JP2007516946A

JP2007516946A - 高純度ｄ−（１７α）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノル−プレグ−４−エン−２０−イン−３−オン−オキシムの合成方法

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Publication number: JP2007516946A
Application number: JP2006518378A
Authority: JP
Inventors: テューバ，ゾルタン; マホ，サンドール; キス，ヤノス; マギャリ，エンドレネ; テルディ，ラスズロ
Original assignee: リヒターゲデオンベジェセティジャールアール．テー．
Priority date: 2003-06-30
Filing date: 2004-04-29
Publication date: 2007-06-28
Also published as: CN1805970A; EP1638988B1; RS20050897A; BRPI0412186A; NO20060455L; NZ544378A; EA200600119A1; ATE462712T1; HUP0301982A2; AU2004251118A1; MXPA05013948A; EP1638988A1; HUP0301982D0; CA2528952A1; UA80059C2; EA008411B1; HRP20060038A2; DE602004026306D1; WO2005000868A1; CN100355771C

Abstract

本発明は、１７位置のｄ−ノルゲストレルのアセチル化、得られた１７−アセトキシ誘導体の３位置のオキソ基のオキシム化、そして最後に得られた３−オキシム誘導体の１７位置のアセトキシ基の加水分解を介した高純度d−（１７α）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン−オキシム（この先、ノルゲストロミン）の合成方法に関する。我々の発明による方法は以下のとおりである：出発原料、ｄ−（１７α）−１７−ヒドロキシ−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン（ｄ−ノルゲストレル）−純度９３−９４％を、塩化亜鉛及び塩化水素、或いは不活性ガス雰囲気のもと７０％過塩素酸の存在下にて酢酸中の無水酢酸でアセチル化し、反応の終了後、過剰な無水酢酸及び「酢酸エノール」副産物を塩酸水溶液で分解し、次に形成されたｄ−（１７α）−１７−アセトキシ−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オンを冷水の添加によって反応混合物から分離し、沈澱生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、ジクロロメタン又はアセトンに溶解し、そしてシリカゲル又は酸化アルミニウム及び炭で浄化し、浄化剤の濾過の後得られた溶液を濃縮し、残留物を再結晶化させ、得られたｄ−（１７α）−１７−アセトキシ−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オンを、約１時間強く攪拌しながら窒素雰囲気のもと酢酸中の酢酸ナトリウムの存在下にて、酢酸ヒドロキシルアンモニウム又は塩化ヒドロキシルアンモニウムの何れかと反応させ、反応の終了後、水を添加し、沈澱生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、そして再結晶化させ、得られたｄ−（１７α）−１７−アセトキシ−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン−オキシムを、強く攪拌しながら約５−３８℃の間の温度にて、窒素雰囲気のもとＣ_１−Ｃ_４アルカノール溶液中の当量のアルカリ金属水酸化物で加水分解し、反応の終了後、混合物を水で希釈し、その結果得られた懸濁物のｐＨを酢酸で７．５−９に調整し、沈澱生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、粗生成物をエタノールに溶解し、炭で浄化し、浄化剤の濾過の後、得られた溶液へ水を加え、粗生成物をエタノールに溶解し、炭で浄化し、浄化剤の濾過の後、得られた溶液へ水を加え、沈澱した高純度のｄ−（１７α）−１７−アセトキシ−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン−オキシムを濾過し、水で洗浄し、そして特定の場合エタノールから再結晶化する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、１７位置のｄ−ノルゲストレルのアセチル化、得られた１７−アセトキシ誘導体の３位置のオキソ基のオキシム化、そして最後に得られた３−オキシム誘導体の１７位置のアセトキシ基の加水分解を介した高純度d−（１７α）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン−オキシム（この先、ノルエルゲストロミン（ｎｏｒｅｌｇｅｓｔｒｏｍｉｎｅ））の合成方法に関する。

本明細書中に使用されている用語「高純度」は、特定の化合物の含有量が少なくとも９９．５重量パーセントであり、その他のステロイド不純物の量が全部でせいぜい０．１重量パーセントである生成物／物質／化合物を意味している。

ノルゲスティメートの代謝作用の研究は以下の刊行物に記載されている：Ａｍ．Ｊ．ＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ．１６３，２１２７−３１．（１９９０）。経口適用の後のｄ−ノルゲスティメート代謝産物はｄ−（１７α）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン（ｄ−ノルゲストレル）のみならずノルエルゲストロミン、ｄ−（１７α）−１３−エチル−１７−アセトキシ−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン（ノルゲストレルアセテート）であり、これらは第一に生物活性に関与するということを、執筆者は発見した。

