ и R₄ характеризират две изомерни форми на указаното съединение с обща формула (I), които се различават само структурно в конфигурацията на хиралния (асиметричен) център на С-8 въглерод. Независимо от това, че стереохимията на С-8 въглерод не бе установена, при съединенията където Rj означава СЬЦ група, (R) - конфигурацията се приписва на подобие на химическите премествания на тези съединения и на изходния 6,9-имино етер, имащ С-8 (R) конфигурация.

Настоящето изобретение се отнася също до метод и досега неописани междинни съединения за приготвяне на съединението с обща формула (I). Структурата на междинните съединения е представена чрез обща формула (II)

Rj

(II) където

X е О или NORy, където Ry е Н, ацил или арилсулфонил група, Rj и R₄ са различни и означават Н или СН₃ са еднакви или различни и означават Н или ацил група,

Y е О или NH, и

Z е СН₃, CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉ или CH(CH₃)CH(OR_ie)COH(CH₃)CH(OR_u)C₂H₅ група

R_g е Н или ацил група,

R₉ е Н, ацил или арилсулфонил група, и

R_M и R_u са еднакви и означават Н или ацил група.

Изобретението се отнася също до фармацевтично приемливи адитивни техни соли с неорганични или органични киселини.

Общо би могло да се каже, че при новите съединения с общи формули (I) и (II), източната част на молекулата, включваща и два захара е структурно идентична на съответния С-1/С-9 фрагмент на макролактонния пръстен от еритромицин А 6,9-имино етер или на 9-деоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А, докато “западната” част, представлява С-1 метилестер група или несубституиран или субституиран с С-10/С-15 фрагмент на изходния имино етер с крайна несубституирана или субсттитуирана първична група, или означава същия фрагмент универсално свързан към С-1 атом, произвеждащ вместо С-1 лактон, нови, досега все още неописани С-1 амиди.

Новите 9а-азалидни фрагменти с обща формула (I)

Rt Ri

(Ο където

R_x u R₂ са еднакви и означават Н или СН₃,

R₃uR₄ са различни и означават Н или СН₃,

Y е О или NH, и

Z е СН₃ или СН(СН₃)СН(ОН)СОН(СН₃)СН(ОН)С,Н₅ . о· па и техните фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини са получени чрез метод, където изходният еритромицин А 6,9-имино етер на формулата (Ш)

е подложен

А/ на действието на една киселина при условията на хидролиза на имино групата и тогава, ако е уместно, на N- и/или О-ацилиране с киселинни анхидриди или хлориди и тогава, ако е подходящо, на солволиза, или

В/ на реагиране с хидроксиламин хидрохлорид в присъствието на подходящи неорганични или органични основи в една или две реакционни стъпки и товага, ако е уместно

В1) на действието на подходящи неорганични или органични киселини при условията на хидролиза на хидроксиимино групата и тогава, ако е подходящо, на N- и/или О-ацилиране и тогава н:* солволиза, както е описано при А/ или, ако е уместно

В2) на N- и/или О-ацилиранс с киселинни анхидриди и х.-орнди и тогава, ако е подходящо, на солволиза или, ако е подходящо

ВЗ) на действието на подходящи органични или неорганични основи, при условията на вътрешно аминно ацилиране и тогава, ако е подходящо, на N- и/или О-ацилиране с киселинни анхидриди или хлориди и тогава, ако е подходящо, на солволиза, добивайки съединения с обща формула (II)

Яз

(П) където

X е Ο или NOR₇, където R₇ е H, ацил или арилсулфонил група,

R₃ и R₄ са различни и представляват Н или СН₃

R₅ и R₆ са еднакви или различни и представляват Н или ацил cp'-’na, У е О или NH, и

Z е СН₃. CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉ или CH(CH₃)CH(OR_ie)COH(CH₃)CH(OR_n)C,H_e група, където

R_g е Н или ацил група,

Rj е Н, ацил или арилсулфонил група, и

R_M и R_u са еднакви и представляват Н или ацил група и техните фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини, които, ако е подходящо са подложени на каталитична редукция и тогава, ако е подходящо на редукциращо N-алкилиране с подходящи алкилиращи агенти в присъствието на подходящи редуциращи агенти, добивайки съединения с обща формула (I), където R_p R₂, R₃, R₄, Υ u Ζ имат по-горе споменатите значения.

Приготвянето на новите съединения с обща формула (I) и (II) може да бъде представено чрез реакционните схеми 1 и 2.

Съединението с обща формула (II), където X и У са идентични и означават О; R₃ е СН₃ и R₄ е Н; R₅ и R₆ са идентични и означават Н 7 е CH(C,HjCOH(CH₃)CH(OR_s)CH(CH₃)NHR_r където R . r R са идентични и означават Н (схема 1, 2а) е получено според метода А, чрез действие на една киселина, за предпочитане ледена оцетна киселина, върху еритромицин А 6,9-имино етер на формула (III), при условията на иминна хидролиза при стайна температура за не помалко от 3 дни, съгласно което C-9/9a-N връзката е разделена, или чрез действието на неорганични или органични киселини при условията на хидролиза на хидроксиимино група върху съединението с обща формула (II), получено съгласно метода В/, където X е NOR₇, където R₇ е Н, R₃ е СН₃ и R₄ е Н, R_s и R₆ са идентични и означават.

Н, У е O u Z e CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉, където R_guR₉ са идентични и означават Н.

За предпочитане, хидролизата на хидроксиимино групата се извършва чрез престояване в смес на метанол/HCl при стайна температура за 10 дни. Полученият продукт, имащ новия 5-членен лактонен пръстен се изолира посредством общ градиент на екстракционен процес (pH 5.5,6.5 и 8.3), последвано от изпаряването на комбинираните органични екстракти при pH 8.3 и след това, ако е уместно, е подложено на N- и/или О-ацилиране с киселинни анхидриди или хлориди.

Ацетилиращата реакция на получения лактон с кисел анхидрид е извършена чрез съвместен процес (Jones et al., J. Med. Chem., 1971, 5:631 and Banaszek et al., Rocy. Chem., 1969, 43:763), като се добиват съответните тетраалканоил деривати. Така например, чрез ацилиране е оцетно кисел анхидрид в инертен разтворител по реакцията, за предпочитане в пиридин, при стайна температура, за не по-малко от 7 дни, е получен 2', 4”, 11-0, ΙΟ-Ν-тетраацстат с обща формула (II), където X и У са идентични и означават О; R₃ е СН₃ и R₄ е Н; R_s и R₆ са идентични и представляват СОСН₃; Z е CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉, където R₈ и R₉ са идентични и означават СОСН₃ (съединение 2в). Чрез престояване на 2', 4”, 11-0, ΙΟ-Ν-тетраацетат в метанол при стайна температура за не по-малко от 3 дни и солволиза на естерната група във 2'-позиция е образуван 4”, 11-0, ΙΟ-Ν-триацетат с обща формула (II), където R₅ е Н и X, У, Z, Rj, R₄, R₆, R_g u R₉ имат споменатите по-горе значения на тетраацетат (съединение 2с). Ацилирането с кисел хлорид, за предпочитане е 4-бромбензоил хлорид е изпълнено в инертен разтворител по реакцията, за предпочитане в диетилетер, при температура от 0°С до 5°С, за 3 часа, добивайки Ю-ЬТбрпмбснзои! дериват с обща формула (II), където X и У са идентични и означават O; R₃ е СН₃ u R₄ е Н; R₅ u R₆ са идентични и представляват Η, Z е CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR_g)CH(CH₃)NHR₉, където R_g е Н и R₉ е 4-бромбензоил група (съединение 2d).

Реакцията на еритромицин А 6,9-иминоетер от формула (III) с хидроксиламин хидрохлорид е изпълнена съгласно метода В/ в инертен разтворител по реакцията, в присътвие на неорганични или органични основи, в една или две реакционни стъпки, при температура от 25 до 70°С. Чрез извършване на реакцията в една стъпка става разцепване на C-9/9a-N връзката при образуване на хидроксилимино група на С-9 атома и на първична амино група на С10 атома, като се добива съединение с обща формула (11), където X е NOR₇, където Ry е Н, У е О, R₃ е СН₃ и R₄ е Н, R, и R₆ са идентични и означават Н, и Z е CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR_g)CH(CH₃)NHR₉група, където R_g и R₉ са идентични и означават Н, като единствен продукт (Схема 1, За).

Реакцията се извършва с 1.1 до 30 моларен излишък на хидроксиламин хидрохлорид, за предпочитане с 5.2 моларен излишък. Типични инертни разтворители за реакцията са С_х-С₄ алкохоли, за предпочитане метанол. Като кисели акцептори могат да бъдат използвани неорганични основи, такива като алкални метални карбонати или хидрогенкарбонати, за предпочитане натриев карбонат или калиев карбонат, или органични основи, такива като пиридин, които В същото време действат също като инертни разтворители при реакцията. Изолирането се извършва чрез използване на съвместен екстракционен метод с органични разтВорители, за предпочитане хлорзаместени въглеводороди, поспециално метиленхлорид при pH 10.

Ако реакцията е изпълнена в две стъпки,т.е. в първата реакционна стъпка еритромицин А 6,9-имино етер с формула (III) е подложен на действието на най-малко 1.3 моларен излишък от гореописаните неорганични или органични основи в инертен разтворител по реакцията, за предпочитане С_х-С₄ алкохоли, за предпочитане в метанол, при обратен поток на реакционната смес чак до получаване на имино етера (TLC), тогава полученият смесен продукт се изолира чрез екстракционен процес, за предпочитане с хлорзаместени Въглеводороди, по-специално с метиленхлорид при pH 8 и тогава във втората стъпка суровият продукт се подлага на действието на хидроксиламин хидрохлорид в присъствие на неорганични или органични основи, както са описани по-горе, реакцията не е неясна. Полученият смесен продукт се изолира чрез възходяща екстракция с органични разтворители, за предпочитане с метиленхлорид при pH 8 или 10. Чрез концентриране на комбинираните органични екстракти при pH 10, се получава смес от два продукта, един от които е идентичен на съединението (За) и другият е негов С-8 (S)енантиомер с обща формула (II), където X е NOR?, където R? е Н; У е О; R, е Н и R₄ е СН,; R_s и R₆ са идентични и означават Н, и Z е CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉ група, където R₈ и R, са идентични и означават Н (Схема 2, Зв).

