CN104311611A - 一种制备固态大环内酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种制备固态大环内酯的方法，涉及式(I)所示化合物的无定形及其制备方法，所述式(I)所示化合物的无定形的制备方法，其包括：把任意形态的式(I)所示化合物溶解于良溶剂中形成溶液，将所得溶液滴加入反溶剂中。本发明所述制备无定形式(I)所示化合物的方法，制得的式(I)所示化合物无定形性质稳定，工艺重现性好，可操作性高，可适用于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及大环内酯化合物，更具体来说，本发明涉及CEM-101的无定形及其制备方法。
背景技术
在美国专利申请公布号US 2006/0100164中公开了某些大环内酯类抗生素化合物，这些大环内脂中的一个是化学文摘登录号CAS为760981-83-7，也被称为CEM-101，CEM-101是一种广谱抗菌剂，适用于治疗社区获得性肺炎(CAP)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，细菌性肺炎和淋病奈瑟球菌感染。此药也正在研究用于细菌感染的治疗，包括麻风分枝杆菌，细菌性尿道炎，炭疽芽胞杆菌，鸟型结核分支杆菌以及细菌性皮肤和皮肤结构感染，CEM-101的化学结构如式(I)所示：
一般而言，物质的无定形表现出高于相同物质的晶型的溶出速率。此外，高溶出速率可以导致溶液过饱和。较高的溶出速率和可能获得的过饱和溶液还可以导致物质的无定型形式的生物利用度优于其它晶型。由此可以获得较低剂量的指定药物的患者吸收相同量的药物，这降低了因未吸收的物质导致的患者局部副作用的风险并且还具有节约成本的作用。药物的晶型形式一般通过构成额外的制备步骤的结晶方法获得。特别地，从母液中完全结晶通常为耗时的加工步骤，由此限制了其生产能力。
发明内容
发明概述
本发明第一方面提供一种式(I)所示化合物的无定形。
本发明第二方面提供一种制备式(I)所示化合物的无定形的方法。
术语定义
“室温”是指事物所处位置周围的自然温度，所述环境温度可以依据所处地区、所处季节、所处时间有所不同，一般在-20℃-45℃之间或在大约18℃-30℃，或大约20℃-25℃或大约22℃。
术语“无定形”描述无序的固体状态，特征在于漫射的具有很少峰或无缝的X射线粉末衍射图谱。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“CEM-101或式(I)所示化合物”是指(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[4′-氟-5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯基-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。
术语“喷雾干燥”是用喷雾器将料液喷成雾滴分散于热气流中，使料液所含溶剂快速蒸发的一种干燥方法，干燥速度快，料液经雾化后，表面积大大增加，在热风气流中，瞬间就可蒸发溶剂，完成干燥时间仅需数秒钟。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，5％或10％等的差异。
发明详述
本发明第一方面提供一种式(I)所示化合物的无定形。
在一些实施例中，式(I)所示化合物的无定形，其X-射线粉末衍射图如图1所示。
在一些实施例中，所述式(I)所示化合物的无定形其差示扫描量热曲线(DSC)如图2所示。
取本发明所述的无定形装入PE管中，PE管敞开在相对湿度为75％、温度为60℃的条件下放置1个月之后的样品测量XRD，X-射线粉末衍射图如图3所示，可见其固体形态不变，表明式(I)所示化合物的无定形是稳定的，且引湿性低，适合在制剂中使用。
本发明第二方面提供一种制备式(I)所示化合物的无定形的方法。
在一些实施例中，所述式(I)所示化合物的无定形的制备方法，其包括：把任意形态的式(I)所示化合物溶解于溶剂中形成溶液，除去溶剂。
所述任意形态的式(I)所示化合物，可以是PCT申请WO 2011119604中公开的晶型I，晶型II或其他固体形式。
在一些实施例中，所述溶剂没有任何限制，只要在一定的条件下能溶解式(I)所示化合物即可，在一些实施例中，所述溶剂为醇类溶剂、醚溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、卤代烃溶剂、腈类溶剂的一种或多种。其中，所述醇类溶剂选自诸如甲醇、乙醇或1,3-丙二醇、1，2-丙二醇或三氯叔丁醇的一种或几种，所述醚溶剂选自诸如四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环的一种或几种，所述酮类溶剂选自诸如丙酮、甲乙酮或4-甲基-2-戊酮的一种或几种，所述酯类溶剂选自诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸叔丁酯的一种或几种，所述卤代烃溶剂选自诸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳的一种或几种，所述芳烃类溶剂选自诸如苯、甲苯的一种或两种；所述腈类溶剂选自诸如乙腈、丙二腈的一种或两种。
在一些实施例中，所述除去溶剂的方法包括喷雾干燥、减压蒸馏或冷冻干燥，在一些实施例中为喷雾干燥；在某些实施例中为冷冻干燥。