第三世代の避妊薬として用いられるノルゲスティメート／エチニル−エストラジオール（ｅｔｈｙｎｙｌ−ｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ）の有効性及び安全性は以下の刊行物に記載されている：Ａｍ．Ｊ．ＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ．，１６６，１９６９−７７．（１９９２）。それらはまた、ノルゲスティメートの主代謝産物はノルゲスティメートよりも類似した薬理作用を有するノルエルゲストロミンであり、そして、経口投与の後、短期間の後に既に血清中に検出可能であるという結論が下されている。

米国特許第５，８７６，７４６号明細書にて、執筆者はノルエルゲストロミンそれ自体、又は受精能の阻害のための経皮的膏薬中のエストロゲン成分と組み合わせたノルエルゲストロミンの使用について示唆した。

ハンガリー特許第１６５３５６号にて、ｄ−のみならずｄｌ−ノルゲストレルの合成が開示されている。合成の出発原料はラセミ又は光学活性３−メトキシ−ゴナ（ｇｏｎａ）−２，５（１０）−ジエン−１７β−オール（ｏｌ）であり、これはピリジン中の塩化ヒドロキシルアンモニウムと１００℃にて反応し、次に得られた１３−エチル−［３−（ヒドロキシ−イミノ）］−ゴン（ｇｏｎ）−４−エン−１７β−オール（ｏｌ）を１７位置にて酸化させ、続いて１７位置のオキソ基のエチニル化によりｄｌ−（１７α）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン−オキシム、或いはノルエルゲストロミンを生じさせる。中間体、ｄｌ−（１７α）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン−オキシム及びノルエルゲストロミンの合成は処方箋に記載されているが、これらの化合物の生物活性のみならず同定及び純度（品質要求）は本特許に示されない。

米国特許第４，０２７，０１９号明細書には、主に１７−アセトキシ及びノルエルゲストロミンのエステル誘導体の合成及びその生物学的試験について記載されている。

薬局方のますます厳しい要求を満たすことが、治療において用いられる各々の活性成分にとって、特に高い生物活性を有するステロイドにとって基本的な要件であることを考慮して、我々はそのような高純度の生成物を生成しその上最も厳しい要求でさえも満たす経済的方法を作り上げるよう努力した。

所望の化合物の純度はまた、出発原料の純度によっても決定される。これは、最終生成物の精製が材料を大量に損失しながらしか実施できない場合、この方法の経済的な現実性が到達できる純度を制限してしまうので、特に重要ある。しかしながら多くの場合、十分に純粋な出発原料を提供することはまた原料を大量に損失しながら実施される可能性がある。この場合、如何なる中間体又は最終中間体におけるより有利な物理的特性を純粋な最終生成物を生成するために活用するよう試みることが可能である。

驚くべきことに、薬局方にて通常示される純度の制限（不純物の最大量が１％未満である）より桁違いに純粋なノルゲストロミンを我々の以下のような発明によって調製可能であることが見出された：
出発原料、ｄ−（１７α）−１７−ヒドロキシ−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン（ｄ−ノルゲストレル）−純度９３−９４％を、塩化亜鉛及び塩化水素、或いは不活性ガス雰囲気のもと７０％過塩素酸の存在下にて酢酸中の無水酢酸でアセチル化し、反応の終了後、過剰な無水酢酸及び「酢酸エノール」副産物を塩酸水溶液で分解し、
次に形成されたｄ−（１７α）−１７−アセトキシ−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オンを冷水の添加によって反応混合物から分離し、沈澱した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、ジクロロメタン又はアセトンに溶解し、そしてシリカゲル又は酸化アルミニウム及び炭で浄化し、浄化剤の濾過の後得られた溶液を濃縮し、残留物を望ましくはジイソプロピルエーテル／アセトニトリル又はジイソプロピルエーテル／エタノールの９：１の混合物から再結晶化させ、
得られたｄ−（１７α）−１７−アセトキシ−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オンを、約１時間強く攪拌しながら窒素雰囲気のもと酢酸中の酢酸ナトリウムの存在下にて、酢酸ヒドロキシルアンモニウム又は塩化ヒドロキシルアンモニウムの何れかと反応させ、反応の終了後、水を添加し、沈澱生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、そして望ましくはエタノールから再結晶化させ、
得られたｄ−（１７α）−１７−アセトキシ−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン−オキシムを、強く攪拌しながら約５−３８℃の間の温度にて、窒素雰囲気のもとＣ_１−Ｃ_４アルカノール溶液中の当量のアルカリ金属水酸化物で加水分解し、反応の終了後、混合物を水で希釈し、その結果得られた懸濁物のｐＨを酢酸で７．５−９に調整し、沈澱生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、粗生成物をエタノールに溶解し、炭で浄化し、浄化剤の濾過の後、得られた溶液へ水を加え、沈澱した高純度のｄ−（１７α）−１７−アセトキシ−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン−オキシムを濾過し、水で洗浄し、そして特定の場合エタノールから再結晶化する。

