CZ290448B6 - Způsob izomerace ekvilinu - Google Patents
Způsob izomerace ekvilinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290448B6 CZ290448B6 CZ19963239A CZ323996A CZ290448B6 CZ 290448 B6 CZ290448 B6 CZ 290448B6 CZ 19963239 A CZ19963239 A CZ 19963239A CZ 323996 A CZ323996 A CZ 323996A CZ 290448 B6 CZ290448 B6 CZ 290448B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- delta
- equilin
- mixture
- alkyl
- lithium
- Prior art date
Links
- WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N Equilin Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N equilin Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N 0.000 title abstract description 19
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 title abstract description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- -1 cyclic acetal Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 abstract description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOLVDOAPSINHRR-AYBZRNKSSA-N (9s,13s,14s)-3-methoxy-13-methyl-9,11,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2C2=CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 DOLVDOAPSINHRR-AYBZRNKSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CNCC(C)C NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTRRIQCGCGCMQA-CBZIJGRNSA-N 3-Hydroxyestra-1,3,5(10),6-tetraen-17-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 WTRRIQCGCGCMQA-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K antimony trifluoride Chemical compound F[Sb](F)F GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007805 chemical reaction reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M dilithium;carbanide;bromide Chemical compound [Li+].[Li+].[CH3-].[Br-] FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- QFPDSBMCUVAKKI-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diamine;lithium Chemical class [Li].NCCN QFPDSBMCUVAKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zp sob izomerace ekvilinu nebo jeho deriv tu na delta(8,9)-dehydroestron spo v v tom, e se na ekvilin nebo na jeho deriv t p sob lithnou sol ethylendiaminu nebo amidem lithia v dimethylsulfoxidu. Z skan² produkt je mo no pou t ke sn en koncentrace LDL-cholesterolu a k l en n kter²ch chorob srde n ho a c vn ho syst mu.\
Description
Způsob izomerace ekvilinu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu izomerace ekvilinu nebo jeho derivátů, zejména izomerace ekvilinu na 3-hydroxyestra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-17-on, označovaný také jako delta(8,9)-dehydroestron, delta(8,9)-DHE, delta-8-estron, 8,9-dehydroestron nebo sloučenina č. 61612-83-7.
Dosavadní stav techniky
Sulfát delta(8,9)-derivátu ekvilinu (delta(8,9)DHES) je přítomen v malém množství přibližně 3 až 4 % v přírodních estrogenních prostředcích, například v běžně dodávaném prostředku 15 Premarin4, používaném při nedostatku hormonů.V SCRIP č. 2049 (1955), str. 15 se navrhuje použití malých množství delta(8,9)DHES vhledem ktomu, že tato látka by mohla podstatně zvýšit účinek konjugovaných estrogenů. Vzhledem ktomu, že delta(8,9)-DHES má poměrně nízkou afinitu pro receptory estrogenů a má současně vysokou účinnost, mohla by být složkou, vyvolávající uváděný účinek estrogenů na LDL-cholesterol a účinek na srdeční a cévní systém, 20 zejména v případě prostředku Premarin®. Uvádí se, že po podání tohoto prostředku tvoří delta(8,9)-DHES přibližně 18 % estrogenů v krevním oběhu. Bylo by proto důležité navrhnout snadný způsob výroby delta(8,9)-DHE, vzhledem ktomu, že tuto látku je možno snadným způsobem převést na sulfát delta(8,9)-DHES.
Kromě pracné celkové syntézy byla popsána v publikaci J. C. Jacquesy a další, Chem. Abstr., 76, 1972, 154000f izomerace ekvilinu ve velmi kyselém prostředí. Přeměna na delta(8,9)-DHS se provádí, při použití fluorovodíku nebo směsi fluorovodíku a fluoridu antimonitého pří teplotě -30 °C. Je zřejmé, že postup je svou podstatou nebezpečný a tedy nevhodný pro výrobu delta(8,9)-DHE v průmyslovém měřítku. Mimoto se v US 5 395 831, v němž se aplikuje 30 uvedený přestup, uvádí, že se při použití fluorovodíku nezíská čistý delta(8,9)-DHE, nýbrž kromě této látky se získává ještě 10% nežádoucího delta(9,l l)-izomeru. Dosud nebyl navržen žádný postup, který by byl přijatelný pro výrobu uvedené látky ve větším měřítku.
Podstata vynálezu
Vynález si klade za úkol navrhnout snadný a levný způsob výroby delta(8,9)-DHE. Tento úkol je podle vynálezu vyřešen izomerací ekvilinu nebo jeho derivátu, při němž se na ekvilin nebo jeho derivát působí lithnou solí ethylen minu nebo amidem lithia v dimethylsulfoxidu.