在一些实施例中，所述式(I)所示化合物的无定形的制备方法，其包括：把任意形态的式(I)所示化合物溶解于良溶剂中形成溶液，将所得溶液滴加入反溶剂中。
在一些实施例中，所述的良溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂或酯类溶剂的一种或几种，其中，在某些实施例中，所述的溶剂为醇类溶剂选自诸如甲醇、乙醇或1,3-丙二醇、1，2-丙二醇或三氯叔丁醇的一种或几种，所述酮类溶剂选自诸如丙酮、甲乙酮或4-甲基-2-戊酮的一种或几种，所述酯类溶剂选自诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸叔丁酯的一种或几种。
在一些实施例中，所述的反溶剂为水、烷烃类溶剂、芳烃类溶剂的一种或多种，在某些实施例中，所述的反溶剂为正己烷、环己烷或正戊烷或正庚烷的一种或几种。
在某些实施例中，所述的良溶剂为乙酸乙酯，所述的反溶剂为正己烷。
在某些实施例中，将所得溶液滴入反溶剂之前，先将反溶剂冷却至约-10℃至约10℃，同时在约-10℃至约10℃保温析晶。
在一些实施例中，相对于1g的式(I)所示化合物，所述的良溶剂的体积为大约8ml至大约15ml，在某些实施例中为大约12ml；所述的反溶剂为大约30ml至大约100ml，在某些实施例中为大约50ml。
在一些实施例中，把任意形态的式(I)所示化合物溶解于良溶剂中，可以采用加热、搅拌、超声或其组合以促进溶解，在某些实施例中，把任意形态的式(I)所示化合物加入于良溶剂中，形成混合物，在搅拌下将混合物加热至溶解，然后将所得的溶液滴加至-10℃至10℃的不良溶剂中，析晶。
在一些实施例中，将500mg的任意形态的式(I)所示化合物加入6mL乙酸乙酯中，加热至65℃溶解，将上述溶液逐滴加至50mL约-10℃的正己烷中，析晶。不同析晶时间取样品,使用PANalytical Empyrean X-射线衍射仪测量XRD，产品为无定形。
本发明所述制备无定形式(I)所示化合物的方法，制得的式(I)所示化合物无定形性质稳定，收率在90％以上。工艺重现性好，可操作性高，可适用于工业生产。
附图说明
图1示由实施例7制备得到的式(I)所示化合物的无定形的X-射线粉末衍射图。
图2示由实施例7制备得到的式(I)所示化合物的无定形的差示扫描量热曲线(DSC)。
图3示本发明所述的无定形装入PE管中，PE管敞开在相对湿度为75％、温度为60摄氏度的条件下放置1个月之后的样品的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得，如式(I)所示化合物通过WO 2011119604公开的方法制备。
本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml表示毫升。
实施例1式(I)所示化合物无定形的制备
将1.0g式(I)所示化合物溶于20mL无水甲醇中，采用BUCHI Mini SprayDryer(B-290)喷雾干燥仪进行喷雾干燥，其中进风温度约100℃，出风温度约80℃，抽气速率100％，泵转速30％。收集喷雾干燥所得产品，使用PANalyticalEmpyrean X-射线衍射仪测量XRD，谱图如图1所示，产品为无定形。
实施例2式(I)所示化合物无定形的制备
将1.0g式(I)所示化合物溶于20mL无水乙醇中，采用BUCHI Mini SprayDryer(B-290)喷雾干燥仪进行喷雾干燥，其中进风温度约120℃，出风温度约90℃，抽气速率100％，泵转速30％，收集喷雾干燥所得产品，使用PANalyticalEmpyrean X-射线衍射仪测量XRD，产品为无定形。
实施例3式(I)所示化合物无定形的制备
将1.0g式(I)所示化合物溶于20mL丙酮中，采用BUCHI Mini Spray Dryer(B-290)喷雾干燥仪进行喷雾干燥，其中进风温度约70℃，出风温度约60℃，抽气速率100％，泵转速30％，收集喷雾干燥所得产品，使用PANalytical EmpyreanX-射线衍射仪测量XRD，产品为无定形。
实施例4式(I)所示化合物无定形的制备
将1.0g的式(I)所示化合物加入20mL乙酸乙酯中，50℃下搅拌至溶解，采用BUCHI Mini Spray Dryer(B-290)喷雾干燥仪进行喷雾干燥，其中进风温度约120℃，出风温度约100℃，抽气速率100％，泵转速30％。收集喷雾干燥所得产品，使用PANalytical Empyrean X-射线衍射仪测量XRD，产品为无定形。
实施例5式(I)所示化合物无定形的制备
将200mg式(I)所示化合物加入5mL丙酮中，室温溶解，30℃减压旋蒸，使用PANalytical Empyrean X-射线衍射仪测量产品，产品为无定形。
实施例6式(I)所示化合物无定形的制备
将200mg式(I)所示化合物加入5mL无水乙醇中，室温下溶解，45℃减压蒸馏，使用PANalytical Empyrean X-射线衍射仪测量产品，产品为无定形。
实施例7式(I)所示化合物无定形的制备
将500mg式(I)所示化合物加入6mL乙酸乙酯中，65℃加热溶解。将上述溶液逐滴加至50mL约-10℃正己烷中，在约0℃保温搅拌1小时后，过滤，得530mg固体，40℃碱压烘料10小时后，称重460mg。取少量样品，使用PANalytical Empyrean X-射线衍射仪测量XRD，产品为无定形，其X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例8溶解度试验
