DE60012656T2 - Kristalline salze des dodecyl-2-(n,n-dimethylamino)-propionats - Google Patents

Kristalline salze des dodecyl-2-(n,n-dimethylamino)-propionats Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die Erfindung betrifft kristalline Säure-Additionssalze von Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat (DDAIP), deren Herstellung und deren Verwendung als Hautpenetrationsverstärkungsmittel.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Vorteile einer transdermalen Arzneimittelzufuhr, gegenüber anderen Verfahren einer Arzneimittelverabreichung, sind anerkannt. Für sich genommen, permeieren die meisten Arzneimittel die Haut nicht ausreichend, um therapeutische Mengen eines Arzneimittels bereitzustellen. Die Haut, insbesondere die äußere Schicht (stratum corneum), stellt eine erhebliche Barriere gegenüber der Penetration der meisten Substanzen dar. Um die natürliche Schutzbarriere der Haut zu überwinden, umfassen topische Arzneimittelformulierungen typischerweise ein Hautpenetrationsverstärkungsmittel. Hautpenetrationsverstärkungsmittel können auch als Absorptionsverstärkungsmittel, Beschleunigungsmittel, Adjuvanzien, Solubilisierungsmittel, Sorptionsbeschleuniger, etc. bezeichnet werden. Ungeachtet des Namens dienen solche Mittel dazu, eine Arzneimittelabsorption über die Haut zu verbessern. Ideale Penetrationsverstärkungsmittel erhöhen nicht nur einen Arzneimittelfluss über die Haut, sondern bewerkstelligen dies, ohne die Haut zu reizen, zu sensibilisieren oder zu beschädigen. Ferner sollten ideale Penetrationsverstärkungsmittel die Stabilität des wirksamen Arzneimittels, die physikalische Stabilität der Dosisform (z.B. Creme oder Gel) oder die kosmetische Qualität der topischen Zusammensetzung nicht nachteilig beeinflussen.
  • Eine große Vielzahl von Verbindungen wurde hinsichtlich ihrer Wirksamkeit beim Verstärken der Penetrationsgeschwindigkeit von Arzneimitteln durch die Haut bewertet. Vergleiche z.B. Büyüktimkin et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Ghosh T.K., Pfister W.R., Yum S.I. (Hrsg.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, IL (1997), die die Verwendung und das Testen von verschiedenen Hautpenetrationsverstärkungsmitteln untersuchen.
  • Von den vielen Gruppen an untersuchten Verbindungen waren mehrere Alkyl-(N,N-disubstituierte Aminoalkanoatgruppe)ester als Penetrationsverstärkungsmittel vielversprechend. Von den Alkyl-(N,N-disubstituierte Aminoalkanoatgruppe)estern war Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat (DDAIP) wegen seiner bestätigten Bioabbaubarkeit besonders vielversprechend. Für eine Diskussion der Penetrationsverstärkungseigenschaften von DDAIP vergleiche Büyüktimkin et al., Alkyl N,N-Disubstituted-Amino Acetates in Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H.I. und Smith H.E. (Hrsg.), CRC Press, Inc., Boca Raton, F.L. (1995).
  • DDAIP, das auch als Dodecyl-2-methyl-2-(N,N-dimethylamino)acetat bezeichnet werden kann, ist ein wirksames Hautpenetrationsverstärkungsmittel für eine große Vielzahl von Medikamenten und weist die nachstehende chemische Formel auf:
    Figure 00020001
  • DDAIP ist bei Raumtemperatur eine Flüssigkeit und als solche nicht leicht aufzureinigen. DDAIP ist in Wasser nicht löslich, aber mit den meisten organischen Lösungsmitteln mischbar. Die nachstehende Tabelle I enthält eine Liste von anderen beschriebenen Merkmalen von DDAIP.
  • Tabelle I
  • Figure 00030001
  • Was benötigt wird, ist eine Form von DDAIP, die leicht aufgereinigt und für eine Verwendung in der Vielzahl von Dosisformen, die für eine transdermale Zufuhr verwendet werden, angepasst werden kann. Was ferner benötigt wird, ist ein verlässliches kostenwirksames Verfahren zum Herstellen von DDAIP,
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß werden kristalline Säure-Additionssalze von Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat (DDAIP) bereitgestellt. Die erfindungsgemäßen Additionssalze von DDAIP umfassen Additionssalze mit anorganischen Säuren wie die Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- und Salpetersäure-Additionssalze als auch Additionssalze mit organischen Säuren wie die Essig-, Benzoe-, Salicyl-, Glykol-, Bernstein-, Nicotin-, Wein-, Malein-, Äpfel-, Pamoa-, Methansulfon-, Cyclohexansulfamin-, Picrin- und Milchsäure-Additionssalze.
