DE69603565T2 - Isomerisierung von Equilin - Google Patents
Isomerisierung von EquilinInfo
- Publication number
- DE69603565T2 DE69603565T2 DE69603565T DE69603565T DE69603565T2 DE 69603565 T2 DE69603565 T2 DE 69603565T2 DE 69603565 T DE69603565 T DE 69603565T DE 69603565 T DE69603565 T DE 69603565T DE 69603565 T2 DE69603565 T2 DE 69603565T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- equilin
- delta
- alkyl
- derivatives
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N Equilin Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 24
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 title claims description 16
- WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N equilin Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N 0.000 claims description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- QFPDSBMCUVAKKI-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diamine;lithium Chemical compound [Li].NCCN QFPDSBMCUVAKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 cyclic acetal Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WTRRIQCGCGCMQA-CBZIJGRNSA-N 3-Hydroxyestra-1,3,5(10),6-tetraen-17-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 WTRRIQCGCGCMQA-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M dilithium;carbanide;bromide Chemical compound [Li+].[Li+].[CH3-].[Br-] FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUGSRCWSHMWPQE-WMZOPIPTSA-N (13s,14s)-3-hydroxy-13-methyl-7,11,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4CCC2=C1 OUGSRCWSHMWPQE-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- DOLVDOAPSINHRR-AYBZRNKSSA-N (9s,13s,14s)-3-methoxy-13-methyl-9,11,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2C2=CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 DOLVDOAPSINHRR-AYBZRNKSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CNCC(C)C NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLMJANWPUQQTA-UBDQQSCGSA-N 7,8-didehydro-17beta-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 NLLMJANWPUQQTA-UBDQQSCGSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007805 chemical reaction reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- RBNPZEHAODHBPZ-UHFFFAOYSA-M dihydroxyaluminium Chemical compound O.O.NCC(=O)O[Al] RBNPZEHAODHBPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 108010003641 statine renin inhibitory peptide Proteins 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Isomerisierung von Equilin oder seinen Derivaten, insbesondere die Isomerisierung von Equilin zu 3-Hydroxyestra-1,3,5(10),8(9)-tetra-en-17-on [delta(8,9)-dehydroestron; delta(8,9)DHE; delta-8-estron; 8,9-dehydroestron; CAS-Nr. 61612-83-7].
- Das Sulfat der delta(8,9)-Derivate von Equilin [delta(8, 9)DHES] liegt in kleinen Mengen von ungefähr 3-4% in natürlich konjugierten Estrogenzusammensetzungen vor, zum Beispiel in dem im Handel erhältlichen Produkt Premann®, das in der Hormonersatztherapie verwendet wird. In SCRIP Nr. 2049 (1995), S. 15, wurde vorgeschlagen, daß kleine Mengen delta(8,9)DHES wesentlich die Wirkung von konjugierten Estrogenen beeinflussen könnten. Weiterhin wurde vorgeschlagen, daß delta(8,9)DHES, das eine relativ niedrige Affinität zu dem Estrogenrezeptor aufweist, über eine hohe funktionelle Aktivität verfügt, die bei den LDL-cholesterolreduzierenden Eigenschaften und Herz-Kreislauf-Wirkungen des konjugierten Estrogens, insbesondere Premarin, über die berichtet wurde, eine Rolle spielen könnte. Aus Daten geht hervor, daß delta(8, 9)DHES ungefähr 18% der zirkulierenden Estrogene von Premann ausmacht. Es ist daher wichtig, über ein einfaches Verfahren zur Herstellung von delta(8, 9)DHE, das leicht nach fachbekannten Verfahren in das Sulfat delta(8, 9)DHES umgewandelt werden kann, zu verfügen.