Ekvilin a jeho deriváty je možno vyjádřit obecným vzorcem I
- 1 CZ 290448 B6 kde
Ri znamená atom vodíku, alkyl, acyl nebo silyl (alkyl-)j,
R2 znamená atom vodíku a
R3 znamená OH, O-acyl, O-alkyl nebo O—silyl(alkyl)3 nebo
Rj znamená atom vodíku a
R2 znamená OH, O-acyl, O-alkyl nebo O—silyl(alkyl)3 nebo
R2 a Rj společně tvoří acetal nebo cyklický acetal nebo znamenají atom kyslíku.
Mimoto může Rj znamenat tah substituovaný alkyl, například methoxyethoxymethyl.
Izomerace podle vynálezu může vést k získání derivátů obecného vzorce II
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
Ve výhodném provedení se izomerace provádí při použití lithných solí ethylendiaminu vzhledem k tomu, že tento postup vede k získání velmi čistého delta(8,9)-DHE. Lithné soli je možno připravit tak, že se na ethylendiamin působí lithiem nebo alkyllithiem, s výhodou methyllithiem. Je při tom možno použít pomocná rozpouštědla nebo rozpouštědla, jako tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid a podobně. V případě použití (pomocných) rozpouštědel se obvykle získá směs deIta(8,9)-DHE a ekvilinu nebo jeho derivát. Při použití amidu lithia v dimethylsulfoxidu DMSO se rovněž získají směsi delta(8,9)-DHE a ekvilinu nebo jeho derivátu, tyto jeho látky je možno převést na sulfáty a použít pro výrobu farmaceutických prostředků, obsahujících konjugované estrogeny.
Pod pojmem alkyl se ve vzorci I rozumí alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s výhodou o 1 až 6 atomech uhlíku, jako hexyl, isobutyl, terc.butyl, propyl, isopropyl, ethyl a s výhodou methyl. Acylová skupina je odvozena od alkylkarboxylové kyseliny s alkylovou částí ve svrchu uvedeném významu nebo od kyseliny mravenčí. Acetaly jsou odvozeny od alkoholů, s výhodou o 1 až 6 atomech uhlíku.
V případě, že se použijí estery ekvilinu s esterovou skupinou na uhlíkovém atomu v poloze 3, jsou výhodné běžné estery, například s alifatickými karboxylovými kyselinami o 1 až 6 atomech uhlíku nebo s jednoduchými aromatickými karboxylovými kyselinami. Jako příklady je možno uvést estery s kyselinou mravenčí, octovou, propionovou, benzoovou a podobně. Výhodné jsou estery s kyselinou octovou a benzoovou. Při použitých reakčních podmínkách obvykle dochází současně ke zmýdelnění těchto esterů a k získání volného delta(8,9)-DHE nebo jeho směsi s ekvilinem. V případě potřeby je možno reakční produkt dále zmýdelnit při použití běžných postupů.
V případě, že ve sloučenině obecného vzorce I znamená R, silyl(alkyl)3, budou deriváty v průběhu reakce také hydrolyzovány za vzniku sloučenin obecného vzorce II, v němž Ri znamená vodík. Obdobně v případě, že R2 nebo R3 znamenají O-acyl nebo O-silyl(alkyl)3, je možno izolovat sloučeniny, v nichž R2 nebo R3 znamená skupinu OH.
Izomerace se s výhodou provádí při teplotě 0 až 90 a zvláště při teplotě 30 °C v případě, že se na ekvilin nebo jeho derivát působí lithnou solí ethylendiaminu, nebo při teplotě 65 °C v případě, že se na ekvilin nebo jeho derivát působí amidem lithia v dimethylsulfoxidu.
Izomerační podmínky podle vynálezu jsou neobvyklé. Nejobvyklejší způsob izomerace spočívá ve zpracování ekvilinu v kyselém prostředí, například působením kyseliny octové, chlorovodíkové. trifluorsulfonové nebo působením trifluoretherátu boritého nebo kombinace těchto látek v rozpouštědle, například v methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu nebo toluenu. Za těchto podmínek však nebylo možno dosáhnout uspokojivých výsledků vzhledem k tomu, že vůbec nedošlo k požadované reakci nebo byla získána obtížně zpracovatelná směs sloučenin.