Чрез изпаряване на комбинираните органични екстракти при pH 8, в допълнение към съединенията (За) и (Зв) има получени също два изомерни С-8 оксима с обща формула (II), където Х е NOR₇, където R? е Н; У е О; Rj и R₄ са различни и представляват Н или СН₃ група; R, и R₆ са идентични и означават Н, и Z е СН₃ (Схема 2,7а и 7в) като резултат от едновременно разцепване на C-9/9a-N връзка и на макроцикличен С-1 лактон при образуване на С-1 метоксилат. Получените съединения (7а) и (7в) се разделящ чрез хроматография върху силикагелна колона, използваща 6:1:0.1 СН0₃:СН₃ОН:конц.КН₄ОН система и тогава, ако е подходящо, се подлагат на каталитична редукция.

Оксими (За) и (Зв) с крайна амино група се подлагат, ако е уместно, на N- и/или О-ацилиране с кисели анхидриди и хлориди, както е описано в метод А/ и тогава, ако е подходящо, на солволиза. Така например, чрез ацилиране на съединение (За) с оцетнокисел анхидрид, има получен 2', 4, 11-0, ΙΟ-Ν-тетраацетил 9(Е)-ацетоксим с обща формула (II), където X е NOR,, където R, е СОСН₃ група; R₃ е СН₃ и R₄ е Н; Rj и R₆ са идентични и означават СОСН₃; У е О и Z е CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR_g)CH(CH₃)NHR₉ група, където R_g и R, са идентични и означават СОСН₃ (съединение Зс), който, ако е подходящо се подлага на солволиза, за предпочитане метанолиза, добивайки съединение с обща формула (И), където X е NOR,, където R, е Н; R₃ е СН₃ и R₄ и R₅ са идентични и означават Н; R₆ е СОСН₃; Y е О и Z е CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉ група, където R^uR, са идентични и означават СОСН₃ (Съединение 3d). Чрез реакционните съединения (За) и (Зв) с кисели хлориди в инертен разтворител на реакцията в присъствие на неорганични или органични основи, при температура от 0°С до 25°С се получават моно- и дисубституирани ацил деривати, които, ако е подходящо, се разделят чрез хроматография в колона със силикагел чрез използване на 85:15 СН₂С1₂ : СН₃ОН разтваряща система. За предпочитане, чрез реагиране на съединения (За) е хлорид на толуолсулфонилов остатък (тозил) в присъствие на NaHCO₃ в ацетон за не по-малко от 3 часа, има получени съединения с обща формула (II), където X е NOR,, където R, е толуолсулфонилов остатък; R₃ е СН₃; R₄, R₅ и R₆ са идентични и означават Н, У е О и Z е CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉ група, където R_s е Н и R₉ е толуолсулфонилов остатък (съединение Зе) или където X е NOR,, където R, е Н; R₃ е СН₃; R₄, R_suR₆ са идентични и означават Η, Y е О и Z е CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR_g)CH(CH₃)NHR₉група, където R_g е Н и R, е толуолсулфонилов остатък (Съединение 3f).

Ако е подходящо, съединенията (За) и (ЗВ) са подложени на дейстВието на основи при условията на Вътрешно аминно ацилиране и тогава, ако е подходящо, на каталитична редукция. Вътрешната ацилираща реакция на горните първични амини е извършена при стайна температура 6 присъствие на неорганични или органични основи, за предпочитане амониев хидроксид, калиев или натриев хидроксид или триетиламин, вследствие на което се разпространява една вътрешна миграция на С-1 ацилокси група от водород към крайна амино група, даващ покачване на инверсията на С-10/ С-15 западен молекулен фрагмент и към образуване на С-1 амид с обща формула (И), където X е NOR^ където R₇ е Н; R;, и R₄ са различни и означават Н или СН₃; R₅ и R₆ са идентични и означават Н; У е NH и Z е CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR_u)C₂H₅ група, където R₁₀ и R_uса еднакви и означават Н (Схема 2, 4а и 4в), които ако е подходящо се подлагат на N- и/или О-ацилиране с кисели анхидриди или хлориди или, ако е подходящо, на каталитична редукция.

По реакцията на N- и/или О-ацилиране от съединения (4а) и (46) с киселинни андихриди в съответствие с метод А/ се добива 2', 4-Одиацил-1Г4-(2,4-О-диацил)-9(Е)-ацилоксим. Така например чрез ацилиране на съединение (4а) с оцетнокисел анхидрид в пиридин при стайна температура за не по-малко от 10 дни се получава съединение с обща формула (II), където X е NOR₇, където R₇ е СОСН₃ група; R₃е CHj и R₄ е Н; R₅ и R₆ са идентични и означават СОСН^; У е NH и Z е CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR_u)C₂H₅ група, където R₁₀ и R_uса еднакви и предстваляват СОСН₃ (Съединение 4с).

Ако е подходящо, съединението (4с) е подложено на солволиза, за предпочитане метанолиза, при което се среща деацетилиране на 2'-позиция или на 2'- и 9-оксиместер група, добивайки съединения с обща формула (II), където X е NOR?, където R₇ е COCHj група; Rj е СН₃ и R₄ е Н; R₅ е Н; R₆ представлява СОСН₃; У е NH и Z е

CH(CH₃)CH(OR_ie)COH(CH₃)CH(OR_u)C₂H₅ група, където R₁₀ u R_uса еднакви и представляват СОСН₃ (съединение 4d), или X е NOR₇, където R₇ е Н; R3 е СН₃ и R₄ е Н; R₅ е Н, R₆ е СОСН₃, Y е NH и Z е CH(CH₃)CH(OR_ie)COH(CH₃)CH(OR₁₁)C₂H₅ група, където R_w и R_uса идентични и означават СОСН₃ (Съединение 4е). Аналогично на толуолсулфониловите деривати (Зе) и (3f) моносубституираните ацил деривати са получени чрез реакция с кисели хлориди. За предпочитане, чрез реакция на (4а) е толуолсулфонилов хлорид в ацетон в присъствие на NaHCO₃ при стайна температура за 12 часа се получават толуолсулфониловите деривати с обща формула (II), където X е NOR_?, където R₇ е толуолсулфонилов остатък; R₃ е СН₃; R₄, R_s и R₆ представляват Н; У е NH и Z е CH(CH₃)CH(OR_lt)COH(CH₃)CH(OR₁₁)C₂H₅ група, където R_ie и R_uса еднакви и представляват Н (съединение 4f).

Каталитична редукция на горепосочените оксими (4а, 4в, 7а и 7в) е извършена в инертен разтворител по реакция в присъствие на благородни метали или техни оксиди като катализатори при стайна температура и при водородно налягане от 5x10^s до 7х10⁶ Ра от 10 часа до 3 дни.

За предпочитане редукцията е извършена в ледена оцетна киселина чрез използване на платиноВ (IV) оксид като катализатор за 10 часа при водородно налягане от 7x1ο⁶ Ра, след което продуктът е изолиран чрез общ възходящ екстракционен процес (pH 5.5, 9.0 и 10.5) с хлорзаместени въглеводороди, по специално хлороформ, последвано от изпаряване на комбинираните органични екстракти при pH 10.5.

Получените амини е обща формула (I), където R_t и R₂ са еднакви и представляват Н, Rj е СН₃, R₄ е Н, или Rj е Н и R₄ е СН₃, Y е О или NH и Z е СН₃ или СН(СН₃)СН(ОН)СОН(СН₃)СН(ОН)С₂Н₅ група (Схема 2, 5а, 5в, 8а и 8в) са подложени, ако е уместно, на редуциращо N-алкилиране.

За предпочитане редуциращото N-метилиране е изпълнено с 1 до 4 еквивалента на формалдехид (37%) в присъствие на еднакво или дублиращо количество мравчена киселина (98-100%) в инертен разтворител до реакция с хлорзаместени въглеводороди, поспециално в хлороформ при рефлукс температура на реакционната смес от 2 до 20 часа, което зависи от количеството на използвания алдехид или киселина. Полученият продукт е изолиран от общия възходящ екстракционен процес (pH 5.0 и 9.5), последван от изпаряване на комбинирани органични екстракти при pH 9.5 и, ако е подходящо, се пречиства чрез хроматография върху колона със силикагел чрез използване на 6:1:0.1 СНС1₃:СН₃ОН:конц.№Н₄ОН система, добивайки диметиламино деривати с обща формула (I), където R_r и R, са еднакви и представляват СН₃, Rj е СН₃ и R₄ е Н, или R₃ е Н и R₄ е СН₃, У е О или NH и Z е СН₃ или СН(СН₃)СН(ОН)СОН(СН₃)СН(ОН)С₂Н₅ група (Схема 2, 6а, 6в, 9а и 9в).

Фармацевтично приемливите адитивни соли, които са също обект на настоящето изобретение са получени чрез реакция на секодеривати с обща формула (I) и (II) с най-малко еквимоларна сума на подходящи неорганични или органични киселини, такива като солна киселина, йодоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, оцетна киселина, пропионова киселина, трифлуороцетна киселина, малеинова киселина, лимонена киселина, стеаринова киселина, янтарна киселина, етилянтарна киселина, метансулфонова киселина, бензолсулфонова киселина, р-толуолсулфонова киселина, лаурилсулфонова киселина и др. в инертен разтворител до реагиране. Адитивните соли са изолирани чрез филтрация, ако те са неразтворими в инертен разтворител по реакцията, чрез утаяване с неразтворител или чрез изпаряване на разтворителя, главно чрез лиофилизационен процес.

Чрез изпълнение на реакциите съгласно горепосочените стъпки се среща отваряне на 15-членния азалактонен пръстен от еритромицин А 6,9-имино етер, добивайки секодеривати с различни много реактивни крайни функционални групи, които също правят възможно приготвянето на цялата серия от нови макролиди или азалиди с модифициран макроцикличен аглюкон. На съединенията с инверсия в “западната “ част на молекулата (4, 5 и 6), 2, 3, 4трихидрокси-1,3-диметил-хексил група, представляваща С-10/С-15 фрагмент на еритромицин А 6,9-имино етер, където в интерес на по-лесно възприемане позицията, обозначаваща въглеродните атоми, срещайки приоритета на инверсията на фрагмента, запазва състоянието на спектроскопските данни. Тези обозначения са представени в Схеми 1 и 2.

Схема 1

(5a)R_{1 =} R₂ = H (6a)Ri = R₂ = CH₃

Схема 2

Ha) R₃=CHj.R4=H (7b) R₃=H,R4=C^

1. Na2CPj.MeOH

2. NHjOH, Na₂COj, pH = 8 (3*)Rj = CH₃, R<=H (3b)R₃ »H.R4«CH3

(4*)R₃=CH₃,R₄=H (4b)R_J = H,R₄ = CH₃

1· PtOj. Hg. HOAc

1. PtOj, H₂, HOAc

2. HCOH.HCOOH,

CHC1₃ ^R' R.

