JP3845482B2 - エキリンを異性化する方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、エキリンまたはその誘導体を異性化する方法に係わり、特にエキリンの3−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10),8(9)−テトラ−エン−17−オン[デルタ(8,9)−デヒドロエストロン; デルタ(8,9)DHE; デルタ8,9−エストロン; 8,9−デヒドロ−エストロン; CAS no. 61612−83−7]への異性化に係わる。
【0002】
【従来の技術】
エキリンのデルタ(8,9)誘導体の硫酸塩[デルタ(8,9)DHES]は天然複合エストロゲン組成物、例えばホルモン交換療法で用いられている市販製品のPremarin(登録商標)中に約3〜4%という僅かな量で存在する。SCRIP, no.2049, p.15, 1995には、少量のデルタ(8,9)DHESが複合エストロゲンの作用に著しく寄与し得ることが示唆されている。また、エストロゲン受容体に対して比較的低い親和性しか有しないデルタ(8,9)DHESが高い機能活性を有し、この活性は複合エストロゲン、特にPremarin(登録商標)の報告されているLDL−コレステロール低減特性及び心血管作用に関与し得ることも示唆されている。データから、デルタ(8,9)DHESはPremarinの循環エストロゲンの約18%を占めることが判明している。従って、当業者に公知の方法によって容易に硫酸塩デルタ(8,9)DHESに変換し得るデルタ(8,9)DHEを容易に製造する方法を見出すことは重要である。
【0003】
厄介な全体合成とは別に、J. C. Jacqueey等, Chem. Abstr. 76, 154000f, 1972には、超酸性(hyperacidic)媒質中でのエキリンの異性化が開示されている。デルタ(8,9)DHEへの変換は−30℃においてフッ化水素、またはフッ化水素/フッ化アンチモンを用いて行なわれた。このように危険な反応条件がデルタ(8,9)DHEの大量生産には全く不適当かつ許容不能なものであることは明白である。そのうえ、Jacquesyの方法が適用されている米国特許第5,395,831号には、上記フッ化水素法が純粋なデルタ(8,9)DHEをもたらさないばかりか、望ましくないデルタ(9,11)−異性体を10%ももたらすことが開示されている。このように、商業的に許容可能な製造方法は、エキリンの異性化を経るものも経ないものも未だ開示されていない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、当業者に公知の方法によって容易に硫酸塩デルタ(8,9)DHESに変換し得るデルタ(8,9)DHEを容易に製造する、商業的に許容可能な方法を提供することを目的とする。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明は、エキリンまたはその誘導体をデルタ(8,9)DHEに異性化することにより、簡単かつ安価なデルタ(8,9)DHE製造方法を初めて提供する。本発明の方法は、エキリンまたはその誘導体をエチレンジアミンのリチウム塩でか、またはジメチルスルホキシド中のリチウムアミドで処理することを特徴とする。
【0006】
エキリンとその誘導体の一般式は、式I
【0007】
【化2】
【0008】
〔式中
R1はH、アルキル、アシルまたはシリル(アルキル)3であり、
R2はHでありかつR3はOH、O−アシル、O−アルキルもしくはO−シリル(アルキル)3であり、または
R3はHでありかつR2はOH、O−アシル、O−アルキルもしくはO−シリル(アルキル)3であり、または
R2及びR3は一緒になってOであり、または
R2及びR3は一緒になってアセタールもしくは環状アセタールである〕によって示される。上記式中R1は、例えばメトキシエトキシメチルなどの置換アルキルであってもよい。
【0009】
本発明の異性化方法によれば、一般式II
【0010】
【化3】
【0011】
〔式中R1、R2及びR3は先に規定したとおりである〕の誘導体を製造し得る。
【0012】
好ましい一具体例では、異性化をエチレンジアミンのリチウム塩を用いて行ない、なぜならそれによって非常に純粋なデルタ(8,9)DHEを製造できるからである。上記リチウム塩は、エチレンジアミンをリチウムかまたはアルキルリチウム、好ましくはメチルリチウムで処理することによって製造し得る。テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等のような(補助)溶媒を添加してもよい。普通、(補助)溶媒を添加するとデルタ(8,9)DHEとエキリンまたはその誘導体との混合物が得られる。ジメチルスルホキシド(DMSO)中のリチウムアミドもデルタ(8,9)DHEとエキリンまたはその誘導体との混合物をもたらし、この混合物はそのままその硫酸塩に変換して、複合エストロゲンを含有する医薬組成物の製造に用いることができる。
【0013】
