ES2677352T3 - Métodos y composiciones para tratar y prevenir las cefaleas autonómicas trigeminales, la migraña y las afecciones vasculares - Google Patents

Abstract

Una composición que comprende desde 1% a 30% (p/p) de ketoprofeno y un portador dermatológicamente aceptable para usar en un método de tratamiento o prevención del dolor asociado con una cefalea migrañosa, comprendiendo el método administrar por vía tópica a un mamífero que tiene dolor asociado. con una cefalea migrañosa, una cantidad eficaz de la composición en el músculo esternocleidomastoideo en la articulación temporomandibular; en la que dicha composición se formula como una crema, un gel, un ungüento o un líquido.

Description

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DESCRIPCION

Metodos y composiciones para tratar y prevenir las cefaleas autonomicas trigeminales, la migrana y las afecciones vasculares.

Antecedentes de la invencion

Esta invencion se refiere a composiciones para uso en un metodo de tratamiento o prevencion del dolor asociado con la cefalea migranosa. El metodo implica la aplicacion topica de al menos un agente terapeutico que comprende ketoprofeno en una cantidad de 1% a 30% (p/p) al musculo esternocleidomastoideo en la articulacion temporomandibular.

La migrana es una condicion debilitante que generalmente se caracteriza por un dolor punzante en uno o ambos lados de la cabeza a menudo acompanado por otros sintomas neurologicos, tales como trastornos visuales, nauseas, vomitos, mareos, sensibilidad extrema al sonido, a la luz, al tacto y olor, y hormigueo o entumecimiento en las extremidades o la cara. Los ataques de migrana, que generalmente duran entre 4 y 72 horas, varian en severidad de persona a persona, y se cree que afectan a mas del 10% de la poblacion mundial. Solo en los EE. UU., se estima que 1 de cada 4 hogares incluye a alguien que sufre de migranas.

Las cefaleas migranosas son por lo general el resultado de vasodilataciones cerebrales especificas que presionan y activan ciertos receptores aferentes del dolor y redes neuronales receptoras del dolor. La vasodilatacion puede ser causada por medios pasivos, por los cuales una arteria pierde el tono vascular durante un periodo de tiempo (vasodilatacion idiopatica) o como resultado de una vasodilatacion inducida por inflamacion. Comportamiento, alimentos y factores sociales tambien pueden desempenar un papel en la frecuencia y gravedad de una cefalea migranosa.

Durante muchos anos, los alcaloides ergoticos, tales como la ergotamina y la dihidroergotamina, se usaron para tratar las cefaleas migranosas y las cefaleas en racimos. Estos agentes, aunque marginalmente efectivos, tenian muchos efectos secundarios graves y limitantes. Mas recientemente, los farmacos de una clase quimica llamada triptanos se han utilizado para tratar las migranas. Uno de los primeros farmacos en esta clase fue el sumatriptan, desarrollado por Glaxo (ahora Glaxo Smith Kline). Los triptanos tienen un mecanismo complejo que implica el agonismo parcial del receptor de la serotonina de los receptores 5HT (1B) y 5HT (1D). En los seres humanos, la sangre se deriva de una region vasodilatada a otra region de la cerebrovasculatura, se produce una disminucion en la presion vascular, que puede aliviar un dolor de cabeza establecido. Los triptanos, como se ilustra en sumatriptan, han sido aprobados para administracion oral o nasal pero no para aplicacion local. Las tasas de recaida varian entre los pacientes y, en algunos casos, los pacientes experimentan vasoconstriccion coronaria vascular o vasoespasmo coronario debido a la concentracion plasmatica excesivamente alta. En pacientes con enfermedad de la arteria coronaria, la vasoconstriccion es mas probable debido a la disfuncion endotelial que se produce por la disminucion de la actividad del oxido nitrico.

La dilatacion de los vasos sanguineos meningeos aumenta la actividad de las terminaciones nerviosas de las neuronas aferentes primarias del nervio trigemino que se envuelven alrededor de ellas. Como resultado, se cree que las celulas del trigemino liberan la proteina relacionada con el gen de calcitonina (CGRP), un neuropeptido vasodilatador, que aumenta adicionalmente la dilatacion de los vasos sanguineos meningeos, y ademas alimenta la activacion del nervio trigemino. Esta activacion local del nervio trigemino se propaga a traves del ganglio trigeminal al nucleo trigeminal caudalis (TNC) en el tallo cerebral en un proceso conocido como sensibilizacion periferica. La activacion del TNC conduce a su vez a un proceso central de activacion a traves de sus proyecciones talamicas y corticales.

Aunque el dolor asociado con la migrana implica la entrada de las arterias meningeas, la activacion del TNC puede provocar dolor referido en cualquier lugar a lo largo de la red trigeminal, que incluye las arterias temporales y los musculos temporales. La red trigemino-cervical involucrada en la fisiopatologia de la migrana contiene las tres ramas principales del nervio trigemino: la rama oftalmica (VI), la rama maxilar (V2) y la rama mandibular (V3) (vease la figura 1), asi como los nervios sensoriales para la cabeza y el cuello posterior (C2, C3, C4, C5) que se alimentan en el TNC. Un mapa anatomico detallado de las vias relevantes se puede encontrar en las paginas 316, 317, 600, 601 y 736 de Agur, A. M. R. y Dalley II, A. F. (2005) Atlas of Anatomy Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia.

La activacion del TNC en el tallo cerebral puede extenderse mas al nervio occipital en virtud de su conexion anatomica con el TNC, dando lugar a la sensacion de dolor en el area occipital y los trastornos observados de la vision asociados con las migranas. La activacion del TNC tambien puede diseminarse al sistema parasimpatico, mediante la activacion de un nucleo cercano en el tallo cerebral, el nucleo salival superior (SSN), que esta conectado al nucleo caudalis a traves de una red de interneuronas.

Las neuronas del SSN hacen sinapsis con el ganglio esfenopalatino y proporcionan la inervacion vasomotora de los vasos sanguineos y la inervacion secretomotora de las glandulas lagrimales, asi como de la mucosa nasal y sinusal. Cuando se activa el sistema parasimpatico, aparecen los sintomas del tracto respiratorio superior asociados con la migrana, que incluyen, potencialmente, sintomas nasales (rinorrea y goteo nasal posterior), sintomas oculares

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(inyeccion conjuntival y lagrimeo) y congestion sinusal (dolor o presion alrededor los senos paranasales). Otras proyecciones parasimpaticas agravan aun mas la cascada de eventos, como los aferentes del ganglio esfenopalatino que inervan los vasos sanguineos meningeos. La activacion del sistema parasimpatico durante un ataque de migrana tambien se acompana de un aumento significativo en los niveles de polipeptido intestinal vasoactivo (VIP), un neurotransmisor parasimpatico que causa vasodilatacion y puede medirse en altas concentraciones durante una migrana en el drenaje venoso yugular.

El aumento de la actividad de los sistemas trigeminal, occipital y parasimpatico que acabamos de describir es comun a las denominadas cefaleas autonomicas trigeminales (TAC), que incluyen cefalea en racimo, hemicranea paroxistica, sindrome SUNCT y hemicranea continua.

Las cefaleas en racimo son un trastorno de cefalea primario que implica ataques de menos de 3 horas de duracion con dolor periorbitario y temporal severo unilateral. Estos dolores de cabeza pueden estar asociados con lagrimeo, congestion nasal, rinorrea, inyeccion conjuntival y sindrome de Homer. Los ataques ocurren en grupos distintos. Tales cefaleas en racimo por lo general implican una serie de ataques discapacitantes a diario que duran meses.

La hemicranea paroxistica es un trastorno primario de cefalea que implica ataques frecuentes de dolor unilateral, periorbitario y temporal que por lo general dura menos de 30 minutos. El dolor se puede asociar con inyeccion conjuntival, lagrimeo, congestion nasal, rinorrea, ptosis y edema de parpados.

El sindrome SUNCT es un trastorno primario de cefalea caracterizado por multiples ataques de dolor unilateral, periorbital y temporal que duran por lo general menos de 2 minutos. El dolor se asocia con inyeccion conjuntival, lagrimeo, congestion nasal, rinorrea y edema de parpado. Este dolor de cabeza puede estar asociado con la neuralgia del trigemino.

La hemicranea continua es un trastorno primario de cefalea caracterizado por una cefalea estrictamente unilateral sensible a la indometacina. El dolor se asocia con inyeccion conjuntival, lagrimeo, congestion nasal, rinorrea, ptosis y edema de parpado.