(8»)R| -R₂«R_4eH,R_3sCH, (8b) R| »Ri = R_3SH.R4«CH? roMo* “^{Rj aR}3^sCHl .Ra -H (9b) Rl Rl a R4 aCH₃ , R₃ «Н

(Sa) Rj (5b) R, (<·) R| (Л) R| ^aRj »Ri =h ,R) = C№ ^sR* ^aRJ «Н ,R< «СН) = R₂ »R₃ »CH₃ ,Ra =H ^xRi -Ra «CHj .Rj =H

Примерно изпълнение на изобретението

Следващите примери предвиждат само да илюстрират настоящия метод и не определят обхвата на закрила на изобретението.

Пример 1

9-geokco-6-geokcu-6,9-enokcu-8(R)-MemuA-10-aMUHO-9,10секоеритромицин А9(Е)-оксим (За)

Метод А

Към разтвор на еритромицин А 6,9-имино етер (1) (36.0 g, 0.049 mole) бяха добавени СН₃ОН абе. (750 ml), МН₂ОН НС1 (18 у 0 259 mole) и Na₂CO₃ (6.8 g, 0.0642 mole) и тогава реакционната смес бе разбърквана под обратен хладник за 3 часа. Реакционната суспензия бе изпарена при редуцирано налягане и към твърдия остатък бяха добавени 240 ml Н₂О и 240 ml СН₂С1₂ (pH 6.8). Чрез прибавяне на 20% w/v NaOH бе регулирана основността на средата до рН=10 и водната част беше продължително екстрахирана с СН₂С1_2> След сушене върху К₂СО₃ комбинираните органични екстракти бяха изпарени до сухо и полученият продукт бе изсушен във висок вакуум (6 часа, 40°С) с добив 34.3 g (91%) TLC хомогенизирана субстанция (За).

IR(CHC1₃) cm'¹: 3425, 2970, 1720, 1690, 1580, 1455, 1380, 1300, 1260. 1165,1050.

^lH NMR (300 MHz, CDO₃) 6: 4.98 (Ή-Γ), 4.78 (H-13). 4.4S (H-i ).

4.60 (H-3), 3.90 (H-5), 3.49 (H-11). 3.28 (3”-OCH₃), 3.05 (Н-КП. 2.92 < H8), 2.84 (H-2), 2.28 [З^СН^], 2.08 (H-7a), 1.88 (H-7H). 1.87 (H-M· ) 1.82 (H-4), 1.51'(H-14b), 0.87 (H-15).

^UC NMR (75 MHz, CDC1₃) 6: 175.5 (C-l), 161.1 (C-9), 103.1 (С-Г). 95.0 (C-l”), 88.5 (C-6), 81.9 (C-5), 78.1 (C-13), 76.7 (C-3), 73.5 (C-12), 72.5 (C-ll), 48.7 (3”-OCH₃), 46.7 (C-10), 43.4 (C-2), 39.8 [ЗТЧ(СН₃)₂], 39.7 (C4), 31.9 (C-8), 21.3 (C-14), 10.6 (C-15).

FAB (MH⁺) 764.4.

Метод В

Към разтвор на еритромицин А 6,9-имино етер (1) (36.0 g, 0.049 mole) в пиридин (100 ml) беше добавен ΝΗ,ΟΗ.ΗΟ (18 g, 0.259 тс^!е) и тогава реакционната смес бе разбърквана 3 часа при стайна температура. Към реакционния разтвор бе добавена Н,О (400 mi) и СН₂С1₂ (140 ml) и продуктът бе изолиран чрез възходяща екстракция при pH 7.0 и pH 10.0. Чрез изпаряване на комбинираните органични екстракти при pH 10.0 беше получен продукт (За) - 25g (66.4%) с идентични физикохимични константи, както са описани при Метод А.

Пример 2

2', 4”, ll-О, 10-N-mempaauemuA-9-geokco-6-geokcu-6,9-enokcu-8(R»метил- 10-амино-9,10-секоеритромицин А 9(Е)-ацетоксим (Зс)

Към разтовор на (За) (l.Og, 0.0013 mole) в пиридин (40 ml) бсчис добавен оцетнокисел анхидрид (4 ml) и тогава реакционният разтвор беше оставен да стои за 7 дни при стайна температура. След пъ.шо ацетилиране (TLC) в сместта бе влята вода и лед (2GG пп ; _иекстрахирана с СНСГ при pH 9.0. Комбинираните органични екстракти бяха изпарени при редуцирано налягане, добивайки 1.3 g суров продукт, от който след репреципитация (преутаяване) от етер-петролиевоетерна смес беше получен 1.13 g от TLC хомогенизиран продукт (Зс).

NMR (300 MHz, CDC1₃) б: 6.15 (CONH), 4.97 (Н-13), 4.81 (Н-2’),

4.78 (Н-1”), 4.69 (Н-4”), 4.67 (Н-11), 4.48 (Н-10), 4.59 (Н-Г), 4.11 (Н-3),

3.79 (Н-5), 3.30 (Н-3”-ОСН₃), 3.14 (Н-8), 2.75 (Н-2), 2.27 [ЗТЧ(СН₃)₂], 2.16,2.13,2.12,2.05 и 1.96 (СОСН₃), 1.90 (Н-4), 1.52 (Н-14), 0.90 (Н-15).

Пример 3

4”,ll-O,10-N-nipuauemuA-9-geokco-6-geokcu-6,9-enokcu-8(R)метиА-10-аминО’9,10-секоеритромицин А 9(Е)-оксим (3d)

Пентаацетатен разтвор (Зс) (0.5g, 0.0005 mole) в метанол (20 ml) бе оставен да стои за 3 дни при стайна температура. Реакционната смес бе изпарена при редуцирано налягане и получения суров продукт беше пречистен чрез храматография върху колона със силикагел чрез използване на 90 : 9 : 1.5 СНС1₃ : СН₃ОН : конц.ТЧН₄ОН система, добивайки 0.250 g от 4”,ll-O,10-N-mpuauemam (3d) със следните физикохимични константи:

^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃) б: 6.31 (CONH), 4.95 (Η-13). 4.85 (Η- i ц

4.67 (Н-4”), 4.65 (Н-11), 4.49 (Н-10), 4.49 (Н-Т), 4.21 (Н-3), 3.79 (Н-5). 3.29 (Н-3-ОСН₃), 3.28 (Н-2'), 3.02 (Н-8), 2.78 (Н-2), 2.30 [3’N(CHjJ. 2.17,2.13 и 1.96 (СОСН₃), 2.07 (Н-7а), 2.02 (Н-4), 1.85 (Н-14а), 1.49 (Н14Ь), 0.88 (Н-15).

^UC NMR (75 MHz, CDCy б: 175.0 (С-1), 172.0,170.7 и 169.3 (COCHJ,

162.1 (С-9), 103.5 (С-Г), 95.5 (С-1”), 89.6 (С-6), 81.2 (С-5), 78.3 (С-11),

78.1 (С-3), 76.8 (С-13), 74.9 (С-12), 49.3 (3”-ОСН₃), 45.0 (С-10), 42.5 (С-

2), 40.1 [31Ч(СН₃)₂], 39.5 (С-7), 38.4 (С-4), 32.7 (С-8), 23.1, 20.6 и 20.6 (СОСН₃), 21.9 (С-14), 10.7 (С-15).

Пример 4

9- O,10-N-gumo3UA-9-geokco-6-geokcu-6,9-enokcu-8(R)-MemiiA- <<*амино-9,10-секоеритромицин А 9(Е)>оксим (Зе)

10- N-mo3UA-9-geokco-6-geokcu-6,9-enokcu-8(R)-MemuA-10-aMii'!o-

9,10-секоеритромицин А 9(Е)-оксим (3f)

Веществото (За) (2.0 g, 0.0026 mole) от Пример 1 бе суспендиране в 70 ml ацетон и охладено до 0-5°С. Реакционните смесени разтвори от тозил хлорид (1.34 g, 0.007 mole) в ацетон (30ml) и NaHCO₃ (0.6 g, 0.007 mole) във вода (95 ml) бяха едновременно добавени на капки при бъркане за 30 минути. Реакционната суспензия бе разбърквана за още ледена оцетна киселина (60 ml) бе оставен да стои за 3 дни при стайна температура.

Разтворителят бе изпарен при редуцирано налягане и след това добавена вода (100 т!) към масления остатък с СНС1₃ при pH 5.5,6.5 и 8.3. След изсушаване върху К₂СО₃ комбинираните органични екстракти при pH 8.3 бяха изпарени до сухо и полученият продукт бе изсушен във висок вакуум (6 часа, 40°С), след което бе получен

8.2 g (80%) от TLC хомогенизиран продукт (2а).

IR(CHC1₃) cm*¹:1740 (С-1, лактон) и 1710 (С-9, лактон)

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) б: 4.77 (Н-Г’), 5.00 (Н-13), 4.39 (Н-Г), 4.18 (Н-3), 3.74 (Н-5), 3.35 (Н-11), 3.29 (Н-3”-ОСН₃), 3.16 (Н-10), 2.76 (Н-8), 2.72 (Н-2), 2.29 [ЗЪ1(СН₃)₂], 2.22 (Н-7а), 2.10 (Н-7Ь), 2.00 (Н-4), 1.85 (Н-14а), 1.55 (Н-14Ь), 0.88 (Н-15).

^UC NMR (75 MHz, CDCIJ б: 179.6 (С-1), 176.1 (С-9), 103.9 (С-Г}_:95.7 (С-1”), 86.1 (С-6), 81.2 (С-5), 78.8 (С-13), 77.9 (С-3), 75.7 (С-11), 74.5 (С-12), 49.5 (3”-ОСН₃), 47.9 (С-10), 43.2 (С-2), 40.4 [ЗТЧ(СН₃)₂], 39.7 (С-4), 38.0 (С-7), 34.1 (С-8), 22.2 (С-14), 11.6 (С-15).

EI-MS (М⁺) 748

Метод В

Разтвор от (За) (2.0 g, 0.0026 mole) в метанол (30 ml) бе подкислен с IN HCI до pH 3.0 и оставен да стои за 10 дни при стайна температура. С 10% NaOH бе регулирано pH на реакционната смес до pH 7, метанолът бе изпарен при редуцирано налягане, към водния остатък бе добавен СНС1₃ и след това той бе екстрахиран при pH 5.5, 6.5 и 8.3.