式Iの定義で用いた「アルキル」という語は、ヘキシル、イソブチル、t−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル、及び好ましくはメチルのような、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルキル基を意味する。「アシル」という語は、アルキル部分が上記のようなアルキル基であるアルキルカルボン酸に由来するか、または蟻酸に由来するアシル基を意味する。アセタールは、好ましくは1〜6個の炭素原子を有するアルコールに由来する。
【0014】
エキリンのC3エステルを用いる場合は、1〜6個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸のエステルや単純な芳香族カルボン酸のエステルのような通常のエステルが好ましい。例として、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のエステルが挙げられる。酢酸及び安息香酸のエステルが好ましい。適用する反応条件下に、エステルは普通同時に鹸化され、遊離のデルタ(8,9)DHE、または該誘導体とエキリンとの混合物が得られる。必要であれば反応生成物を、当業者に通常公知の方法を用いて更に鹸化することが可能である。
【0015】
式Iの化合物のR1がシリル(アルキル)3である場合、当該誘導体は反応の間に加水分解も受け、その結果R1がHである式IIの化合物が生成する。同様に、R2またはR3がO−アシルまたはシリル(アルキル)3である場合は、R2またはR3がOHである化合物を単離し得る。
【0016】
好ましくは、異性化は約0〜90℃の温度で行なう。更に好ましくは、エキリンまたはその誘導体をエチレンジアミンのリチウム塩で処理する場合は約30℃、エキリンまたはその誘導体をジメチルスルホキシド中のリチウムアミドで処理する場合は約65℃の温度で異性化を行なう。
【0017】
本発明による異性化の条件は自明でない。最も単純な異性化方法は、エキリンを酸性条件下に、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはトルエンといった溶媒中で酢酸、塩酸、トリフルオロスルホン酸、ボロントリフルオロエテレート(boron trifluoroetherate)、またはこれらの組み合わせで処理することであると考えられる。しかし、このような条件の下では、反応が全然生起しなかったり、取り扱いにくい化合物混合物が得られたりしたため好ましい結果は得られなかった。
【0018】
触媒条件(例えばパラジウム/炭素/ベンジルアルコール)下での異性化も好ましい結果はもたらさなかった。ほとんどのアルカリ条件下での異性化でも、結果は同様であった。ブチルリチウム/カリウムt−ブトキシド、ナトリウムアミド、普通の溶媒中のカリウムt−ブトキシドまたは水素化ナトリウム、ジメチルホルムアミド中のリチウムアミド、エチレンジアミン中のナトリウムまたはカリウム、並びに様々なアミン、特にジイソブチルアミン、ペンチルアミン、ジメチルエチレンジアミン、ピペラジン及びピペリジン中のリチウムを用いる異性化などの自明の方法は、実質的に全く不成功であった。最良の条件下に、様々な異性体と、未知の反応生成物と、出発物質との取り扱いにくい混合物中に2〜8%の所望物質が得られたのみであった。驚くべきことに、95%のデルタ(8,9)DHEを与えたエチレンジアミン中のリチウムを用いる異性化、及び約55%のデルタ(8,9)DHEと45%の出発物質(エキリン)とから成る、そのままで利用可能な混合物を与えたDMSO中のリチウムアミドを用いる異性化のみが成功と考えられる。上記のユニークな条件は、エキリンからデルタ(8,9)DHEを直接、かつ商業的に有効に取得する稀有な、あるいは唯一の可能性をもたらすと考えられる。
【0019】
【実施例】
本発明を、以下の実施例によって詳述する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
【0020】
実施例1
窒素雰囲気下に95℃において、920mlのエチレンジアミンにリチウム(13g)を少しずつ添加し、混合物を100℃で30分間攪拌した。反応混合物を23℃に冷却し、その後30℃以下の温度において100gのエキリンを添加した。混合物を30℃で更に2時間攪拌した。得られた懸濁液を2.5lの氷水中へ注ぎ、25℃以下の温度において酢酸をpH7となるまで添加した。水性層を2.5lの酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水で洗浄し、5gの活性炭[Norit(登録商標)]を添加し、懸濁液を21℃で30分間攪拌した。懸濁液をジカライト(dicalite)で濾過し、濾液を真空下に蒸発させて体積約500mlとした。得られた懸濁液を0℃で1時間攪拌し、その後結晶質物質を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、かつ40℃で真空乾燥して、純度約95%のデルタ(8,9)−デヒドロエストロンを81g得た。
【0021】
デルタ(8,9)DHE及びエキリンの含量は、デルタ(8,9)DHEの場合は0.90ppm(C18)に、エキリンの場合は5.53ppm(C7)及び0.79ppm(C18)にその特徴的ピークが現われる1H−NMR分光法を用いて測定した。