Ani izomerace za katalytických podmínek, například při použití palladia na aktivním uhlí v benzylalkoholu nevedla k dosažení požadovaného výsledku. Totéž platí i o izomeraci, prováděné za alkalických podmínek. Běžné postupy, jako je izomerace působením směsi butyllithia a terč, butoxidu draselného, amidu sodíku, terc.butoxidu draslíku nebo hydridu sodíku v běžných rozpouštědlech, izomerace amidem lithia v dimethylformamidu, sodíkem nebo draslíkem v ethylendiaminu a lithiem v různých aminech, jako diisobutylaminu, pentylaminu, dimethylethylendiaminu, piperazinu a pyridinu byly téměř úplně neúspěšné. V nej lepších případech bylo získáno pouze 2 až 8 % požadované látky v obtížně zpracovatelné směsi s obsahem různých izomerů. neznámých reakčních produktů a výchozího materiálů. Je překvapující, že úspěšná je pouze izomerace při použití lithia v ethylendiaminu, kterou je možno získat 95 % delta(8,9)DHE a izomerace působením amidu lithia v DMSO, při níž je možno získat směs přibližně 55 % delta(8,9)DHE a 45 % výchozího ekvilinu, tato směs je použitelná jako taková. Je pravděpodobné, že tyto specifické podmínky představují jedinečnou a možná jedinou možnost získat přímo delta(8,9)DHE z ekvilinu ve větším měřítku.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 g lithia se po částech přidá k 920 ml ethylendiaminu pod dusíkem při teplotě 95 °C a směs se 30 minut míchá při teplotě 100 °C. Pak se směs zchladí na 23 °C a při teplotě nejvýše 30 °C se přidá 100 g ekvilinu. Pak se směs míchá ještě 2 hodiny při teplotě 30 °C. Vzniklá suspenze se vlije do 2,5 litrů směsi vody a ledu a při teplotě nejvýše 25 °C se přidává kyselina octová až do pH 7. Vodná vrstva se třikrát extrahuje 2,5 litry ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou, přidá se 5 g aktivního uhlí Nořit® a suspenze se ještě 30 minut míchá při teplotě 21 °C. Pak se suspenze zfiltruje přes vrstvu dicalitu a filtrát se odpaří ve vakuu na objem přibližně 500 ml. Vzniklá suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C a vzniklý krystalický materiál se odfiltruje, promyje se ethylacetátem a suší ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá 81 g delta(8,9)dehydroestronu s čistotou přibližně 95 %.
Obsah delta(8,9)DHE a ekvilinu byl stanoven pomocí ‘H-NMR: 0,90 ppm (18) pro delta(8,9)DHE a 5,53 ppm (C7) a 0,79 ppm (Cl8) pro ekvilin.
-3 CZ 290448 B6
Příklad 2 g amidu lithia se přidá ke směsi 5 g ekvilinu ve 150 ml DMSO. Směs se zahřeje na 65 °C a při této teplotě se míchá 70 minut. Pak se reakční směs vlije do 500 ml vody a okyselí na pH 6,5 přidáním 4N kyseliny chlorovodíkové. Krystalky se odfiltrují, promyjí se vodou a suší ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá 5 g směsi ekvilinu a delta(8.9)-dehydroestronu v poměru 4 : 5.
Příklad 3
6% roztok komplexu methyllithia a bromidu lithného ve 23,5 ml diethyletheru se přidá v průběhu přibližně 15 minut ke 46 ml ethylendiaminu pod dusíkem při teplotě přibližně 25 °C. Teplota směsi se zvýší na 55 °C a diethylether se oddestiluje. Pak se reakční směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě 55 °C, pak se zchladí na 20 °C a přidá se 2,5 g ekvilinu. Pak se směs míchá při teplotě 30 °C ještě 90 minut.
Vzniklá suspenze se vlije do směsi vody a ledu a pak se směs extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se odpařuje až na objem 20 ml, po zchlazení na 0 °C se získají 2g krystalického delta-8-estronu.
Příklad 4
1,1 g lithia se po částech přidá k 80 ml ethylendia minu pod dusíkem při teplotě 100 °C a směs se 30 minut míchá při teplotě 100 C. Pak se reakční směs zchladí na 23 °C a při teplotě nejvýše 30 °C se přidají 4 g 17beta-dihydroekvilinu. Pak se směs míchá ještě 4 hodiny při teplotě 30 °C. Vzniklá suspenze se vlije do 250 ml směsi vody a ledu a při teplotě nejvýše 35 °C se ke vzniklé směsi přidává kyselina octová až do pH 7. Pak se suspenze zchladí na 5 °C a vytvořené krystalky se odfiltrují. Oddělené krystalky se uvedou do suspenze ve 150 ml vody a přidá se 100 ml ethylacetátu. Vrstvy se oddělí a ethylacetátový roztok se odpaří ve vakuu až na objem 20 ml. Suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě -15 °C, krystalky se odfiltrují, promyjí se ethylacetátem a suší ve Vakuu při teplotě 40 °C čímž se získá 2,5 g 8,9-dehydro-17beta-estradiolu s čistotou vyšší než 95 %.