De manera muy importante, el nervio trigemino esta involucrado en las sensaciones de dolor para todos estos tipos de cefaleas, asi como en dolores de cabeza desencadenados por otras patologias. Por ejemplo, la arteritis temporal implica la inflamacion de la arteria temporal con nodulos dolorosos y palpables a lo largo de la arteria. Ademas de la cefalea en el area temporal, la arteritis temporal causa perdida de vision y dolor en la mandibula.

Las cefaleas tambien se pueden asociar con accidente cerebrovascular isquemico. En un accidente cerebrovascular, la falta de suministro de sangre al tejido cerebral provoca un deficit neurologico localizado repentino. En un gran numero de pacientes afectados, la oclusion de las arterias se debe a la presencia de placas ateroscleroticas en las arterias que irrigan el cerebro, por ejemplo, la arteria carotida y la arteria vertebral basilar.

Las placas ateroscleroticas a menudo estan asociadas con inflamacion que contribuye adicionalmente a la oclusion del vaso sanguineo. Las fibras nociceptivas estimuladas por mediadores inflamatorios en la rinitis infecciosa o alergica tambien pueden activar el nucleo del tallo cerebral del trigemino y precipitar la migrana.

La TAC y migrana son dificiles de tratar. Numerosos medicamentos se han usado para prevenir y tratar las cefaleas migranosas y en racimo, que incluyen, entre otros: Propranolol, Timolol, Divalproex Sodio, Topiramato Verapamilo, Triptanos, Alcaloides Ergot, Opioides Amitriptilina y los antiinflamatorios no esteroideos indometacina, aspirina, diclofenaco, ibuprofeno, ketoprofeno o naproxeno, y otros. Estos medicamentos tienen numerosos efectos secundarios y los pacientes no cumplen con ellos.

En el documento US 2003/0119892, se describe la administracion topica de NSAID a un sitio cutaneo queratinizado proximo al dolor asociado con un dolor de cabeza.

En el documento US 6,221,377, el diclofenaco se usa para tratar la cefalea migranosa por aplicacion a las sienes, sobre las areas frontales y/o las zonas nucales superiores y/u occipitales.

Existe una gran necesidad en el campo medico de metodos y composiciones seguros y eficaces para tratar o prevenir rapidamente TAC, cefaleas migranosas, dolores de cabeza por tension, cefaleas en racimo y/u otras cefaleas asociadas con afecciones vasculares.

Resumen de la invencion

La presente invencion proporciona una composicion que comprende desde 1% a 30% (p/p) de ketoprofeno y un portador dermatologicamente aceptable para uso en un metodo de tratamiento o prevencion del dolor asociado con una cefalea migranosa, comprendiendo el metodo administrar por via topica a un mamifero que tiene dolor asociado con una cefalea migranosa una cantidad eficaz de la composicion en el musculo esternocleidomastoideo en la articulacion temporomandibular; en el que dicha composicion se formula como una crema, un gel, un unguento o un

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liquido. La composicion puede comprender de 2.5% a 10% (p/p) de ketoprofeno y un portador dermatologicamente aceptable. La composicion puede comprender ademas de 5% a 20% (p/p) de gabapentina. La composicion puede comprender de 2% a 12% (p/p) de ketoprofeno y de 8% a 12% (p/p) de gabapentina. Cualquiera de las composiciones anteriores puede comprender ademas un potenciador de penetracion en la piel, en el que dicho potenciador de penetracion en la piel se puede seleccionar del grupo que consiste en miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, dimetilsulfoxido, metilsulfoxido de decilo, amida dimetilalanina de un acido graso de cadena media, dodecil 2-(N, N- dimetilamino) propionato o sus sales, tetradecil (N, N-dimetilamino) acetato, dodecil (N, N-dimetilamino) acetato, decil(N, N-dimetilamino) acetato, octil (N, N-dimetilamino) acetato y dodecil (N, N-dietilamino) acetato.

Se describe un metodo de reduccion o prevencion de sintomas, y en particular dolor, relacionado con migranas, TAC y otras cefaleas asociadas con afecciones vasculares en mamiferos, particularmente humanos, usando un metodo para administrar por via topica agentes antiinflamatorios. Especificamente, se describe la administracion topica de una cantidad eficaz de un agente terapeutico a lo largo de las terminaciones nerviosas del trigemino extracraneal en la region temporal, las terminaciones nerviosas occipitales extracraneales en la region occipital y/o a lo largo de las terminaciones nerviosas del nervio trigemino intranasal y/o las terminaciones nerviosas parasimpaticas en la mucosa nasal de un mamifero.

Se describe un metodo de administracion de un agente terapeutico a un sujeto, incluyendo el metodo de administracion topica a la region del foramen orbital, las terminaciones nerviosas del trigemino extracraneal en la region temporal, las terminaciones nerviosas occipitales extracraneales en la region occipital, y/o a lo largo de las terminaciones nerviosas del nervio trigemino intranasal y/o las terminaciones nerviosas parasimpaticas en la mucosa nasal del sujeto, de una composicion que incluye una cantidad eficaz de al menos un agente terapeutico. La cantidad eficaz puede ser una cantidad eficaz para tratar un dolor de cabeza (por ejemplo, una cefalea migranosa, una cefalea tensional o una cefalea en racimos). La region del foramen orbital puede incluir uno o mas del foramen supraorbital, la base de una rama auriculotemporal del nervio trigemino, la rama auriculotemporal de un nervio occipital mayor, el area postauricular, la frente, el cuello o el lado de la cabeza.

El agente terapeutico se puede seleccionar del grupo que consiste en un agonista del adrenoceptor alfa (por ejemplo, fenilefrina, pseudoefedrina u oximetazolina), un anestesico (por ejemplo, fisostigmina, neostigmina o procaina), un anticonvulsivo (por ejemplo, gabapentina, topiramato, hidantoina, una benzodiazepina, zonisamida, acido valproico, etosuximida, carbamazepina, primidona, lamotrigina, felbamato, levetiracetam o tiagabina), un compuesto anticolinergico (por ejemplo, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio o tiotropio), un antihistaminico (por ejemplo, carbinoxamina, clemastina, dimenhidrinato, pirilamina, tripelenamina, clorfeniramina, bromfeniramina, hidroxicina, ciclizina, acrivastina, cetririzina, azelastina, loratadina, fexofenadina, doxepina, difenhidramina, amitriptilina, imipramina, prometazina, clorpromazina o nortriptilina), un compuesto antiinflamatorio (por ejemplo, aspirina, diclofenaco, ibuprofeno, ketoprofeno o naproxeno o inhibidor de la ciclooxigenasa), un antagonista de los receptores beta (por ejemplo, propanolol, nadolol, timolol, pindolol, labetalol, metroprolol, atenalol, esmolol o acebutolol), un compuesto bloqueante del canal ionico (por ejemplo, flunarizina, verapamilo, nifedipina o nimodipina), un agonista del receptor N-metil d-aspartato (por ejemplo, dextrometorfano, ketamina, memantina, riluzol o fenciclidina), un inhibidor de la recaptacion de norepinefrina (por ejemplo, reboxetina, duloxetina o amitriptilina), opioides (por ejemplo, morfina, codeina, meperidina u oxicodona), un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina, un agonista de serotonina, agonista parcial de serotonina y un triptano (por ejemplo, almotriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan o zolmitriptano). El agente terapeutico se puede seleccionar de sumatriptan, ibuprofeno, ketoprofeno, diclofenaco, dextrometorfano, gabapentina, amitriptilina, difenhidramina y doxepina. El ketoprofeno y posiblemente gabapentina estan comprendidos por la composicion para uso segun la invencion.

El compuesto antiinflamatorio (por ejemplo, un inhibidor de ciclooxigenasa) se puede administrar junto con al menos un agente terapeutico seleccionado del grupo que consiste en un anticonvulsivo, un antihistaminico, un compuesto bloqueador de canales ionicos, un agonista del receptor N-metil d-aspartato, un opioide y un triptano (por ejemplo, el inhibidor de la ciclooxigenasa se administra junto con el compuesto bloqueante del canal ionico o el inhibidor de la ciclooxigenasa se administra junto con la antihistamina). El ketoprofeno o ibuprofeno se pueden administrar junto con gabapentina o topomirato; el ketoprofeno o ibuprofeno se pueden administrar junto con difenhidramina o dextrometorfano; el ketoprofeno o ibuprofeno se pueden administrar junto con difenhidramina y dextrometorfano; o el ketoprofeno o ibuprofeno se pueden administrar junto con sumatriptan.