След изсушаване върху К₂СО₃ комбинираните органични екстракти бяха изпарени до сухо при pH 8.3, добивайки продукт (2а) с идентични физикохимични константи, както са описани в Метод А.

Пример 6

2', 4”,ll-O,10-N-mempaauemuA-6-geokcu-6,9-enokcu-8(R)-MemuA-

10-амино-9,10-секоеритромицин A (28)

Към разтвор на (2а) (3.4 g, 0.0045 mole) в пиридин (45 ml) бе добавен оцетнокисел анхидрид (12 ml) и сместа бе оставена да стои 7 дни при стайна температура. След пълна ацетилираща реакция (TLC) реакционна смес бе влята в лед (200 ml) и екстрахирана с СНС1₃ при pH 9.0. Комбинираните органични екстракти бяха промити с наситен разтвор на NaHCO₃ и вода, изсушени върху К₂СО₃ и изпарени при редуцирано налягане. Полученият суров остатък бе изсушен във висок вакуум (6 часа, 40°С), добивайки 4.10 g (98.0%) хроматографиран хомогенен продукт (2в)

IR(CHC1₃) cm-¹: 1740 (С-1, лактон), 1720 (С-6, лактон) 1720 и 1240 (С=0, естер), 1655 (С=0, амид) ^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃) б: 6.35 (CONH), 4.99 (Н-13), 4.79 (Н-1”),

4.79 (Н-2'), 4.68 (Н-11), 4.62 (Н-Г), 4.44 (Н-10), 4.14 (Н-3), 3.76 (Ή-5), 3.32 (Н-3”-ОСН₃), 2.74 (Н-8), 2.65 (Н-2), 2.28 (З^СН,),], 2.10, 2.06, 2.03 и 1.92 (СОСН₃), 2.08 (Н-7а), 1.96 (Н-7Ь), 1.90 (Н-4), 1.81 (Н-14а),

1.60 (Н-14Ь), 0.86 (Н-15).

^пС NMR (75 MHz, CDC1₃) б: 179.3 (С-1), 174.7 (С-9), 171.9, 170.5, 169.9 и 169.2 (СОСН₃).

EI-MS (М⁺) 916.

Пример 7

4'’,ll-0,10-N-mpuauemuA-6-geokcu-6,9-enokcu-8(R)-MemuA-10амино-9, 10-секоеритромицин А (2с)

Разтвор от (2Ь) (1.5 g, 0.0016 mole) в метанол (40 ml) бяха оставени да престоят за 3 дни при стайна температура. Реакционната смес бе изпарена при редуцирано налягане и получения маслен остатък разтворен в СН₂С1, (50 ml), след което бе добавена 100 ml вода (като така получената смес е с pH 6.6) u pH на реакционната смес бе регулирана до 9.0 с 10% w/v NaOH. Пластовете бяха разделени и водната част бе екстрахирана повече от два пъти с СН₂С1₂. След изсушаване на комбинираните органични екстракти върху К₂СО₃ и изпаряване на разтворителя при редуцирано налягане, бе получен 1.35 g суров продукт, който бе пречистен чрез хроматография през колона със силикагел чрез използване на система 6 : 1: 0.1 СНС1₃: СН₃ОН : конц. NH₄OH, добивайки TLC хомогенизиран триацетат (2с) със следните физикохимични константи:

^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃) б: 6.39 (CONH), 4.99 (Н-13), 4.79 (Н-Г),

4.68 (Н-4”), 4.66 (Н-11), 4.48 (Н-Г), 4.46 (Н-10), 4.21 (Н-3), 3.76 (Н-5),

3.30 (3”-ОСН₃), 3.23 (Н-2'), 2.75 (Н-8), 2.70 (Н-2), 2.29 [3’N(CH₃)J, 2.26 (Н-7а), 2.16, 2.12 и 1.96 (СОСН₃), 2.02 (Н-7Ь), 1.94 (Н-4), 1.83 (Н-14а), 1.56 (Н-14Ь), 0.86 (Н-15).

^UC NMR (75 MHz, CDC1₃) б: 179.2 (С-1), 174.7 (С-9), 171.7, 170.3 и 169.0 (СОСН₃), 102.9 (С-1'), 94.9 (С-1”), 85.6 (С-6), 80.5 (С-5), 78.3 (С-3), 78.2 (С-11), 76.7 (С-13), 74.7 (С-12), 49.2 (3”-ОСН₃), 45.1 (С-10),

42.4 (С-2), 40.0 [ЗХСНзУ, 39.3 (С-4), 37.3 (С-7), 33.9 (С-8), 21.9 (С-14),

21.1, 20.9 и 20.6 (СОСН₃), 10.7 (С-15).

Пример 8

10-М-(4-бромобензоил)-6-деокси-6,9-епокси-8(И)-метил-10амино-9, 10-секоеритромицин А (2d)

Към разтвор от 10 g (0.013 mole) на (2а) в диетилетер (60 ml) и NaHCO₃ (8.0 g, 0.095 mole) бе добавен на капки, за 1 час при разбъркване и температура от 0 до 5°С , 4-бромбензоилхлориден разтвор (4.0 g, 0.018 mole) в диетилетер (20 ml). Реакционната смес бе разбърквана за още 2 часа при същата температура, разтворителят бе изпарен при редуцирано налягане, след което бяха добавени СНС1₃ (70 ml) и вода (50 ml) към получения твърд остатък и тогава бе извършена екскракция при pH 8.5. Реакционната смес бе изпарена при редуцирано налягане и полученият твърд остатък (5.0 g) бе пречистен чрез хроматография на колона със силикагел при използване на 90 : 9 :1.5 СН₂С1₂: СН₃ОН : конц. NH₄OH, добивайки TLC хомогенизиран 4-бромбензоат (2d) със следните физикохимични константи:

IR(CHC1₃) cm'¹: 1740 (С-1, лактон), 1710 (С-9, лактон) 1640 и 1500 (С-10, амид), 1580 (Ph).

^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃) б: 7.60 (Ph), 7.05 (CONH), 4.91 (Н-13), 4.70 (Н-Г), 4.35 (Н-Г), 4.37 (Н-10), 4.21 (Н-3), 3.70 (Н-5), 3.67 (Н-11), 3.27 (3”-ОСН₃), 3.15 (Н-2'), 2.91 (Н-4”), 2.73 (Н-8), 2.71 (Н-2), 2.26 [ЗТЧ(СН₃)₂], 2.21 (Н-7а), 2.10 (Н-7Ь), 1.94 (Н-4), 1.86 (Н-14а), 1.57 (Н-14Ь), 0.89 (Н-15).

^UC NMR (75 MHz, CDC1₃) б: 179.6 (С-1), 176.7 (С-9), 165.4 (CONH), 133.8,131.6,128.9 и 125.8 (Ph), 104.0 (С-Г), 95.0 (С-1”), 86.4 (С-6), 81.7 (С-5), 79.9 (С-3), 75.6 (С-13), 73.4 (С-11), 74.6 (С-12), 49.4 (3”-ОСН₃),

47.3 (С-10), 43.2 (С-2), 40.0 [ЗЪ^СН^, 40.0 (С-4), 37.8 (С-7), 34.2 (С-8),

22.5 (С-14), 11.2 (С-15).

EI-MS (М⁺) 931.

Пример 9

- N - (2,3,4 - т р и х и д р о кс и -1,3 - д и м е т и л - хе кс и л) - а м и д π-

10,11,12,13,14,15-хексанор-9-деоксо-6-деокси-6,9-епокси-8(К)метил-9,10-секоеритромицин A 9(E) оксим (4а)

Вещество (3a)(31g, 0.041 mole) от Пример 1 бе разтворено в СН,С1, : СН₃ОН (1: 1,80 ml), след което бе добавен конц. NH₄OH (350 ml) и реакционната смес бе разбърквана за 6 часа при стайна температура. Разтворът бе оставен да престои денонощие и след това бе изпарен при редуцирано налягане и получения твърд остатък бе суспендиран в СН₂С1₂, филтриран и впоследствие филтратът бе изпарен до сухо, добивайки 29.5 g (95%) om TLC (CHC1₃: CH₃OH : конц. NH₄OH ,6:1 : 0.1) хомогенизиран продукт (4a).

IR(CHC1₃) cm-¹: 3420, 2980, 1690, 1650, 1530, 1455, 1380, 1260, 1175, 1050.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) 6: 7.53 (CONH), 4.93 (Н-Г), 4.45 (Н-Г),

4.20 (H-3), 4.11 (H-10), 3.79 (H-ll), 3.66 (H-5), 3.39 (J’-OC^), 3.22 (H13), 3.04 (H-8), 2.53 (H-2), 2.29 [314((¾)J, 2.10 (H-7a), 1.97 (H-4), 1.79 (H-7b), 1.59 (H-14a), 1.33 (H-14b), 1.04 (H-15).

^DC NMR (75 MHz, CDCy 6: 174.4 (C-l), 162.0 (C-9), 105.6 (C-l'),

96.2 (C-l”), 90.3 (C-6), 86.3 (C-5), 83.0 (C-13), 79.8 (C-3), 75.1 (C-ll), 74.9 (012), 49.3 (Г-ОСИ,), 48.6 (C10), 42.8 (C-2), 41.0 (07), 39.8 PXC^J,

38.6 (04), 32.9 (C-8), 24.8 (014), 11.5 (C-15).

FAB (MH⁺) 764.4.

Пример 10 l-N-(2,3,4,-mpuxugpokcu-l,3-guMemuA-xekcuA)-aMugo-

10.11.12.13.14.15- xekcaHop-9-geokco-6-geokcu-6,9-enokcu-8(R)метил-9,10-секоеритромицин A 9(E) оксим (4a) l-N-(2,3,4,-mpuxugpokcu-l,3-guMemuA-xekcuA)-aMugo-

10.11.12.13.14.15- xekcanop-9-geokco-6-geokcu-6,9-enokcu-8(S)-MemuA-

9,10-секоеритромицин A 9(E) оксим (4b)

Еритромицин А 6,9-имино етер (1) (30g, 0.041 mole) бе разтворен в CH₃OH (600 ml) и след това реакционната смес от изходния имино етер и вода бе разбъркавана под обратен хладник (8 часа).

Реакционната суспензия бе изпарена при редуцирано налягане., след което бяха добавени допълнително СН₂С1₂ (130 ml) и Н₂О (130 ml) (като така получената смес е с pH 11.1) и тогава всичко се екстрахира при pH 8. Комбинираните органични екстракти бяха изсушени върху KjCOj и изпарени, при което бяха получени 28 g твърд остатък. Утайката беше разтворена в СН₃ОН (600 ml).

