ES2263407T1 - Procedimiento para la preparacion de formas de atorvastatina calcica sustancialmente libres de impurezas. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de formas de atorvastatina calcica sustancialmente libres de impurezas.Info
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Abstract
Atorvastatina epoxi dihidroxi (AED) aislada, de **fórmula**, AED aislada, caracterizada por los datos seleccionados de entre el grupo constituido por: espectro 1HRMN con desplazamientos químicos en el hidrógeno a aproximadamente 1,20, 1,21, 2,37, 4,31,6,032, 7, 7,06-7,29, 7,3, 7,39, 7,41 y 7,56 ppm; espectro 13CRMN con desplazamientos químicos en el carbono a aproximadamente 16,97, 34,66, 103,49, 106,66, 114,72, 120,59, 125,79, 128,21, 128,55, 128,74, 129,06, 129,57,132,38, 132,51, 135,15, 161,61 y 163, 23 ppm; y mediante un espectro MS (ESI+) con picos a aproximadamente: m/z = 472 (MNa)+, 454 (MNa-H2O)+, 432 (MNa-H2O)+; 344 (FPhCOC(Ph)=C-CONHPh)+.
Claims (106)
1. Atorvastatina epoxi dihidroxi (AED) aislada,
de fórmula:
2. AED aislada según la reivindicación 1,
caracterizada por los datos seleccionados de entre el grupo
constituido por: espectro ^{1}HRMN con desplazamientos químicos
en el hidrógeno a aproximadamente 1,20, 1,21, 2,37, 4,31, 6,032, 7,
7,06-7,29, 7,3, 7,39, 7,41 y 7,56 ppm; espectro
^{13}CRMN con desplazamientos químicos en el carbono a
aproximadamente 16,97, 34,66, 103,49, 106,66, 114,72, 120,59,
125,79, 128,21, 128,55, 128,74, 129,06, 129,57, 132,38, 132,51,
135,15, 161,61 y 163, 23 ppm; y mediante un espectro MS (ESI^{+})
con picos a aproximadamente: m/z = 472 (MNa)^{+}, 454
(MNa-H_{2}O)^{+}, 432
(MNa-H_{2}O)^{+}; 344
(FPhCOC(Ph)=C-CONHPh)^{+}.
3. AED según la reivindicación 2,
caracterizada por un espectro ^{13}HRMN representado en la
Figura 2.
4. AED según la reivindicación 2,
caracterizada por un espectro ^{13}CRMN representado en la
Figura 3.
5. AED según la reivindicación 2,
caracterizada por un espectro MS representado en la Figura
4.
6. Procedimiento para la preparación de la AED
según la reivindicación 1, que comprende las etapas siguientes:
- (a)
- combinar la sal atorvastatina cálcica y un disolvente orgánico polar o mezclas de los mismos con agua, con azul de metileno para obtener una solución;
- (b)
- irradiar la solución obtenida durante aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas;
- (c)
- recuperar la AED.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que el disolvente orgánico se selecciona de entre el grupo
constituido por alcohol C_{1-4} y nitrilo.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en
el que el alcohol C_{1-4} es metanol o etanol.
9. Procedimiento según la reivindicación 7, en
el que el nitrilo es acetonitrilo.
10. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que en la etapa (a) se utiliza una mezcla de acetonitrilo y
agua.
11. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que la irradiación de la solución en la etapa (a) se realiza en
presencia de oxígeno o aire.
12. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que la fuente de luz para irradiación se selecciona de entre el
grupo constituido por una lámpara de tungsteno, una lámpara UV o luz
solar.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que la fuente de luz para irradiación es una lámpara de
tungsteno.
14. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que la AED en bruto recuperada se purifica por cromatografía en
una columna de gel de sílice.
\newpage
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en
el que el eluyente se selecciona de entre el grupo constituido por
un disolvente orgánico polar inmiscible en agua y una mezcla de un
disolvente orgánico polar y un hidrocarburo alifático polar
C_{5-8}.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en
el que el disolvente orgánico polar inmiscible en agua es el
diclorometano.
17. Procedimiento según la reivindicación 15, en
el que el disolvente orgánico polar es el acetato de etilo.
18. Procedimiento según la reivindicación 15, en
el que el hidrocarburo alifático C_{5-8} es el
hexano.
19. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que la AED en bruto purificada se purifica además por un proceso
de precipitación de un disolvente orgánico polar inmiscible en agua
o de una mezcla de un disolvente orgánico polar y un hidrocarburo
alifático polar C_{5-10}.
20. Procedimiento según la reivindicación 19, en
el que el disolvente orgánico polar inmiscible en agua es el
diclorometano.
21. Procedimiento según la reivindicación 19, en
el que el disolvente orgánico polar es el acetato de etilo.