La antihistamina se puede administrar junto con al menos un agente terapeutico seleccionado del grupo que consiste en un compuesto antiinflamatorio, un anticonvulsivo, un compuesto bloqueante de canales ionicos, un agonista del receptor de N-metil-aspartato, un opioide y un triptano (por ejemplo, difenhidramina se administra junto con dextrometorfano).

El triptano se puede administrar junto con al menos un agente terapeutico seleccionado del grupo que consiste en un compuesto antiinflamatorio, un anticonvulsivo, un antihistaminico, un compuesto bloqueante de canales ionicos, un agonista del receptor de N-metil d-aspartato y un opioide (por ejemplo, sumatriptan se administra junto con gabapentina o sumatriptan se administra junto con el antihistaminico).

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La composicion para uso segun la invencion presenta una composicion formulada para administracion topica que incluye de 1% a 30% (p/p) de ketoprofeno y un portador dermatologicamente aceptable.

La composicion que incluye de 1% a 30% (p/p) de ketoprofeno puede incluir ademas al menos un agente terapeutico seleccionado del grupo que consiste en un agonista del adrenoceptor alfa, un anestesico, un anticonvulsivo (por ejemplo, 5% a 20% (p/p) de gabapentina), un compuesto anticolinergico, un antihistaminico, un antagonista del receptor beta, un compuesto bloqueante del canal ionico, un agonista del receptor N-metil d-aspartato, un inhibidor de la recaptacion de norepinefrina, un opioide, un agonista de la serotonina, agonista parcial de serotonina, un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina y un triptano. La composicion puede incluir de 8% a 12% (p/p) de ketoprofeno y de 8% a 12% (p/p) de gabapentina.

La composicion que incluye de 1 % a 30% (p/p) de ketoprofeno puede incluir ademas un potenciador de la penetracion en la piel (por ejemplo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, dimetilsulfoxido, metilsulfoxido de decilo, amida dimetilalanina de un acido graso de cadena media , dodecil 2- (N, N-dimetilamino) propionato o sus sales, tetradecil (N, N-dimetilamino) acetato, dodecil (N, N-dimetilamino) acetato, decil (N, N-dimetilamino) acetato, octil (N, N- dimetilamino) acetato, y dodecil (N, N-dietilamino) acetato).

La composicion para uso segun la invencion presenta una composicion que incluye de 1% a 30% (p/p) de ketoprofeno formulado como una crema, un gel, un unguento o un liquido.

Se describe una composicion formulada para administracion topica que incluye de 10% a 30% (p/p) de ibuprofeno y un portador dermatologicamente aceptable.

La composicion puede incluir ademas al menos un agente terapeutico seleccionado del grupo que consiste en un agonista del adrenoceptor alfa, un anestesico, un anticonvulsivo, un compuesto anticolinergico, un antihistaminico, un antagonista del receptor beta, un compuesto bloqueante del canal ionico, un agonista del receptor de N-metil d- aspartato, un inhibidor de la recaptacion de norepinefrina, un agonista de serotonina, agonista parcial de serotonina, un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina y un triptano. El agente terapeutico puede ser el antihistaminico, el antihistaminico y el agonista del receptor N-metil d-aspartato, o el triptano.

La composicion puede incluir de 1% a 5% (p/p) de dextrometorfano y de 1% a 5% (p/p) de difenhidramina. La composicion puede incluir 20% (p/p) de ibuprofeno, 2.5% (p/p) de dextrometorfano y 2.5% (p/p) de difenhidramina.

La composicion que incluye al menos un agente terapeutico anterior puede incluir ademas un potenciador de la penetracion en la piel (por ejemplo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, dimetilsulfoxido, metilsulfoxido de decilo, amida dimetilalanina de un acido graso de cadena media, dodecil 2- (N, N-dimetilamino) propionato o sus sales, tetradecil (N, N-dimetilamino) acetato, dodecil (N, N-dimetilamino) acetato, decil (N, N-dimetilamino) acetato, octil (N, N-dimetilamino) acetato y dodecil( N, N-dietilamino) acetato).

La composicion que incluye al menos un agente terapeutico anterior se puede formular como una crema, un gel, un unguento o un liquido.

Definiciones

Como se usa en este documento, el termino "administracion" o "que administra" se refiere a un metodo para dar una dosificacion de una composicion farmaceutica a un sujeto. El metodo preferido de administracion puede depender de una variedad de factores, por ejemplo, los componentes de la composicion farmaceutica y la naturaleza y gravedad de la enfermedad, trastorno o afeccion. La frase "administrados juntos" significa que dos o mas agentes terapeuticos se formulan juntos en una unica composicion farmaceutica que se administra al sujeto.

Como se usa en este documento, la frase "una cantidad eficaz para tratar una cefalea" se refiere a una cantidad de al menos un agente terapeutico que previene la cefalea, disminuye la frecuencia o intensidad de la cefalea o alivia uno o mas sintomas causados por la cefalea.

Como se usa en este documento, la frase "una cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de al menos un agente terapeutico que previene, trata o palia una enfermedad, un trastorno o una afeccion.

La frase "dermatologicamente aceptable" significa que las composiciones o componentes de las mismas son apropiadas para el uso en contacto con el tejido dermico sin una toxicidad indebida, incompatibilidad, inestabilidad, respuesta alergica y similares.

Por "cefalea" se entiende cualquier tipo de cefalea, que incluye, pero no se limita a, una cefalea migranosa, una cefalea tensional o una cefalea en racimos.

Por "region de foramen orbital" se entiende un area del sujeto que incluye el foramen supraorbital y las regiones circundantes, tales como la base de la rama auriculo-temporal del nervio trigemino o la rama auriculo-temporal del nervio occipital mayor, el area postauricular, la frente, incluyendo cualquier lado de la frente o el cuello.

Por "sujeto" se entiende un mamifero, que incluye, pero no se limita a, un mamifero humano o no humano.

5 Por "tratamiento" se entiende un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, tales como resultados clinicos. Los resultados beneficiosos o deseados pueden incluir, pero no se limitan a, alivio, mejora o prevencion de una enfermedad, un trastorno, una afeccion o uno o mas sintomas asociados con una enfermedad, un trastorno o una afeccion; disminucion del alcance de la enfermedad, trastorno o afeccion; estabilizacion (esto es, no empeoramiento) de una enfermedad, trastorno o afeccion; retrasar o ralentizar el progreso de una enfermedad, trastorno o afeccion; y 10 la mejora o paliacion de una enfermedad, trastorno o afeccion. El "tratamiento" tambien puede significar la prolongacion de la supervivencia en comparacion con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Por "prevencion" se entiende que se administra un tratamiento profilactico a un sujeto que tiene o tendra una enfermedad, un trastorno, una afeccion o uno o mas sintomas asociados con una enfermedad, un trastorno o una afeccion.

Por "paliacion" de una enfermedad, un trastorno o una afeccion, se entiende que la extension y/o las manifestaciones 15 clinicas indeseables de la enfermedad, trastorno o afeccion disminuyen y/o se ralentiza o alarga el transcurso del tiempo de la progresion, en comparacion con la extension o el transcurso del tiempo en ausencia de tratamiento.

La enumeracion en este documento de intervalos numericos por puntos finales pretende incluir todos los numeros incluidos dentro de ese intervalo (por ejemplo, una enumeracion de 1 a 5 incluye 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4 y 5).

Como se usa en este documento, "un" o "una" significa "al menos uno" o "uno o mas" a menos que se indique lo 20 contrario. Ademas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. De este modo, por ejemplo, la referencia a una composicion que contiene "un agente terapeutico" incluye una mezcla de dos o mas agentes terapeuticos.

Otras caracteristicas y ventajas de la invencion seran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada y de las reivindicaciones.

25 Breve descripcion de los dibujos

La figura 1 es un diagrama de la red trigeminal y parasimpatica involucrada en el dolor por cefalea, desde y hacia el tallo cerebral.

La figura 2 es un diagrama de las areas de aplicacion para tratar cefalalgias del trigemino, tales como migrana y cefaleas similares a la migrana y otras afecciones cerebrovasculares asociadas con dolor y/o inflamacion.