  • Bevorzugte kristalline DDAIP-Salze sind DDAIP-Hydrochlorid und DDAIP-Dihydrogensulfat.
  • DDAIP kann leicht durch Umesterung von Ethyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat hergestellt werden. Dazu wird Ethyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat mit 1-Dodecanol in Gegenwart eines Umesterungskatalysators erhitzt.
  • Eine große Vielzahl von Umesterungskatalysatoren ist für diesen Zweck erhältlich. Bevorzugt sind basische Umesterungskatalysatoren wie die Alkalimetallalkoxide, z.B. Natriummethoxid, Kaliummethoxid und dergleichen. Andere geeignete basische Umesterungskatalysatoren sind n-Butyllithium, Kaliumcyanid und dergleichen.
  • Das Herstellungsverfahren solcher DDAIP-Säure-Additionssalze umfasst ein Vereinigen von DDAIP mit einer ausgewählten Säure in Gegenwart eines wasserunmischbaren Lösungsmittels, um ein Salzpräzipitat zu bilden, und sodann das Wiedergewinnen des Salzpräzipitats aus der Lösung. Das DDAIP wird mit der ausgewählten Säure bei einer gesteuerten Temperatur von etwa 10 bis etwa –10°C vereinigt. Das wasserunmischbare Lösungsmittel ist vorzugsweise ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, mehr bevorzugt Hexan.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • In den Zeichnungen
  • ist 1 ein Infrarotspektrum einer Probe eines kristallinen Chlorwasserstoff-Additionssalzes von DDAIP (DDAIP·HCl), dispergiert in Mineralöl, und
  • 2 ist ein Infrarotspektrum einer Probe eines kristallinen Schwefelsäure-Additionssalzes von DDAIP (DDAIP·H2SO4), dispergiert in Mineralöl.
  • Beschreibung der Ausführungsformen
  • Obwohl die Erfindung für Ausführungsformen in vielen verschiedenen Formen zugänglich ist, sind bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen nachstehend beschrieben.
  • Kristalline Säure-Additionssalze von Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat (DDAIP) können anorganisch als auch organisch sein. Beispielhafte anorganische Säure-Additionssalze umfassen die Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpetersäure-Additionssalze von DDAIP und deren Solvate. Beispielhafte organische Säure-Additionssalze umfassen Essig-, Benzoe-, Salicyl-, Glykol-, Bernstein-, Nicotin-, Wein-, Malein-, Äpfel-, Pamoa-, Methansulfon-, Cyclohexansulfamin-, Picrin- und Milchsäure-Additionssalze als auch deren entsprechende Solvate.
  • Bevorzugt unter den anorganische Säure-Additionssalzen sind DDAIP-Hydrochlorid,
    Figure 00050001
    und DDAIP-Dihydrogensulfat,
    Figure 00050002
  • Zusätzlich können Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoate wie DDAIP aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden, wie in der US-PS 4,980,378 , Wong et al., beschrieben. Wie darin beschrieben, werden Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoate leicht über eine Zwei-Schritt-Synthese hergestellt. In dem ersten Schritt werden langkettige Alkylhalogenacetate durch Umsetzung der entsprechenden langkettigen Alkanole mit Halogenmethylhalogenformiaten in Gegenwart einer geeigneten Base wie Triethylamin, typischerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform, hergestellt. Für DDAIP kann diese Reaktion wie folgt dargestellt werden:
    Figure 00050003
  • Die Reaktionstemperatur kann aus 10 bis 200°C oder Refluxierung ausgewählt werden, wobei Raumtemperatur bevorzugt ist. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist optional. Falls ein Lösungsmittel verwendet wird, kann eine große Vielzahl von organischen Lösungsmitteln ausgewählt werden. Eine Wahl einer Base ist ebenfalls nicht entscheidend. Bevorzugte Basen umfassen tertiäre Amine wie Triethylamin und Pyridin. Die Reaktionszeitspanne erstreckt sich im Allgemeinen von etwa einer Stunde bis drei Tagen.
  • In dem zweiten Schritt wird das Alkyl-substituierte Halogenacetat mit einem geeigneten Amin gemäß dem Schema kondensiert:
    Figure 00060001
  • Ein Überschuss an Aminreaktant wird typischerweise als die Base verwendet und die Reaktion erfolgt vorteilhafterweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ether. Dieser zweite Schritt erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur, obwohl die Temperatur variieren kann. Die Reaktionszeitspanne variiert gewöhnlich von etwa einer Stunde bis mehreren Tagen.
