DE202005020841U1

DE202005020841U1 - Formen von Atorvastatin-Calcium, die im wesentlichen frei von Verunreinigungen sind

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Publication number: DE202005020841U1
Application number: DE202005020841U
Authority: DE
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2004-09-28
Filing date: 2005-09-28
Publication date: 2006-08-31
Anticipated expiration: 2015-09-29
Also published as: ES2263407T1; US20100000302A1; US20060142592A1; TW200626602A; KR100881103B1; IL181868A0; TW200825092A; WO2006037125A1; MX2007003652A; KR20070064628A; CN101124230A; JP2007512357A; US7674923B2; KR100923939B1; DE05800195T1; KR20080075232A; EP1694685A1; TWI321132B; CA2579997A1

Abstract

Isoliertes Atorvastatin-Epoxy-Dihydroxid (AED) der Formel

Description

Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der vorläufigen US-Patentanmeldung Seriennr. 60/613,687, eingereicht am 28. September 2004, die durch Bezugnahme hierin aufgenommen ist.
GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Atorvastatin-Calcium-Verunreinigungen und Atorvastatin-Calcium, das im wesentlichen frei von Verunreinigungen ist.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
(βR,δR)-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)-carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure ("Atorvastatin") der Formel (I)
Atorvastatin (I) ist im Stand der Technik gut bekannt und unter anderem in den US-Patenten Nr. 4,681,893 und 5,273,995 beschrieben.
Atorvastatin-Calcium ist ein Mitglied der Klasse von Arzneimitteln, die als Statine bezeichnet werden. Statinhaltige Arzneimittel sind derzeit die therapeutisch wirksamsten Arzneimittel, die zum Reduzieren der Teilchenkonzentration von Low-Density-Lipoprotein (LDL) im Blutstrom von Patienten, bei denen das Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung besteht, erhältlich sind. Eine hohe Menge an LDL im Blutstrom wurde mit der Bildung von Koronarläsionen, die den Blutfluß behindern und die einreißen und Thrombose fördern können, in Verbindung gebracht. Goodman und Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9. Aufl., 1996). Es wurde gezeigt, daß die Reduktion der LDL-Mengen im Plasma das Risiko klinischer Ereignisse in Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen und Patienten, die frei von kardiovaskulären Erkrankungen sind, jedoch unter Hypercholesterolämie leiden, reduziert. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.
Atorvastatin-Calcium wird von Pfizer, Inc. unter dem Namen LIPOTOR^® vermarktet. Atorvastatin wurde in dem US-Patent Nr. 4,681,893 zum ersten Mal beansprucht. Das Hemi-Calciumsalz von Atorvastatin ist in dem US-Patent Nr. 5,273,995 offenbart. In mehreren Patenten und Patentanmeldungen sind verschiedene kristalline Formen offenbart. Die kristallinen Formen I, II, III und IV von Atorvastatin-Calcium bilden den Gegenstand der US-Patente Nr. 5,959,156 und 6,121,461, die auf Warner-Lambert übertragen wurden, und die kristallinen Formen V und VIII von Atorvastatin-Calcium sind in den veröffentlichten gemeinsamen Patentanmeldungen Nr. WO 01/36384 und US 2002/0183378 offenbart, die beide durch Bezugnahme hierin aufgenommen sind.
Wie jede synthetische Verbindung können auch Atorvastatin-Hemi-Calciumsalze fremde Verbindungen oder Verunreinigungen enthalten, die aus vielen Quellen stammen können. Es können nicht umgesetzte Ausgangsmaterialien, Nebenprodukte der Reaktion, Produkte von Nebenreaktionen oder Abbauprodukte sein. Verunreinigungen in Atorvastatin-Hemi-Calciumsalzen oder irgendeinem aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff (API) sind unerwünscht und können in extremen Fällen einem Patienten, der mit einer den API enthaltenden Dosierungsform behandelt wird, sogar schaden.
Im Stand der Technik ist auch bekannt, daß Verunreinigungen in einem API aus dem Abbau des API selbst, was mit der Stabilität des reinen API während der Lagerung zusammenhängt, und dem Herstellungsprozeß, einschließlich der chemischen Synthese, hervorgehen können. Prozeßverunreinigungen umfassen nicht umgesetzte Ausgangsmaterialien und chemische Derivate von Verunreinigungen, die in Ausgangsmaterialien, synthetischen Nebenprodukten und Abbauprodukten enthalten sind.
Zusätzlich zur Stabilität, die ein die Lagerfähigkeit des API bestimmender Faktor ist, ist auch die Reinheit des in dem kommerziellen Herstellungsprozeß erzeugten API eine wichtige Bedingung für die Kommerzialisierung. Während kommerzieller Herstellungsprozesse eingebrachte Verunreinigungen müssen auf sehr geringe Mengen beschränkt sein und sind vorzugsweise gar nicht vorhanden. Beispielsweise verlangt die Richtlinie ICH Q7A für Hersteller von API, daß Prozeßverunreinigungen unterhalb festgesetzter Grenzen gehalten werden, indem die Qualität von Rohmaterialien spezifiziert wird, Verfahrensparameter, wie Temperatur, Druck, Zeit und stöchiometrische Verhältnisse, gesteuert werden, und Reinigungsstufen, wie z.B. Kristallisation, Destillation und Flüssig-Flüssig-Extraktion, während des Herstellungsprozesses, mit eingeschlossen werden.
Das Produktgemisch einer chemischen Reaktion ist selten eine einzige Verbindung mit einer ausreichenden Reinheit, um pharmazeutischen Standards zu genügen. Nebenprodukte und Zusatzprodukte der Reaktion und bei der Reaktion verwendete Hilfsreagenzien liegen in den meisten Fällen auch im Produktgemisch vor. Zu bestimmten Stadien während der Herstellung eines API, wie Atorvastatin-Calcium, muß dieser hinsichtlich Reinheit analysiert werden, typischerweise mittels HPLC- oder TLC-Analyse, um zu bestimmen, ob er für eine Weiterverarbeitung und schließlich zur Verwendung in einem pharmazeutischen Produkt geeignet ist. Der API muß nicht absolut rein sein, da absolute Reinheit ein theoretisches Ideal ist, das typischerweise unerreichbar ist. Vielmehr werden Reinheitsstandards festgelegt mit der Absicht, sicherzustellen, daß ein API von Verunreinigungen so frei wie möglich ist und damit für die klinische Verwendung so sicher wie möglich ist. Wie oben diskutiert, empfehlen in den Vereinigten Staaten die Richtlinien der Nahrungs- und Arzneimittelbehörde, daß die Mengen einiger Verunreinigungen auf weniger als 0,1 Prozent beschränkt werden sollen.