30 La figura 3 es un grafico que muestra el nivel de dolor a lo largo del tiempo (en una escala de 1 a 8, donde 8 es el dolor mas intenso) en sujetos tratados con una formulacion de ketoprofeno. El farmaco se administro 30-45 minutos despues del inicio del dolor.

La figura 4 es un grafico que muestra el nivel de dolor a lo largo del tiempo (en una escala de 1 a 8, donde 8 es el dolor mas intenso) en un sujeto que padece multiples ataques de migrana tratados con una formulacion de 35 ketoprofeno. El medicamento se administro 30-45 minutos despues del inicio del dolor.

La figura 5 es una representacion grafica del nivel de intensidad del dolor en una escala de 1 a 8, donde 8 es el dolor mas intenso en un paciente con multiples cefaleas de tipo migrana. El farmaco se aplico 30 minutos despues del inicio del dolor inicial y al regresar el dolor posterior.

Descripcion detallada

40 Se describe un metodo para el tratamiento y/o prevencion de sintomas, especialmente dolor, relacionado con migranas, TAC y otras cefaleas asociados con afecciones vasculares en mamiferos, particularmente humanos. Se describe tal metodo para tratar y prevenir estas cefaleas usando neuromoduladores presinapticos. Sin estar ligado a ninguna teoria particular, se cree que el bloqueo de la liberacion de agentes nociceptivos e inflamatorios desencadenados por la hiperactivacion de los sistemas trigemino, occipital y parasimpatico implicados en el desarrollo 45 de estas cefaleas proporciona un tratamiento terapeutico y/o profilactico eficaz. Las vias anatomicas implicadas en el desarrollo de estas cefaleas son intracraneales; por lo tanto, el bloqueo especifico de las vias intracraneales involucrado por medios no invasivos no es factible. Sin embargo, algunas de las vias afectadas se localizan extracranealmente debajo de la superficie de la piel y, por lo tanto, son accesibles para el tratamiento. De acuerdo con lo anterior, el metodo implica administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un neuromodulador presinaptico 50 farmaceuticamente seguro, perifericamente, a lo largo de las terminaciones nerviosas del trigemino extracraneal en la region temporal, las terminaciones nerviosas occipitales extracraneales en la region occipital y/o a lo largo de las

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terminaciones nerviosas del nervio trigemino intranasal y/o las terminaciones nerviosas parasimpaticas en la mucosa nasal de un mamifero.

Se describe un metodo para tratar cefaleas, que incluyen sintomas asociados con cefaleas. El metodo implica la administracion topica de al menos un agente terapeutico a la region del foramen orbital del paciente. La region del foramen orbital en mamiferos incluye la muesca de la ceja (o foramen supraorbital), que es un area donde los farmacos en formulacion liquida o como unguento o como formulacion de crema pueden penetrar en el espacio arterial regional y afectar el flujo sanguineo cerebral. La region del foramen orbital tambien incluye areas que rodean el foramen supraorbital, tales como la base de la rama auriculo-temporal del nervio trigemino o la rama auriculo-temporal del nervio occipital mayor. Estas composiciones tambien se pueden administrar al area postauricular, tal como el area posterior de la oreja; la frente; o en ambos lados de la cabeza, tales como en el lado izquierdo o derecho del cuero cabelludo justo arriba de las orejas, en forma de un liquido, unguento, locion o parche.

Tambien se describen en este documento composiciones dermatologicamente aceptables para tratar cefaleas. Hemos determinado que el dolor de migrana cesa inmediatamente (por ejemplo, dentro de 15-30 minutos) cuando se aplica una composicion que contiene un agente terapeutico apropiado, tal como un inhibidor de la ciclooxigenasa, ya sea solo o en combinacion con otros agentes terapeuticos, a la muesca de la ceja de un sujeto. Tras la aplicacion, la composicion preferida bloquea completamente el dolor en 30 minutos. La tasa de respuesta con las combinaciones mas eficaces bloqueo el dolor en mas del 70% en un conjunto diverso de individuos.

Los metodos y composiciones descritos en este documento o las composiciones de la invencion se pueden usar para tratar una cefalea ya sea previniendo la recurrencia de una cefalea o tratando uno o mas sintomas asociados con una cefalea establecida. Los metodos y composiciones descritos en este documento o las composiciones de la invencion se pueden usar para tratar cualquier tipo de cefalea, incluyendo una migrana, una cefalea tensional o una cefalea en racimo. Sin embargo, segun la invencion, las composiciones para uso segun la invencion son para uso en un metodo de tratamiento o prevencion del dolor asociado con la cefalea migranosa. Los sintomas y el diagnostico de las cefaleas se pueden determinar facilmente mediante cualquier parametro bien conocido en la tecnica, por ejemplo, como se describe en "The International Classification of Headache Disorders" (2d ed., ed. International Headache Society).

Los sintomas de ejemplo de una cefalea migranosa incluyen: intensidad de cefalea de moderada a severa; una cefalea unilateral; una cefalea con una calidad pulsatil o palpitante; una cefalea que empeora con la actividad fisica; una cefalea que interfiere con las actividades regulares; nausea; vomitos; sensibilidad a la luz, el sonido o el olfato; la depresion; interrupcion del sueno; ptosis; experimentar un aura, tal como cambios en la vision; o parestesia de la mano, brazo, pierna o cara.

Los signos y sintomas de la migrana varian entre los pacientes. Por lo tanto, lo que un paciente experimenta antes, durante y despues de un ataque no puede definirse con precision. Las cuatro fases comunes de un ataque de migrana se enumeran a continuacion. Sin embargo, las fases experimentadas y los sintomas experimentados durante esas fases pueden variar de un ataque de migrana a otro en el mismo que sufre de migrana (o victima de migrana). Estas fases incluyen: la fase prodromica, que ocurre horas o dias antes de la cefalea; la fase de aura, que precede inmediatamente a la cefalea; la fase de dolor, tambien conocida como fase de cefalea; y la fase postdromo.

Los sintomas dentro de la fase prodromica incluyen alteracion del estado de animo, irritabilidad, depresion o euforia, fatiga, bostezos, somnolencia excesiva, antojo de ciertos alimentos (por ejemplo, chocolate), rigidez muscular (por ejemplo, en el cuello), estrenimiento o diarrea, aumento miccion y otros sintomas viscerales. Estos sintomas generalmente preceden a la fase de la cefalea del ataque de migrana por varias horas o dias, y la experiencia ensena al paciente o a la familia observante como detectar que un ataque de migrana esta cerca.

La fase de aura comprende fenomenos neurologicos focales que preceden o acompanan al ataque. Esta fase por lo general aparece gradualmente durante 5 a 20 minutos y generalmente dura menos de 60 minutos. Los sintomas del aura de migrana pueden ser de naturaleza visual, sensorial o motora. Los sintomas neurologicos durante la fase de aura visual incluyen la alteracion de la vision (por ejemplo, fotopsia o escotoma centelleante, que se denomina "espectros de fortificacion" o "teicopsia"); vision borrosa o brillante o nublada; vision de tunel; y hemianopsia. Los sintomas durante las fases de aura somatosensorial incluyen parestesias digitolingual o cheiro-oral en la mano, en el brazo, en el area de la nariz y la boca en el mismo lado; o en la cara, labios y lengua. Otros sintomas de la fase de aura pueden incluir alucinaciones auditivas u olfatorias, disfasia temporal, vertigo, hormigueo o entumecimiento de la cara y las extremidades e hipersensibilidad al tacto.

La fase de dolor generalmente comienza dentro de los 60 minutos del final de la fase de aura, pero puede retrasarse hasta varias horas y puede faltar por completo. La cefalea migranosa tipica es unilateral, palpitante y de moderada a grave y puede agravarse con la actividad fisica. No todas estas caracteristicas son necesarias. El dolor puede ser bilateral al inicio o comenzar de un lado y generalizarse, y generalmente alterna los lados de un ataque al siguiente. El inicio suele ser gradual. El dolor alcanza su punto maximo y luego se aminora y generalmente dura de 4 a 72 horas en adultos y de 1 a 48 horas en ninos. La frecuencia de los ataques es extremadamente variable, de unos pocos en la vida a varias veces a la semana, donde el que sufre de migrana promedio sufre de uno a tres cefaleas por mes. El dolor de cabeza varia mucho en intensidad.