上記「酢酸エノール」は３−アセトキシ−３，５−ジエン構造を有する不安定化合物である。この構造は第一アセチル化ステップの環境の下で、反応による平衡の生成物として少量形成され、ｄ−（１７α）−１７−アセトキシ−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オンを形成する下で、塩酸水溶液で分解される。

我々の発明によると、オキシム化ステップにて形成された非／合成異性体混合物から加水分解前に公知の方法によって、例えばクロマトグラフィによって幾何異性体を分離し、そのようにして得られた化合物を加水分解することも可能である。従って、我々の発明による加水分解はオキシムの窒素原子の配置に影響を与えないので、加水分解後、適切で純粋なノルエルゲストロミンの非及び合成異性体が得られる。

本発明は、以下の限定されない実施例によって例示される。

実施例１
ｄ−（１７α）−１３−エチル−１７−アセトキシ−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン（ノルゲストレルアセテート）
窒素下にて、ｄ−ノルゲストレル（純度９４％）及び１５００ｍｌの酢酸の強く攪拌した懸濁物１５０ｇ（約０．４５モル）へ、１３５ｍｌ（１．４２８モル）の無水酢酸及び３ｍｌの７０％過塩素酸を添加する。懸濁物は数分のうちに透明になる。攪拌を２０分間続け、次に１３５ｍｌの水及び７５ｍｌの１０％塩酸水溶液を反応混合物へ添加する。１時間の攪拌の後、反応混合物を１４リットルの冷水中へ注ぐ。沈澱生成物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させる。得られた粗生成物を１５００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１５０ｇのシリカゲルと共に３０分間攪拌し浄化する。シリカゲルを濾過し、溶媒を蒸発させる。残留物をイソプロピルエーテル／アセトニトリルの９：１混合物と共に１５分間還流し、次に溶液を０℃まで冷却する。沈澱生成物を濾過し、乾燥させ１３７ｇの純粋な表題化合物を産出する。更に１９ｇの表題化合物は上記精製工程を繰り返すことによって母液から得ることが可能である。全収量：１５２ｇ（８９．３％）。Ｍｐ．：２０４−２０５℃。［α］_Ｄ＝−２５°（ｃ＝１％クロロホルム）
薄層クロマトグラフィによると、生成物は１％未満の不純物しか含んでいない（レボノルゲストレルアセテートに関して算出）。（ＴＬＣ２５のために、ＤＣ−ＡｌｕｆｏｌｉｅｎＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ_２５４プレート及びトルエン−アセトンの４：１混合物を溶離液として使用した。プレートにエタノール−硫酸混合物を散布することで検出を実施した。）

実施例２
ｄ−（１７α）−１３−エチル−１７−アセトキシ−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン（ノルゲストレルアセテート）
窒素下にて、１０ｇ（約０．０３モル）のｄ−ノルゲストレル（純度９３％）及び１００ｍｌの酢酸の攪拌懸濁物へ、６ｍｌ（０．０６３モル）の無水酢酸、２ｇの無水塩化亜鉛及び１．６ｍｌの６．７％塩化水素酢酸溶液を添加する。懸濁物は数分のうちに透明になる。攪拌を２０分間続け、次に５ｍｌの水及び更に１５分の攪拌の後３ｍｌの１８％塩酸水溶液を反応混合物へ添加し、これを更に４５分間攪拌する。次に反応混合物を６００ｍｌの冷水中へ注ぎ、沈殿生成物を濾過し、水で洗浄しそして乾燥させる。粗表題化合物を、実施例１に記載された方法によって精製する。