  • Ein alternativer und bevorzugter Ansatz zum Synthetisieren von DDAIP ist die Umesterung von Ethyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat. Ethyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat kann durch Umsetzen von käuflich erhältlichem Ethyl-2-brompropionat mit Dimethylamin, gefolgt von Destillation zur Abtrennung von nicht umgesetzten halogenierten Verbindungen hergestellt werden.
  • Zum Auslösen der Umesterung wird das Ethyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat in Gegenwart von 1-Dodecanol und eines basischen Umesterungskatalysators wie Natriummethoxid erhitzt. Andere geeignete basische Umesterungskatalysatoren sind n-Butyllithium und Kaliumcyanid.
  • Auch geeignet als Umesterungskatalysatoren sind Säuren wie Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure. Noch andere Umesterungskatalysatoren, die verwendet werden können, sind Bortribromid, Trimethylsilyliodid, Trimethylsilyliod, Aluminiumoxid, Tetraisopropyltitanat, Molekularsiebe mit tert-Butanol und Kalium- tertiär-butoxid, Grignard-Reagenzien, Schweinepankreaslipase, Schweineleberesterase, Pferdeleberesterase (mit Festträger), α-Chymotrypsin, Silbertrifluoracetat, Quecksilber(II)-trifluoracetat, Palladium(II)-chlorid, Quecksilber(II)-acetat mit Schwefelsäure, Quecksilber(II)-chlorid (Cadmiumcarbonat), Thallium(II)-trifluoracetat und Verbindungen der Formel X-Sn(n-Bu)2-O-Sn(n-Bu)2-OH, worin X ein Halogenatom ist.
  • Ein beispielhaftes Reaktionsschema folgt:
    Figure 00070001
  • Das Ethyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat wird vorzugsweise etwa zwei Stunden in Gegenwart eines 10%igen stoichoimetrischen Überschusses von 1-Dodecanol und einer katalytischen Menge an Natriummethoxid (vorgelöst in Toluol) refluxiert. Während dieses Verfahrens wird das gebildete Ethanol aus dem Reaktionsmedium durch azeotrope Destillation entfernt. Nach der Reaktionsphase werden die Feststoffe von dem verbleibenden Gemisch abfiltriert, was ein DDAIP-Filtrat ergibt.
  • Der Umesterungsansatz zum Synthetisieren von DDAIP ergibt ein Produkt mit relativ niedrigen Mengen an Nebenprodukten und nicht umgesetzten Reaktanten, die nicht wünschenswert sind, oft die Haut reizen und schwierig durch herkömmliche Verfahren abzutrennen sind.
  • Gemäß einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahrensaspekt wird die freie Base von DDAIP mit einem wasserunmischbaren Lösungsmittel wie Hexan gemischt, um eine Reaktantenlösung zu bilden. Die Reaktantenlösung wird bei einer Temperatur von 10 bis –10°C gehalten. Säure wird sodann zu der Temperaturgesteuerten Lösung in einer Menge gegeben, die zur Bildung eines Salzpräzipitats in der Reaktantenlösung ausreicht. Während der Säurezugabe ist ein konstantes Rühren (oder Schütteln) der Reaktantenlösung optional, aber bevorzugt. Das Salzpräzipitat von DDAIP wird durch ein jegliches geeignetes Verfahren wie Filtration wiedergewonnen.
  • Das vorstehend beschriebene Verfahren zum Herstellen von DDAIP-Salzen kann als ein Aufreinigungsschritt zum Entfernen von Reaktionsnebenprodukten und nicht umgesetzten Reaktanten von DDAIP verwendet werden. Erfindungsgemäße Syntheseverfahren können zu im Wesentlichen reinen Salzpräzipitaten von DDAIP führen.
  • Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht.
  • Beispiel 1
  • Herstellung des Chlorwasserstoffsäure-Additionssalzes von DDAIP
  • DDAIP wurde durch Umesterung von Ethyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat hergestellt, das von Varsal Instruments Inc. (Warminster, PA) erhalten wurde. Insbesondere wurde ein Gemisch von Ethyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat, 1-Dodecanol und Natriummethoxid, vorgelöst in Toluol, etwa zwei Stunden refluxiert. Wie sich Ethanol bildete, wurde es durch azeotrope Destillation entfernt. Nach etwa zweistündigem Refluxieren wurde das verbliebene Reaktionsprodukt filtriert, um Feststoffe zu entfernen.
