DE1795023C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurediäthylester und dessen Verwendung zur Herstellung von Heterocyclen für die Totalsynthese von Reptidalkaloiden des Mutterkorns - Google Patents

Description

worin R die Isopropyl-, die Isobutyl- oder die Benzylgruppe bedeutet und X für das Anion einer starken organischen oder anorganischen Säure steht

Die Alkylierung mittels Alkylhalogenid hat bisher bei der Einführung der Isopropylgruppe besonders in komplizierte /?-Dicarbonylverbindung zu keinen zufriedenstellenden Ausbeuten geführt Es war bekannt, daß diese Reaktion im allgemeinen nicht zufriedenstellend verläuft und stets sehr viel geringere Ausbeuten ergibt als die entsprechende Melhylierung oder Äthylierung. Dieser Sachverhalt wird auch durch »Organic Reactions«, Band 11(1957), Seite 159 ff, bestätigt, wo sich bei Durchsicht der Tabellen zeigt daß gerade bei der Isopropylierung gegenüber anderen Alkylierungen allgemein wesentlich geringere Ausbeuten erzielt v/erden, hin unmittelbarer Vergleich von Äthylierung und Isopropylierung ist auf Seite 46 der genannten Veröffentli-

chung gegeben, wo dasselbe Lösungsmittelsystem verwendet wurde. Es wurden z. B. für die Äthylierung eine Ausbeute von 86%, für die !sopropylierung aber nur 23% erzielt Analog dazu wurden auf Seite 237 für eine Äthylierung eine Ausbeute von 30%, für die Isopropylierung dagegen nur eine 8%ige Ausbeute erzielt. Zudem wird dieser allgemeine Trend, daß nämlich die Isopropylierurcg mittels Isopropyljodid, verglichen mit der Äthylierung, zu sehr viel schlechteren Ergebnissen führt auf Seite 212/213 der genannten Literaturstelle unter Hinweis auf verschiedene Literaturste'len allgemein bestätigt Aufgrund dieser, wie die Literatur zeigt, bisher wenig erfolgreichen Versuche, die isopropylierung von ^-Dicarbonylverbindungen mittels Isopropylhalogenid in annehmbaren Ausbeuten durchzuführen, konnte der Fachmann nicht erwarten, daß die Isopropylierung von 2-Benzyloxy-malonsäurediäthylester unter speziellen Bedingungen mit einer zufriedenstellenden Ausbeute erzielt werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyloxy-2-isopropylnnalonsäurediäthylester durch Umsetzen von substituierten Malonestern in Gegenwart starker Basen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2-Benzyloxymalonsäurediäthylester in Anwesenheit von Alkalimetailhydriden. Alkalimetallamiden oder Alkalimetallalkoholaten mit Diisopropylsulfat, Isopropyljodid oder lsopropylbromid isopropyliert

Die isopropylierung des 2-Benzyloxymalonsäurediäthylesters in Anwesenheit der genannten Basen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel führt zu Ausbeuten von 80—94%.

Zur Weiterverarbeitung des 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurediäthyles*ers zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I wird vorzugsweise mit Hilfe einer Lösung eines Alkaümetallhydroxids in einem niederen aliphatischen Alkohol eine Verseifung zum entsprechenden Malonsäuremonoäthylester vorgenommen. Auf der Stufe dieses Malonsäuremonoäthylesters kann eine Trennung in die optischen Isomeren durchgeführt werden, indem man den racemischen Malonsäuremonoäthylester mit optisch aktiven Basen, z. B. mit Pseudoephedrin, in ein Diastereomerengemisch überführt das durch fraktionierte Kristallisation in die beiden Diastereomeren getrennt wird, aus denen auf an sich bekannte Weise die beiden optisch aktiven 2-Benzyloxy-2-isopropylsäuremonoäthylester gewonnen werden können. 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäuremonoäthylester wird, gegebe- nenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, in Gegenwart eines N-di(nieder)alkyl-substituicrten Säureamids einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1 —3 Kohlenstoffatomen, mit Chlorierungsmitteln zur Reaktion gebracht. Als Lösungsmittel für diese Reaktion eigne.ι sich z. B. Chloroform. Methylenchlorid oder aber das N-di(nieder)alkylsubstituicrte Säureamid selbst. Der so erhaltene 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäureha!ogenidmonoäthylester der allgemeinen Formel IV

CHj CH,

COCl

wird nun in Anwesenheit eines tertiären Amines, wie Pyridin oder N-Methylmorpholin, bei etwa 5—70⁰C mit den Verbindungen der allgemeinen Formel V

(V)

wobei R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert Von dem so erhaltenen Acylierungsprodukt der allgemeinen Formel VI

H,C

HjC

(VI)

wobei R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, wird die Benzylgmppe hydrogenolytisch, z. B. durch katalytische Hydrierung bei Normaldruck unter Verwendung von Palladium/Aktivkohle oder Raney-Nickel als Katalysator, abgespalten, wobei spontan ein stereospezifischer (bezüglich des C-Atomes in Position 10b) Ringschluß zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VH

(VII)

io

15

25

30

35

40

50

55

wobei R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, stattfindet.