- Neben der unbequemen Gesamtsynthese veröffentlichten J. C. Jacquesy et al., Chem. Abstr. 76 (1976), 154000 et seq. die Isomerisierung von Equilin in hyperaciden Medien. Die Umwandlung in delta(8, 9)DHE gelang mittels Wasserstofffluorid oder Wasserstofffluorid/Antimonfluorid bei -30ºC. Es ist klar, daß solche gefährlichen Reaktionsbedingungen für die großtechnische Produktion von delta(8, 9)DHE völlig ungeeignet und nicht akzeptabel sind. Außerdem wird aus dem US-Patent 5,395,831, bei dem das Verfahren von Jacquesy angewandt wird, bekannt, daß dieses Wasserstofffluoridverfahren nicht zu reinem delta(8, 9)DHE führt, sondern zusätzlich zu 10% des unerwünschten delta(9, 11)-Isomers. Wirtschaftlich akzeptable Produktionsverfahren, ob über die Isomerisierung von Equilin oder andere Wege, sind daher aus diesem Dokument nicht bekannt.
- Die vorliegende Erfindung bietet nun das erste leichte und kostengünstige Verfahren zur Herstellung von delta(8, 9)DHE über die Isomerisierung von Equilin oder einem seiner Derivate zu dem genannten Derivat an, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Equilin oder eines seiner Derivate mit einem Ethylendiamin-Lithiumsalz oder mit Lithiumamid in Dimetyhlsulfoxid umgesetzt wird.
- Die allgemeine Formel von Equilin und den genannten Derivaten entspricht Formel I:
- in der R&sub1; H, Alkyl, Acyl oder Silyl(alkyl)3 ist; R&sub2; H ist und R&sub3; OH, O-Acyl, O-Alkyl oder O-Silyl(alkyl) ist, oder R&sub3; H ist und R&sub2; OH, O-Acyl, O-Alkyl oder O-Silyl(alkyl)3 ist; oder R&sub2; und R&sub3; gemeinsam 0 darstellen; oder R&sub2; und R&sub3; gemeinsam einen Acetal oder cyclischen Acetal darstellen. R&sub1; kann auch ein substituiertes Alkyl wie z. B. Methoxyethoxymethyl darstellen.
- Nach dem Isomerisierungsverfahren der vorliegenden Erfindung lassen sich Derivate der allgemeinen Formel II darstellen:
- in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie oben definiert sind.
- In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Isomerisierung mit Ethylendiamin-Lithiumsalzen durchgeführt, da sich nach diesem Verfahren äußerst reines delta(8, 9)DHE erhalten läßt. Solche Lithiumsalze lassen sich durch Umsetzen von Ethylendiamin mit Lithium oder mit Alkyllithium, vorzugsweise Methyllithium, darstellen. (Latente) Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid usw. können zugegeben werden.
- Üblicherweise führt der Zusatz von (latenten) Lösungsmitteln zu Gemischen von delta(8,9)DHE und Equilin oder seinen Derivaten. Lithiumamid in Dimethylsulfoxid (DMSO) führt ebenfalls zu Gemischen von delta(8, 9)DHE und Eguilin oder seinen Derivaten, die als solche in ihre Sulfate umgewandelt werden können, um so zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die konjugierte Estrogene enthalten, verwendet zu werden.
- In der Definition der Formel I bedeutet der Ausdruck Alkyl eine verzweigte oder lineare Alkylgruppe mit vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Hexyl, Isobutyl, tertiäres Butyl, Propyl, Isopropyl, Ethyl und vorzugsweise Methyl. Der Ausdruck Acyl steht vorzugsweise für eine Acylgruppe, die sich von einer Alkylcarbonsäure, wobei der Alkylteil die obengenannte Bedeutung aufweist, oder von Ameisensäure ableitet. Acetale leiten sich von Alkoholen mit vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatomen ab.
- Werden Equilin-C3-Ester verwendet, so sind gewöhnliche Ester, wie Ester von aliphatischen Carbonsäuren mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einfachen aromatischen Carbonsäuren, bevorzugt. Solche Ester sind zum Beispiel Ester der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure usw. Ester der Essigsäure und Benzoesäure sind bevorzugt. Unter den angelegten Reaktionsbedingungen werden die Ester üblicherweise simultan verseift und man erhält das freie delta(8, 9)DHE oder dessen Gemisch mit Equilin. Falls erforderlich, kann das Reaktionsprodukt nach allgemein fachbekannten Verfahren weiter verseift werden.
