JP2007516946A5 - - Google Patents
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Claims (4)
- 17位置のd−ノルゲストレルのアセチル化、得られた17−アセトキシ誘導体の3位置のオキソ基のオキシム化、そして最後に得られた3−オキシム誘導体の17位置のアセトキシ基の加水分解を介した高純度d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−オキシムの合成方法であって、
出発原料、d−(17α)−17−ヒドロキシ−13−エチル−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン(d−ノルゲストレル)−純度少なくとも93−94%を、塩化亜鉛及び塩化水素、或いは不活性ガス雰囲気のもと70%過塩素酸の存在下にて酢酸中の無水酢酸でアセチル化し、反応の終了後、過剰な無水酢酸及び「酢酸エノール」副産物を塩酸水溶液で分解し、
次に形成されたd−(17α)−17−アセトキシ−13−エチル−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オンを冷水の添加によって反応混合物から分離し、沈澱した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、ジクロロメタン又はアセトンに溶解し、そしてシリカゲル又は酸化アルミニウム及び炭で浄化し、浄化剤の濾過の後得られた溶液を濃縮し、残留物を再結晶化させ、
得られたd−(17α)−17−アセトキシ−13−エチル−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オンを、約1時間強く攪拌しながら窒素雰囲気のもと酢酸中の酢酸ナトリウムの存在下にて、酢酸ヒドロキシルアンモニウム又は塩化ヒドロキシルアンモニウムの何れかと反応させ、反応の終了後、水を添加し、沈澱生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、そして再結晶化させ、
得られたd−(17α)−17−アセトキシ−13−エチル−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−オキシムを、強く攪拌しながら約5−38℃の間の温度にて、窒素雰囲気のもとC1−C4アルカノール溶液中の当量のアルカリ金属水酸化物で加水分解し、反応の終了後、反応混合物を水で希釈し、その結果得られた懸濁物のpHを酢酸で7.5−9に調整し、沈澱生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、粗生成物をエタノールに溶解し、炭で浄化し、浄化剤の濾過の後、得られた溶液へ水を加え、沈澱した高純度のd−(17α)−17−ヒドロキシ−13−エチル−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−オキシムを濾過し、水で洗浄し、そして特定の場合エタノールから再結晶化することを特徴とする高純度d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−オキシムの合成方法。 - メタノール中のd−(17α)−17−アセトキシ−13−エチル−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−オキシムを酸化リチウム一水和物で加水分解することを特徴とする請求項1記載の方法。
- 得られたd−(17α)−17−アセトキシ−13−エチル−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オンをジイソプロピルエーテル/アセトニトリル又はジイソプロピルエーテル/エタノールの9:1の混合物から再結晶化させることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 得られたd−(17α)−17−ヒドロキシ−13−エチル−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−オキシムをエタノールから再結晶化させることを特徴とする請求項1記載の方法。
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