Eine Auftrennung in Stereoisomere kann weiter auf der Stufe der Verbindungen der aligemeinen Formeln Vl oder VII durch Chromatographie, z. B. an Silicagel, durchgeführt werden, wobei als Elutionsmittel beispielsweise Methylenchlorid mit verschiedenem Gehalt an Methanol in Betracht kömmt &o

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIl werden z. B. mit einem Alkalimetallhydroxyd, insbesondere mit Natriumhydroxid bei Zimmertemperatur zu den freien Säuren der allgemeinen Formel VIII

HjC

HO —

CH₃

(Vffl)

O O

wobei R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, verseift, die vorzugsweise mit frisch sublimiertem Phosphorpentachlorid bei Zimmertemperatur oder in Form ihrer Natriumsalze durch Reaktion mit Oxalyichlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Äther oder Petroläther-Äther-Gcmischen, in die Säurechloride der allgemeinen Formel IX

(IX)

wobei R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, übergeführt werden. Die Verbindungen) der allgemeinen Formel IX werden auf an sich bekannte Weise mit Natriumazid zu den Verbindungen der allgemeinen Formell!

CH3

N₃-C

OD

wobei R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt.

Man gelangt dann zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man ein Säureazid der allgemeinen Formel ti, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, entweder direkt in einem inerten Lösungsmittel mit annährend der theoretischen Menge Wasser und Salzsäure erhitzt oder aber mit Benzylalkohol reagieren läßt und aus den so erhaltenen Urethanen der allgemeinen Formel III

(ΠΙ)

CH₂-O-C-NH

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, die Benzyloxycarbonylgruppe in saurer Lösung hydrogenolytisch abspaltet.

Bei speziellen Ausführungsformen wird die Umwandlung des Säureazids der allgemeinen Formel Il in eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie folgt ausgeführt:

Man erhitzt ein Säureazid der allgemeinen Formel II, worin R obige Bedeutung hat, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, in dem die Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I schwer löslich sind, z. b. Dimethoxyäthan oder Terahydrofuran, mit annährend der theoretischen Menge Mineralsäure und Wasser während kurzer Zeit auf 30° bis 90°C.

Man kann aber auch das Säureazid der allgemeinen Formel Il mit Benzylalkohol in einem inerten Lösungsmittel bei der Rückflußtemperatur der Lösung zu den Urethanen der allgemeinen Formel III umsetzen. Anschließend wird die Benzyloxycarbonylgruppe z. B. durch Hydrierung mit Palladium-Aktivkohle bei Zimmertemperatur und Normaldruck in saurer Lösung abgespalten. Die Urethane der allgemeinen Formel IH können gegebenenfalls vor der Weiterverarbeitung in die Stereoisomeren aufgetrennt werden, z. B. durch Chromatographie an Silicagel, wobei als Elutionsmiltel beispielsweise Methylenchlorid mit verschiedenem Gehalt an Methanol geeignet ist.

Gegebenenfalls können die genannten Urethane vor der hydrolytischen Spaltung durch chromatographische Auftrennung mit Hilfe einer optisch aktiven Base in die Stereoisomeren überführt werden.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen als Anion einer starken organischen Säure beispielsweise dasjenige der Oxalsäure und der Methansulfonsäure, als Anion einer anorganischen Säure dasjenige der Chlorwasserstoffsäure, der Bromwasserstoffsäure oder der Schwefelsäure in Frage.

Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist vor allem in Hinblick auf die Totalsynthese von Peptidalkaloiden des Mutterkorns von Bedeutung. Die Verbindung der Formel I, in der R die Benzylgruppe bedeutet, kann in diesem Rahmen beispielsweise mit d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid zu Ergocristin und Ergocristinin umgesetzt werden, während eine entsprechende Reaktion mit 9,10-Dihydrolysergsäurehlorid-hydrochlorid zu iUO-Dihydrolysergsäurechlorid-hydrochlorid zu 9,10-Dihydroergocristin führt. Die Verbindung der Formel I, in der R eine Isobutylgruppe bedeutet, ereibt bei Umsetzung mit Q.lO-pihyHrniysergsä'jrechioridhydrochlorid = 9,10- Dihydroergocriptin. Das entsprechende Isopropylderivat der Verbindung der Formel I führt bei Umsetzung mit 9,10-Dihydrolysergsäurechlorid-h' drochlorid zu 9,10-Dihydroergocornin.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern.