22. Procedimiento según la reivindicación 19, en
el que el hidrocarburo alifático C_{5-10} es el
hexano.
23. AED preparada según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 22.
24. Método para determinar el nivel de AED en la
atorvastatina cálcica que comprende
- (b)
- medir por HPLC el área bajo el pico correspondiente a AED en un patrón de referencia que comprende una cantidad conocida de AED;
- (c)
- medir por HPLC el área bajo el pico correspondiente a AED en una muestra que comprende atorvastatina cálcica y AED;
- (d)
- determinar la cantidad de AED en la muestra comparando el área de la etapa (a) con el área de la etapa (b).
25. Método según la reivindicación 24, en el
que la atorvastatina cálcica es la atorvastatina cálcica en bruto o
cualquiera forma de atorvastatina cálcica.
26. Método según la reivindicación 25, en el
que dicha forma de atorvastatina cálcica se selecciona de entre el
grupo constituido por la forma I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X,
XI, XII y amorfa.
27. Método según la reivindicación 24, en el que
la medición por HPLC en la etapa (a), etapa (b) o en ambas, incluye
las etapas siguientes:
- (a)
- combinar una muestra de atorvastatina cálcica con una mezcla de acetonitrilo:tetrahidrofurano:agua en una proporción de aproximadamente 60:5:35 para obtener una solución;
- (b)
- inyectar la solución de la etapa (a) en una columna KR 100 5C-18 de 250x4,6 mm (o similar);
- (c)
- eluir el patrón o la muestra de la columna en aproximadamente 50 min utilizando una mezcla de acetonitrilo:tetrahidrofurano:tampón (31:9:60) y mezcla acetonitrilo:tampón (75:25) como eluyente, y
- (d)
- medir el contenido de AED en el patrón o la muestra con un detector de UV.
28. Método según la reivindicación 27, en el que
la longitud de onda UV es de aproximadamente 254 nm.
29. Método HPLC para analizar la atorvastatina
cálcica que comprende las etapas siguientes:
- (a)
- combinar una muestra de atorvastatina cálcica con una mezcla de acetonitrilo:tetrahidrofurano:agua en una proporción de aproximadamente 60:5:35 para obtener una solución;
- (b)
- inyectar la solución de la etapa (a) en una columna KR 100 5C-18 de 250x4,6 mm (o similar);
- (c)
- eluir el patrón o la muestra de la columna en aproximadamente 50 min utilizando una mezcla de acetonitrilo:tetrahidrofurano:tampón (31:9:60) y mezcla acetonitrilo:tampón (75:25) como eluyente, y
- (d)
- medir el contenido de AED en el patrón o la muestra con un detector de UV.
30. Método según la reivindicación 29, en el que
la longitud de onda UV es de aproximadamente 254 nm.
31. Método según la reivindicación 29, en el que
el tampón contiene una solución acuosa de NaHPO_{4} a una
concentración de aproximadamente 0,05 M, con un pH de
aproximadamente 5 e hidróxido amónico.
32. Método según la reivindicación 31, en el que
la proporción de dicha solución acuosa de NaHPO_{4} y el
hidróxido amónico es de aproximadamente 1 a 4, respectivamente.
33. Método según la reivindicación 29, en el que
la mezcla del tampón contiene el tampón según la reivindicación 31 y
tetrahidrofurano.
34. Método según la reivindicación 33, en el que
la proporción de dicho tampón según la reivindicación 31 y
tetrahidrofurano es de aproximadamente 1 a 6,67,
respectivamente.
35. Procedimiento para la preparación de una
forma de atorvastatina cálcica que comprende menos de
aproximadamente 0,10 p/p de AED, por HPLC que comprende las etapas
siguientes:
- (a)
- obtener una o más muestras de uno o más lotes de atorvastatina cálcica;
- (b)
- medir el nivel de AED en cada una de las muestras de (a);
- (c)
- seleccionar el lote de atorvastatina cálcica que comprende un nivel de AED inferior a aproximadamente 0,10 p/p de AED por HPLC, basándose en la medición o mediciones efectuadas en la etapa (b); y
- (d)
- utilizar el lote seleccionado en la etapa (c) para preparar dicha cualquier forma de atorvastatina cálcica.
36. Procedimiento de la etapa 35, en el que la
muestra de atorvastatina cálcica de la etapa (a) contiene menos de
aproximadamente 0,05 p/p de AED, por HPLC.
37. Procedimiento según la reivindicación 35, en
el que dicha cualquier forma de atorvastatina cálcica se selecciona
de entre el grupo constituido por la forma I, II, IV, V, VI, VII,
VIII, IX, X, XI, XII y amorfa.
38. Procedimiento según la reivindicación 35, en
el que, si la muestra de atorvastatina cálcica en la etapa (a)
contiene más de aproximadamente 0,10 p/p de AED, por HPLC, la
muestra puede ser purificada antes de realizar la etapa (c).