Към него бяха добавени NH₂OH.HCI (14 g) и Na₂CO₃ (5.1 g) и след това бяха разбърквани на обратен хладник за 3 часа. Реакционната смес бе изпарена до сухо, към нея бе добавено СН₂С1₂ (150 ml) и Н₂О (300 ml) (като така получената смес е с pH 6.6) и бе извършена възходяща екстракция при pH 8 и 10. Комбинираните органични екстракти при pH 10 бяха изсушени върху К₂СО₃ и изпарени, при което бе получен 15.6 g преципитат. Преципитатът бе разтворен в смес от CH^OH-CHjCI, (1 : 1, 40 ml) и конц. NH₄OH (170 ml) и разбъркан за 12 часа при стайна температура. Реакционната смес бе изпарена до сухо и получената смес от продукти бе утаена чрез хроматография в колона със силикагел.

От 2.2 g суров продукт бе получен чрез използване на 6 : 1 : 0.1 СНС1₃ : СН₃ОН : конц. NH₄OH система, 1.08 g хроматографски хомогенен продукт (4а) (Rf 0.38) с физикохимични константи както описаните в Пример 9 и 0.80 g от веществото (4в) (Rf 0.26) със следните физикохимични константи:

IR(CHC1₃) cm’¹: 3340, 2975, 1685, 1650, 1530, 1450, 1380, 1280, 1240,

1160,1040.

Ή NMR (300 MHz, CDC10 6: 7.30 (CONH), 4.88 (H-l”), 4.35 (Η-Γ), 4.23 (H-3), 4.15 (H-10), 3.82 (H-ll), 3.60 (H-5), 3.29 (Г-ОСН,), 3.26 (H-13), 3.14 (H-8), 2.78 (H-7a), 2.52 (H-2), 2.29 [314(СН0,], 2.06 (H-4),

1.61 (H-14a), 1.51 (H-7b), 1.37 (H-14b), 1.04 (H-15).

^DC NMR (75 MHz, CDC10 6: 173.9 (C-l), 162.7 (C-9), 104.6 (С-Г),

95.4 (C-l”), 90.7 (C-6), 84.3 (C-5), 81.6 (C-13), 78.5 (C-3), 74.5 (C-ll), 74.4 (C-12), 48.8 (3”-ОСНз), 47.4 (C-10), 42.7 (C-2), 42.0 (C-7), 39.4 [314(01,)0,

38.7 (C-4), 33.8 (C-8), 24.1 (C-14), 11.0 (C-15).

FAB (MH⁺) 764.5.

Пример 11

2',4”-0-guauemuA-lN-(2,4-0-guauemuA-3-xugpokcu-l_r3-guMemuAхексиА)-амидо-10,11,12,13,14,15-хексанор-9-деоксо-6-деокси-6,9епокси-8(К)-мет11А-9,10-секоеритромицин A 9(E) ацетоксим (4c)

Към разтвор на субстанцията (4а) (1.0 g, 0.0013 mole) от Пример 9 в пиридин (40 ml) се добавя оцетнокисел анхидрид (4 ml) и тогава се оставя да престои за 10 дни при стайна температура. Реакционният разтвор се влива в смес от 200 ml вода и лед (pH 4.8), алкализира се с 20% NaOH и след това се екстрахира с CHCI₃ при pH 9.0. Комбинираните органични екстракти бяха изсушени над К,СО₃и изпарени при редуцирано налягане, добивайки 1.25 g (98%) от пентаацетат (4с) със следните физикохимични константи:

^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃) б: 6.61 (CONH), 4.94 (Н-13), 4.82 (Н-1”),

4.80 (Н-2’), 4.69 (Н-4”), 4.58 (Н-1’), 4.58 (Н-10), 4.55 (Н-11), 4.04 (Н-3), 3.79 (Н-5), 3.32 (3”-ОСН₃), 3.13 (Н-8), 2.59 (Н-2), 2.27 [ЗЪ^СН^,], 2.15, 2.12, 2.12, 2.06 и 2.01 (СОСН₃), 2.07 (Н-7а), 2.03 (Н-4), 2.03 (Н-7Ь), 1.82 (Н-14а), 1.55 (Н-14Ь), 0.90 (Н-15).

^UC NMR (75 MHz, CDC1₃) б: 173.4 (С-1), 171.8, 170.6, 170.2,169.8 и 168.8 (COCHj), 167.2 (С-9), 100.6 (С-Г), 95.5 (С-1”), 91.7 (С-6), 79.8 (С-

3), 79.6 (С-5), 78.6 (С-11), 75.7 (С-13), 74.7 (С-12), 49.3 (Г-ОСН^, 45.1 (С-10), 42.6 (С-2), 40.2 [ЗТЧ(СН₃)₂], 38.8 (С-7), 36.7 (£-4), 33.5 (С-8), 21.6 (С-14), 20.9,20.5,20.5,20.4 и 19.4 (СОСН,), 10.5 (С-15).

Пример 12

4”-О-ацетиА-1-1Ч-(2,4-О-диацетиА-3-хидрокси-1,3-диметиАхексиА)-амидо-10,11,12,13,14,15-хексанор-9-деоксо-6-деокси-6,9епокси-8(К)-метил-9,10-секоерип1ромицин A 9(E) ацетоксим (4d)

4”-O-auemuA-l-N-(2,4-O-guauemuA-3-xugpokcu-l,3-guMemuAхексиА)-амидо-10,11,12,13,14,15-хексанор-9-деоксо-6-деокси-6,9епокси-8(К)-метил-9,10-секоеритромицин A 9(E) оксим (4е) Разтвор от 0.5 g (0.0005 mole) на веществото (4с) от Пример 11 в метанол (20 ml) беше разбъркван за 3 дни при стайна температура. Разтворителят беше отстранен чрез изпаряване при редуцирано налягане и получената смес беше пречистена чрез хроматография в колона със силикагел чрез използване на 6 : 1 : 0.1 СНС1₃: СН₃ОН : конц. NH₄OH разтваряща система.

След изпаряване от хроматографски хомогенните фракции с Rf 0.47 и Rf 0.34 бяха получени 0.213 g от тетраацетат (4d) и 0.151 g от триацетат (4е) със следните физикохимични константи:

Съединение (4d)

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) б: 7.38 (CONH), 4.94 (Н-13), 4.83 (Н-1”), 4.66 (Н-4”), 4.62 (Н-11), 4.55 (Н-10), 4.44 (Н-Г), 4.10 (Н-3), 3.80 (Н-5), 3.32 (3”-ОСН₃), 3.35 (Н-2’), 3.18 (Н-8), 2.76 (Н-2), 2.30 [ЗТ^СРЦу, 2.07 (Н-7а), 2.13,2.10 и 2.09 и 2.03 (COCHj), 1.90 (Н-7Ь), 1.96 (Н-4), 1.84 (Н14а), 1.53 (Н-14Ь), 0.90 (Н-15).

^UC NMR (75 MHz, CDC1₃) б: 174.4 (С-1), 171.1, 170.7, 170.4 и 168.4 (СОСН₃), 167.2 (С-9), 105.2 (С-1’), 96.9 (С-1”), 92.9 (С-6), 84.5 (С-5),

81.3 (С-3), 78.5 (С-11), 75.9 (С-13), 75.0 (С-12), 49.4 (3”-ОСН₃), 44.6 (С10), 41.1 (С-2), 40.1 [ЗМ(СН₃)₂], 40.8 (С-7), 38.0 (С-4), 33.8 (С-8), 21.7 (С-14), 20.7,20.5, 20.4 и 19.2 (СОСН0,10.5 (С-15).

Съединение (4е)

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) б: 7.24 (CONH), 4.88 (Н-13), 4.81 (Н-1”),

4.68 (Н-4”), 4.62 (Н-11), 4.50 (Н-10), 4.45 (Н-Г), 4.07 (Н-3), 3.75 (Н-5),

3.34 (3”-ОСН₃), 3.26 (Н-2’), 2.98 (Н-8), 2.56 (Н-2), 2.30 ' VN(CH jj. 2.09 (Н-7а), 2.14, 2.09 и 2.03 (СОСН₃), 1.92 (Н-7Ь), 1.89 (Н-4), 1.83 (Н-14а), 1.51 (Н-14Ь), 0.89 (Н-15).

^UC NMR (75 MHz, CDC1₃) б: 174.6 (С-1), 171.1,170.8,170.8 (СОСН₃),

162.5 (С-9), 104.2 (С-Г), 96.4 (С-1”), 90.4 (С-6), 83.9 (С-5), 79.6 (С-3),

78.7 (С-11), 76.1 (С-13), 75.1 (С-12), 49.5 (3”-ОСН₃), 44.7 (С-10), 43.7 (С2), 40.1 [ЗТЧ(СН₃)₂], 40.4 (С-7), 39.3 (С-4), 32.5 (С-8), 21.8 (С-14), 20.7,

20.7 и 20.6 (СОСН₃), 10.7 (С-15).

Пример 13 l-N-(2,3,4,-mpuxugpokcu-l,3-guMemuA-xekcuA)-aMugo-

10.11.12.13.14.15- xekcauop-9-geokco-6-geokcu-6,9-enokcu-8(R)мепшА-9,10-секоеришромицин A 9(E) тозилоксим (4f)

Субстанцията (4a) (0.5 g, 0.0007 mole) от Пример 9 бе суспендирана в ацетон (10 ml) и охладена до 0-5°С. Разтвори от тозилхлорид (0.486 g, 0.0026 mole) в ацетон (10 ml) и NaHCO₃ ( 0.425 g, 0.0051 mole) във вода (25 ml) бяха едновременно прибавени на капки към реакционната смес при разбъркване за 30 минути. Реакционният разтвор беше разбъркван за още 12 часа при стайна температура, след което ацетона беше изпарен при редуцирано налягане, към водния остатък беше добавен СНС1₃ (30 ml) и тогава това всичко беше екстрахирано чрез възходяща екстракция при pH 5.0 и 8.0. Чрез изпаряване на комбинираните органични екстракти при pH 5.0 бе получен 0.320 g суров продукт (4f). Чрез хроматография в колона със силакагел чрез използване на 6 :1: 0.1 CHCI₃ : СН₃ОН : конц.Ь1Н₄ОН беше получен 0.260 g от TLC хомогенизиран продукт (4f).

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) 6: 7.80 (CONH), 7.62 (Ph), 3.21 (H-13),

4.96 (Н-Г), 4.41 (H-l·'), 4.17 (H-3), 4.11 (H-10), 3.79 (H-ll), 3.58 (H-5), 3.39 (H-2'), 3.25 (3”OCH₃), 3.10 (H-8), 2.94 (H-4”), 2.55 (H-2), 2.29 [ЗХСН₃)₂], 2.08 (H-7a), 1.86 (H-4), 1.64 (H-7b), 1.56 (H-14a), 1.43 (H14b), 1.05 (H-15).