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El dolor de la migrana esta acompanado invariablemente por otras caracteristicas. Las nauseas ocurren en casi el 90 por ciento de los pacientes y los vomitos ocurren en aproximadamente un tercio de los pacientes. Muchos pacientes experimentan hiper excitabilidad sensorial que se manifiesta por fotofobia, fonofobia y osmofobia, donde estos pacientes por lo general buscan una habitacion oscura y silenciosa. Los sintomas tipicos incluyen: vision borrosa, congestion nasal, diarrea, poliuria, palidez, sudoracion, edema localizado del cuero cabelludo o la cara, sensibilidad en el cuero cabelludo, prominencia de una vena o arteria en el templo, rigidez y sensibilidad del cuello o deterioro de la concentracion y el estado de animo son comunes. Las extremidades tienden a sentirse frias y humedas. El vertigo puede ser experimentado; tambien se ha descrito una variacion de la migrana tipica, llamada migrana vestibular. Puede haber desvanecimiento, en lugar de vertigo verdadero, y una sensacion de desmayo.

En la fase postdromo, el paciente se puede sentir cansado o "resaca" y tener dolor de cabeza, dificultades cognitivas, sintomas gastrointestinales, cambios de humor y debilidad. Algunas personas se sienten inusualmente frescas o euforicas despues de un ataque, mientras que otras notan depresion y malestar general. A menudo, algunos de los sintomas menores de la fase de cefalea pueden continuar, tales como perdida de apetito, fotofobia y aturdimiento. Para algunos pacientes, una siesta de 5 a 6 horas puede reducir el dolor, pero aun pueden ocurrir leves cefaleas cuando el paciente se para o se sienta rapidamente. Estos sintomas pueden desaparecer despues de una buena noche de descanso, aunque no hay garantia. Algunas personas pueden sufrir y recuperarse de manera diferente que otras.

Las cefaleas tensionales (TTH) incluyen aquellas que son episodicas o cronicas. Ambos tipos de cefalea tensional muestran sintomas similares, donde la TTH cronica por lo general evoluciona a partir de una TTH episodica. Una TTH cronica por lo general dura > 15 dias por mes, cuando una TTH episodica suele durar < 15 dias por mes. Los sintomas de ejemplo de TTH cronica y episodica incluyen: cefaleas que duran de 30 minutos a 7 dias; una sensacion no pulsatil, tal como presionar o apretar; intensidad leve o moderada; ubicacion bilateral; falta de agravamiento de la actividad fisica de rutina; falta de nauseas o vomitos; fotofobia; o fonofobia.

Una cefalea en racimo se caracteriza como una cefalea autonomica del trigemino. Los sintomas de ejemplo incluyen: dolor orbital, supraorbital y/o temporal unilateral grave o muy grave; inyeccion conjuntival ipsolateral y/o lagrimeo; congestion nasal ipsilateral y/o rinorrea; edema del parpado ipsilateral; sudoracion ipsilateral y facial; miosis y/o ptosis ipsilateral; o una sensacion de inquietud o agitacion.

Agentes terapeuticos

Los agentes terapeuticos apropiados o combinaciones de los mismos para uso en las composiciones y metodos generalmente incluyen los que actuaran localmente para disminuir la vasodilatacion dolorosa de las arterias cerebrales superficiales. Por ejemplo, un agente terapeutico o una combinacion de los mismos que proporciona un efecto antihistaminico puede hacerlo de muchas maneras, tal como por el antagonismo del receptor H-1, al prevenir la degranulacion de los mastocitos o por la liberacion de histamina contenida en los mastocitos que residen en la vecindad de las arterias cerebrales superficiales. Los agentes terapeuticos apropiados o combinaciones de los mismos tambien incluyen, pero no se limitan a, aquellos que inhiben la recaptacion de norepinefrina de las terminaciones nerviosas que rodean a la arteria cerebral vasodilatada; presentan actividad anticolinergica; proporcionan actividad de anestesia local; o tienen actividad especifica de bloqueo del canal ionico, tal como bloquear la absorcion de sodio y/o disminuir la actividad aferente del sistema nervioso o actuar funcionalmente como farmacos antiinflamatorios no esteroideos (mediante la incorporacion de todas los farmacos denominadas NSAID).

Los metodos y composiciones por lo general utilizan un agente terapeutico, ya sea solo o en combinacion. Las clases de ejemplo de agentes terapeuticos que se pueden usar en los metodos y/o composiciones incluyen un agonista del adrenoceptor alfa; un anestesico; un anticonvulsivo; un compuesto anticolinergico; un antihistaminico, que incluye un triciclico con actividad antihistaminica; un compuesto antiinflamatorio, tal como un inhibidor de la ciclooxigenasa (COX) o un farmaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID); un antagonista del receptor beta; un compuesto bloqueador de canales ionicos, tal como un bloqueador de canales de sodio o un bloqueador de canales de calcio; un antagonista del receptor de N-metil d-aspartato (NMDA); un inhibidor de la recaptacion de norepinefrina; un opioide; un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina; un agonista de la serotonina; un agonista parcial de la serotonina; y/o un triptano. Los agentes terapeuticos que se formularan solos o en combinacion pueden incluir: sumatriptan, ibuprofeno, ketoprofeno, diclofenaco, dextrometorfano, gabapentina, amitriptilina, difenhidramina y doxepina.

Los ejemplos de agonistas del adrenoceptor alfa incluyen fenilefrina, pseudoefedrina y oximetazolina. Los ejemplos de anestesicos incluyen fisostigmina, neostigmina y procaina. Los ejemplos de anticonvulsivos incluyen gabapentina, topiramato, hidantoina, benzodiazepinas, zonisamida, acido valproico, etosuximida, carbamazepina, primidona, lamotrigina, felbamato, levetiracetam y tiagabina. Los ejemplos de compuestos anticolinergicos incluyen bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio o tiotropio. Los ejemplos de antihistaminicos incluyen carbinoxamina, clemastina, dimenhidrinato, pirilamina, tripelenamina, clorfeniramina, bromfeniramina, hidroxicina, ciclizina, acrivastina, cetririzina, azelastina, loratadina, fexofenadina, doxepina, difenhidramina y todos los triciclicos que tienen actividad antihistaminica, tal como amitriptilina, imipramina, prometazina, clorpromazina y nortriptilina.

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Los ejemplos de compuestos antiinflamatorios incluyen aspirina, diclofenaco e inhibidores de COX. Los ejemplos de inhibidores de COX incluyen un inhibidor de COX no selectivo, tal como un inhibidor para COX-1 y COX-2 o un inhibidor para COX y lipoxigenasa (LOX); un inhibidor selectivo de COX-1; un inhibidor selectivo de COX-2; y/o un inhibidor selectivo de COX-3. Los ejemplos de inhibidores de COX incluyen ibuprofeno, que incluye una mezcla racemica o un enantiomero de los mismos; ketoprofeno, que incluye una mezcla racemica o un enantiomero de la misma; y/o naproxeno.

Los ejemplos de antagonistas del receptor beta incluyen propranolol, nadolol, timolol, pindolol, labetalol, metroprolol, atenalol, esmolol y acebutolol. Los ejemplos de compuestos bloqueadores de canales ionicos incluyen flunarizina, verapamilo, nifedipina y nimodipina. Los ejemplos de antagonistas del receptor NMDA incluyen dextrometorfano, ketamina, memantina, riluzol y fenciclidina. Los ejemplos del inhibidor de la recaptacion de norepinefrina incluyen reboxetina, duloxetina y amitriptilina. Los ejemplos de opioides incluyen morfina, codeina, meperidina y oxicodona. Los ejemplos de triptanos incluyen almotriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan y zolmitriptan.

Con respecto a la composicion para uso segun la invencion o cuando la composicion descrita en este documento se aplica por via topica al paciente, los agentes terapeuticos usados en la composicion deben tener propiedades apropiadas para la administracion topica. Por ejemplo, los agentes terapeuticos apropiados para formulaciones topicas incluyen aquellos que actuaran localmente y que tras la absorcion se diluiran en el gran volumen de sangre del espacio vascular; o no produce eventos adversos. Los agentes terapeuticos y combinaciones apropiados se administran mejor en un unguento no grasa o en una base de crema.