  • DDAIP·HCl wurde durch Verdünnen von 50 g des DDAIP-Filtrats mit 200 ml Hexan in einem Kolben hergestellt, in dem das Hexan und DDAIP gründlich gemischt wurden. Das sich ergebende Hexan-DDAIP-Gemisch wurde auf etwa 5°C abgekühlt. Anschließend wurde unter konstantem Rühren Chlorwasserstoffgas durch das Gemisch für etwa 2 bis 5 Minuten eingeblasen, wonach ein Präzipitat festgestellt wurde. Das sich ergebende Präzipitat wurde durch Filtration wiedergewonnen. Etwa 49 g an Präzipitat wurden wiedergewonnen.
  • Proben der wiedergewonnenen Substanz wurden hinsichtlich des Kohlenstoff-Stickstoff-Wasserstoff-Gehalts, Schmelzpunkts, der Röntgenstrahl-Pulverbeugungsspektren, Massenspektren, Infrarotspektren und Kernmagnetresonanz (NMR) in den 1H- und den 13C-Modi analysiert. Vor einem Testen der Eigenschaften wurde das wiedergewonnene Präzipitat in siedendem Ethylacetat gelöst und sodann dadurch wieder kristallisiert, dass dem Gemisch ermöglicht wurde, auf Raumtemperatur abzukühlen.
  • Eine Kohlenstoff-Stickstoff-Wasserstoff-Elementaranalyse wies 63,29% Kohlenstoff, 4,26% Stickstoff und 11,34% Wasserstoff nach, was im Allgemeinen mit den berechneten Werten von 63,4% Kohlenstoff, 4,3% Stickstoff und 11,2% Wasserstoff für DDAIP·HCl (C17H35NO2·HCl) übereinstimmte. Der Schmelzpunkt wurde untersucht und verifiziert, dass er in einem Bereich von etwa 88 bis etwa 90°C liegt.
  • Für ein Testen der Röntgenstrahl-Pulverbeugung wurde eine gemahlene Probe von DDAIP·HCl unter Verwendung eines Siemens D500 automatisierten Pulver-Diffraktometers untersucht, das mit einem Graphitmonochromator und einer Cu (λ=1,54Å)-Röntgenstrahlquelle ausgestattet war, die bei 50 kV und 40 mA betrieben wurde. Der zwei-theta-Scanbereich betrug 4 bis 40° mit einem Schritt-Scanfester von 0,05° pro 1,2 Sekunden. Strahlblenden wurden bei Nr. (1) 1°-, (2) 1°-, (3) 1°-, (4) 0,15°- und (5) 0,15°-Breiten gesetzt. Gut definierte Peaks wurden bei den folgenden Werten von zwei-theta nachgewiesen: 19,5°, 21°, 25°, 29,6°.
  • Eine Massenspektroskopie einer Probe, die in Dichlormethan gelöst war, lieferte Peaks für die größten Moleküle, die bei Einheitsmassen von 284 und 286 nachgewiesen wurden, was sich gut mit dem Molekulargewicht eines DDAIP-Moleküls von etwa 285,47 vergleichen lässt.
  • Die Ergebnisse einer Infrarotspektroskopieanalyse einer DDAIP·HCl-Probe (in Mineralöl) sind in 1 dargestellt. Durch NMR-Analyse für 1H- und 13C-Spektren erzeugte Daten zeigten keine Verschiebungen, die mit DDAIP·HCl inkonsistent sind.
  • Beispiel 2
  • Herstellung des Schwefelsäure-Additionssalzes von DDAIP
  • DDAIP·H2SO4 wurde durch Mischen von 200 ml Hexan mit 50 g DDAIP, das wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt wurde, in einem Kolben hergestellt, in dem das Hexan und DDAIP gründlich zusammen gemischt wurden. Das sich ergebende Hexan-DDAIP-Gemisch wurde auf etwa 5°C abgekühlt. Konzentrierte Schwefelsäure wurde sodann tropfenweise unter konstantem Rühren zugegeben, um ein Präzipitat zu bilden. Nach Zugabe von etwa 18 g Schwefelsäure wurde das Rühren abgebrochen und das sich ergebende DDAIP·H2SO4-Präzipitat wurde durch Filtration abgetrennt. Etwa 60 g an Präzipitat wurden wiedergewonnen.
  • Proben wurden durch die gleichen Verfahren, die in Beispiel 1 aufgeführt sind, analysiert. Vor einem Testen der Eigenschaften wurde DDAIP·H2SO4 in siedendem Ethylacetat gelöst und wieder kristallisiert.