Die Schmutzpunkte wurden im offenen Röhrchen auf einer Apparatur nach TOTTOLI bestimmt und sind korrigiert. Die IR-Spektren wurden, sofern kein Lösungsmittel speziell erwähnt ist, in Nujol-Suspension aufgenommen. Die Aufnahme der UV-Spektren erfolgte in Methanollösung. Die pK-Bestimmungen wurden im System Methylcellusolve/Wasser im Volumenverhältnis 80 :20 ausgeführt. Die Aufnahme der NMR-Spektren wurde mit Tetramethylsilan als interne Referenz, Angaben in <f-Wertea, durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder können n?;h an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Beispiel 1

133 g (0,5 Mol) 2-Benzyloxymalonsäurediäthylester und 110 g (0,6 Mol) Diisopropylsulfat werden vorgelegt und innerhalb von 90 Minuten eine aus 15 g Natrium und 300 ml abs. Äthanol bereitete Natriumalkoholatlösung unter Rühren und leichtem Kühlen (etwa auf 35—45°C) zugetropft. Man rührt anschließend 2 Stunden bei 45⁰C und dann 1 Stunde bei 6O⁰C. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Eisessig neutralisiert und 1,5 1 Wasser zugesetzt. Zur Aufarbeitung extrahiert man mehrmals mit Äther, wäscht die vereinigten ätherischen Phasen mit verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung und hierauf mit Wasser. Die ätherischen Auszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das rückbleibende gelbe öl wird zur Reinigung bei 0,1 mm Hg und einer Badtemperatur von 500⁰C destilliert. Die Ausbeute beträgt 89% an 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurediäthylester.

Beispiel 2

Eine Lösung von 5,75 g (0,25 MoI) Natrium in 125 ml abs. Äthanol wird bei 45° C unter Überleiten von Stickstoff und kräftigem Rühren innerhalb von 2,5 Stunden langsam zu einem Gemisch von 53.2 g (0,2 Mol) 2-Benzyloxymalonsäurediäthylester und 51,0 g (03 Mol) Isopropyljodid getropft und die goldgelbe, dickflüssige Reaktionslösung anschließend 2,5 Stunden bei 45° C gerührt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden ca. 50 ml Eiswasser zugesetzt, mit 10 N Phosphorsäure auf pH 5 gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand ergibt nach Destillation im Hochvakuum unter Abtrennung eines geringen Vor- ;o laufs ein farbloses Öl vom Sdp. 125— I27°C/0,03 mm Hg, njj = 1,4827. Das öl ist gaschromatographisch rein, das NMR-Spektrum sichert die Struktur. Die Ausbeute beträgt 80% an 2-Benzyloxy-2-isopΓopylmalonsäurediäthylester.

Der erhaltene 2-Benzyloxy-2-isopropyImalonsäurediäthyIester kann wie folgt zur Herstellung von (2R, 5S, 1 OaS, 1 ObS)-2-Amino-5-benzyl-3,6-dioxo-l Ob-hydroxy^-isopropyloctahydro-SH-oxazolopi-aJ-pyrroloß,! -c]-pyrazin-hydrochlorid verwendet werden:

a) Racemischer 2-Benzyloxy-2-isopropyImaIonsäuremonoäthylester

106 g (O344 Mol) 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurediäthylester werden in 200 ml abs. Äthanol gelöst, auf 5"C abgekühlt und innerhalb von 15 Minuten unter Rühren eine Lösung von 193 g (0344 Mol) Kaliumhydroxid in 200 ml abs. Äthanol zugetropft Man läßt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wobei das Kaliumsalz des Halbesters teilweise auskristallisiert Anschließend wird das Äthanol unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 20—30⁰C zum Großteil abdestilliert, der Rückstand mit eiskalter Kaiiumhydrogencarbonatiösung verdünnt und zur Entfernung des nicht verseiften Teils zweimal mit Äther extrahiert Die wäßrige Phase wird mit 30% eiskalter Phosphorsäure auf pH 2-Wert gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel schonend am Vakuum entfernt, wobei 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäure-

monoäthylester als zähes, fast farbloses öl anfällt. n²i - 1,4991, Äquivalentgewicht 277, NMR-Spektrum in CDCI₁: Dublett I.09/6H/J7/, Dublett U6/3H/J7/. Multiplen ~ 2,54/1 H/J7/, Quadruplet! 435/2H/J7/, Multiplen 4.68-4.93/2H/, Multiplen 7.25-7,55/5H/,Singlett 11,1/1 H/.

b) Racemischer 2-Benzyloxy-2-isopiopylmalonsäurechIoridmonoäthylester

63,5 g (0,226 Mol) racemischer 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäuremonoäthylester werden in 100 ml abs. M«t,iylenchlorid gelöst, auf 0⁰C abgekühlt und unter Rühren erst 18,2 g (0,25 Mol) abs. Dimethylformamid und dann 18,1 ml {29,8 g, 0,25 Mol) Thionylchlorid zugetropft. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht bei ίο Zimmertemperatur stehen und entfernt die flüchtigen Reaktionsbestandteile zuerst am Wasserstrahl-, darauf am Hochvakuum bei einer Badtemperatut von max. 70°C. Man erhält das Säurechlorid als gelbes öl vom n" - 1,4990, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.

c) Gemisch der Diastereomeren des (3S, 8aS)-2-(«-Äthoxycarbonyl-Ä-benzyloxy-/5'-methylbutyryl)-3-benzyl-1.4-dioxo-octahydropyrrolo[ 1,2-a]pyrazins

60 g (0.2 Mol) roher racemischer 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurechloridmonoäthylester werden bei 5°C unter Rühren zu einer Suspension von 61 g(0,25 Mol) (3S,8aS)-3-Benzyl-1₁4-dioxooctahydropyrrolo[l,2-a]pyrazinin25 r.ii abs. Dioxan und i5,o g(ö,2 fvioi)abs. Pyridin innerhalb von i0 Minuten zugetropft.