Příklad 5
Roztok směsi methyllithia a bromidu lithného ve 20 ml diethyletheru s koncentrací 2,1 M uvedené směsi se přidá v průběhu 10 minut ke 40 ml ethylendiaminu pod dusíkem při teplotě 36 °C. Teplota směsi se zvýší na 55 °C a diethylether se oddestiluje. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 55 °C. Pak se reakční směs zchladí na 3 °C a při teplotě nejvýš 10°C se přidají 2g ekvilin-3-methyletheru. Pak se směs ještě 2 hodiny míchá při teplotě 12 °C, načež se přidá 200 ml směsi vody a ledu. Pak se ke směsi přidává kyselina octová až do pH 8. Suspenze se ještě 1 hodinu míchá při teplotě 15 °C, pak se vytvořené krystalky odfiltrují promyjí se vodou a suší ve vakuu při teplotě 45 °C, čímž se získá 2,0 g 8,9-dehydroestron-3-methyletheru s čistotou přibližně 80 %.
Příklad 6
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 5 tak, že se na 17beta-dihydroekvilin-3,17-diacetát působí směsí methyllithia a ethylandiaminu při teplotě 30 °C, čímž se v kvantitativním výtěžku získá 8,9-dehydro-17beta-estradiol s čistotou přibližně 90 %.
-4CZ 290448 B6
Příklad 7
Postupuje se způsobem podle příkladu 4 tak, že se na ekvilin-17-neopentylacetal působí směsí lithia a ethylendiaminu při teplotě 20 °C, přičemž se ve výtěžku 90 % získá 8,9-dehydroestron17-neopentylacetal s čistotou přibližně 90 %.
Příklad 8
Postupuje se způsobem podle příkladu 4 tak, že se na 17beta-dihydroekvilin-3,17-di(trimethylsilylether) působí směsí lithia a ethylendiaminu, čímž se v kvantitativním výtěžku získá 8,9dehydro-17beta-estradiol s čistotou přibližně 90 %.
Claims (5)
1. Způsob izomerace ekvilinu nebo jeho derivátu obecného vzorce I kde
Ri znamená atom vodíku, alkyl, acyl nebo silyl(alkyl)3,
R2 znamená atom vodíku a
R3 znamená OH, O-acyl, O-alkyl nebo O—silyl(alky 1)3 nebo
R3 znamená atom vodíku a
R2 znamená OH, O-acyl, O-alkyl nebo O-silyl(alky 1)3 nebo
R2 a R3 společně znamenají atom kyslíku nebo
R2 a R3 společně tvoří acetal- nebo cyklický acetal, na delta(8,9)-dehydroestron nebo jeho derivát, vyznačující se tí m , že se na ekvilin nebo jeho derivát působí lithnou solí ethylendiaminu nebo amidem lithia v dimethylsulfoxidu.
2. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se působí na derivát obecného vzorce I, v němž R] znamená acyl a R2 a R3 společně znamenají atom kyslíku.
-5CZ 290448 B6
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se na ekvilin nebo jeho derivát působí lithnou solí ethylendiaminu.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se provádí při 5 teplotě v rozmezí 0 až 90 °C.