39. Procedimiento según la reivindicación 35, en
el que la atorvastatina cálcica de la etapa (a) obtenida tras la
purificación, contiene menos de aproximadamente 0,10 p/p de AED, por
HPLC.
40. Procedimiento según la reivindicación 39, en
el que la atorvastatina cálcica de la etapa (a) obtenida tras la
purificación, contiene menos de aproximadamente 0,05 p/p de AED, por
HPLC.
41. Procedimiento según la reivindicación 35, en
el que la purificación se realiza por cristalización a partir de un
disolvente orgánico, agua o mezclas de los mismos.
42. Método para la reducción del nivel de AED
en una muestra de atorvastatina cálcica mediante la disolución de
una forma seleccionada de atorvastatina cálcica en un disolvente
orgánico, agua o mezclas de los mismos y la cristalización para
obtener atorvastatina cálcica con un nivel reducido de AED.
43. Método según la reivindicación 42, en el que
la atorvastatina cálcica obtenida tras la purificación, contiene
menos de aproximadamente 0,10 p/p de AED, por HPLC.
44. Procedimiento según la reivindicación 43, en
el que la atorvastatina cálcica obtenida tras la purificación,
contiene menos de aproximadamente 0,05 p/p de AED, por HPLC.
45. Método según la reivindicación 42, en el que
la forma seleccionada de atorvastatina cálcica se selecciona de
entre el grupo constituido por la forma I, II, IV, V, VI, VII, VIII,
IX, X, XI, XII y amorfa.
46. Método según la reivindicación 42, en el que
la forma de atorvastatina cálcica seleccionada es amorfa, la
cristalización se realiza a partir de una mezcla de éster e
hidrocarburo cíclico o alifático C_{5-10}.
47. Método según la reivindicación 46, en el que
el éster es el acetato de etilo.
48. Método según la reivindicación 46, en el que
el hidrocarburo cíclico o alifático C_{5-10} es el
hexano.
49. Método según la reivindicación 42, en el que
la forma de atorvastatina cálcica seleccionada es amorfa, la
cristalización se realiza a partir de un disolvente orgánico polar
aprótico.
50. Método según la reivindicación 49, en el que
el disolvente polar aprótico es una cetona o un nitrilo.
51. Método según la reivindicación 50, en el que
la cetona es la acetona.
52. Método según la reivindicación 50, en el que
el nitrilo es el acetonitrilo.
53. Método según la reivindicación 42, en el que
la forma de atorvastatina cálcica seleccionada es amorfa, la
cristalización se realiza a partir de una mezcla de un hidrocarburo
aromático C_{6-10} y un disolvente orgánico
polar.
54. Método según la reivindicación 53, en el que
el hidrocarburo aromático C_{6-10} es el
tolueno.
55. Método según la reivindicación 53, en el que
el disolvente orgánico polar es tetrahidrofurano.
56. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 47 a 54, en el que la atorvastatina cálcica
obtenida es amorfa.
57. Método según la reivindicación 42, en el que
la forma de atorvastatina cálcica seleccionada es la forma I, la
cristalización se realiza a partir de una mezcla de un disolvente
orgánico polar y agua.
58. Método según la reivindicación 57, en el que
el disolvente orgánico polar es una mezcla de un alcohol
C_{1-4} y un éter.
59. Método según la reivindicación 58, en el que
el alcohol C_{1-4} es el metanol.
60. Método según la reivindicación 58, en el que
el éter es el éter metil ter-butílico.
61. Método según la reivindicación 57, en el que
la atorvastatina cálcica obtenida es la forma I.
62. Método según la reivindicación 42, en el que
la forma de atorvastatina cálcica seleccionada es la forma II, la
cristalización se realiza a partir de una mezcla de un disolvente
orgánico miscible en agua y agua.
63. Método según la reivindicación 62, en el que
el disolvente orgánico miscible en agua es un alcohol
C_{1-4}.
64. Método según la reivindicación 63, en el que
el alcohol C_{1-4} es el metanol.
65. Método según la reivindicación 62, en el que
la atorvastatina cálcica obtenida es la forma II.
66. Método según la reivindicación 42, en el que
la forma de atorvastatina cálcica seleccionada es la forma IV, la
cristalización se realiza a partir de un disolvente orgánico
miscible en agua, agua y mezclas de los mismos.
67. Método según la reivindicación 66, en el que
el disolvente orgánico miscible en agua es un alcohol
C_{1-4}.
68. Método según la reivindicación 67, en el que
el alcohol C_{1-4} es metanol, etanol o
1-butanol.
69. Método según la reivindicación 66, en el que
se utiliza una mezcla de disolvente orgánico miscible en agua y
agua.
70. Método según la reivindicación 69, en el que
el disolvente orgánico miscible en agua es el etanol.