Anschließend rührt man zuerst V₂ Stunde bei Zimmertemperatur und dann 4 Stunden bei 70°C. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äther verdünnt und mit eiskalter 2 N Salzsäure, mit Eiswasser, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Eiswasser extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum schonend entfernt. Man erhält ein öliges Produkt, welches nach der dünnschichtchromatographischen Analyse im wesentlichen aus den beiden Diastereomeren (bezüglich des Λ-C-Atoms) besteht und ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

d) 2R3S.10aS,10bS)-2-Äthoxycarbonyl-5-benzyl-3,6-dioxo-l0bhydroxy-2-i-sopropyloctahydro-8H-oxazolo[3^-a]pyrrolo[2₁l-c]-pyrazin

17 g (33,4 Millimol) rohes Gemisch der beiden diastereomeren Formen des (3S,8aS)-2-(«-Äthoxycarbonyl-«- btrizyloxy-/?-methylbutyryl)-3-benzyl-l,4-dioxooctahydropyrrolo[l,2-a]pyrazins werden in einem Gemisch von 140 ml Eisessig und 60 ml Wasser bei Zimmertemperatur und Normaldruck mit 8 g Palladium-Aktivkohle-Katalysator (5% Pd) hydriert. Nach 20 Stunden sind 600 ml Wasserstoff absorbiert, es findet keine Wasserstoffaufnahme mehr statt. Der nach Abfiltrieren des Katalysators und dem Entfernen der Lösungsmittel am Vakuum verbleibende Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und zur Entfernung von noch anhaftenden Resten von Essigsäure zweimal mit verdünnter Kaliumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen ijKflr NJatrinmcMjfiit u/irH ζ!££ Rohprodukt 3Π 3SQ ^a !CisssP's! chremsio^rs^hisch in ssiris !Conr^orisntcn 3uf^CTstrennt. Mit Methylenchlorid, das 0,5% Methanol enthält, wird das (2R3S,10aS,10bS)-2-Äthoxycarbonyl-5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3^-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin von der Säule gewa- sehen. Nach Kristallisation aus Essigester/Isopropyläther erhält man fabrlose Stäbchen Fp. 154— 156°C, [«]? !6.5° (C= 1.5 in Äthanol), IR-Spektrum: ν CO 1742. 1640 cm-', ν OH 3150-350OCm-', breit. UV-Spektrum: Am₁, = 252 (2.29), 258 (232) und 264 (2,21) mu- Minima bei 250, 255,5 und 262,5 mu, Extinktion bei 220 πιμ, 7300. NMR-Spektrum in Deutero-Chloroform: Dublett 0.82/3H/J7/, Dublett 0.93/3H/J7/. Triplett 133/3H/J7/, Multiplen ca. 1.75-23/4H/. Quadruplett 2.62/1H/J7/, Multiplen 33-3,85/2+ 3H/, Multiplen 4.15-4,55/3H/.Triplett 4,76/1 H/J6/, Singlett 7.21/5H/.pK_Mcs = 11.1.

Mit Methylenchlorid, das 0,6 bis I % Methanol enhält, wird das (2R3S.1 OaS.lObS)-2-Äthoxycarbonyl-5-benzyl-3.6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazoIo[3^-a]pyrrolo[2,l-c]-pyrazin von der Säule eluiert. Durch Kristallisation aus Essigester/Isopropyläther erhält man farblose Nadeln, Fp. 166—168°. [«]? = —81° (C= 13 in Äthanol). IR-Spektrum: ν OH um 3200 cm-', breit ν CO 1735.1620 cm-', pK_Mcs~ 1034. NMR-Spek trum in CDCI₃: Dublett 0.77/3H/J7/, Dublett 0.89/3H/J7/, Triplett 1.29/3H/J7/, Multiplen ca. 1.8-23/4H/, Qua druplett 238/1H/J7/, Singlett 3,16/1 H/, verschwindet auf Zugabe von D₂O₁ komplizierte Muitiplette von 33-43/total7H/, Triplett 438/1 H/J6/,Singlett731/5H/.

e)(2R3S,10aS,10bS)-5-Benzyl-2-carboxy-3,6-dioxo-10bhydroxy-2-isopropylo«ahydro-8H-oxazoIo[3,2-a]pyrroIo[2,l -cjpyrazin