Im allgemeinen werden Zusatzprodukte, Nebenprodukte und Hilfsreagenzien (gemeinsam "Verunreinigungen") spektroskopisch und/oder mittels eines anderen physikalischen Verfahrens identifiziert und dann einer Peakposition, wie z.B. derjenigen in einem Chromatogramm, oder einem Punkt auf einer TLC-Platte, zugeordnet. (Strobel S. 953, Strobel, H.A., Heineman, W.R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, 3. Aufl. (Wiley & Sons: New York 1989)). Danach kann die Verunreinigung identifiziert werden, und zwar beispielsweise anhand ihrer relativen Position in dem Chromatogramm, wobei die Position in einem Chromatogramm für gewöhnlich in Minuten zwischen der Injektion der Probe auf die Säule und der Elution der bestimmten Komponente durch den Detektor gemessen wird. Die relative Position in dem Diagramm ist als die "Retentionszeit" bekannt.
Die Retentionszeit kann auf Basis des Zustands der Geräteausstattung sowie vieler anderer Faktoren um einen Mittelwert herum variieren. Um die Auswirkungen, die solche Variationen auf die präzise Identifizierung einer Verunreinigung haben, abzuschwächen, benutzen Fachleute den Begriff "relative Retentionszeit" ("RRT"), um Verunreinigungen zu identifizieren. (Strobel S. 922) Die RRT einer Verunreinigung ist ihre Retentionszeit geteilt durch die Retentionszeit eines Referenzmarkers. Es kann vorteilhaft sein, eine andere Verbindung auszuwählen als die, zu der der API in einer Menge zugegeben wird oder darin vorliegt, die ausreichend groß ist, um sie detektieren zu können, und die ausreichend gering ist, um die Säule nicht zu sättigen, und diese Verbindung als Referenzmarker für die Bestimmung der RRT zu verwenden.
Für Fachleute auf dem Gebiet der Forschung und Entwicklung bei der Arzneimittelherstellung versteht es sich, daß eine Verbindung in relativ reinem Zustand als "Referenzstandard" verwendet werden kann. Ein Referenzstandard ist ähnlich wie ein Referenzmarker, der nur für qualitative Analysen verwendet wird, er wird jedoch auch verwendet, um die Menge der Verbindung des Referenzstandards in einem unbekannten Gemisch zu quantifizieren. Ein Referenzstandard ist ein "externer Standard", wenn eine Lösung einer bekannten Konzentration des Referenzstandards und eines unbekannten Gemischs unter Verwendung derselben Technik analysiert werden. (Strobel S. 924, Snyder S. 549, Snyder, L.R., Kirkland, J.J. Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2. Aufl. (John Wiley & Sons: New York 1979)). Die Menge der Verbindung in dem Gemisch kann durch Vergleichen des Ausmaßes der Detektorantwort bestimmt werden. Siehe auch US-Patent Nr. 6,333,198, welches durch Bezugnahme hierin aufgenommen ist.
Der Referenzstandard kann auch verwendet werden, um die Menge einer anderen Verbindung in dem Gemisch zu quantifizieren, wenn ein "Antwortfaktor", der Unterschiede in der Empfindlichkeit des Detektors gegenüber den beiden Verbindungen ausgleicht, vorbestimmt wurde. (Strobel S. 894). Zu diesem Zweck wird der Referenzstandard direkt zu dem Gemisch zugegeben und ist als "interner Standard" bekannt. (Strobel S. 925, Snyder S. 552).
Der Referenzstandard kann als interner Standard dienen, wenn ein unbekanntes Gemisch ohne die absichtliche Zugabe des Referenzstandards unter Verwendung der als "Standardzugabe" bekannten Technik eine detektierbare Menge der Referenzstandardverbindung enthält.
Bei der "Technik der Standardzugabe" werden durch Zugeben bekannter und unterschiedlicher Mengen des internen Standards wenigstens zwei Proben hergestellt. (Strobel S. 391–393, Snyder S. 571, 572). Das Maß der Detektorantwort aufgrund des in dem Gemisch vorliegenden Referenzstandards ohne die Zugabe kann durch Auftragen der Detektorantwort gegen die Menge an Referenzstandard, der zu jeder der Proben zugegeben wurde, und Extrapolieren des Diagramms auf eine Konzentration des Referenzstandards von Null bestimmt werden. (Siehe z.B. Strobel, 11.4, S. 392). Die Antwort eines Detektors bei HPLC (z.B. UV-Detektoren oder Brechungsindexdetektoren) kann für jede aus der HPLC-Säule eluierende Verbindung unterschiedlich sein, und dies ist typischerweise auch der Fall. Antwortfaktoren, wie sie bekannt sind, tragen diesem Unterschied im Antwortsignal des Detektors auf verschiedene aus der Säule eluierende Verbindungen Rechnung.
Für Fachleute auf dem Gebiet versteht es sich, daß die Handhabung von Prozeßverunreinigungen durch das Verständnis ihrer chemischen Strukturen und Synthesewege und durch Identifizieren der Parameter, die die Menge an Verunreinigungen im Endprodukt beeinflussen, deutlich verbessert wird.
Wie jede synthetische Verbindung kann auch Atorvastatin-Calcium fremde Verbindungen oder Verunreinigungen enthalten, die aus vielen Quellen stammen können. Sie können nicht umgesetzte Ausgangsmaterialien, Nebenprodukte der Reaktion, Produkte von Nebenreaktionen oder Abbauprodukte sein.
In dieser Anmeldung ist die Verunreinigung N-Formyl-Atorvastatin-Calcium in dem API der Referenzmarker. Die Detektion oder Quantifizierung des Referenzmarkers dient dazu, das Ausmaß der Reinheit des API zu ermitteln. Die Verwendung einer Verbindung als Referenzmarker erfordert den Rückgriff auf eine Probe einer im wesentlichen reinen Verbindung.
Es besteht daher im Stand der Technik ein Bedarf nach einem Verfahren zur Bestimmung der Menge an Verunreinigungen in Atorvastatin-Calcium-Proben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In einem Aspekt liefert die vorliegende Erfindung das isolierte Atorvastatin-Calcium-Derivat Atorvastatin-Calcium-Epoxy-Dihydroxid (AED) mit der Formel:
Das isolierte AED der vorliegenden Erfindung kann durch Daten gekennzeichnet sein, die unter den folgenden ausgewählt sind: einem ¹H-NMR-Spektrum mit chemischen Wasserstoffverschiebungen bei etwa 1,20, 1,21, 2,37, 4,310, 6,032, 7,00, 7,06–7,29, 7,30, 7,39, 7,41, 7,56 ppm, einem ¹³C-NMR-Spektrum mit chemischen Kohlenstoffverschiebungen bei etwa 16,97, 34,66, 103,49, 106,66, 114,72, 120,59, 125,79, 128,21, 128,55, 128,74, 129,06, 129,57, 132,38, 132,51, 135,15, 161,61, 163,23 ppm, einem MS (ESI⁺)-Spektrum mit Peaks bei etwa: m/z = 472 (MNa)⁺, 454 (MNa-H₂O)⁺, 342 (MH-H₂O)⁺, 344 (FPhCOC(Ph)=C-CONHPh)⁺, mit einer Retentionszeit von etwa 32 Min, in der HPLC-Analyse, wie derjenigen, die hierin unten beschrieben wird, und mit einer relativen Retentionszeit von etwa 1,88.
In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung weiterhin AED, hergestellt nach einem Verfahren, welches die folgenden Stufen umfaßt:

(a) Vereinigen von Atorvastatin-Calcium-Salz und eines polaren organischen Lösungsmittels oder Gemischen davon mit Wasser mit Methylenblau unter Erhalt einer Lösung,
(b) Bestrahlen der erhaltenen Lösung für etwa 2 bis etwa 10 Stunden,
(c) Gewinnen von AED.

Vorzugsweise erfolgt die Bestrahlung der Lösung in Stufe (a) in Gegenwart von Sauerstoff oder Luft, um eine Photooxidationsreaktion auszulösen. Daher wird die Reaktion vorzugsweise in einem offenen Gefäß durchgeführt.
Vorzugsweise ist die Lichtquelle für die Bestrahlung aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus einer Wolframlampe, einer UV-Lampe oder Sonnenlicht. Bevorzugter ist die Lichtquelle für die Bestrahlung eine Wolframlampe. Darüber hinaus wird bei Verwendung einer Wolframlampe als Lichtquelle die Ausbeute gesteigert.
Ein Verfahren zur Bestimmung der Menge an AED in Atorvastatin-Calcium umfaßt folgendes:

(a) Messen des Bereichs unterhalb eines Peaks, der AED in einem Referenzstandard, der eine bekannte Menge an AED enthält, entspricht, mittels HPLC,
(b) Messen des Bereichs unterhalb eines Peaks, der AED in einer Probe, die Atorvastatin-Calcium und AED enthält, entspricht, mittels HPLC,
(c) Bestimmen der Menge an AED in der Probe durch Vergleichen des Bereichs aus Stufe (a) mit dem Bereich aus Stufe (b).

Wenn es nicht anders angegeben ist, kann "Atorvastatin-Calcium" entweder rohes Atorvastatin-Calcium oder irgendeine beliebige Form von Atorvastatin sein, einschließlich beispielsweise der kristallinen Formen I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII und der amorphen Form.
Vorzugsweise umfaßt die bei dem obigen Verfahren verwendete HPLC-Methodik (für die Verwendung von AED als Referenzstandard) die folgenden Stufen:

(a) Vereinigen einer Atorvastatin-Calcium-Probe mit einem Gemisch aus Acetonitril Tetrahydrofuran : Wasser in einem Verhältnis von etwa 60 : 5 : 35 unter Erhalt einer Lösung,
(b) Injizieren der Lösung aus Stufe (a) in eine 250 × 4,6 mm KR 100 5C-18- (oder eine ähnliche) Säule,
(c) Eluieren der Probe aus der Säule bei etwa 50 Min. unter Verwendung eines Gemischs aus Acetonitril : Tetrahydrofuran : Puffer (31 : 9 : 60) und eines Gemischs aus Acetonitril : Puffer (75 : 25) als Elutionsmittel und
(d) Messen des AED-Gehalts der betreffenden Probe mittels eines UV-Detektors (vorzugsweise bei einer Wellenlänge von 254 nm).

Ein HPLC-Verfahren zum Testen von Atorvastatin-Calcium umfaßt die folgenden Stufen:

Vorzugsweise enthält der Puffer eine wäßrige Lösung von NH₄H₂PO₄ in einer Konzentration von etwa 0,05 M mit einem pH-Wert von etwa 5 und Ammoniumhydroxid. Bevorzugt beträgt das Verhältnis der wäßrigen Lösung von NH₄H₂PO₄ und Ammoniumhydroxid etwa 1 zu 4.
Vorzugsweise enthält das Puffergemisch den obigen Puffer und Tetrahydrofuran. Bevorzugt beträgt das Verhältnis des obigen Puffers und von Tetrahydrofuran etwa 1 zu 6,67.
In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine Form von Atorvastatin-Calcium, die weniger als etwa 0,10 w/w AED, gemessen durch HPLC, enthält, hergestellt nach einem Verfahren, welches die folgenden Stufen umfaßt:

(a) Erhalten einer oder mehrerer Proben von einem oder mehreren Atorvastatin-Calcium-Ansätzen,
(b) Messen der Menge an AED in jeder der Proben aus (a),
(c) Auswählen des Atorvastatin-Calcium-Ansatzes, der eine Menge von weniger als etwa 0,10 w/w AED, gemessen durch HPLC, enthält, basierend auf der Messung oder den Messungen, die in Stufe (b) durchgeführt wurde(n), und
(d) Verwenden des in Stufe (c) ausgewählten Ansatzes zur Herstellung der beliebigen Form von Atorvastatin-Calcium.