- Ist R&sub1; in der Verbindung der Formel I Silyl(alkyl)3, so werden die Derivate während der Reaktion ebenfalls zu Verbindungen der Formel II in der R&sub1; H darstellt, hydrolisiert. Ähnlich lassen sich, wenn R&sub2; oder R&sub3; O-Acyl oder Silyl(acyl)&sub3; darstellt, Verbindungen isolieren, in denen R&sub2; bzw. R&sub3; OH bedeutet. Die Isomerisierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0 und 90ºC durchgeführt, stärker bevorzugt bei ungefähr 30ºC, wenn Equilin oder eines seiner Derivate mit einem Ethylendiamin- Lithiumsalz umgesetzt wird, oder ungefähr 65ºC, wenn Equilin oder eines seiner Derivate mit Lithiumamid in Dimethylsulfoxid umgesetzt wird.
- Die Isomerisierungsbedingungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind nicht offensichtlich. Das direkteste Isomerisierungsverfahren scheint darin zu bestehen, daß man Equilin unter sauren Bedingungen umsetzt, zum Beispiel mit Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Trifluorsulfonsäure, Bortrifluoretherat oder deren Kombinationen in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Toluol. Unter keiner dieser Bedingungen werden jedoch geeignete Ergebnisse erhalten, da entweder überhaupt keine Reaktion stattfand oder ein problematisches Gemisch von Verbindungen erhalten wurde.
- Die Isomerisierung unter katalytischen Bedingungen (zum Beispiel Palladium/Kohle/Benzylalkohol) brachte ebenfalls keine geeigneten Ergebnisse. Das gleiche gilt für die Isomerisierung unter den meisten basischen Bedingungen. Offensichtliche Verfahren, wie die Isomerisierung mit Butyllithium/Kaliumtert-butylat, Natriumamid, Kaliumtert-butylat oder Natriumhydrid in den üblichen Lösungsmitteln, Lithiumamid in Dimethylformamid, Natrium oder Kalium in Ethylendiamin und Lithium in verschiedenen Aminen, darunter Diisobutylamin, Pentylamin, Dimethylethylendiamin, Piperazin und Piperidin, waren praktisch völlig erfolglos. Unter den besten Bedingungen erhielt man lediglich 2 bis 8% der gewünschten Substanz in einem problematischen Gemisch von verschiedenen Isomeren, unbekannten Reaktionsprodukten und Ausgangsmaterial. Überraschenderweise scheint nur die Isomerisierung mit Lithium in Ethylendiamin, die zu einer Ausbeute von 95% delta(8, 9)DHE führt, und von Lithiumamid in DMSO, die zu einer Ausbeute eines Gemisches aus ungefähr 55% delta(8, 9)DHE und 45% Ausgangsmaterial (Equilin) führt und das als solches verwendet werden kann, erfolgreich zu sein. Es wird angenommen, daß diese einzigartigen Bedingungen eine seltene, wenn nicht die einzige Möglichkeit für die direkte Gewinnung von delta(8, 9)DHE aus Equilin auf eine wirtschaftlich gangbare Weise darstellt.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung und sind keinesfalls als beschränkend für den Erfindungsumfang aufzufassen.
- 920 ml Ethylendiamin wurden unter Stickstoffatmosphäre bei 95ºC nach und nach mit Lithium (13 g) versetzt und man rührte 30 Minuten bei 100ºC. Man kühlte auf 23ºC und versetzte anschließend bei einer Temperatur von ≤ 30ºC mit 100 g Equilin. Es wurde noch 2 Stunden bei 30ºC gerührt. Man goß die Suspension in 2, 5 l Eis-Wasser und versetzte bei einer Temperatur von ≤ 25ºC mit Essigsäure bis pH 7. Die wäßrige Schicht wurde dreimal mit 2,5 l Essigester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, mit 5 g Aktivkohle (Norit®) versetzt und die Suspension 30 Minuten bei 21ºC gerührt. Man filtrierte über Dicalite und dampfte das Filtrat im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 500 ml ein. Die Suspension wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt, wonach man die kristalline Substanz abfiltrierte, mit Essigester wusch und bei 40ºC im Vakuum trocknete, wodurch man 81 g delta(8,9)- Dehydroestron in einer Reinheit von ungefähr 95% erhielt.