収量：１５．４ｇ（９０．４７％）。Ｍｐ．：２０４−２０５℃。［α］_Ｄ＝−２５°（ｃ＝１％クロロホルム）。実施例１に記載された分析によると、最大不純物は１％である。

実施例３
ｄ−（１７α）−１３−エチル−１７−アセトキシ−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン−オキシム（ノルゲスティメート）
窒素下にて、実施例１又は２によって得られた１２ｇ（０．０３３モル）のｄ−ノルゲストレルアセテート及び１２０ｍｌの酢酸の攪拌溶液へ、９．４４ｇ（０．１モル）のヒドロキシルアンモニウムアセテートを添加する。反応混合物を室温にて４５分間攪拌し、次に１リットルの水中へ注ぐ。沈澱した結晶を濾過し、水で洗浄しそして４０℃以下の真空中にて乾燥させる。得られた１２．２ｇの粗生成物を２５０ｍｌの沸騰エタノールに溶解し、１．２ｇの炭で浄化し、そして炭の濾過の後、溶液を元の約２０％の体積まで濃縮する。そのようにして得られた結晶性生成物を含む溶液を０℃まで冷却し、この温度を１２時間保った。沈澱した結晶を濾過し、エタノールで洗浄し、そして４０℃以下で乾燥させ、１１．０ｇ（８８％）の表題化合物を産出する。Ｍｐ．：２２４−２２６℃。

ＵＳＰ第２６薬局方の１３３５頁に記載された試験１及び２によると、生成物の不純物は０．５％未満である。

実施例４
ｄ−（１７α）−１３−エチル−１７−アセトキシ−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン−オキシム（ノルゲスティメート）
窒素下にて、実施例１又は２によって得られた１２０ｇ（０．３３モル）のノルゲストレルアセテート及び１２５９ｇ（１２００ｍｌ）の酢酸の強く攪拌した溶液へ、９０．２ｇ（１．１モル）の水和酢酸ナトリウム及び７６ｇ（１．９３ｍｏｌ）のヒドロキシルアンモニウム塩酸塩を添加する。反応混合物の温度は３０℃以下であるべきである。反応は１時間で終了する。次に、得られた白色懸濁物を１０リットルの水中へ注ぎ、得られた混合物を３０分間攪拌する。沈澱生成物を濾過し、水で洗浄し、そして４０℃で乾燥させる。

得られた粗生成物（１２２ｇ）を１９７．３ｇ（２５００ｍｌ）の沸騰エタノールに溶解し、１２ｇの炭で洗浄し、濾過し、そして濾過液を減圧の下で４０℃以下で４００ｍｌの体積まで濃縮し、次に０−５℃まで冷却し、この温度を３時間保つ。沈澱した白色結晶性生成物を濾過し、１９７ｇ（２５０ｍｌ）のエタノールで２回洗浄し、そして４０℃以下で乾燥させ、１０２ｇ（８１．６％）の表題化合物を産出する。Ｍｐ．：２２４−２２６℃。

実施例５
ｄ−（１７α）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン−オキシム（ノルエルゲストロミン）
窒素下にて、実施例３又は４によって得られた５０．０ｇ（１３５．３ミリモル）のノルゲスティメート及び５００ｍｌのメタノールの攪拌懸濁物へ、１７．０４ｇ（０．４０６モル）の酸化リチウム一水和物を２０−２８℃にて添加する。約３０分の攪拌の後、均一溶液を得、温度は１０℃に上昇する。反応混合物を２５−３５℃にて３時間攪拌し、反応の終了を薄層クロマトグラフィによって確認する。次に、反応混合物を１０−２５℃にて５リットルの水中へ注ぎ（懸濁物のｐＨは約１３である）、懸濁物のｐＨを１４．７ｍｌ（０．２５モル）の酢酸で７．５−９に調整する。そのようにして得られた懸濁物を２０分間攪拌し、次に結晶性生成物を濾過し、２×２００ｍｌの水で洗浄する。濾過液のｐＨを確認し、濾過液のｐＨが７−７．５となるまで洗浄を繰り返す。濾過した粗生成物を５０℃で乾燥させる。得られた４５ｇの粗生成物を４４０ｍｌのエタノールに２５−３０℃にて希釈し、次に２．２ｇの炭を添加する。２０分の攪拌の後、浄化剤を濾過し、エタノールで洗浄する。次に、濾過液を４．４リットルの水中へ１０−２５℃にて強く攪拌しながら注ぐ。得られた生成物を濾過し、水で洗浄し、そして５０℃で乾燥させ、４２．０ｇ（９４．８％）の表題化合物を産出する。Ｍｐ．：１１０−１３０℃。