18,0 g (43 Millimol) (2R3S,10aS,10bS)-2-ÄthoxycarbonyI-5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo-[3₁2-a]pyrrolo[2₁l-c3pyrazin werden bei Zimmertemperatur 5 Stunden in 45 ml mit 2 N Natriumhydroxid stehen gelassen. Die trübe Reaktionslösung wird auf pH-Wert 73 gestellt und zur Entfernung des Neutralteils zweimal mit Essigsäureäthylester extrahiert Die vereinigten Essigsäureäthyles-.erlösungen werden einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum entfernt Der kristalline Rückstand, der bei 149— 151°C schmilzt, besteht nach den Dünnschichtchromatogrammen und dem Mischschmelzpunkt mit Ausgangsmaterial (keine Depression) im wesentlichen aus Ausgangsmaterial. Zur isolierung des sauren Teils wird die vom nicht verseiften Ausgangsmateri- al befreite, wäßrige Phase mit 4 N Salzsäure auf pH-Wert 13 gestellt und auf 0⁰C abgekühlt, wobei das (2R3S,10aS,10bS)-5-Benzyl-2-carboxy-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyIoctahydro-8H-oxazolo[3^-a]pyrrolo-[2,1-cjpyrazin fast quantitativ auskristallisiert. Nach dem Abfiltrieren wird der Niederschlag gut mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser umkristallisiert Man erhält so farblose, ein Mol Kristallwasser enthalten-

de Platten, Fp. 133- 134°C (Zers.), [a] $ 10,5° (c-1,5 in Pyridin), pK_Mcs-'4,05. [R-Spektrum: ν OH 3500,

3420 cm-¹,VCO 1705,1640 cm-'.

0 (2R^S₁IOaS₁I ObSJ-S-Benzyl^-chloroformyiO.e-dioxo-1 Obhydroxy^-isopropyloctahydro-eH-oxazolop^-aJpyrrolo-fri-cjpyrazin

143 g (70 Milltmol) fein pulverisiertes, frisch sublimiertes Phosphorpentachlorid werden in einem Gemisch von 110 ml abs. Äther und 110 ml abs. Petroläther 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, wobei der Großteil allmählich in Lösung geht. Anschließend wird dieses Gemisch auf 10⁰C abgekühlt und 13,6 g (35 Millimoi) bei Zimmertemperatur am Hochvakuum getrocknetes, fein pulverisiertes (2R^S,10aS,10bS)-5-Benzyl-2-carboxy-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyIoctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]-pyrrolo[2,l-c]pyrazin zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 20⁰C gerührt, der Niederschlag des auskristallisierten (2R^S,10aS,10bS)-5-Benzyl-2-chloroformyl-S.e-dioxo-lOb-hydroxy^-isopropyloctahydro-SH-oxazolofS^-aJpyrrolot^l-clpyrazins abfiltriert, mit Petroläther-Äther (1 :1) gewaschen und bei 20⁰C getrocknet Das so erhaltene rohe Säurechlorid schmilzt bei 140-141°C(Zers.),[«]? - 44,5° (c 1,Methylenchlorid).

g) (2R^S,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl-5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8K-

oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l -c]-pyrazin

Eine auf 0° abgekühlte Lösungvon 12,8g(31 Millimol)(2R3S,10aS,10bS)-5-Benzyl-2-chloroformyl-3,6-dioxolOb-hydroxy^-isopropyloctahydro-eH-oxazolop^-ajpyrrolot^l-cJpyrazin in 120 ml abs. Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 5 g Natriumazid in 15 ml Wasser versetzt und die Mischung mit dem Vibromischer während 4 Minuten gut durchgemischt Dann werden 30 ml einer 20%igen Kaliumhydrogencarbonatlösung zugegeben, anschließend mit h'lethylenchlorid extrahiert und die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum bei einer Badtemperatur von 20—25°C wird der Rückstand aus Äther kristallisiert Man erhält kristallines (2R^S,10aS,10bS)-2-Azidcarbony!-5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3^-a]-pyrrolo[2,l-c]pyrazin vom Zersetzungspunkt von ca. 90°C,[a] ? 21^° (c= U in Methylenchlorid).

h) (2R3S.1 OaS.l ObSJ-S-Benzyl^-benzySoxycarbonylamino-S.e-

dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3^-a]-pyiTolo[2,l-c]pyrazin

11,1 g (27 Millimoi) rohes (2R3S,10aS,10bS)-2-Azidcarbonyl-5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden in 100 ml abs. Chloroform gelöst, mit 5,8 g Benzylalkohol und einem Tropfen konz. Salzsäure versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt Anschließend werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt Nach mehrmaligem Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigsäurcäihytesier/Isopropyiäiher erhält man aas (2RpS,i0aS,iöbS)-5-Benzyi-2-benzyioxycarbonyiamino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolot3^-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin, Fp. 207 — 209°C, [«]? = 13° (c=2 in Pyridin). JR-Spektrum: ν OH 3225 cm-', ν CO 1723, 1963, 1640cm-'. NMR-Spektrum in CDCl₃: Dublett 0.91/3H/J7/, Dublett !,04/3H/J7/, Multiplen 1,6-2,4/5H/, Multiplett 33-3.85/5H/, Triplett 4,70/1 H/J6/, Single« 5.12/2H/, Single« 5,96/1 H/, Dublett 6^3/1 H/J23/, verschwindet bei Zugabe von D₂O, MultipJett 7,15-7,6/lOH/.

i)(2R^S,10aS,10bS)-2-Amino-5-benzyI-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolc{2,l -cjpyrazin-hydrochlorid