Vorzugsweise umfaßt die Atorvastatin-Calcium-Probe aus Stufe (a) eine ausreichend geringe Menge an AED. Bevorzugter enthält die Atorvastatin-Calcium-Probe aus Stufe (a) weniger als etwa 0,05 w/w AED, gemessen durch HPLC.
Vorzugsweise bezieht sich die beliebige Form von Atorvastatin-Calcium auf die Formen I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII und die amorphe Form, ist jedoch nicht hierauf beschränkt.
Wenn die Atorvastatin-Calcium-Probe aus Stufe (a) gemäß der Messung in Stufe (b) mehr als etwa 0,10 w/w AED, gemessen durch HPLC, enthält, kann die Probe vor Ausführung der Stufe (c) gereinigt werden.
Vorzugsweise enthält die nach der Reinigung erhaltene Atorvastatin-Calcium-Probe aus Stufe (a) weniger als etwa 0,10 w/w AED, gemessen durch HPLC, bevorzugter weniger als etwa 0,05 w/w, gemessen durch HPLC.
In noch einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED, hergestellt durch Lösen einer ausgewählten Form von Atorvastatin-Calcium in einem organischen Lösungsmittel, Wasser oder Gemischen davon, und Kristallisieren unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium mit einer reduzierten Menge an AED.
Vorzugsweise enthält die nach der Reinigung erhaltene Atorvastatin-Calcium-Probe weniger als etwa 0,10 w/w AED, gemessen durch HPLC, bevorzugter weniger als etwa 0,05 w/w, gemessen durch HPLC.
Vorzugsweise kann die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium irgendeine Form von Atorvastatin sein, wie beispielsweise Form I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII und die amorphe Form, ist jedoch nicht hierauf beschränkt.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium die amorphe Form ist, die Kristallisation entweder aus einem Gemisch aus Ester und zyklischem oder aliphatischem C_5-10-Kohlenwasserstoff, aus einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel oder aus einem Gemisch eines aromatischen C_6-10-Kohlenwasserstoffs und eines polaren organischen Lösungsmittels unter Erhalt der amorphen Form von Atorvastatin-Calcium durchgeführt. Vorzugsweise ist der Ester Ethylacetat. Ein bevorzugter zyklischer oder aliphatischer C_5-10-Kohlenwasserstoff ist Hexan. Vorzugsweise ist das polare organische Lösungsmittel entweder ein Keton oder ein Nitril. Ein bevorzugtes Keton ist Aceton. Ein bevorzugtes Nitril ist Acetonitril. Vorzugsweise ist der aromatische C_6-10-Kohlenwasserstoff Toluol. Ein bevorzugtes polares organisches Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form I ist, die Kristallisation aus einem Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium Form I durchgeführt. Vorzugsweise ist das polare organische Lösungsmittel ein Gemisch aus C_1-4-Alkohol und einem Ether. Vorzugsweise ist der C_1-4-Alkohol Methanol. Ein bevorzugter Ether ist Methyltertbutylether.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form II ist, die Kristallisation aus einem Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium Form II durchgeführt. Vorzugsweise ist das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol. Vorzugsweise ist der C_1-4-Alkohol Methanol.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form IV ist, die Kristallisation aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, Wasser und Gemischen davon unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium Form IV durchgeführt. Vorzugsweise ist das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol. Vorzugsweise ist der C_1-4-Alkohol Methanol, Ethanol oder 1-Butanol. Wenn ein Gemisch aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und Wasser verwendet wird, ist das mit Wasser mischbare Lösungsmittel vorzugsweise Ethanol.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form V ist, die Kristallisation aus einem Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und Wasser unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium Form V durchgeführt. Vorzugsweise ist das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol. Vorzugsweise ist der C_1-4-Alkohol Ethanol.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form VI ist, die Kristallisation aus einem Gemisch eines polaren aprotischen organischen Lösungsmittels und Wasser unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium Form VI durchgeführt. Vorzugsweise ist das polare aprotische organische Lösungsmittel ein Keton. Vorzugsweise ist das Keton Aceton.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form VII ist, die Kristallisation aus einem C_1-4-Alkohol unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium Form VII durchgeführt. Vorzugsweise ist der C_1-4-Alkohol Ethanol.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form VIII ist, die Kristallisation aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, Wasser und Gemischen davon unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium Form VIII durchgeführt. Vorzugsweise ist das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol. Vorzugsweise ist der C_1-4-Alkohol Ethanol, Methanol, 1-Butanol oder Isopropanol.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form IX ist, die Kristallisation aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, einem aliphatischen C_5-10-Kohlenwasserstoff, Wasser und Gemischen davon unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium Form IX durchgeführt. Vorzugsweise ist das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol. Vorzugsweise ist der C_1-4-Alkohol Ethanol, 1-Butanol oder Isopropanol. Vorzugsweise ist der aliphatische C_5-10-Kohlenwasserstoff Hexan.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form X ist, die Kristallisation aus einem Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium Form X durchgeführt. Vorzugsweise ist das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol. Vorzugsweise ist der C_1-4-Alkohol Ethanol.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form XI ist, die Kristallisation aus einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel oder aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium Form XI durchgeführt. Vorzugsweise ist das polare aprotische organische Lösungsmittel ein Keton. Vorzugsweise ist das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol. Vorzugsweise ist das Keton Methylethylketon. Ein bevorzugter C_1-4-Alkohol ist Isopropanol.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form XII ist, die Kristallisation aus einem Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium Form XII durchgeführt. Vorzugsweise ist das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol. Ein bevorzugter C_1-4-Alkohol ist Ethanol.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1: HPLC-Chromatogramm von AED.
2: ¹H-NMR-Spektrum von AED.
3:¹³C-NMR-Spektrum von AED.
4: MS-Spektrum von AED.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung liefert das isolierte Atorvastatin-Calcium-Derivat Atorvastatin-Calcium-Epoxy-Dihydroxid (AED) mit der Formel:

Mol.-Gew.: 449,47

Das isolierte AED der vorliegenden Erfindung kann durch Daten gekennzeichnet sein, ausgewählt unter: einem ¹H-NMR-Spektrum mit chemischen Wasserstoffverschiebungen bei etwa 1,20, 1,21, 2,37, 4,310, 6,032, 7,00, 7,06–7,29, 7,30, 7,39, 7,41, 7,56 ppm, einem ¹³C-NMR-Spektrum mit chemischen Kohlenstoffverschiebungen bei etwa 16,97, 34,66, 103,49, 106,66, 114,72, 120,59, 125,79, 128,21, 128,55, 128,74, 129,06, 129,57, 132,38, 132,51, 135,15, 161,61, 163,23 ppm, einem MS (ESI⁺)-Spektrum mit Peaks bei etwa: m/z = 472 (MNa)⁺, 454 (MNa-H₂O)⁺, 432 (MH-H₂O)⁺, 344 (FPhCOC(Ph)=C-CONHPh)⁺ mit einer Retentionszeit von etwa 32 Min. in der HPLC-Analyse, wie derjenigen, wie sie unten beschrieben wird, und einer relativen Retentionszeit von etwa 1,88.
Die vorliegende Erfindung liefert weiterhin AED, hergestellt nach einem Verfahren, welches die folgenden Stufen umfaßt:

Vorzugsweise ist das polare organische Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus C_1-4-Alkohol und Nitril. Vorzugsweise ist der C_1-4-Alkohol entweder Methanol oder Ethanol. Ein bevorzugtes Nitril ist Acetonitril. Vorzugsweise wird in Stufe (a) ein Gemisch aus Acetonitril und Wasser verwendet.
Vorzugsweise wird die Bestrahlung der Lösung aus Stufe (a) in der Gegenwart von Sauerstoff oder Luft durchgeführt, um eine Photooxidationsreaktion auszulösen. Daher wird die Reaktion bevorzugt in einem offenen Gefäß durchgeführt.
Vorzugsweise ist die Lichtquelle für die Bestrahlung aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus einer Wolframlampe, einer UV-Lampe oder Sonnenlicht. Bevorzugter ist die Lichtquelle für die Bestrahlung eine Wolframlampe. Darüber hinaus wird bei Verwendung einer Wolframlampe als Lichtquelle die Ausbeute gesteigert.
Vorzugsweise wird die Lösung aus Stufe (a) für etwa 2 Stunden bestrahlt.
Vorzugsweise kann das rohe AED durch Verdampfen des polaren organischen Lösungsmittels oder Gemischen davon mit Wasser, bevorzugter unter Vakuum, gewonnen werden, gefolgt von Filtration und Trocknen unter Erhalt eines Präzipitats, nämlich rohem AED.
Das gewonnene rohe AED kann mittels eines Chromatographieverfahrens auf einer Silicagelsäule mit einem Elutionsmittel aus einem mit Wasser nicht mischbaren polaren organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch eines polaren organischen Lösungsmittels und eines aliphatischen C_5-8-Kohlenwasserstoffs gereinigt werden. Vorzugsweise ist das mit Wasser nicht mischbare polare organische Lösungsmittel Dichlormethan. Ein bevorzugtes polares organisches Lösungsmittel ist Ethylacetat.
Vorzugsweise kann AED mittels eines Präzipitationsvorgangs aus einem mit Wasser nicht mischbaren polaren organischen Lösungsmittel oder aus einem Gemisch eines polaren organischen Lösungsmittels und eines aliphatischen C_5-10-Kohlenwasserstoffs weiter gereinigt werden. Vorzugsweise ist das mit Wasser nicht mischbare polare organische Lösungsmittel Dichlormethan. Ein bevorzugtes polares organisches Lösungsmittel ist Ethylacetat. Vorzugsweise ist der aliphatische C_5-10-Kohlenwasserstoff Hexan.
Ein Verfahren zum Bestimmen der Menge an AED in Atorvastatin-Calcium umfaßt folgendes:

Wenn es nicht anders angegeben ist, kann "Atorvastatin-Calcium" entweder rohes Atorvastatin-Calcium oder irgendeine Form von Atorvastatin sein, einschließlich beispielsweise die kristallinen Formen I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII und die amorphe Form.
Vorzugsweise umfaßt die in dem obigen Verfahren eingesetzte HPLC-Methodik (für die Verwendung von AED als Referenzstandard) die folgenden Stufen:

(a) Vereinigen einer Atorvastatin-Calcium-Probe mit einem Gemisch aus Acetonitril : Tetrahydrofuran : Wasser in einem Verhältnis von etwa 60 : 5 : 35 unter Erhalt einer Lösung,
(b) Injizieren der Lösung aus Stufe (a) in eine 250 × 4,6 mm KR 100 5C-18- (oder eine ähnliche) Säule,
(c) Eluieren der Probe aus der Säule bei etwa 50 Min. unter Verwendung eines Gemischs aus Acetonitril : Tetrahydrofuran : Puffer (31 : 9 : 60) und eines Gemischs aus Acetonitril : Puffer (75 : 25) als Elutionsmittel und
(d) Messen des AED-Gehalts der betreffenden Probe mittels eines UV-Detektors (vorzugsweise bei einer Wellenlänge von 254 nm).

Vorzugsweise enthält der Puffer eine wäßrige Lösung von NH₄H₂PO₄ in einer Konzentration von etwa 0,05 M mit einem pH-Wert von etwa 5 und Ammoniumhydroxid. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis der wäßrigen Lösung von NH₄H₂PO₄ und Ammoniumhydroxid etwa 1 zu 4.
Vorzugsweise enthält das Puffergemisch den obigen Puffer und Tetrahydrofuran. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis des obigen Puffers und Tetrahydrofuran etwa 1 zu 6,67.
Die vorliegende Erfindung liefert eine Form von Atorvastatin-Calcium, welches weniger als etwa 0,10 w/w AED, gemessen durch HPLC, enthält, hergestellt nach einem Verfahren, welches die folgenden Stufen umfaßt:

(a) Erhalten einer oder mehrerer Proben eines oder mehrerer Atorvastatin-Calcium-Ansätze,
(b) Messen der Menge an AED in jeder der Proben aus (a),
(c) Auswählen des Atorvastatin-Calcium-Ansatzes, der eine Menge an weniger als etwa 0,10 w/w AED, gemessen durch HPLC, enthält, basierend auf der Messung oder den Messungen, die in Stufe (b) durchgeführt wurde(n), und
(d) Verwenden des in Stufe (c) ausgewählten Ansatzes zur Herstellung der beliebigen Form von Atorvastatin-Calcium.