Пример 14 l-N*(2,3,4-mpuxugpokcu-l,3-guMemuA-xekcuA)-aMiigo-

10.11.12.13.14.15- xekcaHop-9-geokco-9-guxugpo-9a-aMUHO-8(R)метиА*9а-хомоеритромицин A (5a)

Суровият продукт (4a) (6.0 g, 0.008 mole) от Пример 9 беше разтворен в ледена оцетна киселина (60 ml). Добавен беше PtO₂ (2.0 g, 83.0% Pt) и след това сместта бе хидрогенизирана при водородно налягане om 7х10⁶ Ра при разбъркване за 10 часа. Реакционната суспензия бе филтрирана, филтратът бе изпарен при редуцирано налягане, бяха добавени Н₂О (100 ml) и СНС1₃ (60 ml) и след това бе извършено екстрахиране чрез възходяща екстракция при pH 5.5, 9.0 и 10.5. Комбинираните хлороформени екстракти при pH 10.5 бяха изпарени при редуцирано налягане, добивайки 4.3 g (73%) от TLC хомогенизиран продукт (5а) със следните физикохимични константи:

IR(CHC1₃) cm-¹:3400,2975,1650,1535,1450,1375,1165,1040.

Ή NMR (300 MHz, CDClj) 6: 7.52 (CONH), 4.94 (H-l”), 4.37 (Η-Γ),

4.26 (H-3), 4.17 (H-10), 3.76 (H-ll), 3.41 (H-5), 3.28 (3-OCH₃), 3.17 (H13), 2.62 (H-9a), 2.52 (H-2), 2.27 [З^СН^], 2.20 (H-7a), 2.01 (H-4), 1.85 (H-8), 1.55 (H-14a), 1.34 (H-7b), 1.34 (H-14b), 1.05 (H-15).

^DC NMR (75 MHz, CDC1₃) 6:174.1 (C-l), 106.7 (С-Г), 96.0 (C-l”), 92.3 (C-5), 83.8 (C-13), 79.7 (C-3), 75.1 (C-12), 74.8 (C-ll), 74.6 (C-6), 49.3 (3”OCHj), 49.2 (C-10), 49.1 (C-9), 42.8 (C-7), 41.6 (C-2), 39.6 [З^СН^,

37.5 (C-4), 31.0 (C-8), 25.0 (C-14), 11.5 (C-15).

FAB (NH⁺) 752.3.

Пример 15

1^-(2,3,4-трихидрокси-1,3-диметил-хексил)-амидо-

10,11,12,13,14,15-хексанор-9-деоксо-9-дихидро-9а-амино-8(8)метил-9а-хомоеритромицин A (58)

Веществото (4b) (0.71 g, 0.009 mole) беше разтворено в ледена оцетна киселина (30 ml). Добавен беше PtO₂ (0.350 g, 83% Pt) и след това сместта бе хидрогенирана при разбъркване за 10 часа при водородно налягане 7х10⁶ Ра. Реакционната смес бе филтрирана, филтратът бе изпарен до тънък маслен остатък и продуктът бе изолиран чрез възходяща екстракция при pH 5.5, 9.0 и 10.5, както е описано в Пример 14, като след изпаряване на комбинираните органични екстракти при pH 10.5 бе получен 0.260 g (38%) от TLC хомогенизиран продукт (5в).

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) 6: 7.63 (CONH), 4.93 (H-l”), 4.40 (Η-Γ), 4.23 (H-3), 4.19 (H-10), 3.75 (H-ll), 3.53 (H-5), 3.29 (3”-OCH₃), 3.18 (H13), 2.72 (H-9a), 2.57 (H-9b), 2.52 (H-2), 2.27 [3’N(CH₃)J, 1.93 (H-4), 1.78 (H-8), 1.57 (H-14a), 1.47 (H-7a), 1.36 (H-14b), 1.23 (H-7b), 1.04 (H-15).

^UC NMR (75 MHz, CDC1₃) 6:174.3 (C-l), 107.2 (С-Г), 97.0 (C-l”), 92.3 (C-5), 83.8 (C-13), 80.7 (C-3), 75.7 (C-12), 75.2 (C-ll), 75.2 (C-6), 49.6 (3”OCHj), 49.2 (C-9), 49.2 (C-10), 43.7 (C-7), 42.1 (C-2), 39.8 [3TSi(CH₃)J,

37.8 (C-4), 31.3 (C-8), 25.0 (C-14), 11.7 (C-15).

Пример 16 l-N-(2,3,4*mpuxugpokcu-l,3-guMemuA-xekcuA)-aMugo-

10,11,12,13,14,15-хексанор-9-деоксо-9-дихидро-9а-диметиАамино8(R)-MemuA-9a-xoMoepumpoMunuH A (6a)

Към разтвор на съединение (5а) (lg, 0.0013 mole) от Пример 14 в СНС1₃ (80 ml) бяха добавени 0.2 ml (0.005 mole) мравчена киселина (98-100%) и 0.232 ml (0.003 mole) формалдехид (36%). С 2% w/v NaOH беше регулирано pH на реакционната смес до 5.0 и след това сместта бе разбърквана под обратен хладник за 9 часа. След добавяне на Н,О (100 ml) продуктът бе изолиран чрез Възходяща екстракция с СНС1₃при pH 5.0 и 9.5 и комбинираните органични екстракти при pH 9.5 бяха изпарени при редуцирано налягане. Чрез хоматография на получения продукт на колона със силикагел чрез използване на 6:1: 0.1 СНС1₃: СН₃ОН : конц. NH₄OH система бе получен 0.63 g от TLC хомогенизиран продукт (6а).

IR(CHC1₃) cm’¹: 3400, 2970,1650,1530,1450,1375,1165,1040.

^LH NMR (300 MHz, CDC1₃) 6: 7.26 (CONH), 4.91 (H-l”), 4.37 (Н-Г),

4.27 (H-3), 4.18 (H-10), 3.77 (H-ll), 3.41 (H-5), 3.29 (З^-ООЕЦ, 3.18 (H13), 2.57 (H-2), 2.52 (H-9a), 2.30 PXCHJJ, 2.27 [Sa-N^H,),], 2.20 (H9b), 2.16 (H-4), 2.01 (H-8), 1.56 (H-14a), 1.50 (H-7a), 1.37 (H-14b), 1.15 (H-7b), 1.04 (H-15).

^UC NMR (75 MHz, CDC1₃) 6:174.7 (C-l), 106.1 (С-Г), 95.4 (C-l”), 90.5 (C-5), 83.3 (C-13), 79.8 (C-3), 74.8 (C-12), 74.6 (C-ll), 73.7 (C-6), 68.2 (C9), 49.2 (3”-OCH₃), 48.6 (C-10), 45.3 pa-NCCiyj, 44.2 (C-7), 41.7 (C-2), 39.6 PXCiyj, 37.3 (C-4), 26.4 (C-8), 24.9 (C-14), 11.5 (C-15).

FAB (MH⁺) 780.6.

Пример 17

1-М-(2,3,4-трихидрокси-1,3-диметил-хексил)-амидо10,11,12,13Д4,15-хексанор-9-деоксо-9-дихидро-9а-диметиАамино8(8)-мешил-9а-хомоеритромицин A (68)

Към разтвор на съединение (5в) (0.3g, 0.0004 mole) от Пример 15 в СНС1₃ (50 ml) бяха добавени 0.12 ml (0.0032 mole) мравчена киселина (98-100%) и 0.13 ml (0.0016 mole) формалдехид (36%). С 2% w/v NaOH pH на реакционната смес бе регулирана go pH 5.0 и след това бе разбърквана под обратен хладник за 4 часа. Изолирането на продукта беше извършено както е описано в Пример 16, получавайки след хроматография на колона със силикагел чрез използване на 6 : 1: 0.1 СНС1₃: СН₃ОН: конц. NH₄OH система 0.150 g от TLC хомогенизиран продукт (6в) при следните физикохимични константи:

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) б: 7.58 (CONH), 4.95 (Н-Г), 4.41 (Н-Г), 4.25 (Н-3), 4.18 (Н-10), 3.76 (Н-11), 3.43 (Н-5), 3.28 (3”-ОСН₃), 3.17 (Н13), 2.51 (Н-2), 2.27 [ЗТЧ(СН₃)₂], 2.23 [9a-N(CH₃)J, 2.06 (Н-9Ь), 2.19 (Н-

4), 1.97 (Н-8), 1.57 (Н-14а), 1.47 (Н-7а), 1.37 (Н-14Ь), 1.16 (Н-7Ь), 1.05 (Н-15).

^UC NMR (75 MHz, CDC1₃) б: 173.5 (С-1), 106.0 (С-Г), 95.3 (С-1”), 91.9 (С-5), 83.2 (С-13), 79.0 (С-3), 74.4 (С-12), 74.1 (С-11), 74.2 (С-6), 67.5 (С9), 48.6 (3”-ОСН₃), 48.4 (С-10), 44.9 [9-N(CH₃)₃],, 43.1 (С-7), 40.8 (С-2),

38.9 [3XCH₃)J, 36.7 (С-4), 25.8 (С-8), 23.9 (С-14), 10.4 (С-15).

Пример 18

9-geokco-6-geokcii-6,9-enokcu-8(R)-MemuA-10,ll,12,13,14,15хексанор-еритромицин A 9(E) оксим (7а)

9-geokco-6-geokcu-6,9-enokcu-8(S)-MemuA-10,ll,12,13,14,15хексанор-еритромицин A 9(E) оксим (7Ъ)

Комбинираните хлороформени екстракти при pH 8 от Пример 10 бяха изсушени Върху К₂СО₃ и изпарени при редуцирано налягане, добивайки 8.0 g от сместта на (7а) и (7Ь). Чрез хроматография на колона със силикагел чрез използване на 6 : 1: 0.1 СНС1₃ : СН^ОН : конц. NH₄OH система, от суров продукт бяха получени 0.530 g от вещетство (7а) с Rf 0.44 и 0.880 g от вещество (7b) с Rf 0.39, които бяха идентифицирани чрез спектроскопични методи като С-8 стереоизомери.

Съединение (7а)

IR(CHC1₃) cm'¹: 3360, 2980, 2940, 1730, 1690, 1650, 1455, 1380, 1245,

1165,1040.