5 g (10 Millimoi) (2R^S,10aS,10bS)-5-Benzyl-2-benzyloxy-carbonylamino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyiTolo[2,l-c]pyrazin werden in einem Gemisch von 50 ml Methanol, 400 ml Salzsäure und 50 ml Tetrahydrofuran mit 2£ g vorhydriertem Palladium-Aktivkohle-Katalysator bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert Innerhalb von 50 Minuten werden 135 ml Wasserstoff aufgenommen, worauf so keine weitere Wasserstoffaufnahme erfolgt Nach Entfernen des Katalysators wird im Vakuum bei Zimmertemperatur stark eingeengt, der ölige Rückstand mit 15 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Äther verdünnt, worauf nach Kratzen Kristallisation des (2Ft_r5S,10aS,10bS)-2-Amino-5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3i-a]pvnOlo[2,l-ci3yrazin-hydrochIorids erfolgt Man läßt bei 0⁰C auskristallisieren, filtriert ab, wäscht den Niederschlag mit Tetrahydrofuran, trocknet im Hochvakuum bei 20° C und erhält schräg abgeschnittene, farblose Prismen vom Smp. 123— 124°C (Zers-X welche ein Molekül Kristall-Tetrahydrofuran enthalten.

Nach einer anderen Methode der Weiterverarbeitung von 2-BenzyIoxy-2-isopropylmalonsäurediäthylester zur Herstellung von (2R^S,10aS,10bS)-2-Amino-5-benzyI-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3^-a]-pyiTolo[2,l -cjpyi^nzin-hydrochlorid wird wie folgt vorgegangen:

a) i!-Benzyloxy-2-isopropylmalonsiiuremonoätherester

924 g (3,0 RiM) 2-Benzyloxy-2-isopropylmak>nsäurediäthylester werden in 2400 ml Äthanol gelöst, unter Rühren 4400 ml (6,15 mM) einer 1,40 N Lösung von Kaliumhydroxid in Äthanol zugegeben und das Reaktionsge-■nisch 16 Stünden bei 25°C geröhrt Nach Zusatz von 3000 g Eis wird mittels ca. 120 mi konz. Phosphorsäure auf pH 8,0 gestellt und dasÄthanol bei 30—40⁰C im Vikuum entfernt Nach Zusatz von 3000 ml destilliertem Wasser wird mit ca. 180 ml 4 N Natronlauge auf pH-Wert 8—9 gestellt Die so erhaltene hellgelbe Lösung wird mit 3 χ 1000 ml Äther extrahiert, wobei der ätherische Extrakt jedesmal mit je 60 ml einer 10%igen Natriumbicarbo-

natlösung gegenextrahiert wird und die vereinigten Natriumbicarbonatextrakte der wäßrigen Lösung zugegeben werden. Die vereinigten ätherischen Phasen werden mit 3 χ 500 ml einer 30%igen Kochsalzlösung extrahiert unü über Natriumsulfat getrocknet. Die alkalische wäßrige Lösung wird auf -5⁰C gekühlt, mit 3000 ml Äther überschichtet und anschließend unter itairkem Rühren mit ca. 840 ml konz. Phosphorsäure langsam auf

pH-Wert 2 angesäuert Die beiden Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase noch mit 2x600 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden solange mit je 600 ml Wasser gewaschen (4—5mal), bis das Waschwasser den pH-Wert 4 erreicht hat, wobei das Waschwasser jedesmal mit 100 ml Äther zurückextrahiert wird. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit 2 χ 600 ml 30%iger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, eingeengt und im Hochvakuum zur Gewichtskonstanz getrocknet Es

ίο hinterbleibt ein zähflüssiges, leicht gelbliches öl, das sich im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel), Fließmittel: Methanol und Chloroform/Methanol (7 : 3) als homogen erweist, η ? = 1,4988.

b)d-2-Benzyloxy-2-isopropylmdlonsäuremonoäthylester

15

Zu einer Lösung von 2330 g (832 Mol) d,l-2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäuremonoäthylester in 151 über Natriumdraht stehendem Äther werden unter heftigem Rühren und Feuchtigkeitsausschluß 1460 g (8,83 Mol) 16 Stunden bei 50⁰C im Hochvakuum getrocknetes I-Pseudoephedrin zugegeben, mit J. gdes aus 1-Pseudoephedrin und i-2-Benzy!oxy-2-isopropyImalonsäuremonoäthylester gebildeten Diastereomeren angeimpft und zwei Tage

bei 0°C stehen gelassen. Es bildet sich eine Kristallkruste, die abdekantiert und mit 100 ml wasserfreiem Äther gewaschen wird. Die ätherische Lösung wird mit 3000 g Eis versetzt und unter sehr starkem Rühren vorsichtig mit konz. Phosphorsäure angesäuert. Nach Trennung der Phasen wird dis wäßrige Phase noch mit je 3 χ 1000 ml Äther extrahiert Die vereinigten ätherischen Phasen werden nun mit je 5 χ 2000 ml Wasser gewaschen und das Waschwasser jedesmal mit je 500 ml Äther, die der vereinigten Ätherphase zugegeben werden, extrahiert