  • Eine Elementaranalyse zeigte 53,41% Kohlenstoff, 3,63% Stickstoff und 9,61% Wasserstoff an. Diese Werte stimmten im Allgemeinen mit den berechneten Werten von 53,23% Kohlenstoff, 3,65% Stickstoff und 9,72% Wasserstoff für DDAIP·H2SO4 (C17H37NO6S) überein. Der Schmelzpunkt wurde untersucht und verifiziert, dass er in einem Bereich von etwa 58 bis etwa 60°C lag.
  • Für eine Röntgenstrahl-Pulverbeugung wurde eine gemahlene Probe von DDAIP·H2SO4 unter Verwendung des Diffraktometers und der Ausrüstungseinstellungen, die in Beispiel 1 beschrieben sind, untersucht. Gut definierte Peaks wurden bei den folgenden Werten von zwei-theta nachgewiesen: 13,3°, 16,6°, 21,8°, 23,3°.
  • Eine Massenspektroskopie einer Probe in Dichlormethan lieferte Peaks für die größten Moleküle, die bei Einheitsmassen von 284 und 286 nachgewiesen wurden, was sich gut mit dem Molekulargewicht von DDAIP von etwa 285,47 vergleichen lässt. Die Ergebnisse einer Infrarotspektroskopieanalyse sind in 2 dargestellt. Durch NMR-Analyse für 1H- und 13C-Spektren erzeugte Daten zeigten keine Verschiebungen, die mit DDAIP·H2SO4 inkonsistent sind.

Claims (18)

  1. Kristallines Salz von Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat.
  2. Kristallines Salz von Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat mit einer anorganischen Säure.
  3. Kristallines Salz nach Anspruch 2, das ausgewählt ist au s der Gruppe bestehend aus den Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- und Salpetersäure-Additionsalzen.
  4. Kristallines Salz von Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat mit einer organischen Säure.
  5. Kristallines Salz nach Anspruch 4, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den Essig-, Benzoe-, Salicyl-, Glykol-, Bernstein-, Nicotin-, Wein-, Malein-, Äpfel-, Pamoa-, Methansulfon-, Cyclohexansulfamin-, Picrin- und Milchsäure-Additionssalzen.
  6. Kristallines Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionathydrochlorid.
  7. Kristallines Salz nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch definierte Röntgenstrahlung-Detektionspeaks bei Analyse durch Pulver-Röntgenbeugung mit einer Cu-Röntgenquelle bei den nachstehenden. Werten von zwei-theta: 19,5°, 21°, 25°, 29,6°.
  8. Kristallines Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionathydrogensulfat.
  9. Kristallines Salz nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch definierte Detektionspeaks bei Analyse durch Pulver-Röntgenbeugung mit einer Cu-Röntgenquelle bei den nachstehenden Werten von zwei-theta: 13,3°, 16,6°, 21,8°, 23,3°.
  10. Verfahren zum Herstellen von kristallinen Salzen von Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat, umfassend: Vereinigen von Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat mit einer Säure in Gegenwart eines wasserunmischbaren Lösungsmittels und bei einer Temperatur von 10 bis –10°C in einer Menge, die ausreicht, um ein Salzpräzipitat zu bilden, und Wiedergewinnen des Salzpräzipitats.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Säure eine anorganische Säure ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die anorganische Säure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
  13. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Säure eine organische Säure ist.
  14. Verfahren nach Anspruch 1.3, wobei die organische Säure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Nicotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Pamoasäure, Methansulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Picrinsäure und Milchsäure.
  15. Verfahren nach Anspruch 10, umfassend die Schritte: Vereinigen des Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionats mit dem wasserunmischbaren Lösungsmittel, um eine Reaktantenlösung zu bilden, Halten der Reaktantenlösung bei einer Temperatur von 10 bis –10°C, Zusetzen der Säure zu der Reaktantenlösung, um ein Salzpräzipitat in der Reaktantenlösung zu bilden, und Wiedergewinnen des Salzpräzipitats.
  16. Verfahren nach Anspruch. 10, wobei die Säure Chlorwasserstoffsäure ist, die mit dem Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat dadurch gemischt wird, dass Chlorwasserstoffgas durch ein Gemisch des Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionats und des Lösungsmittels gesprudelt wird.
  17. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Säure Schwefelsäure ist, die mit dem Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat durch schrittweise Zugabe von kon zentrierter Schwefelsäure zu einem Gemisch des Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionats und des Lösungsmittels gemischt wird.
  18. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Lösungsmittel Hexan ist.
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