检验方法
——Ch.P.法(《中国药典凡例》凡例)：除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，至于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，如无目视可见的的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。
极易溶解 系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；
易溶 系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解；
溶解 系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解；
略溶 系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解；
微溶 系指溶质lg(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解；
极微溶解 系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解；
几乎不溶或不溶 系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。
表一：式(I)所示化合物无定形的溶解度
| # | 称样量 | 溶剂 | 加入溶剂 | 结论 |
| 1 | 100.82mg | 无水乙 | 10.0mL | 略溶 |
| 2 | 98.15mg | 0.1M盐 | 10.0mL | 略溶 |
实施例9引湿性试验
1、仪器及试剂
仪器
| 名称 | 型号 | 厂家 |
| 天平 | XP205DR | 梅特勒 |
2、检验方法
依据：《中国药典》2010版二部ⅪⅩJ。
1)取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)于前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液)内，精密称重(m1)。
2)取供试品适量，平铺于上述称量瓶内，供试品厚度一般约为1mm，精密称重(m2)。
3)将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。
4)盖好称量瓶盖子，精密称重(m3)。
增重百分率＝(m3-m2)/(m2-m1)×100％
5)引湿性结果判断
表二：式(I)所示化合物无定形的引湿性
| # | 批号 | m1(g) | m2(g) | m3(g) | 引湿增重(％) | 结论 |
| 1 | 无定形 | 27.6626 | 28.1050 | 28.1092 | 0.95 | 略有引湿性 |
实施例10
1.X射线粉末衍射图：
使用PANalytical Empyrean衍射仪，在45kV/40mA的功率下使用Cu靶/Kα/1.54辐射收集3°～40°的2 范围内的数据。使用0.0168°的步长和扫描速度10s/步。连续旋转样品以降低优选取向的影响。
2.差示扫描量热(DSC)曲线:
在TAQ2000仪器上收集DSC热谱图。称重样品放入T-zero铝样品盘，压盖，升温程序每分钟10℃，从室温降至-20℃，再升温到300℃,在氮气流下分析样品。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种式(I)所示化合物，其结构如式(I)所示的无定形
(I)，其X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.如权利要求1所述的式(I)所示化合物的无定形，其差示扫描量热曲线如图2所示。
3.一种制备权利要求1或2所述的式(I)所示化合物的无定形的方法，其包括：把任意形态的式(I)所示化合物溶解于良溶剂中形成溶液，将所得溶液滴加入反溶剂中。
4.如权利要求3所述的方法，所述良溶剂选自醇类溶剂诸如甲醇、乙醇或1,3-丙二醇、1，2-丙二醇或三氯叔丁醇的一种或几种，酮类溶剂诸如丙酮、甲乙酮或4-甲基-2-戊酮的一种或几种，或酯类溶剂诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸叔丁酯的一种或几种。
5.如权利要求4所述的方法，所述良溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸叔丁酯的一种或几种。
6.如权利要求3所述的方法，所述的反溶剂为正己烷、环己烷或正戊烷或正庚烷的一种或几种。
7.如权利要求3所述的方法，所述的良溶剂为乙酸乙酯，所述的反溶剂为正己烷。
8.如权利要求3所述的方法，相对于1g的式(I)所示化合物，所述的良溶剂的体积为大约8ml至大约15ml，所述的反溶剂为大约30ml至大约100ml。
9.如权利要求7所述的方法，相对于1g的式(I)所示化合物，所述的良溶剂的体积为大约12ml，所述反溶剂的体积为大约50ml。
10.如权利要求3所述的方法，其包括：将500mg的任意形态的式(I)所示化合物加入6mL乙酸乙酯中，加热至65℃溶解，将上述溶液逐滴加至50mL约-10℃的正己烷中，析晶。
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