Der pH-Wert des letzten Waschwassers soll ca. 4 betragen. Nach Waschen der ätherischen Phase mit 2000 ml 30%iger Kochsalzlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und die Lösung zur Trockne gebracht. Es verbleibt ein dickflüssig-öliger Rückstand, der bei 30°C im Hochvakuum während 16 Stunden im Rotationsverdampfer unter langsamem Drehen zur Gewichtskonstanz getrocknet wird. Das rückbleibende, an d-2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäuremiinoäthylester angereicherte Öl wird in 12 1 über Natriumdraht stehendem Äther gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluß und heftigem Rühren 1127 g (6,81 MoI) 16 Stunden bei 5O⁰C im Hochvakuum getrocknetes d-Pseudoephedrin zugegeben. Nach Auflösung (2—3 Minuten) und Impfen mit dem aus d-Pseudoephedrin und d-2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäureäthylester gebildeten Diastereomeren wird die Lösung während 2 Tagen bei 0°C stehen gelassen. Die Kristallkruste wird dekantiert und die kristalline Masse mit je 5 χ 1000 m! wasserfreiem Äther gewaschen. Das so erhaltene, aus d^-Benzyloxy^-isopropylmalonsäure-

monoäthylester und d-Pseudoephedrin gebildete Diastereomere wird in 5000 ml Äther suspendiert unter Rühren 3000 g Eis und 685 ml konz. Phosphorsäure zugegeben, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit je 3 χ ! 000 m! Athcr extrahiert und die vereinigten ätherischen Lösungen mit je 5 χ 1000 ml Wasser gewaschen, die jedesmal mit je 300 ml Äther gegengewaschen werden. Der pH-Wert des letzten Waschwassers soll 4 betragen. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit 1000 ml 30%iger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingeengt und Hochvakuum unter langsamen Drehen in einem Rotationsverdampfer getrocknet Der Rückstand ist im nschichtchromatogramm auf Kieselgel in Chloroform/Methanol

(7 :3) (Entwicklung mit Kaliumpermanganat) homogen, [λ] ο = 8,2° fc=5,0 in Äthanol).

c)d-2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurechloridmonoäthylester

45

981 g (3,5 mM) d-2-Benzy!oxy-2-isopropylmalonsäuremonoäthylester werden in 1500 ml Methylenchlorid gelöst, auf —20⁰C abgekühlt, eine Lösung von 560 ml (3,85 mM) Dimethylformamid in 530 ml Methylenchlorid zugegeben, anschließend unter kräftigem Rühren eine Lösung von 328 ml (4,55 mM) Thionylchlorid in 328 ml Methylenchlorid zugetropft, das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch noch während 16 Stunden bei so 25° C gerührt Das Methylenchlorid wird bei 30⁰C bei Wasserstrahl-Vakuum abgedampft und die Badtempera- ^; tür anschließend von 30° auf 70° C erhöht Sobald die Destillation aufhört, wird diese im Hochvakuum während 3

weiteren Stunden bei 70⁰C Badtemperatur fortgesetzt, wobei ein weißes Nebenprodukt, das mit Wasser sehr :_: heftig reagiert, sublimiert Es bleibt eine heterogene, dunkelbraune Mischung zurück, die über Nacht bei —15° C

. aufbewahrt wird. Eine dunkle kristalline Masse scheidet sich aus. Die Flüssigkeit wird unter Feuchtigkeitsaus-

'·-■■ 55 schluß abdekantiert und unter Feuchtigkeitsausschluß im Hochvakuum zweimal ohne Fraktionierung bei einer :/: Badtemperatur von 140⁰C destilliert, wobei jede Destillation nicht 3 Stunden überschreiten soll (Destillationstemperatur 120°/03 mm Hg und 105°/0,05 mm Hg). Man erhält so eine leicht gelbliche Flüssigkeit η f = 1,5008. [*]f = 513° (c= 5,0 in Benzol).

;:l 60 d)(2R^S,10aS,10bS)-5-Benzyl-2-carboxy-3,6-dioxo-10b-

; T; hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazoIo[3^-a]pvrrolo[2,1 -c]-pyrazin

§ Eine Suspension von 49 g (200 mM) (3S,8aS)-3-Benzyl-l,4-dioxooctahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin in 60 ml N^:

j 5 Methylmorpholin wird mit 61,5 g (205 mM) d^-Benzyloxy^-isopropyimalonsäurechloridmonoäthylester verfj 65 setzt und während 2 Stunden unter Rühren auf 70⁰C erwärmt Die erhaltene dicke Masse wird in 300 ml

g Dimethylformamid gelöst, das ausgeschiedene N-Methylmorpholinhydrochlorid abfiltriert und das Filtrat in

ρ Anwesenheit von 15 g 10%iger Palladium-Kohle hydriert Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme werden

y noch 5 g Katalysator zugesetzt und weiter hyoriert Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung bei 40⁰C zur Ρ*'