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) 6: 4.72 (H-l”), 4.44 (Η-Γ), 4.11 (H-3), 3.84 (H-5), 3.67 (l-OCHJ, 3.29 (Г-ООу, 3.26 (H-2’), 3.03 (H-8), 3.01 (H4”), 2.84 (H-2), 2.09 (H-7a), 2.33 [ЗЪ^СНу,], 1.97 (H-4), 2.01 (H-7b).

^UC NMR (75 MHz, CDCLj) 6: 176.1 (C-l), 161.8 (C-9), 103.8 (C-l’), 95.8 (C-l”), 89.7 (C-6), 81.0 (05), 79.8 (C-3), 51.8 (l-OCb^), 49.4 (3”OCH₃), 39.9 (C-7), 41.7 (C-2), 40.4 [ЗЪ^СН^, 37.8 (C-4), 33.0 (C-8).

FAB (MH⁺) 619.4.

Съединение (7в)

IR(CHC1₃) cm'¹: 3360, 2980, 2940, 1730, 1690, 1650, 1455, 1380, 1245,

1165,1040.

^rH NMR (300 MHz, CDC1₃) 6: 4.61 (H-l”), 4.43 (Н-Г), 4.09 (H-3), 3.71 (H-5), 3.68 (1-OCHj), 3.28 (3”-OCH₃), 3.17 (H-8), 2.89 (H-7a), 2.74 (H2), 2.33 [37Ч(СН₃)₂], 2.16 (H-4), 1.47 (H-7b).

^UC NMR (75 MHz, CDC1₃) 6: 176.0 (C-l), 162.9 (C-9), 102.7 (C-l’),

95.1 (C-l”), 90.4 (C-6), 80.1 (C-5), 79.0 (C-3), 51.6 (1-OCH0, 49.2 (3”OCH₃), 42.5 (C-7), 41.0 (C-2), 40.3 [31Ч(СН0₂], 38.1 (C-4), 34.5 (C-8).

Пример 19

9-деоксо-9-дихидро-9а-амино-8(К)-мешил-10,11,12,13,14,15хексанор-9а-хомоеритромицин A (8a)

Веществото (7a) (0.90 g, 0.0015 mole) беше разтворено в ледена оцетна киселина (30 ml) и бе добавен също PtO, (0.30 g, 83% Pt) и след това бе хидрогениран при водородно налягане бхЮ⁶ Ра при разбъркване за 15 часа. Реакционната смес бе филтрувана, филтратът бе изпарен до тънък маслен остатък и бе изолиран продукт чрез възходяща екстракция при pH 5.5,9.0 и 10.5 както бе описано в Пример 14, като след изпаряване на комбинираните органични екстракти при pH 10.5 бяха получени 0.530 g (60%) от TLC хомогенизиран продукт (8а).

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) б: 4.64 (H-l”), 4.40 (Η-Γ), 4.14 (H-3), 3.67 (1-OCHj), 3.54 (Н-5), 3.29 (H-3”OCHJ, 2.85 (Н-2), 2.74 (Н-9а), 2.50 (Н9Ь), 2.30 [31Ч(СН₃)₂], 2.10 (Н-4), 1.84 (Н-8), 1.44 (Н-7а), 1.22 (Н-7Ь).

^UC NMR (75 MHz, CDC10 б: 176.4 (С-1), 104.4 (С-Г), 96.0 (С-1”), 85.9 (С-5), 80.3 (С-3), 73.8 (С-6), 51.5 (1-ОСН0, 49.2 (3”-ОСН₃), 49.1 (С-9),

42.9 (С-7), 41.2 (С-2), 40.2 [ЗТЧ(СН₃)₂], 37.3 (С-4), 31.1 (С-8).

Пример 20

9-деоксо-9-дихидро-9а-амино-8(8)-метил-10,11,12,13,14,15хексанор-9а-хомоеритромицин A (8В)

Веществото (7в) (0.70 g, 0.0011 mole) беше разтворено в ледена оцетна киселина (25 ml), към него бе добавен PtO₂ (0.23 g, 83% Pt) и след това сместта беше хидрогенирана при водородно налягане 6x10* Ра при разбъркване за 15 часа. Реакционната смес беше филтрирана, филтратът бе изпарен до тънък маслен остатък и бе изолиран *4 продукт чрез възходяща екстракция при pH 5.5, 9.0 и 10.5, както е описано в Пример 14, като след изпаряване на комбинираните органични екстракти при pH 10.5 бе получен 0.350 g (52.4%) от TLC хомогенизиран продукт (8в).

IR(CHC1₃) cm-¹: 3400, 2975, 2940, 1735, 1580, 1455, 1375, 1260, 1170, 1050,1000.

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) 6: 4.64 (H-l”), 4.37 (Η-Γ), 4.15 (H-3), 4.04 (H-5”), 3.67 (1-OCH₃), 3.60 (H-5’), 3.51 (H-5), 3,37 (H-2'), 3.28 (H3”OCH₃), 2.98 (H-4”), 2.75 (H-2), 2.68 (H-9a). 2.56 (H-9b). 2.54 (H-3’),

2.31 [3’N(CH₃)_;], 1.93 (H-4), 1.79 (H-8), 1.70 (H-4’a), 1.47 (Н-2'Ъ).

Пример 21

9-деоксо-9-дихидро-9а-диметиламино-8(К)-метил-

10,11,12,13,14,15-хексанор-9а-хомоеритромицин A (9а)

Към разтвор на веществото (8а) (0.3 g, 0.0005 mole) от Пример 19 в СНС1₃ (50 ml) бяха прибавени 0.05 ml (0.0013 mole) мравчена киселина (98-100%) и 0.052 ml (0.0007 mole) формалдехид (36%). С 2% w/v NaOH беше регулирано pH на реакционната смес до 5.2 и след това бе разбърквана на обратен хладник за 2.5 часа. Изолирането на продукта беше изпълнено както е описано в Пример 16, добивайки 0.280 g (89.0%) от TLC хомогенизиран продукт (9а).

IR(CHC1₃) cm-¹: 3450, 2975, 2940, 1735. 1465, 1375, 1260, 1200. 1165, 1000.

^LH NMR (300 MHz, CDC1₃) 6: 4.641 (H-l”), 4.43 (Н-Г), 4.13 (H-3), 4.06 (H-5”), 3.65 (1-OCH₃), 3.64 (H-5), 3.53 (H-5'), 3.30 (H-3”-OCH₃),

3.27 (H-2'), 2.97 (H-2), 2.53 (H-3'), 2.29 [ЗЪГ(СНз)₂], 2.28 (H-2’a), 2.24 [9a-N(CH₃)₃], 2.10 (H-4), 1.96 (H-8), 1.67 (H-7a).

Пример 22

9-geokco-9-guxugpo-9a-guMemuAaMUHO’8(S)-MemuA-

10,11,12,13,14,15-хексанор-9а-хомоеритромицин A (98)

Към разтвор на веществото (8В) (0.6 g, 0.001 mole) от Пример 19 В СНС1₃ (50 ml) бяха добавени 0.1 ml (0.0026 mole) мравчена киселина (98-100%) и 0.104 ml (0.0014 mole) формалдехид (36%). С 2% w/v NaOH pH на реакционната среда беше регулирана до 5.2 и след тоВа бе разбърквана под обратен хладник за 2.5 часа. Изолирането на продукта беше извършено както е описано в Пример 16, добивайки 0.550 g (87.7%) TLC хомогенизиран продукт (9в).

Claims

1. Съединение с обща формула (I) (I) където и Rj са еднакви (идентични) и означават Н или СН₃

Rj и R₄ са различни и означават Н или СН₃

У е О или NH, и

Z е СН₃ или СН(СН₃)СН(ОН)СОН(СН₃)СН(ОН)С₂Н₅ група, или техни фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини.

2. Съединение, съгласно претенция 1, където R_p R, и R₄ са еднакви и означават Н, R₃ е СН₃, У е NH и Z е СН(СН₃)СН(ОН)СОН(СН₃)СН(ОН)С₂Н₅.

3. Съединение, съгласно претенция 1, където R_p R₂u R, са еднакви и означават Н, R₄ е СН₃, У е NH и Z е СН(СН₃)СН(ОН)СОН(СН₃)СН(ОН)С₂Н₅.

4. Съединение, съгласно претенция 1, където R_p R, и R₃ са еднакви и означават СН₃, R₄ е Н, У е NH и Z е СН(СН₃)СН(ОН)СОН(СН₃)СН(ОН)С₂Н₅.

5. Съединение, съгласно претенция 1, където R_p R, и R₄ са еднакви и означават СН₃, R₃ е Н, У е NH и Z е СН(СН₃)СН(ОН)СОН(СН₃)СН(ОН)С₂Н₅.

6. Съединение, съгласно претенция 1, където Rl, R2 и R4 са еднакви и означават Н, R е СН₃, У е О и Z е СН₃.

7. Съединение, съгласно претенция 1, където R_p R₂ и Rj са еднакви и означават Н, R₄ е CHj, У е О и Z е СН₃.

8. Съединение, съгласно претенция 1, където R_p R₂ и R₃ са еднакви и означават СН₃, R₄ е Н, У е О и Z е СН_3>

9. Съединение, съгласно претенция 1, където R_p и R₄ са еднакви и означават СН₃, R₃ е Н, У е О и Z е СН₃.

10. Съединение, с обща формула (II) -

R₃

X^or₆

HjC' ^осн₃ където

X е О или NOR_?, където Ry е Н, ацил или арилсулфонилна група,

Rj и R₄ са различни и означават Н или СН₃,

R_suR₆ са еднакви или различни и означават Н или арил група,

У е О или NH, и

Z е СН₃, CH(C₂H_s)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉ или

CH(CH₃)CH(OR_ie)COH(CH₃)CH(OR₁₁)C_;H_i група,

R_g е Н или ацил група,

R₉ е Н, ацил или арилсулфонил група и ^Rio^uRn са еднакви и представляват Н или ацил група или техни фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини.

11. Съединение, съгласно претенция 10, където X и У са еднакви и означават О, Rj е СН₃, R₄, R₅ и R₆ са еднакви и означават Η, Z е CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉ група, където R₈ и R, са еднакви и означават Н.

12. Съединение, съгласно претенция 10, където X и У са еднакви и означават О, R₃ е СН_у R₄ е Н, R_s и R₆ са еднакви и означават ацетилна група, Z е CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉ група, където R_g и R₉ са еднакви и означават ацетил група.

13. Съединение, съгласно претенция 10, където X и У са еднакви и означават О, R₃ е СН₃, R₄ и R, са еднакви и означават Н, R₆ е ацетил група и Z е CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉ група, където R_g и R, са еднакви и означават ацетил група.