Se pueden administrar combinaciones de dos o mas agentes terapeuticos a un sujeto para tratar una cefalea migranosa. Las combinaciones de ejemplo incluyen una combinacion de un compuesto antiinflamatorio y un compuesto bloqueador de canales ionicos, tal como un inhibidor de COX-2 y un compuesto bloqueador de canales de calcio; una combinacion de un inhibidor de COX y un antihistaminico; una combinacion de un compuesto antiinflamatorio general y un antagonista del receptor NMDA; una combinacion de un triptano y un compuesto antiinflamatorio general; una combinacion de triptano y un antihistaminico; y una combinacion de un compuesto antiinflamatorio general y un opioide. En general, las siguientes combinaciones serian utiles para una migrana: relajantes musculares, tales como anticonvulsivos; opioides; analgesicos, tales como analgesicos narcoticos, opioides, NSAID o inhibidores de la COX; NSAID; agonistas serotoninergicos, tales como un agonista de serotonina o un agonista parcial de serotonina; inhibidores de COX-2; nitratos; bloqueadores beta o antagonista del receptor beta; anticonvulsivos, tales como hidantoina, benzodiazepinas o topiramato; agonistas alfa o agonistas del adrenoceptor alfa; antihistaminicos; y anestesicos locales.

Dosificacion, formulacion y administracion

Las composiciones para uso segun la invencion o las composiciones descritas en este documento se pueden administrar convenientemente en forma de dosificacion unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica farmaceutica, por ejemplo, como se describe en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20th ed., ed. A. R. Gennaro, 2000, Lippincott Williams & Wilkins). La concentracion de al menos un agente terapeutico en la formulacion variara dependiendo de una serie de factores, que incluyen la dosificacion del farmaco que se va a administrar y la via de administracion.

Los agentes terapeuticos se pueden administrar opcionalmente como una sal farmaceuticamente aceptable, tal como sales de adicion de acido no toxicas o complejos metalicos que se usan comunmente en la industria farmaceutica. Los ejemplos de sales de adicion de acido incluyen acidos organicos tales como acidos acetico, lactico, pamoico, maleico, citrico, malico, ascorbico, succinico, benzoico, palmitico, suberico, salicilico, tartarico, metanosulfonico, toluenosulfonico o trifluoroacetico o similares; acidos polimericos tales como acido tanico, carboximetil celulosa o similares; y acido inorganico tal como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido fosforico o similares. Los complejos metalicos incluyen zinc, hierro y similares.

La composicion se puede preparar mediante cualquier metodo util. Por ejemplo, al menos un agente terapeutico se disuelve en etanol y se anade a una mezcla de polietilenglicoles (PEG). En otro ejemplo, la composicion incluye ademas un potenciador de penetracion en la piel de una dimetilalanina amida de acidos grasos de cadena media con unidades de carbono que varian entre C-12 y C-16. Mas especificamente, los agentes terapeuticos solos o combinaciones de los mismos se pueden preparar en una forma de unguento o una forma de crema. En estas formas, se preferiria la dispensacion unitaria, en la que la dosificacion unitaria del agente terapeutico y el portador estaria en el intervalo de 100 mg a 1000 g, y lo mas preferido entre 100 mg y 500 mg. El agente terapeutico en esta composicion en peso estaria en el intervalo de 1% a 30% (p/p). El intervalo mas preferido seria entre 5% y 10% (p/p). En otra realizacion, la composicion comprende entre 1% -2%, 2.5% -5%, 8% -12%, 10% -20%, o 20-30% (p/p) de al menos un agente terapeutico.

El agente terapeutico puede estar presente en la composicion en una cantidad de al menos 1%, al menos 2%, al menos 2.5%, al menos 3%, al menos 5%, al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, o al menos 25% (p/p), y puede ser, por ejemplo, ketoprofeno o ibuprofeno.

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El agente terapeutico comprendido por la composicion para uso segun la invencion comprende ketoprofeno en una cantidad de 1% a 30% (p/p), preferiblemente de 2.5% a 10% (p/p), y posiblemente gabapentina en una cantidad de 5% a 20% (p/p), y aun mas preferiblemente ketoprofeno en una cantidad de 2% a 12% (p/p) y gabapentina en una cantidad de 8% a 12% (p/p).

La optimizacion de las dosificaciones apropiadas la puede realizar facilmente el facultativo experto a la luz de la farmacocinetica del agente terapeutico o la combinacion de agentes terapeuticos usados en la composicion. Los factores que deben considerarse al establecer las dosis incluyen la actividad especifica del agente terapeutico; la gravedad de la afeccion o los sintomas del sujeto; la edad, condicion, peso corporal, sexo y dieta del sujeto; el uso (o no) de terapias concomitantes; y otros factores clinicos.

La administracion puede ser una o multiples veces al dia, semanalmente (o en algun otro intervalo de varios dias) o en un programa intermitente, con ese ciclo repetido un numero dado de veces (por ejemplo, 2-10 ciclos) o indefinidamente. Alternativamente, las composiciones se pueden administrar a medida que ocurren los sintomas.

Las composiciones se administran por lo general tan pronto como sea posible despues de que comienza una cefalea. La composicion puede comprender entre 1% y 30% (p/p) de al menos un agente terapeutico (por ejemplo, ketoprofeno, gabapentina, dextrometorfano, una molecula triciclica multimecanica con actividades que incluyen inhibicion de la captacion de neurotransmisores, actividad antihistaminica o anticolinergica, tal como imipramina, amitriptilina y nortriptilina, o combinaciones de los mismos), por lo que la composicion para uso segun la invencion comprende ketoprofeno en una cantidad de 1% a 30% (p/p) y posiblemente gabapentina en una cantidad de 5% a 20% ( p/p).

Las composiciones se pueden formular usando cualquier portador dermatologicamente aceptable. Los portadores de ejemplo incluyen un portador solido, tal como alumina, arcilla, celulosa microcristalina, silice o talco; y/o un portador liquido, tal como un alcohol, un glicol o una mezcla de agua-alcohol/glicol. Los agentes terapeuticos tambien se pueden administrar en formulaciones liposomales que permiten que los agentes terapeuticos entren en la piel. Tales formulaciones liposomales se describen en las Patentes de los estados Unidos Nos. 5,169,637; 5,000,958; 5,049,388; 4,975,282; 5,194,266; 5,023,087; 5,688,525; 5,874,104; 5,409,704; 5,552,155; 5,356,633; 5,032,582; 4,994,213; y la Publicacion PCT No. WO 96/40061. Ejemplos de otros vehiculos apropiados se describen en la Patente de los estados Unidos No. 4,877,805 y la Publicacion EP No. 0586106A1. Los vehiculos apropiados tambien pueden incluir aceite mineral, vaselina, polideceno, acido estearico, miristato de isopropilo, estearato de polioxilo, alcohol estearilico o aceite vegetal.

La composicion puede incluir ademas un potenciador de penetracion en la piel, tal como los descritos "Percutaneous Penetration enhancers", (eds. Smith EW and Maibach HI. CRC Press 1995). Los potenciadores de penetracion en la piel de ejemplo incluyen esteres alquilicos (N, N-aminoalcanoato disustituidos), tales como el dodecil 2- (N, N dimetilamino) propionato (DDAIP), que se describe en las Patentes de los estados Unidos Nos. 6,083,996 y 6,118,020; un polimero acido dispersable en agua, tal como un polimero de acido poliacrilico, un carbomero (por ejemplo, Carbopol™ o Carbopol 940P™, disponible de BF Goodrich Company (Akron, Ohio)), copolimeros de acido poliacrilico (por ejemplo, Pemulen ™ de BF Goodrich). Company o Polycarbophil ™ de AH Robbins, Richmond, Virginia, una goma de polisacaridos, tal como goma de agar, alginato, goma carragenano, goma ghatti, goma karaya, goma kadaya, goma rhamsan, goma xantana y goma de galactomanano (por ejemplo, goma guar, goma de algarroba y goma de algarrobilla), asi como otras gomas conocidas en la tecnica (vease, por ejemplo, Industrial Gums: Polysaccharides & Their Derivatives, Whistler R. L., BeMiller J. N. (eds.), 3rd Ed. Academic Press (1992) y Davidson, R. L., Handbook of Water-Soluble Gums & Resins, McGraw-Hill, Inc., N.Y. (1980)); o combinaciones de los mismos.