5. Způsob podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m , že se v případě působení lithnou solí ethylendiaminu postup provádí při teplotě 30 °C a při použití amidu lithia v dimethylsulfoxidu se postup provádí při teplotě 65 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95202990 | 1995-11-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ323996A3 CZ323996A3 (en) | 1997-06-11 |
| CZ290448B6 true CZ290448B6 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=8220798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19963239A CZ290448B6 (cs) | 1995-11-06 | 1996-11-05 | Způsob izomerace ekvilinu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5739363A (cs) |
| EP (1) | EP0771816B1 (cs) |
| JP (1) | JP3845482B2 (cs) |
| KR (1) | KR100413753B1 (cs) |
| CN (1) | CN1120843C (cs) |
| AR (1) | AR004539A1 (cs) |
| AT (1) | ATE182895T1 (cs) |
| AU (1) | AU711636B2 (cs) |
| CA (1) | CA2188981C (cs) |
| CZ (1) | CZ290448B6 (cs) |
| DE (1) | DE69603565T2 (cs) |
| DK (1) | DK0771816T3 (cs) |
| ES (1) | ES2135843T3 (cs) |
| GR (1) | GR3031699T3 (cs) |
| HU (1) | HU226695B1 (cs) |
| IL (1) | IL119468A (cs) |
| NO (1) | NO306349B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ299673A (cs) |
| PL (1) | PL182354B1 (cs) |
| RU (1) | RU2161623C2 (cs) |
| TR (1) | TR199600882A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA968873B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5998639A (en) * | 1995-11-06 | 1999-12-07 | Akzo Nobel, N.V. | Sulfatation of estrogen mixtures |
| IL124213A (en) * | 1997-05-02 | 2004-12-15 | Akzo Nobel Nv | Sulfation of estrogen mixtures |
| ES2204613T3 (es) * | 1999-04-06 | 2004-05-01 | Akzo Nobel N.V. | Androgenos 7-alfa alquilo oralmente activos. |
| US20030158432A1 (en) * | 2002-01-08 | 2003-08-21 | Leonard Thomas W. | Synthesis of a mixture of sulfated estrogens using a sulfur trioxide complex |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5395831A (en) * | 1994-04-08 | 1995-03-07 | American Home Products Corporation | Treating cardiac disorders with Δ9(11)-dehydro-8-isoestrone |
-
1996
- 1996-10-22 IL IL11946896A patent/IL119468A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-22 ZA ZA968873A patent/ZA968873B/xx unknown
- 1996-10-28 CA CA002188981A patent/CA2188981C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-29 AU AU70476/96A patent/AU711636B2/en not_active Ceased
- 1996-10-31 JP JP28996796A patent/JP3845482B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-31 NZ NZ299673A patent/NZ299673A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 AR ARP960105050A patent/AR004539A1/es active IP Right Grant
- 1996-11-05 PL PL96316826A patent/PL182354B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 CZ CZ19963239A patent/CZ290448B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 CN CN96112035A patent/CN1120843C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-05 HU HU9603059A patent/HU226695B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 KR KR1019960051990A patent/KR100413753B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-05 DK DK96203080T patent/DK0771816T3/da active
- 1996-11-05 NO NO964685A patent/NO306349B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 EP EP96203080A patent/EP0771816B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-05 RU RU96121513/04A patent/RU2161623C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 AT AT96203080T patent/ATE182895T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 ES ES96203080T patent/ES2135843T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-05 DE DE69603565T patent/DE69603565T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-06 US US08/744,513 patent/US5739363A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-06 TR TR96/00882A patent/TR199600882A1/xx unknown
-
1999
- 1999-11-03 GR GR990402790T patent/GR3031699T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0357917B2 (cs) | ||
| JPS6119640B2 (cs) | ||
| US5998639A (en) | Sulfatation of estrogen mixtures | |
| CZ290448B6 (cs) | Způsob izomerace ekvilinu | |
| Salce et al. | Preparation of 16-unsaturated steroids by elimination of 17. alpha.-acyloxyl | |
| HU176715B (en) | Process for preparing 17alpna-ethinyl-3,7,17beta-trihadroxy-estratriene derivatives | |
| JPH04297490A (ja) | １７β アルカノイル ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン類の新規な製造方法 | |
| JPS5850240B2 (ja) | アンドロスタン系の新規なジエン誘導体の製造法 | |
| EP0875515B1 (en) | Sulfatation of estrogen mixtures | |
| US4078059A (en) | Novel 2,2-dimethyl steroids | |
| US4507290A (en) | Esters of 17 α-ethynyl 19-nor-testosterone and 17 α-ethynyl-18-homo-19-nor-testosterone and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JP2623285B2 (ja) | ２（３―ハイドロキシ―１，３，５（１０）―エストリエン―１７―イル）プロピオン酸の製造法 | |
| MXPA96005380A (es) | Isomerizacion de equilina | |
| JPS6365079B2 (cs) | ||
| JPH0153680B2 (cs) | ||
| JPS62298600A (ja) | Ｃ−６またはｃ−７置換ステロイドの４−ヒドロキシ誘導体およびそれらの製造方法 | |
| MXPA98003465A (en) | Sulfatation of estrog mixes | |
| JPH0684398B2 (ja) | 新規なアンドロステン誘導体及びそれを用いる６‐アルキルカルボニルオキシ‐１４α‐ヒドロキシ‐アンドロスト‐４，６‐ジエン‐３，１７‐ジオンの製造法 | |
| EP0595990A1 (fr) | Nouveaux steroides substitues en position 6 leurs procedes d'obtention et des compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| CH511253A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés 2-oxa-stéroïdes insaturés | |
| JPS6353990B2 (cs) | ||
| BE838922A (fr) | Nouvelles substances antibiotiques derivees de l'antibiotique 67-694 et leurs procedes de preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091105 |