14. Съединение, съгласно претенция 10, където X и У са еднакви и означават О, Rj е СН₃, R₄, R₅ и R₆ са еднакви и означават Η, Z е CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉ група, където R₈ е Н и R₉ е р-бромбензоил група.

15. Съединение, съгласно претенция 10, където X означаВа NOR,, където R_? е Н, R^j е СН₃, R₄, R₅ и R₆ са еднакви и означават Н, У е О и Z е CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉ група, където R₈и R₉ са еднакви и означават Н.

16. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NORy, където Ry е ацетил, Из е СН₃, R₄ е Н, R₅ и R₆ са еднакви и означават ацетил група, У е О и Z е CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉ група, където R₈ и R₉са еднакви и означават ацетил група.

17. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NOR₇, където R₇ е Н, Rj е СН₃, R₄ и R₅ означават Н, R₆ е ацетилна група, У е О и Z е CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉ група, където R₈uR, са еднакви и означават ацетил група.

18. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NOR₇, където Ry е тозил група, R₃ е СН₃, R₄, R_s и R₆ са еднакви и означават Н, У е О и Z е CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR, група, където R_g е Н и R₉ е тозил група.

19. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NOR₇, където Ry е Н, Rj е СН₃, R₄, R₅ и R₆ са еднакви и означават Н, У е О и Z е CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉ група, където R₈е Н и R₉ е тозил група.

20. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NOR₇, където R₇ е Н, R₃ е Н, R₄ е_; СН₃, У е Ό и Z е CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉ група, където Rg и R, са еднакви и означават Н.

21. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NORy, където Ry е Н, Rj е СН₃, R₄, R_s и R₆ са еднакви и означават Н, У е NH и Z е CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR₁₁)C₂H₅ група, където R₁₀и R_u са еднакви и означават Н.

22. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NOR₇, където R₇ е аиетил, R₃ е СН₃, R₄ е Н, R₅ и R₆ са еднакви и означават ацетил, У е NH и Z е CH(CH₃)CH(OR_ie)COH(CH₃)CH(OR_u)C₂H₅група, където R_ie и R_u са еднакви и означават ацетил.

23. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NOR₇, където Ry е ацетил, R₃ е СН₃, R₄ и R_s са еднакви и означават Н, R₆ е ацетил група, У е NH и Z е CH(CH₃)CH(OR_ie)COH(CH₃)CH(OR_u)C₂H₅ група, където R_ie и R_uса еднакви и означават ацетил.

24. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NOR_?, където R_? е Н, Rj е СН₃, R₄ и R_s са еднакви и означават Н, R₆ е ацетил група, У е NH и Z е CH(CH₃)CH(OR_le)COH(CH₃)CH(OR_u)C₂H₅ група, където R₁₀ и R_uса еднакви и означават ацетил.

25. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NOR₇, където R₇ е тозил, R₃ е СН₃, R₄, R₅ и R₆ са еднакви и означават Н, У е NH и Z е CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR_U)C₂H₅ група, където R_M и R_u са еднакви и означават Н.

26. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NOR_?, където R_? е Н, R₃, R₅ и R₆ са еднакви и означават Н, R₄ е СН₃, У е NH и Z е CH(CH₃)CH(OR_ie)COH(CH₃)CH(OR₁₁)C₂H_s група, където R_ieи R_u са еднакви и означават Н.

27. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NOR_?, където R_? е Н, Rj е СН₃, R₄, R_s и R₆ са еднакви и означават Н, У е О и Z е СН₃.

28. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NOR^ където R? е Н, R^ R_s и R₆ са еднакви и означават Н, R₄ е СН₃, У е О и Z е СН₃.

29. Метод за получаване на съединение с обща формула (I) (I) където

R_l u R₂ са еднакВи и означават Н или CH_V

R, и R₄ са различни и означават Н или СН₅,

У е О или NH, и

Z е СН₃ или СН(СН₃)СН(ОН)СОН(СН₃)СН(ОН)С₂Н, група или техни фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини, характеризиращ се с това, че еритромииин А имино етер е формула (III) (III) с Π о Q :к с н

А/ на действието на оцетна киселина при условията на хидролиза на имино групата и тогава, ако е подходящо, на N- и/или О-ацилиране с кисели анхидриди или хлориди и тогава, ако е подходящо, на метанолиза, или

В/ на реакция с хидроксиламин хидрохлорид в присъствие на подходящи неорганични или органични основи, в инертен разтворител на реакцията в една или две реакционни стъпки и тогава, ако е подходящо

Bl) на действието на подходящи неорганични или органични киселини при условията на хидролиза на хидроксиимино група и тогава, ако е подходящо, на N- и/или О-ацилиране с киселинни анхидриди или хлориди и тогава, ако е подходящо, на метанолиза, както е описано при А/ или, ако е подходящо,

В2) на N- и/или О-ацилиране с кисели анхидриди или хлориди в инертен разтворител на реакцията и тогава, ако е подходящо, на метанолиза или, ако е подходящо

ВЗ) на действието на подходящи органични или неорганични основи ппи условията на вътрешно а.минно ацилиране и тогава, ако е подходящо, на N- и/или О-ацилиране с кисели анхидриди или хлориди и тогава, ако е подходящо, на метанолиза. добивайки съединения с обща формула и!) където

X е О или NORy, където R, е Н.ацил или арилсулфонил група.

R, и R₄ са различни и означават Н или CH_V

R₅ и R. са еднакви или различни и означават Н или ацил рупа.

У е О или NH, и

Z е СН₃, CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉ или CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR_h)C₂H₅ група,

R_g е Н или ацил група,

R₉ е Н, ацил или арилсулфонил група, и

R₁₀ и R_u са еднакви и означават Н или ацил група, и техните фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини, които, ако е подходящо, са подложени на каталитична редукция в инертен разтворител на реакцията и тогава, ако е подходящо, на редуциращо N-алкилиране с подходящи алкилиращи агенти в присъствие на подходящи редуциращи агенти, добивайки съединения с обща формула (I), където R , R₂, R₃, R₄, Y и Ζ имат гореспоменатите значения.

30. Метод, съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че еритромицин А имино етер с формула (III) е подложен на действието на оцетна киселина при условията на хидролиза от имино група при стайна температура за не по-малко от 3 дни.

31. Метод, съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че реакцията на еритромицин А имино етер от формула (III) с хидроксиламин хидрохлорид е извършено при температура от 25 до 70°С.

32. Метод, съгласно претенция 31, характеризиращ се с това, че подходящите неорганични или органични основи са натриев карбонат, калиев карбонат или пиридин.

33. Метод, съгласно претенция 31, характеризиращ се с това, че инертния разтворител на реакцията е метанол или пиридин.

34. Метод, съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че N- и/или О-ацилиране на съединение с обща формула (II) (Π) където

X е Ο или NOR,, където R, е Η,

R₃ e CHj u R₄ е H или

Rj е Η u R₄ е CH₃, ~ ^R _S ^uR6 са еднакви и означават Н,

У е О или NH, и

Z е GH(C₂H₅)COH(Crt₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉ или CH(CH₃)CH(OR_ie)COH(CH₃)CH(OR_u)C₂H₅ група, където

R_g, R₉, R_1# и R_u са еднакви и означават Н, е извършено с оцетнокисел анхидрид в пиридин при стайна температура, или с тозилхлорид в ацетон при температура от 0 до 5°С, или с 4-бромоензоилхлорид в диетилетер при температура от 0 до 5°С.

35. Метод, съгласно претенция 34, характеризираш, се с moR-л. че съединение с обща формула (II) където

X е О или NOR,, където R, е ацетил група,

R₃ е СН₃ и R₄ е Н или

R₃ е Н и R₄ е СН₃, ^Rs^uR6 са еднакви и означават ацетилна група,

У е О или NH, и

Z e CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉ uau CH(CH₃)CH(OR_l8)COH(CH₃)CH(OR_u)C₂H₅ група, където

R_g, R₉, R_ie u R_u са еднакви и означават ацетил група, е подложено, ако е подходящо, на метанолиза, добивайки съединение с обща формула (II), където

X е О или NOR₇, където R₇ е Н ш ацетилна група,

R, е CH, и R, е Н или

R_} е Н и R₄ е СН₃,

R, е Н,

R₆ е ацетил група,

У е О или NH, и

Z е CH(C,H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉ или CH(CH₃)CH(OR_l0)COH(CH₃)CH(OR₁₁)C,H₅ група, където

R_g, R₉, R_ie и R_n са еднакви и означават ацетил група.

36. Метод, съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че подходящите неорганични или органични киселини при условията на хидролиза на хидроксиимино група са HCI или СН,СООН.

37. Метод, съгласно претенция 29. характеризиращ се с това, че подходящите неорганични или органични основи при условията на вътрешно аминно ацилиране са амониев хидроксид, натрев хидроксид, калиев хидроксид или триетиламин.

38. Метод, съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че каталитичната редукция в инертен разтворител на реакцията е извършена в присъствие на благородни метали или техни оксиди, като катализатори при стайна температура и при водородно налягане от 5х10⁵ до 7X10⁶ Ра.

39. Метод, съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че указания катализатор е платина (IV) оксид.

40. Метод, съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че инертния разтворител на реакцията е ледена оцетна киселина.

41. Метод, съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че редуциращото N-алкилиране на съединението с обща формула (I) където

Rj и R, са еднакви и означават Н,

R₃ е СН₃ и R₄ е Н или

R_} е Н и R₄ е СН₃,

У е NH, и

Z е СН₃ или СН(СН₃)СН(ОН)СОН(СН₃)СН(ОН)С₂Н_? група, или техни фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини е изпълнено с подходящи алкилиращи агенти в присъствие на подходящи редуциращи агенти в инертни разтворители на реакцията при спадащи температури, добивайки съединения с обща формула (I), където

Rj и R₂ са еднакви и означават СН₃,

R₃ е СН₃ и R₄ е Н или

R₃ е Н и R₄ е СН₃,

У е NH, и

Z е СН₃ или СН(СН₃)СН(ОН)СОН(СН₃)СН(ОН)С₂Н₅ група.

или техни фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини.

42. Метод, съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че подходящ алкилиращ агент за редуциращия алкилиращ метод е алдехид.

43. Метод, съгласно претенция 42, характеризиращ се с това, че подходящ алдехид е формалдехид.

44. Метод, съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че подходящ редуциращ агент е мравчена киселина.

45. Метод, съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че инертен разтворител на реакцията е хлороформ.