【0022】
実施例2
5gのエキリンを150mlのDMSOに加えた混合物にリチウムアミド(5g)を添加した。混合物を65℃に加熱し、70分間攪拌した。反応混合物を500mlの水中へ注ぎ、4N塩酸を用いてpH6.5に酸性化した。結晶を濾別し、水で洗浄し、かつ40℃で真空乾燥して、エキリンとデルタ(8,9)−デヒドロエストロンとの4:5混合物を得た。
【0023】
実施例3
窒素雰囲気下に約25℃の温度において、46mlのエチレンジアミンにメチルリチウム−臭化リチウム複合体(complex)の6%ジエチルエーテル溶液(23.5ml)を約15分掛けて添加した。混合物の温度を55℃に高め、ジエチルエーテルを蒸留によって除去した。その後、反応混合物を55℃で1時間攪拌した。混合物を20℃に冷却し、2.5gのエキリンを添加した。混合物を30℃で更に90分間攪拌した。
【0024】
得られた懸濁液を氷水中へ注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を蒸発によって体積20mlとし、かつ0℃に冷却して、2gの結晶質デルタ8,9−エストロンを単離した。
【0025】
実施例4
窒素雰囲気下に100℃において、80mlのエチレンジアミンにリチウム(1.1g)を少しずつ添加し、混合物を100℃で30分間攪拌した。反応混合物を23℃に冷却し、その後30℃以下の温度において4gの17β−ジヒドロエキリンを添加した。混合物を30℃で更に4時間攪拌した。得られた懸濁液を250mlの氷水中へ注ぎ、25℃以下の温度において酢酸をpH7となるまで添加した。懸濁液を5℃に冷却し、結晶を濾別した。結晶を150mlの水中に懸濁させ、これに100mlの酢酸エチルを添加した。層を分離し、酢酸エチル溶液を真空下に蒸発させて体積20mlとした。懸濁液を−15℃で1時間攪拌し、その後結晶を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、かつ40℃で真空乾燥して、95%より高い純度を有する8,9−デヒドロ−17β−エストラジオールを2.5g得た。
【0026】
実施例5
窒素雰囲気下に36℃において、40mlのエチレンジアミンにメチルリチウム−臭化リチウムのジエチルエーテル溶液(20ml; 2.1M)を10分掛けて添加した。混合物の温度を55℃に高め、ジエチルエーテルを蒸留によって除去した。混合物を55℃で1時間攪拌した。反応混合物を3℃に冷却し、その後10℃以下の温度において2gのエキリン−3−メチルエーテルを添加した。混合物を12℃で更に2時間攪拌し、その後200mlの氷水を添加した。得られた混合物に酢酸をpH8となるまで添加した。懸濁液を15℃で1時間攪拌し、その後結晶を濾別し、水で洗浄し、かつ45℃で真空乾燥して、純度約80%の8,9−デヒドロ−エストロン−3−メチルエーテルを2.0g得た。
【0027】
実施例6
実施例5に述べた操作に従い、30℃において17β−ジヒドロエキリン−3,17−ジアセテートをメチルリチウム/エチレンジアミンで処理して、純度約90%の8,9−デヒドロ−17β−エストラジオールを定量的に得た。
【0028】
実施例7
実施例4に述べた操作に従い、20℃においてエキリン−17−ネオペンチルアセタールをリチウム/エチレンジアミンで処理して、純度約90%の8,9−デヒドロ−エストロン−17−ネオペンチルアセタールを90%の収率で得た。
【0029】
実施例8
実施例4に述べた操作に従い、17β−ジヒドロエキリン−3,17−ジ(トリメチルシリルエーテル)をリチウム/エチレンジアミンで処理して、純度約90%の8,9−デヒドロ−17β−エストラジオールを定量的に得た。
Claims (5)
- 一般式
R2はHでありかつR3はOH、O−アシル、O−アルキルもしくはO−シリル(アルキル)3であり、または
R3はHでありかつR2はOH、O−アシル、O−アルキルもしくはO−シリル(アルキル)3であり、または
R2及びR3は一緒になってOであり、または
R2及びR3は一緒になってアセタールもしくは環状アセタールである〕のエキリンまたはその誘導体をデルタ(8,9)−デヒドロエストロンまたはその誘導体に異性化する方法であって、エキリンまたはその誘導体をエチレンジアミンのリチウム塩、またはジメチルスルホキシド中のリチウムアミドで処理することを特徴とする方法。 - R1がアシルであり、R2及びR3は一緒になってOであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- エキリンまたはその誘導体をエチレンジアミンのリチウム塩で処理することを特徴とする請求項1または2に記載の方法。
- 反応温度を約0〜90℃とすることを特徴とする請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 反応温度を、エキリンまたはその誘導体をエチレンジアミンのリチウム塩で処理する場合は約30℃とし、エキリンまたはその誘導体をジメチルスルホキシド中のリチウムアミドで処理する場合は約65℃とすることを特徴とする請求項4に記載の方法。
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