- Der delta(8,9)DHE- und Equilingehalt wurde mittels ¹H-NMR-Spektroskopie bestimmt, wobei charakteristische Peaks für delta(8, 9)DHE bei 0,90 ppm (C18) und für Equilin bei 553 ppm (C7) und 0,79 ppm (C18) auftreten.
- Eine Mischung aus 5 g Equilin in 150 ml DMSO wurde mit Lithiumamid (5 g) versetzt. Man erhitzte auf 65ºC und rührte 70 Minuten lang. Man goß in 500 ml Wasser und säuerte mit 4 N Salzsäure auf pH 6,5 an. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40ºC getrocknet, wodurch man 5 g eines 4 : 5-Gemisches von Equilin und delta(8,9)-Dehydroestron erhielt.
- 46 ml Ethylendiamin wurden unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von ungefähr 25ºC im Zeitraum von ungefähr 15 Minuten mit einer 6%igen Lösung von Methyllithium-Lithiumbromid-Komplex in Diethylether (23,5 ml) versetzt. Man erhöhte die Temperatur auf 55ºC und destillierte Diethylether ab. Anschließend wurde 1 Stunde bei 55ºC gerührt. Man kühlte auf 20ºC und versetzte mit 2,5 g Equilin. Es wurde 90 Minuten bei 30ºC nachgerührt.
- Die Suspension wurde auf Eis-Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Nach Eindampfen des Essigesterextrakts auf ein Volumen von 20 ml und Abkühlen auf 0ºC wurden 2 g kristallines delta-8-Estron isoliert.
- 80 ml Ethylendiamin wurden bei 100ºC unter Stickstoffatmosphäre nach und nach mit Lithium (1,1 g) versetzt, und man rührte 30 Minuten bei 100ºC. Man kühlte auf 23ºC, wonach man bei einer Temperatur von 30ºC mit 4 g 17β-Dihydroequilin versetzte. Man ließ noch 4 Stunden bei 30ºC nachrühren. Die Suspension wurde in 250 ml Eis-Wasser gegossen und bei einer Temperatur von 25ºC mit Essigsäure bis pH 7 versetzt. Man kühlte auf 5ºC und filtrierte die Kristalle ab. Die Kristalle wurden in 150 ml Wasser suspendiert, wonach man mit 100 ml Essigester versetzte. Die Schichten wurden getrennt und die Essigesterlösung wurde im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingedampft. Die Suspension wurde 1 Stunde bei -15ºC gerührt, wonach man die Kristalle abfiltrierte, mit Essigester wusch und im Vakuum bei 40ºC trocknete, wodurch man 2,5 g 13,9- Dehydro-17β-estradiol in einer Reinheit von > 95% erhielt.
- 40 ml Ethylendiamin wurden innerhalb von 10 min. bei 36ºC unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von Methyllithium-Lithiumbromid (20 ml, 2.1 M) in Diethylether versetzt. Man erhöhte die Temperatur der Mischung auf 55ºC und destillierte Diethylether ab. Es wurde 1 Stunde bei 55ºC gerührt. Man kühlte auf 3ºC, wonach man bei einer Temperatur von 10ºC mit 2 g Equilin-3-methylether versetzte. Es wurde 2 Stunden bei 12ºC nachgerührt, wonach man mit 200 ml Eis-Wasser versetzte. Anschließend gab man Essigsäure zu, bis ein pH von 8 erreicht wurde. Die Suspension wurde 1 Stunde bei 15ºC gerührt, wonach man die Kristalle abfiltrierte, mit Wasser wusch und im Vakuum bei 45ºC trocknete, wodurch man 2,0 g 8,9-Dehydroestron-3- methylether in einer Reinheit von ungefähr 80% erhielt.
- Nach der in Beispiel 5 beschriebenen Vorgehensweise wurde 17β-Dihydroequilin-3,17-diacetat bei 30ºC mit Methyllithium/Ethylendiamin umgesetzt, wodurch man 8, 9-Dehydro-17β-estradiol in quantitativer Ausbeute und einer Reinheit von ungefähr 90% erhielt.