Vorzugsweise enthält die Atorvastatin-Calcium-Probe aus Stufe (a) eine ausreichend geringe Menge an AED. Bevorzugter enthält die Atorvastatin-Calcium-Probe aus Stufe (a) weniger als etwa 0,05 w/w AED, gemessen durch HPLC.
Vorzugsweise bezieht sich die beliebige Form von Atorvastatin-Calcium auf die Formen I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII und die amorphe Form, ist jedoch nicht hierauf beschränkt.
Wenn die Atorvastatin-Calcium-Probe aus Stufe (a) gemäß der Messung in Stufe (b) mehr als etwa 0,10 w/w AED, gemessen durch HPLC, enthält, kann die Probe vor der Ausführung der Stufe (c) gereinigt werden.
Vorzugsweise enthält die nach der Reinigung erhaltene Atorvastatin-Calcium-Probe aus Stufe (a) weniger als etwa 0,10 w/w AED, gemessen durch HPLC, bevorzugter weniger als etwa 0,05 w/w, gemessen durch HPLC.
Die Reinigung kann durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, Wasser oder Gemischen davon durchgeführt werden.
Die vorliegende Erfindung liefert auch eine Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED, hergestellt durch Lösen einer ausgewählten Form von Atorvastatin-Calcium in einem organischen Lösungsmittel, Wasser oder Gemischen davon und Kristallisieren unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium mit einer reduzierten Menge an AED.
Vorzugsweise enthält die nach der Reinigung erhaltene Atorvastatin-Calcium-Probe weniger als etwa 0,10 w/w AED, gemessen durch HPLC, bevorzugter weniger als etwa 0,05 w/w, gemessen durch HPLC.
Vorzugsweise kann die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium irgendeine Form von Atorvastatin sein, wie beispielsweise Form I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII und die amorphe Form, ist jedoch nicht hierauf beschränkt.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium die amorphe Form ist, die Kristallisation entweder aus einem Gemisch von Ester und zyklischem oder aliphatischem C_5-10-Kohlenwasserstoff, aus einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel oder aus einem Gemisch eines aromatischen C_6-10-Kohlenwasserstoffs und eines polaren organischen Lösungsmittels unter Erhalt der amorphen Form von Atorvastatin-Calcium durchgeführt. Vorzugsweise ist der Ester Ethylacetat. Ein bevorzugter zyklischer oder aliphatischer C_5-10-Kohlenwasserstoff ist Hexan. Vorzugsweise ist das polare organische Lösungsmittel entweder ein Keton oder ein Nitril. Ein bevorzugtes Keton ist Aceton. Ein bevorzugtes Nitril ist Acetonitril. Vorzugsweise ist der aromatische C_6-10-Kohlenwasserstoff Toluol. Ein bevorzugtes polares organisches Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form I ist, die Kristallisation aus einem Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium Form I durchgeführt. Vorzugsweise ist das polare organische Lösungsmittel ein Gemisch eines C_1-4-Alkohols und eines Ethers. Vorzugsweise ist der C_1-4-Alkohol Methanol. Ein bevorzugter Ether ist Methyltertbutylether.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form II ist, die Kristallisation aus einem Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium Form II durchgeführt. Vorzugsweise ist das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol. Vorzugsweise ist der C_1-4-Alkohol Methanol.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form IV ist, die Kristallisation aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, Wasser und Gemischen davon unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium Form IV durchgeführt. Vorzugsweise ist das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol. Vorzugsweise ist der C_1-4-Alkohol Methanol, Ethanol oder 1-Butanol. Wenn ein Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser verwendet wird, ist das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel vorzugsweise Ethanol.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form V ist, die Kristallisation aus einem Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium Form V durchgeführt. Vorzugsweise ist das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol. Vorzugsweise ist der C_1-4-Alkohol Ethanol.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form VI ist, die Kristallisation aus einem Gemisch eines polaren aprotischen organischen Lösungsmittels und Wasser unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium Form VI durchgeführt. Vorzugsweise ist das polare aprotische organische Lösungsmittel ein Keton. Vorzugsweise ist das Keton Aceton.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form VII ist, die Kristallisation aus einem C_1-4-Alkohol unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium Form VII durchgeführt. Vorzugsweise ist der C_1-4-Alkohol Ethanol.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form VIII ist, die Kristallisation aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, Wasser und Gemischen davon unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium Form VIII durchgeführt. Vorzugsweise ist das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol. Vorzugsweise ist der C_1-4-Alkohol Ethanol, Methanol, 1-Butanol oder Isopropanol.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form IX ist, die Kristallisation aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, einem aliphatischen C_5-10-Kohlenwasserstoff, Wasser und Gemischen davon unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium Form IX durchgeführt. Vorzugsweise ist das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol. Vorzugsweise ist der C_1-4-Alkohol Ethanol, 1-Butanol oder Isopropanol. Vorzugsweise ist der aliphatische C_5-10-Kohlenwasserstoff Hexan.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form X ist, die Kristallisation aus einem Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium Form X durchgeführt. Vorzugsweise ist das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol. Vorzugsweise ist der C_1-4-Alkohol Ethanol.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form XI ist, die Kristallisation aus einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel oder aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium Form XI durchgeführt. Vorzugsweise ist das polare aprotische organische Lösungsmittel ein Keton. Vorzugsweise ist das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol. Vorzugsweise ist das Keton Methylethylketon. Ein bevorzugter C_1-4-Alkohol ist Isopropanol.
Vorzugsweise wird, wenn die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form XII ist, die Kristallisation aus einem Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium Form XII durchgeführt. Vorzugsweise ist das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol. Ein bevorzugter C_1-4-Alkohol ist Ethanol.
Optional kann der Kristallisationsprozeß wiederholt werden, wie es notwendig ist, um die gewünschte Reinheit von Atorvastatin-Calcium zu erzielen.
Um den Reinheitsgrad von Atorvastatin-Calcium zu erhalten, wird die Probe bei einer Temperatur von weniger als etwa 8°C gehalten, vorzugsweise wird die Probe bei einer Temperatur von weniger als etwa 4°C gehalten.
Nachdem die Erfindung unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben wurde, ergeben sich für einen Fachmann auf dem Gebiet weitere Ausführungsformen bei Betrachtung der Beschreibung. Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die nachfolgenden Beispiele, in denen ausführlich die Herstellung der Zusammensetzung und die Verfahren zur Anwendung der Erfindung beschrieben werden, weiter definiert. Es ist für Fachleute auf dem Gebiet offensichtlich, daß viele Modifikationen sowohl an Materialien als auch an Verfahren vorgenommen werden können, ohne vom Schutzumfang der Erfindung abzuweichen.
BEISPIELE
Allgemein
Eine NMR-Analyse wurde auf Bruker DPX (300 MHz für ¹H-NMR, 150 MHz für ¹³C-NMR) durchgeführt, Lösungsmittel CDCl₃.