水分含量：０．４％。

実施例６
ｄ−（１７α）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン−オキシム（ノルエルゲストロミン）
窒素下にて、実施例３又は４によって得られた１０．０ｇ（０．０２７モル）のノルゲスティメート（レボノルゲストレル−アセテート−オキシム）及び１００ｍｌのメタノールの攪拌懸濁物へ、３．２５ｇ（０．０８１モル）の水酸化ナトリウムを２２℃にて添加する。約１０分の攪拌の後、均一溶液を得、温度は３２℃に上昇する。反応混合物を２５℃にて３時間攪拌し、反応の終了を薄層クロマトグラフィによって確認する。反応混合物を１０００ｍｌの水中へ１０−２０℃にて攪拌しながら注ぎ、懸濁物のｐＨを３ｍｌの酢酸で７−７．５に調整する。次に、得られた懸濁物を２０分間攪拌し、沈澱生成物を濾過し、水で洗浄し、そして真空下４０℃にてリン五酸化物で乾燥させ、８．４ｇ（９４．８％）の表題化合物を３Ｅ及び３Ｚ異性体の混合物として産出する。Ｍｐ．：１１０−１３０℃。ＨＰＬＣによると、不純物全ての量は０．０９％である。

実施例７
ｄ−（１７α）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン−オキシム（ノルエルゲストロミン）
窒素下にて、実施例３又は４によって得られた１０．０ｇ（０．０２７モル）のノルゲスティメート（レボノルゲストレル−アセテート−オキシム）及び１００ｍｌのメタノールの攪拌懸濁物へ、４．５６ｇ（０．０８１モル）の水酸化カリウムを２２℃にて添加する。約１０分の攪拌の後、均一溶液を得、温度は３２℃に上昇する。次に、反応混合物を２５℃にて３時間攪拌し、反応の終了を薄層クロマトグラフィによって確認する。反応混合物を１０００ｍｌの水中へ１０−２０℃にて攪拌しながら注ぎ、懸濁物のｐＨを２．７ｍｌの酢酸で７−７．５に調整する。次に、得られた懸濁物を２０分間攪拌し、沈澱生成物を濾過し、水で洗浄し、そして真空下４０℃にてリン五酸化物で乾燥させ、８．６ｇ（９６．９％）の表題化合物を３Ｅ及び３Ｚ異性体の混合物として産出する。Ｍｐ．：１１０−１３０℃。ＨＰＬＣによると、不純物全ての量は０．１％である。

得られたノルエルゲストロミン試料の純度を、島津機器、紫外線検出及び島津積算計を用いてＨＰＬＣによって測定した。検出を２４４ｎｍにて実施した。５μｍの寸法のスペルコシル（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ）ＬＣ−１８−ＤＢ充填材料を充填した１５０×４．６ｍｍのカラムを使用した。アセトニトリル：テトラヒドロフラン：水の７：２５：６８混合物を溶離液として使用した。測定を室温にて１ｃｍ^３／分の流速にて実施した。

試料溶液を以下のとおり調製した：２５ｍｇの化合物を５０ｍｌ容量のフラスコ中へ計り入れ、５ｍｌのメタノールを添加し、そして試料を溶解し、次に、フラスコに溶離液を検定線まで充填した。標準液（ＳＴＤ）を、Ｅ／Ｚ異性体を１．３−１．６の間の比率にて含む分析純度（ａｎａｌｙｔｉｃａｌｐｕｒｉｔｙ）のノルエルゲストロミンから同様に調製した。

不純物の量の％（Ｓ％）を以下の式で算出した：

式中：
Ａ＝下付き文字の成分の曲線下面積
Ｃ_ＳＴＤ＝標準液の濃度［ｍｇ／ｍｌ］
Ａ_{ＳＴＤｃａｌｃ．}＝Ａ_{ＳＴＤ、Ｅ}×０．７２＋Ａ_{ＳＴＤ、Ｚ}（下付き文字ＥはＥ異性体のデータを意味し、下付き文字ＺはＺ異性体のものを意味する。）
Ｃ_試料＝試料溶液の濃度［ｍｇ／ｍｌ］