- Nach der in Beispiel 4 beschriebenen Vorgehensweise wurde Equilin-17-neopentylacetal bei 20ºC mit Lithium/Ethylendiamin versetzt, wodurch man 8,9-Dehydroestron-17-neopentylacetal in einer Reinheit von ungefähr 90% und einer Ausbeute von 90% erhielt.
- Nach der in Beispiel 4 beschriebenen Vorgehensweise wurde 17β-Dihydroequilin-3, 17- di(trimethylsilylether) mit Lithium/Ethylendiamin umgesetzt, wodurch man 8,9-Dehydro-17β-estradiol in einer Reinheit von ungefähr 90% in quantitativer Ausbeute erhielt.
Claims (5)
1. Verfahren zur Isomerisierung von Eguilin oder
einem seiner Derivate nach der allgemeinen Formel I
in der R&sub1; H, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Acyl
oder Silyl(alkyl)3 ist; R&sub2; H ist und R&sub3; OH, O-Acyl, O-
Alkyl oder O-Silyl(alkyl)3 ist,
oder R&sub3; H ist und R&sub2; OH, O-Acyl, O-Alkyl oder
O-Silyl(alkyl)3 ist; oder R&sub2; und R&sub3; gemeinsam O
darstellen;
oder R&sub2; und R&sub3; gemeinsam einen Acetal oder cyclischen
Acetal darstellen,
wodurch man delta(8, 9)Dehydroestron oder eines
seiner Derivate erhält, dadurch gekennzeichnet, daß man
Equilin oder dessen Derivat mit einem Ethylendiamin-
Lithiumsalz oder mit Lithiumamid in Dimethylsulfoxid
umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R&sub1; Acyl ist und
R&sub2; und R&sub3; gemeinsam O darstellen.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das
Equilin oder eines seiner Derivate mit einem
Ethylendiamin-Lithiumsalz umgesetzt wird.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1-3, wobei die
Reaktionstemperatur zwischen ungefähr 0 und 90ºC liegt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die
Reaktionstemperatur bei ungefähr 30ºC liegt, wenn
Equilin oder eines seiner Derivate mit einem
Ethylendiamin-Lithiumsalz umgesetzt wird, bzw. bei
ungefähr 65ºC liegt, wenn Eguilin oder eines seiner
Derivate mit Lithiumamid in Dimethylsulfoxid umgesetzt
wird.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95202990 | 1995-11-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69603565D1 DE69603565D1 (de) | 1999-09-09 |
| DE69603565T2 true DE69603565T2 (de) | 2000-01-27 |
Family
ID=8220798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69603565T Expired - Lifetime DE69603565T2 (de) | 1995-11-06 | 1996-11-05 | Isomerisierung von Equilin |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5739363A (de) |
| EP (1) | EP0771816B1 (de) |
| JP (1) | JP3845482B2 (de) |
| KR (1) | KR100413753B1 (de) |
| CN (1) | CN1120843C (de) |
| AR (1) | AR004539A1 (de) |
| AT (1) | ATE182895T1 (de) |
| AU (1) | AU711636B2 (de) |
| CA (1) | CA2188981C (de) |
| CZ (1) | CZ290448B6 (de) |
| DE (1) | DE69603565T2 (de) |
| DK (1) | DK0771816T3 (de) |
| ES (1) | ES2135843T3 (de) |
| GR (1) | GR3031699T3 (de) |
| HU (1) | HU226695B1 (de) |
| IL (1) | IL119468A (de) |
| NO (1) | NO306349B1 (de) |
| NZ (1) | NZ299673A (de) |
| PL (1) | PL182354B1 (de) |
| RU (1) | RU2161623C2 (de) |
| TR (1) | TR199600882A1 (de) |
| ZA (1) | ZA968873B (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5998639A (en) * | 1995-11-06 | 1999-12-07 | Akzo Nobel, N.V. | Sulfatation of estrogen mixtures |
| IL124213A (en) * | 1997-05-02 | 2004-12-15 | Akzo Nobel Nv | Sulfation of estrogen mixtures |
| WO2000059920A2 (en) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Akzo Nobel N.V. | Orally active 7.alpha.-alkyl androgens |
| US20030158432A1 (en) * | 2002-01-08 | 2003-08-21 | Leonard Thomas W. | Synthesis of a mixture of sulfated estrogens using a sulfur trioxide complex |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5395831A (en) * | 1994-04-08 | 1995-03-07 | American Home Products Corporation | Treating cardiac disorders with Δ9(11)-dehydro-8-isoestrone |
-
1996
- 1996-10-22 IL IL11946896A patent/IL119468A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-22 ZA ZA968873A patent/ZA968873B/xx unknown
- 1996-10-28 CA CA002188981A patent/CA2188981C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-29 AU AU70476/96A patent/AU711636B2/en not_active Ceased