Eine Massenspektrometrie wurde auf Micromass Q-TOS mit dem Verfahren ESI⁺ durchgeführt. HPLC-Verfahren

Säule & Beladung:	Kromasil KR 100 5C-18 250 × 4,6 mm ist geeignet.
Elutionsmittel A:	Acetonitril : Tetrahydrofuran : Puffer 31 : 9 : 60
Elutionsmittel B:	Gemisch aus Acetonitril : Puffer 75 : 25
Pufferlösung:	0,05 M wäßriges NH₄H₂PO₄, eingestellt auf pH 5,0 mit
	NH₄OH (Verdünnung etwa 1 : 4)
Puffergemisch:	Ein Gemisch aus Pufferlösung und THF, 60 Volumen Puffer
	und 9 Volumen THF

Gradientenbedingungen:

Detektor:	254 nm
Verdünnungsmittel:	60 : 5 : 35 Acetonitril : Tetrahydrofuran : Wasser

Beispiel 1: Synthese von Atorvastatin-Epoxy-Dihydroxid
Atorvastatin-Calcium-Salz (1,0 g) wurde in einem Gemisch aus Acetonitril–Wasser (1200 ml–800 ml) gelöst, und Methylenblau (1 mg) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Lösung wurde in einer offenen Flasche bei Umgebungstemperatur gerührt und mit sichtbarem Licht (Wolframlampe, 100 W, Entfernung 10 cm) für 2 Stunden bestrahlt. Acetonitril wurde unter Vakuum verdampft, und präzipitierter Feststoff wurde filtriert, was nach dem Trocknen bei 32 und 33 Min. (HPLC-Kontrolle) ein Verunreinigungen enthaltendes Rohprodukt (0,5 g) lieferte.
Das Rohprodukt (3,6 g) wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was das Gemisch der Verunreinigungen bei 32 und 33 Min. lieferte (1,6 g). Das Produkt wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei innerhalb weniger Minuten ein Feststoff präzipitierte. Der Feststoff wurde filtriert und lieferte nach dem Trocknen das Produkt (80 mg).
Beispiel 2: Kristallisation der Form VIII
Atorvastatin-Hemi-Calciumsalz Form V (5 g) wurde unter Erhalt einer Lösung zu einer kochenden Lösung aus 96%-igem Ethanol (150 ml) zugegeben. Die Lösung wurde für 2 Stunden rückflußgekocht (in dieser Zeit wurde das Atorvastatin-Hemi-Calciumsalz umkristallisiert), dann für 1,5 Stunden auf 20°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für weitere 16 Stunden gerührt. Filtration und Trocknen in einem Vakuumofen bei 40°C für 24 Stunden und dann bei 60°C für 24 Stunden ergaben Atorvastatin-Hemi-Calciumsalz Form VIII.
Beispiel 3: Kristallisation der Formen von Atorvastatin-Calcium
Das Modifizieren des Verfahrens aus Beispiel 2 durch Verändern des Kristallisationsmediums führt zu den folgenden Kristallformen:

Claims

Isoliertes Atorvastatin-Epoxy-Dihydroxid (AED) der Formel
Isoliertes AED nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Daten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: einem ¹H-NMR-Spektrum mit chemischen Wasserstoffverschiebungen bei etwa 1,20, 1,21, 2,37, 4,31, 6,032, 7, 7,06–7,29, 7,3, 7,39, 7,41 und 7,56 ppm, einem ¹³C-NMR-Spektrum mit chemischen Kohlenstoffverschiebungen bei etwa 16,97, 34,66, 103,49, 106,66, 114,72, 120,59, 125,79, 128,21, 128,55, 128,74, 129,06, 129,57, 132,38, 132,51, 135,15, 161,61 und 163,23 ppm, und durch ein MS (ESI⁺)-Spektrum mit Peaks bei etwa: m/z = 472 (MNa)⁺, 454 (MNa-H₂O)⁺, 432 (MH-H₂O)⁺, 344 (FPhCOC(Ph)=C-CONHPh)⁺.
AED nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch ein ¹H-NMR-Spektrum, wie es in 2 gezeigt ist.
AED nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch ein ¹³C-NMR-Spektrum, wie es in 3 gezeigt ist.
AED nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch ein MS-Spektrum, wie es in 4 gezeigt ist.
AED nach Anspruch 1, hergestellt nach einem Verfahren, welches die folgenden Stufen umfaßt: (a) Vereinigen von Atorvastatin-Calcium-Salz und eines polaren organischen Lösungsmittels oder Gemischen davon mit Wasser mit Methylenblau unter Erhalt einer Lösung, (b) Bestrahlen der erhaltenen Lösung für etwa 2 bis etwa 10 Stunden, (c) Gewinnen von AED.
AED nach Anspruch 6, wobei das organische Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C_1-4-Alkohol und Nitril.
AED nach Anspruch 7, wobei der C_1-4-Alkohol entweder Methanol oder Ethanol ist.
AED nach Anspruch 7, wobei das Nitril Acetonitril ist.
AED nach Anspruch 6, wobei in Stufe (a) ein Gemisch aus Acetonitril und Wasser verwendet wird.
AED nach Anspruch 6, wobei die Bestrahlung der Lösung aus Stufe (a) in Gegenwart von Sauerstoff oder Luft durchgeführt wird.
AED nach Anspruch 6, wobei die Lichtquelle für die Bestrahlung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einer Wolframlampe, einer UV-Lampe oder Sonnenlicht.
AED nach Anspruch 12, wobei die Lichtquelle für die Bestrahlung eine Wolframlampe ist.
AED nach Anspruch 6, wobei das gewonnene rohe AED mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt wird.
AED nach Anspruch 14, wobei das Elutionsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem mit Wasser nicht mischbaren polaren organischen Lösungsmittel und einem Gemisch aus einem polaren organischen Lösungsmittel und einem aliphatischen C_5-8-Kohlenwasserstoff.
AED nach Anspruch 15, wobei das mit Wasser nicht mischbare polare organische Lösungsmittel Dichlormethan ist.
AED nach Anspruch 15, wobei das polare organische Lösungsmittel Ethylacetat ist.
AED nach Anspruch 15, wobei der aliphatische C_5-8-Kohlenwasserstoff Hexan ist.
AED nach Anspruch 6, wobei das gereinigte rohe AED mittels eines Verfahrens zur Präzipitation aus einem mit Wasser nicht mischbaren polaren organischen Lösungsmittel oder aus einem Gemisch eines polaren organischen Lösungsmittels und eines aliphatischen C_5-10-Kohlenwasserstoffs weiter gereinigt wird.
AED nach Anspruch 19, wobei das mit Wasser nicht mischbare polare organische Lösungsmittel Dichlormethan ist.
AED nach Anspruch 19, wobei das polare organische Lösungsmittel Ethylacetat ist.
AED nach Anspruch 19, wobei der aliphatische C_5-10-Kohlenwasserstoff Hexan ist.
Form von Atorvastatin-Calcium, die weniger als etwa 0,10 w/w AED, gemessen durch HPLC, enthält, hergestellt nach einem Verfahren, welches die folgenden Stufen umfaßt: (a) Erhalten einer oder mehrerer Proben von einem oder mehreren Ansätzen von Atorvastatin-Calcium, (b) Messen der Menge an AED in jeder der Proben aus (a), (c) Auswählen des Ansatzes von Atorvastatin-Calcium, der eine Menge von weniger als etwa 0,10 w/w AED, gemessen durch HPLC, enthält, basierend auf der Messung oder den Messungen aus Stufe (b), und (d) Verwenden des in Stufe (c) ausgewählten Ansatzes zur Herstellung einer beliebigen Form von Atorvastatin-Calcium.
Form von Atorvastatin-Calcium nach Anspruch 23, wobei die Atorvastatin-Calcium-Probe aus Stufe (a) weniger als etwa 0,05 w/w AED, gemessen durch HPLC, enthält.
Form von Atorvastatin-Calcium nach Anspruch 23, wobei die beliebige Form von Atorvastatin-Calcium aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Form I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII und der amorphen Form.
Form von Atorvastatin-Calcium nach Anspruch 23, wobei, wenn die Atorvastatin-Calcium-Probe in Stufe (a) mehr als etwa 0,10 w/w AED, gemessen durch HPLC, enthält, die Probe vor Ausführung der Stufe (c) gereinigt werden kann.
Form von Atorvastatin-Calcium nach Anspruch 23, wobei das nach der Reinigung erhaltene Atorvastatin-Calcium aus Stufe (a) weniger als etwa 0,10 w/w AED, gemessen durch HPLC, enthält.
Form von Atorvastatin-Calcium nach Anspruch 27, wobei das nach der Reinigung erhaltene Atorvastatin-Calcium aus Stufe (a) weniger als etwa 0,05 w/w AED, gemessen durch HPLC, enthält.
Form von Atorvastatin-Calcium nach Anspruch 23, wobei die Reinigung mittels Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, Wasser oder Gemischen davon erfolgt.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED, hergestellt durch Lösen einer ausgewählten Form von Atorvastatin-Calcium in einem organischen Lösungsmittel, Wasser oder Gemischen davon, und Kristallisieren unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium mit einer reduzierten Menge an AED.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 30, wobei das nach der Reinigung erhaltene Atorvastatin-Calcium weniger als etwa 0,10 w/w AED, gemessen durch HPLC, enthält.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 31, wobei das nach der Reinigung erhaltene Atorvastatin-Calcium weniger als etwa 0,05 w/w AED, gemessen durch HPLC, enthält.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 30, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Form I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII und der amorphen Form.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 30, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium amorph ist und die Kristallisation aus einem Gemisch von Ester und zyklischem oder aliphatischem C_5-10-Kohlenwasserstoff durchgeführt wird.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 34, wobei der Ester Ethylacetat ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 34, wobei der zyklische oder aliphatische C_5-10-Kohlenwasserstoff Hexan ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 30, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium amorph ist und die Kristallisation aus einem polaren aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 37, wobei das polare organische Lösungsmittel entweder ein Keton oder ein Nitril ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 38, wobei das Keton Aceton ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 38, wobei das Nitril Acetonitril ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 30, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium amorph ist und die Kristallisation aus einem Gemisch eines aromatischen C_6-10-Kohlenwasserstoffs und eines polaren organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 41, wobei der aromatische C_6-10-Kohlenwasserstoff Toluol ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 41, wobei das polare organische Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach einem der Ansprüche 35 bis 42, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium amorph ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 30, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin Form I ist und die Kristallisation aus einem Gemisch eines polaren organischen Lösungsmittels und Wasser durchgeführt wird.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 45, wobei das polare organische Lösungsmittel ein Gemisch aus C_1-4-Alkohol und einem Ether ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 46, wobei der C_1-4-Alkohol Methanol ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 46, wobei der Ether Methyltertbutylether ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 45, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium Form I ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 30, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form II ist und die Kristallisation aus einem Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser durchgeführt wird.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 50, wobei das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 51, wobei der C_1-4-Alkohol Methanol ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 50, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium Form II ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 30, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form IV ist und die Kristallisation aus einem Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser und Gemischen davon durchgeführt wird.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 54, wobei das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 55, wobei der C_1-4-Alkohol Methanol, Ethanol oder 1-Butanol ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 54, wobei ein Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser verwendet wird.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 57, wobei das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel Ethanol ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 54, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium Form IV ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 30, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form V ist und die Kristallisation aus einem Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser durchgeführt wird.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 60, wobei das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 61, wobei der C_1-4-Alkohol Ethanol ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 60, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium Form V ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 30, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form VI ist und die Kristallisation aus einem Gemisch eines polaren aprotischen organischen Lösungsmittels und Wasser durchgeführt wird.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 64, wobei das polare aprotische organische Lösungsmittel ein Keton ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 65, wobei das Keton Aceton ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 64, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium Form VI ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 30, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form VII ist und die Kristallisation aus einem C_1-4-Alkohol durchgeführt wird.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 68, wobei der C_1-4-Alkohol Ethanol ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 58, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium Form VII ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 30, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form VIII ist und die Kristallisation aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, Wasser und Gemischen davon durchgeführt wird.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 71, wobei das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 72, wobei der C_1-4-Alkohol Ethanol, Methanol, 1-Butanol oder Isopropanol ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 71, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium Form VIII ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 30, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form IX ist und die Kristallisation aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, einem aliphatischen C_5-10-Kohlenwasserstoff, Wasser und Gemischen davon durchgeführt wird.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 75, wobei das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 75, wobei der C_1-4-Alkohol Ethanol, 1-Butanol oder Isopropanol ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 75, wobei der aliphatische C_5-10-Kohlenwasserstoff Hexan ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 75, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium Form IX ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 30, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form X ist und die Kristallisation aus einem Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser durchgeführt wird.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 80, wobei das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 81, wobei der C_1-4-Alkohol Ethanol ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 80, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium Form X ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 30, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form XI ist und die Kristallisation aus einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 84, wobei das polare aprotische organische Lösungsmittel ein Keton ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 84, wobei das Keton Methylethylketon ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 84, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form XI ist und die Kristallisation aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 87, wobei das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 88, wobei der bevorzugte C_1-4-Alkohol Isopropanol ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach einem der Ansprüche 84 bis 89, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium Form XI ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 30, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form XII ist und die Kristallisation aus einem Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser durchgeführt wird.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 91, wobei das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 92, wobei der C_1-4-Alkohol Ethanol ist.
Atorvastatin-Calcium-Probe mit reduzierter Menge an AED nach Anspruch 91, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium Form XII ist.