Otros potenciadores de penetracion de la piel polimericos apropiados son derivados de celulosa, tales como etil celulosa, metil celulosa, hidroxipropil celulosa. Ademas, tambien se pueden anadir potenciadores penetrantes transdermicos conocidos, si se desea. Ilustrativos son dimetilsulfoxido (DMSO) y dimetilacetamida (DMA), 2- pirrolidona, N, N-dietil-m-toluamida (DEET), 1-dodecilazacicloheptano-2-ona (Azone™, una marca comercial registrada de Nelson Research), N, N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, tioglicolato de calcio y otros potenciadores tales como dioxolanos, cetonas ciclicas y sus derivados, y asi sucesivamente.

Tambien son ilustrativos un grupo de potenciadores de la absorcion biodegradables que son alquil N, N-2- (amino disustituido) alcanoatos como se describe en la Patente de los estados Unidos No. 4,980,378 y la Patente de los estados Unidos No. 5,082,866, que incluyen: tetradecil (N, N-dimetilamino) acetato, dodecil (N, N dimetilamino) acetato, decil (N, N-dimetilamino) acetato, octil (N, N-dimetilamino) acetato y dodecil (N, N -dietilamino) acetato.

Los mejoradores penetrantes de la piel particularmente preferidos incluyen miristato de isopropilo; palmitato de isopropilo; dimetilsulfoxido; decil metilsulfoxido; amida dimetilalanina de un acido graso de cadena media; dodecil 2- (N, N-dimetilamino) propionato o sus sales, tales como sus sales organicas (por ejemplo, sales de adicion de acido clorhidrico, bromhidrico, sulfurico, fosforico y nitrico) y sales inorganicas (por ejemplo, sales de adicion de acido acetico, benzoico, salicilico, glicolico, succinico, nicotinico, tartarico, maleico, malico, pamoico, metanosulfonico, ciclohexanosulfamico, picrico y lactico), como se describe en la Patente de los estados Unidos No. 6,118,020; y alquil 2- (N, N-disustituido amino) -alcanoatos, como se describe en la Patente de los estados Unidos No. 4,980,378 y la Patente de los estados Unidos No. 5,082,866.

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El potenciador de penetracion en la piel en esta composicion en peso estaria en el intervalo de 0.5% a 10% (p/p). El intervalo mas preferido seria entre 1.0% y 5% (p/p). En otra realizacion, el potenciador de penetracion en la piel comprende entre 0.5% -1%, 1%-2%, 2%-3%, 3%-4%, o 4%-5%, (p/p) de la composicion.

Las composiciones se pueden proporcionar en cualquier forma util. Por ejemplo, las composiciones descritas en este documento se pueden formular como soluciones, emulsiones (incluyendo microemulsiones), suspensiones, cremas, espumas, lociones, geles, polvos u otras composiciones solidas, semisolidas o liquidas tipicas usadas para la aplicacion a la piel u otros tejidos donde se pueden usar las composiciones. Las composiciones para uso segun la invencion se formulan como cremas, geles, unguentos o liquidos. Las composiciones tambien se pueden aplicar como un parche, preferiblemente en el area postauricular o en el cuello justo detras de la oreja. Tales composiciones pueden contener otros ingredientes por lo general usados en tales productos, tales como colorantes, fragancias, espesantes (por ejemplo, goma de xantano, un acido graso, una sal o un ester de acido graso, un alcohol graso, una celulosa modificada, un material mineral modificado, Krisgel 100™, o un polimero sintetico), antimicrobianos, solventes, surfactantes, detergentes, agentes gelificantes, antioxidantes, rellenos, pigmentos, agentes que controlan la viscosidad, conservantes, humectantes, emolientes (por ejemplo, aceites naturales o sinteticos, aceites de hidrocarburos, ceras o siliconas), agentes de hidratacion, agentes quelantes, demulcentes, excipientes solubilizantes, adyuvantes, dispersantes, potenciadores de la penetracion cutanea, agentes plastificantes, conservantes, estabilizantes, desemulsionantes, agentes humectantes, protectores solares, emulsionantes, humectantes, astringentes, desodorantes y, opcionalmente, anestesicos incluidos, activos antipicazon, extractos botanicos, agentes acondicionadores, agentes de oscurecimiento o aclarado, brillo, humectantes, mica, minerales, polifenoles, siliconas o derivadas de los mismos, bloqueadores solares, vitaminas y fitomedicinales.

Las composiciones tambien pueden incluir otros ingredientes similares para proporcionar beneficios adicionales y mejorar la sensacion y/o el aspecto de la formulacion topica. Las clases especificas de aditivos que comunmente se usan en estas formulaciones incluyen: miristato de isopropilo, polvo de acido sorbico NF, polietilenglicol, fosfatidilcolina (incluidas mezclas de fosfatidilcolina, tales como fosfolipido G), Krisgel 100 ™, agua destilada, hidroxido de sodio, decil metilsulfoxido (como un potenciador de la penetracion de la piel), cristales de mentol, hidroxitolueno butilado, reactivo de etil diglicol y etanol al 95% (190 pruebas).

Las composiciones descritas en este documento se pueden administrar de varias maneras. Las composiciones para uso segun la invencion se administran por via topica. Por ejemplo, las composiciones en forma liquida se pueden aplicar a partir de almohadillas absorbentes; usado para impregnar vendajes y otros apositos; o rociado directamente sobre el foramen orbital o las areas circundantes del sujeto. En otro ejemplo, la composicion en forma solida, que incluye la forma semisolida, se puede aplicar desde un tubo; o se aplicara directamente sobre el foramen orbital o las areas circundantes del sujeto. En otro ejemplo mas, la composicion en forma liquida o en forma solida se puede aplicar usando un aplicador para extender la composicion sobre la region del foramen orbital. La composicion tambien puede aplicarse a la piel bajo vendaje oclusivo en un sistema de administracion dermica (por ejemplo, un parche transdermico).

Se puede aplicar una composicion a la region del foramen orbital como un unguento a traves de un aplicador que contiene al menos un agente terapeutico en un aplicador de torunda. Alternativamente, la composicion se puede aplicar como una locion a partir de un tubo o estano. Ademas, la composicion se puede aplicar como una locion desde un dispensador de gotas para volumenes mas grandes. Por consiguiente, la composicion se puede aplicar usando los dedos para frotar la composicion sobre la region de la muesca de la ceja. Tambien se puede usar y aplicar un parche transdermico con la composicion o al menos un agente terapeutico, mas preferiblemente detras de la oreja.

La administracion de agentes terapeuticos en formulaciones de liberacion controlada puede ser util cuando el agente terapeutico tiene (i) un indice terapeutico estrecho (por ejemplo, la diferencia entre la concentracion plasmatica que conduce a efectos secundarios nocivos o reacciones toxicas y la concentracion plasmatica que conduce a un efecto terapeutico es pequena, (ii) una tasa de absorcion lenta estrecha por o a traves del epitelio y/o la dermis; o (iii) una vida media biologica corta, por lo que se requiere una dosificacion frecuente durante un dia para mantener un nivel terapeutico.

Se pueden llevar a cabo muchas estrategias para obtener una liberacion controlada en la que la velocidad de liberacion supera la velocidad del metabolismo del agente terapeutico. Por ejemplo, la liberacion controlada se puede obtener mediante la seleccion apropiada de los parametros e ingredientes de la formulacion, que incluyen, por ejemplo, composiciones y recubrimientos de liberacion controlada apropiados. Los ejemplos incluyen soluciones oleosas, suspensiones, emulsiones, microcapsulas, microesferas, nanoparticulas, parches y liposomas.

Las caracteristicas y ventajas adicionales de esta invencion se ilustran adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que de ninguna manera pretenden ser limitantes de la misma.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Preparacion de una base de crema

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Para hacer 100 mL de una base de crema, se disolvio polvo de acido sorbico NF (0.3 g) en miristato de isopropilo NF (50 mL). A esta mezcla se le anadio fosfolipido G (45.45 g) a baja temperatura o se dejo en reposo durante la noche. Se formo un liquido de consistencia de jarabe, que debe agitarse bien. La base de crema tenia una apariencia almibarada amarillenta. Para una menor eficacia de penetracion, el miristato de isopropilo se puede sustituir con palmitato de isopropilo. Esta base de crema se uso para formular los agentes terapeuticos en formulaciones finales, que se describen en el ejemplo 4.

Ejemplo 2: Preparacion de una base de unguento

Para preparar 100 mL de una base de unguento, se trituro decil metilsulfoxido (0.6 g) en un mortero y se coloco en un frasco de vidrio lo suficientemente grande para contener como minimo 100 mL. Se anadio etanol Everclear al 95% (19 mL) al decil metilsulfoxido y se agito vigorosamente. Se anadieron propilenglicol (58 mL) y etoxi diglicol (20 mL) a esta mezcla y se agitaron juntos.