- 1996-10-31 NZ NZ299673A patent/NZ299673A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-31 JP JP28996796A patent/JP3845482B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-05 HU HU9603059A patent/HU226695B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 ES ES96203080T patent/ES2135843T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-05 CZ CZ19963239A patent/CZ290448B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 AT AT96203080T patent/ATE182895T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 CN CN96112035A patent/CN1120843C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-05 AR ARP960105050A patent/AR004539A1/es active IP Right Grant
- 1996-11-05 KR KR1019960051990A patent/KR100413753B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 PL PL96316826A patent/PL182354B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 RU RU96121513/04A patent/RU2161623C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 NO NO964685A patent/NO306349B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 DE DE69603565T patent/DE69603565T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-05 DK DK96203080T patent/DK0771816T3/da active
- 1996-11-05 EP EP96203080A patent/EP0771816B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-06 TR TR96/00882A patent/TR199600882A1/xx unknown
- 1996-11-06 US US08/744,513 patent/US5739363A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-11-03 GR GR990402790T patent/GR3031699T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69416419T2 (de) | Synthese von 17-(3-pyridyl) steroiden | |
| DE3852107T2 (de) | Bestimmte 3-substituierte 2-alkyl-benzofuran-derivate. | |
| DE69603565T2 (de) | Isomerisierung von Equilin | |
| DE69604541T2 (de) | DTPA-Derivate modifiziert mit nicht-Esterbildung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE69623117T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-2-pyrrolidon | |
| DE2903891A1 (de) | Optisch aktive benzamide, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung | |
| DE69903498T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 13-cis-Retinsäure | |
| DE69837433T2 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 5H, 9bH-2a, 4a,7,9a-OCTAHYDRO-TETRAAZACYCLOOCTA ÄcdÜ PENTALEN | |
| EP0075093B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von L-Prolin | |
| DE69826356T2 (de) | Sulfatierung von Östrogen-Mischungen | |
| DE69007041T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Synergistinen. | |
| DE3135840C1 (de) | 2-Azido-3-benzyloxy-propionsaeure-benzylester und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| CH498819A (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroidketonen mit 17- oder 17a-Halogenalkinylgruppen | |
| DE1128424B (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Alkylthio- und 7-Alkenylthio-4-androsten-3-onen | |
| DE2302744A1 (de) | Verfahren zur reinigung von roher chenodesoxycholsaeure | |
| AT248622B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 2-Cyano-3-oxo-steroide | |
| DE1205094B (de) | Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Aminosteroiden der Androstenreihe | |
| DE2015297A1 (de) | Neue, in Stellung 5 substituierte 5H-Dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptene und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1543842C3 (de) | 3-Oxo-2-oxa-4,9,l 1-gonatriene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE60114170T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopen(fg)acenaphthylen und von verwandten Derivaten | |
| AT356291B (de) | Verfahren zur herstellung von in die dihydrolysergsaeure- und dihydroiso- lysergsaeure-reihe gehoerenden verbindungen | |
| DE2148631B2 (de) | Verfahren zur herstellung von in der 9(11)- und/oder 16-stellung ungesaettigten steroiden | |
| CH535235A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer reaktionsträger Lysergsäurederivate | |
| DE1468632C (de) | öalpha Acetylthio 4 en 3 on steroide und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1795740C2 (de) | 7-Chlor-7-deoxy-lincomycinderivate und pharmazeutischen Zusammensetzungen aus diesen Verbindungen und üblichen Trägerstoffen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: N.V. ORGANON, OSS, NL |