71. Método según la reivindicación 66, en el que
la atorvastatina cálcica obtenida es la forma IV.
72. Método según la reivindicación 42, en el que
la forma de atorvastatina cálcica seleccionada es la forma V, la
cristalización se realiza a partir de una mezcla de disolvente
orgánico miscible en agua y agua.
73. Método según la reivindicación 72, en el que
el disolvente orgánico miscible en agua es un alcohol
C_{1-4}.
74. Método según la reivindicación 73, en el que
el alcohol C_{1-4} es el etanol.
75. Método según la reivindicación 72, en el que
la atorvastatina cálcica obtenida es la forma V.
76. Método según la reivindicación 42, en el que
la forma de atorvastatina cálcica seleccionada es la forma VI, la
cristalización se realiza a partir de una mezcla de disolvente
orgánico polar aprótico y agua.
77. Método según la reivindicación 76, en el que
el disolvente orgánico polar aprótico es una cetona.
78. Método según la reivindicación 77, en el que
la cetona es la acetona.
79. Método según la reivindicación 76, en el que
la atorvastatina cálcica obtenida es la forma VI.
80. Método según la reivindicación 42, en el que
la forma de atorvastatina cálcica seleccionada es la forma VII, la
cristalización se realiza a partir de un alcohol
C_{1-4}.
81. Método según la reivindicación 80, en el que
el alcohol C_{1-4} es el etanol.
82. Método según la reivindicación 70, en el que
la atorvastatina cálcica obtenida es la forma VII.
83. Método según la reivindicación 42, en el que
la forma de atorvastatina cálcica seleccionada es la forma VIII, la
cristalización se realiza a partir de un disolvente orgánico
miscible en agua, agua y mezclas de los mismos.
84. Método según la reivindicación 83, en el que
el disolvente orgánico miscible en agua es un alcohol
C_{1-4}.
85. Método según la reivindicación 84, en el que
el alcohol C_{1-4} es etanol, metanol,
1-butanol o isopropanol.
86. Método según la reivindicación 83, en el que
la atorvastatina cálcica obtenida es la forma VIII.
87. Método según la reivindicación 42, en el que
la forma de atorvastatina cálcica seleccionada es la forma IX, la
cristalización se realiza a partir de un disolvente orgánico
miscible en agua, un hidrocarburo alifático
C_{5-10}, agua y mezclas de los mismos.
88. Método según la reivindicación 87, en el que
el disolvente orgánico miscible en agua es un alcohol
C_{1-4}.
89. Método según la reivindicación 87, en el que
el alcohol C_{1-4} es etanol,
1-butanol, o isopropanol.
90. Método según la reivindicación 87, en el que
el hidrocarburo alifático C_{5-10} es el
hexano.
91. Método según la reivindicación 87, en el que
la atorvastatina cálcica obtenida es la forma IX.
92. Método según la reivindicación 42, en el que
la forma de atorvastatina cálcica seleccionada es la forma X, la
cristalización se realiza a partir de una mezcla de un disolvente
orgánico miscible en agua y agua.
93. Método según la reivindicación 92, en el que
el disolvente orgánico miscible en agua es un alcohol
C_{1-4}.
94. Método según la reivindicación 93, en el que
el alcohol C_{1-4} es el etanol.
95. Método según la reivindicación 92, en el que
la atorvastatina cálcica obtenida es la forma X.
96. Método según la reivindicación 42, en el que
la forma de atorvastatina cálcica seleccionada es la forma XI, la
cristalización se realiza a partir de un disolvente orgánico polar
aprótico.
97. Método según la reivindicación 96, en el que
el disolvente orgánico polar aprótico es una cetona.
98. Método según la reivindicación 96, en el que
la cetona es la metiletilcetona.
99. Método según la reivindicación 96, en el que
la forma de atorvastatina cálcica seleccionada es la forma XI, la
cristalización se realiza a partir de un disolvente orgánico
miscible en agua.
100. Método según la reivindicación 99, en el
que el disolvente orgánico miscible en agua es un alcohol
C_{1-4}.
101. Método según la reivindicación 100, en el
que el alcohol C_{1-4} preferido es el
isopropanol.
102. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 96 a 101, en el que la atorvastatina cálcica
obtenida es la forma XI.
103. Método según la reivindicación 42, en el
que la forma de atorvastatina cálcica seleccionada es la forma XII,
la cristalización se realiza a partir de un disolvente orgánico
miscible en agua y agua.
104. Método según la reivindicación 103, en el
que el disolvente orgánico miscible en agua es un alcohol
C_{1-4}.
105. Método según la reivindicación 104, en el
que el alcohol C_{1-4} es el etanol.
106. Método según la reivindicación 103, en el
que la atorvastatina cálcica obtenida es la forma XII.
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