■fn rtW

Trockne gedampft und der Rückstand m:i Wasser gewaschen. Das erhaltene (2R^S,10aS,10bS)-2-Äthoxy-carbonyl-S-benzyl-S^üoxo-lOb-hydroxy^-isopropyloctahydiO-eH^xazölop^-aj-pyrrolof^i-elpyrazin wird in 25OmI 2 N Natronlauge gelöst und 4 Stunden bei 25° C aufbewahrt. Nach Abkühlen auf 0° wird mit 4 N Schwefelsäure auf pH-Wert 2 gestellt, die ausgeschiedene kristalline Masse abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und «us Methanol/Wasser (3 :1) kristallisiert Man erhält so (2R3S.10aS.10bS]h5-Benzyl-2-carboxy-S.e-dioxo-lOb-hydroxy^-isopropyloctahydro-eH-oxazolofS^-aJpyiToIofi.l-cJpyrazin, das 1 Mol Kristallwasser enthält Fp. 146° (Zers.). [λ]? = — 11° fc-1, Pyridin).

e)(2R_:5S,T0aS,10bS)-5-Benzyl-2-chloEoformyl-3,6-dioxo-10bhydroxy-2-isopropyIoctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo-[2,l -cjpyrazin

Eine Suspension von 41,6 g (20OmM) Phosphorpentachlorid in einem Gemisch von 350 ml wasserfreiem Diethylether und 350 ml Petroläther wird 60 Minuten bei 25°C gerührt, auf 10°C abgekühlt, mit 383 g (100 mM) (2R^S,10aS,10bS)-5-Benzyl-2-carboxy-3,6^oxo-10b-hydroxy-2-isopropyIoctahydro-8H-oxazolo[3^-a]pyiTO-lo[2,1-cjpyrazin versetzt und das Reaktionsgemisch 3 Std. bei 25°C gerührt Nach Filtration wird die kristalline Masse mit Äther/Petroläther (1 :1) gewaschen und im Vakuum unter Feuchtigkeitsausschluß getrocknet. Man erhält (2R^S,10aS,10bS)-5-Benzyl-2-chk)rofonnyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloaahydro-8H-oxazo|3,2-a]pyrrolo[2,l-cjpyrazin, Fp. 140⁰C (Zers.), [λ]? = 40° (c= 1 in Methylenchlorid), das unbeständig ist und so rasch wie möglich für die weiteren Syntheseschritte verwendet wird. ·

f) (2R^S,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl-5-benzyl-3,6-dioxo-10bhydroxy-2-isopropylomhycVo-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l -cjpyrazin

Zu einer Mischung von 350 ml Methylenchlorid, 50 ml Wasser und 173 g (25OmM) Natriumazid werden allmählich bei -5°C und sehr kräftigem Rühren 40,7 g (100 mM) (2R3S.1 OaS₁I ObS)-5-Benzy!-2-chloroformyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-octahydro-8H-oxazolo[3^-a]pynOlo[2,l-cjpyrazin gegeben und 6 Minuten gerührt Die Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 1 N Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das rohe Azid zur Trockne gedampft

g) (2R^S,10aS,10bS)-5-Ben:iyl-2-benzyloxycarbonylamino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3^-a]pyrroio[2,l -c]pyrazin

g rohes (2R^S,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl-5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3^-a]pyrrolo[2,1 -cjpyrazin werden in 150 ml wasser- und alkoholfreiem Chloroform gelöst. 21.6 g (200 mM) Benzyiaikohoi zugesetzt, 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt, eingedampft und der Rückstand aus Diäthyläther/Petroläther (1 :1) kristallisiert Man erhält so (2R4S.1 OaS₁IObS)-5-Benzyl-2-benzyloxycarbonylamino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropylortahydro-8H-oxazoIo-{3,2-a]pyrrolo[2,l -cjpyrazin, Fp. 204⁰C, [«] f = 13°(c-1 in Pyridin).

h) (2R^S,10aS,10bS)-2-Amino-5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyIoctahydro-8H-oxazolo[3,2-aJpyrrolo(2,1-c]pyrazin-hydrochlorid

493 g (10OmM) (2R^S,10aS,10bS)-5-Ben'yl-2-benzyloxycarbonylamino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-eH-oxazolofS^-aJpyrro^Zl-cJpyiazin werden in einem Gemisch von 400 ml Dimethylformamid « und 400 ml Dioxan gelöst 26 ml einer 4 N Salzsäurelösung in Dioxan und 10 g 10%ige Palladium-Kohle zugegeben und bei Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird abfiltriert, der Katalysator mit Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisieren des Riickstandes aus 150 ml Tetrahydrofuran erhält man (2R^S,10aS,10bS)-2-Amino-5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3^2-a]pyrrolo[2,l -cjpyrazin-hydrochlorid, das ein Mol Kristalltetrahydrofuran enthält, Fp. 127° C (Zers.), [λ] ? - -16° (c 13 in Methylenchlorid).

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyloxy-2-isopropyl-malonsäuΓediäthyIester durch Umsetzen von substituierten Malonestern in Gegenwart starker Basen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten

Lösungsj&teL dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Benzyloxymalonsäurediäthylester in Anwesenheit von Alkalimetallhydriden, Alkalimetallamiden oder Alkalimetallalkoholaten mit Diisopropylsulfat IsopropyljodM oder lsopropylbromid isopropyliert

2. Verwendung des nach Anspruch 1 erhaltenen 2-Benzyluxy-2-isopropylmalondiäthyIesters zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1