既知の成分の応答因子（ｒ_ｆ）は以下のとおりである：
レボノルゲストレル＝０．７８
ノルエルゲストロミンＺ異性体＝１．００
ノルエルゲストロミンＥ異性体＝０．７２
ノルゲスティメートＺ異性体＝１．０８
ノルゲスティメートＥ異性体＝０．８１
未知の不純物の場合＝１．００

上記ＨＰＬＣ測定の結果は全て不純物０．１％である。

ＮＭＲ測定：
^１ＨＮＭＲ｛５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ _６（ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ）Ｚ／Ｅ異性体｝：０．９２／０．９２（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ_２−ＣＨ_３），１．４０／１．４０（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２−ＣＨ_３），２．０５＆２．２４／１．８７＆２．８７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２），３．２８／３．２８（１Ｈ，ｓ，≡ＣＨ），５．２３／５．２３（１Ｈ，ｓ，１７−ＯＨ），６．４０／５．７８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），１０．１２／１０．３８（１Ｈ，ｓ，＝Ｎ−ＯＨ）

^１３ＣＮＭＲ｛１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ _６（ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ）Ｚ／Ｅ異性体｝：９．４／９．４（−ＣＨ_２−ＣＨ_３），１８．３／１８．３（−ＣＨ_２−ＣＨ_３），２６．９／２０．６（Ｃ−２），７９．６／７９．６（Ｃ−１７），８９．１／８９．１（−Ｃ≡），７４．９／７４．９（≡ＣＨ），１１１．６／１１８．６（Ｃ−４），１５１．２／１５４．３（Ｃ−３），１５２．０／１４８．１（Ｃ−５）

Claims

１７位置のｄ−ノルゲストレルのアセチル化、得られた１７−アセトキシ誘導体の３位置のオキソ基のオキシム化、そして最後に得られた３−オキシム誘導体の１７位置のアセトキシ基の加水分解を介した高純度ｄ−（１７α）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン−オキシムの合成方法であって、
出発原料、ｄ−（１７α）−１７−ヒドロキシ−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン（ｄ−ノルゲストレル）−純度少なくとも９３−９４％を、塩化亜鉛及び塩化水素、或いは不活性ガス雰囲気のもと７０％過塩素酸の存在下にて酢酸中の無水酢酸でアセチル化し、反応の終了後、過剰な無水酢酸及び「酢酸エノール」副産物を塩酸水溶液で分解し、
次に形成されたｄ−（１７α）−１７−アセトキシ−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オンを冷水の添加によって反応混合物から分離し、沈澱した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、ジクロロメタン又はアセトンに溶解し、そしてシリカゲル又は酸化アルミニウム及び炭で浄化し、浄化剤の濾過の後得られた溶液を濃縮し、残留物を再結晶化させ、
得られたｄ−（１７α）−１７−アセトキシ−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オンを、約１時間強く攪拌しながら窒素雰囲気のもと酢酸中の酢酸ナトリウムの存在下にて、酢酸ヒドロキシルアンモニウム又は塩化ヒドロキシルアンモニウムの何れかと反応させ、反応の終了後、水を添加し、沈澱生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、そして再結晶化させ、
得られたｄ−（１７α）−１７−アセトキシ−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン−オキシムを、強く攪拌しながら約５−３８℃の間の温度にて、窒素雰囲気のもとＣ_１−Ｃ_４アルカノール溶液中の当量のアルカリ金属水酸化物で加水分解し、反応の終了後、反応混合物を水で希釈し、その結果得られた懸濁物のｐＨを酢酸で７．５−９に調整し、沈澱生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、粗生成物をエタノールに溶解し、炭で浄化し、浄化剤の濾過の後、得られた溶液へ水を加え、沈澱した高純度のｄ−（１７α）−１７−アセトキシ−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン−オキシムを濾過し、水で洗浄し、そして特定の場合エタノールから再結晶化することを特徴とする高純度ｄ−（１７α）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン−オキシムの合成方法。
メタノール中のｄ−（１７α）−１７−アセトキシ−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン−オキシムを酸化リチウム一水和物で加水分解することを特徴とする請求項１記載の方法。
得られたｄ−（１７α）−１７−アセトキシ−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オンをジイソプロピルエーテル／アセトニトリル又はジイソプロピルエーテル／エタノールの９：１の混合物から再結晶化させることを特徴とする請求項１記載の方法。
得られたｄ−（１７α）−１７−アセトキシ−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグ−４−エン−２０−イン−３−オン−オキシムをエタノールから再結晶化させることを特徴とする請求項１記載の方法。