Se trituraron cristales de mentol (0.08 g) e hidroxitolueno butilado (0.05 g) en un mortero. Se anadio una pequena cantidad (2 mL) de etanol Everclear al 95% para disolver los cristales de mentol triturados y el hidroxitolueno butilado.

Como una etapa final, la mezcla de mentol e hidroxitolueno butilado se anadio a la mezcla de decil metilsulfoxido y se agito bien. Esta mezcla final se almaceno en una botella de vidrio, donde este unguento se puede usar como base en la preparacion de los agentes terapeuticos.

Ademas, es posible anadir agentes terapeuticos adicionales o diferentes o variar el porcentaje del agente terapeutico en la crema o unguento. Se puede usar sumatriptan solo. El sumatriptan tambien se puede usar con un antihistaminico. El sumatriptan se puede usar con ketoprofeno o alternativamente, la gabapentina se puede usar sola o en combinacion con sumatriptan o un antihistaminico.

Ejemplo 3: Preparacion de una base de crema

Para nacer 100 mL de una base de crema, se mezclaron Carbomer NF, miristato de isopropilo, EDTA disodico, metilparabeno sodico, propil n parabeno sodico usando un mezclador apropiado como se describe en la Patente de los estados Unidos No. 6,083,996 de Biiyiiktimkin, et al., titulada "Topical Compositions For NSAID Drug Delivery" que discute formulaciones topicas especificas para la administracion mejorada de NSAID a traves de la piel humana. Esta base de crema se uso para formular los agentes terapeuticos en formulaciones finales, que se describen en el ejemplo 5.

Ejemplo 4: Preparacion de crema con agentes terapeuticos

La base de crema detallada en el ejemplo 1 (10 g) se anadio a propilenglicol (5 mL) y dextrometorfano (5 g). Esta mezcla fue mezclada. Luego, se anadio hidroxido de sodio al 10% (2.5 mL) a la mezcla. Se anadio ibuprofeno (o ketoprofeno) (30 g) a la mezcla. Se anadio Krisgel 100™ (4 g, un espesante) y agua destilada (46 g), se mezclo completamente, y se ajusto para tener un pH de aproximadamente 5-6.5 con hidroxido de sodio al 10%. Esta crema se empaqueto en tubos dispensadores de unguento.

Ejemplo 5: preparacion del unguento con agentes terapeuticos

Para preparar 50 g de producto farmacologico, se disolvieron 2.5 g de ketoprofeno micronizado en 15 g de alcohol etilico (95%) y se mezclaron con la formulacion del ejemplo 3 (32.5 g) con mezcla vigorosa (mezclar durante al menos 5 minutos) bajo una mezcla vigorosa). Al producto resultante se le anadio trietanolamina (0.75 g) y el pH se ajusto a entre 5.3 y 5.5, con adicion gota a gota de trietanolamina, si fue necesario, bajo mezcla vigorosa.

Ejemplo 6: estudio de pacientes con ketoprofeno y gabapentina

En este estudio, los pacientes recibieron una combinacion de 10% de ketoprofeno y 10% de gabapentina en un unguento (Ejemplo 2) para tratar una cefalea migranosa establecida. En este estudio, el 90% eran mujeres y el 10% eran hombres. Todos los pacientes tenian 18 anos o mas y dieron su consentimiento para este estudio. Ademas, el 80% de estos pacientes estaban en el intervalo de edad de 45-60 y el 20% estan en el intervalo de edad de 13-45.

La aplicacion de una combinacion de ketoprofeno al 10% de potencia y gabapentina al 10% de potencia proporciono alivio rapido (15-30 minutos), seguro y eficaz de la migrana. Todos los pacientes que participaron en este protocolo habian tenido cefaleas previas que podrian tratarse con metodos estandar. El alivio de los sintomas de cefalea con la terapia estandar tomo un promedio de 6 horas. La aplicacion de una mezcla de ketoprofeno (10%) y gabapentina (10%) proporciono alivio inmediato en el 70% de los pacientes en 30 minutos.

Ejemplo 7: estudios de pacientes con unguento al 5% de ketoprofeno

En este estudio, los pacientes con cefalea migranosa establecida recibieron una formulacion de ketoprofeno al 5% como se describe en el ejemplo 5 anterior y se les indico que se aplicaran en la frente en el area de la muesca de la ceja, detras de la oreja en la parte superior del hueso de la mandibula y el area del templo sobre la oreja. Se les pidio a los pacientes que calificaran su dolor en una escala de 1 a 8, donde 8 es un dolor insoportable y 1 es un dolor 5 minimo. Si el dolor persistio o volvio despues de una sola aplicacion de pacientes con ketoprofeno, se les indico que volvieran a aplicar el medicamento hasta 4 veces al dia. Los resultados se proporcionan en las figuras 3-5.

La figura 3 ilustra los resultados con cuatro pacientes (numero de paciente 101, 102, 103 y 210) con migranas establecidas. Esta figura muestra que una sola aplicacion de una formulacion de unguento al 5% de ketoprofeno es eficaz en 30 minutos para disminuir o eliminar significativamente todo el dolor de migrana. En el caso del paciente 10 102, el dolor reboto a las 6 horas. La reaplicacion de unguento de ketoprofeno al 5% a las 6 horas redujo el dolor a un

nivel de 2 por 12 horas y a las 24 horas el paciente estaba libre de dolor.

La figura 4 a continuacion ilustra los resultados del tratamiento de multiples episodios de migrana en el paciente 101. Como se muestra en esta figura, el paciente 101 se trato con exito durante 3 migranas separadas y permanecio sin dolor durante un minimo de 24 horas despues de cada migrana.

15 La figura 5 ilustra los resultados del tratamiento de multiples episodios de migrana en el paciente 210. El paciente 210 se trato con exito 1 de 3 veces con un tratamiento de dosis unica de unguento de ketoprofeno al 5%. En dos de los tres episodios de migrana experimentados por el paciente 210, el dolor de migrana se recupero como se muestra en la figura y en estos dos casos, el paciente volvio a aplicar un 5% de unguento de ketoprofeno antes de la evaluacion de 4 horas. Al volver a aplicar, el dolor se redujo significativamente. Esta figura ensena que, en algunos casos, el 20 ketoprofeno puede y debe volverse a aplicar para mantener a los pacientes en un estado sin dolor.

Aunque la invencion se ha descrito en conexion con las realizaciones deseadas especificas, se debe entender que la invencion tal como se reivindica no deberia estar indebidamente limitada a dichas realizaciones especificas.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES

   1. Una composicion que comprende desde 1% a 30% (p/p) de ketoprofeno y un portador dermatologicamente aceptable para usar en un metodo de tratamiento o prevencion del dolor asociado con una cefalea migranosa, comprendiendo el metodo administrar por via topica a un mamifero que tiene dolor asociado. con una cefalea

   5 migranosa, una cantidad eficaz de la composicion en el musculo esternocleidomastoideo en la articulacion temporomandibular; en la que dicha composicion se formula como una crema, un gel, un unguento o un liquido.
2. 2. La composicion para su uso segun la reivindicacion 1, en la que la composicion comprende de 2.5% a 10% (p/p) de ketoprofeno y un portador dermatologicamente aceptable.
3. 3. La composicion para su uso segun la reivindicacion 1, que comprende ademas desde 5% a 20% (p/p) de 10 gabapentina.
4. 4. La composicion para su uso segun la reivindicacion 3, en la que dicha composicion comprende de 2% a 12% (p/p) de ketoprofeno y de 8% a 12% (p/p) de gabapentina.
5. 5. La composicion para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que dicha composicion comprende ademas un potenciador de penetracion en la piel.

   15 6. La composicion para su uso segun la reivindicacion 5, en la que dicho potenciador de penetracion en la piel se

   selecciona del grupo que consiste en miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, dimetilsulfoxido, metilsulfoxido de decilo, amida dimetilalanina de un acido graso de cadena media, dodecil 2- (N, N-dimetilamino) propionato o sus sales, tetradecil (N, N-dimetilamino) acetato, dodecil (N, N-dimetilamino) acetato, decil (N, N-dimetilamino) acetato, octil (N, N-dimetilamino) acetato y dodecil (N, N-dietilamino) acetato.