JP4095010B2 - レバミピドの改善された製造方法 - Google Patents
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Description
1)式(2)のハロメチルカルボスチリル化合物と式(4)のジエチルマロネート化合物を反応させた後、塩基を加えて脱炭酸させて下記式(12)のアセチルカルボスチリル化合物を得る段階;
2)塩酸−酢酸の混合液中で式(12)のアセチルカルボスチリル化合物を脱保護させて式(6)のカルボスチリルアミノ酸化合物を得る段階;および
3)式(6)のカルボスチリルアミノ酸化合物をアシル化反応させて式(1)のレバミピドを得る段階を含む、式(1)のレバミピドの製造方法が提供される。
1)式(2)のハロメチルカルボスチリル化合物と式(4)のジエチルマロネート化合物を、たとえば、ナトリウムエトキシド中で反応させると、式(5)のようなマロネートカルボスチリル化合物が生成するが、これを分離せずに反応混合物に直接塩基を加えて脱炭酸させることにより、式(12)のアセチルカルボスチリル化合物を得る。
2)前記式(12)のアセチルカルボスチリル化合物を適切な比率で混合した塩酸−酢酸の混合液中で脱保護させて式(6)のアミノ酸化合物を得る。
3)前記式(6)のアミノ酸化合物を、たとえば、4−クロロベンゾイルクロリドでアシル化することにより、式(1)のレバミピドを得る。
無水エタノール200lにナトリウムエトキシド9.0kgを加え、ジエチルアセトアミドマロネート(式(4))20kgを加えた後、常温で5分間撹拌した。次いで、4−ブロモメチルカルボスチリル化合物(式(3))20kgを加え、2時間加熱還流した。反応が進行するにつれてマロネートカルボスチリル化合物(式(5))が徐々に析出し始めると、反応温度を室温に低め、水酸化カリウム10kgを水200lに溶解した水溶液を徐々に加えた後、3時間加熱還流した。次いで、エタノールを減圧蒸留して除去した後、水200lを加え、濃塩酸20lを水20lに希釈した塩酸水溶液を加えた。反応液が酸性になり、微白色の固体が生成した後常温で20分間撹拌し、濾過した後水100lで洗浄し、乾風で乾燥して標題化合物22.6kg(収率:98%)を白色の固体として得た。生成した標題化合物の物性およびNMR測定結果を以下の通りである。
融点:275〜276℃
1H-NMR(δ, DMSO-d6): 11.6(Bs, 1H), 8.24(d, 1H), 7.7(d, 1H), 7.40(t, 1H), 7.24(d, 1H), 7.14(t, 1H), 6.30(s, 1H), 4.44(bt, 1H) 3.24(d, 1H), 2.93(d, 1H), 1.70(s, 3H)
酢酸30lおよび濃塩酸30lに実施例1で製造された2−アセチルアミノ−3−(2−キノロン−4−イル)プロピオン酸(式(12)の化合物)22.6kgを加えて溶解した後、反応液を100〜105℃で3時間加熱還流した。温度を40℃以下に低めた後、反応液にアセトン120lを加え、常温で1時間撹拌した。生成した白色の固体を濾過した後アセトン60lで洗浄し、乾風で乾燥して標題化合物24.0kg(収率:96%)を白色の固体として得た。生成した標題化合物の物性およびNMR測定結果は以下の通りである。
融点:196〜198℃
水分:12.5%
HPLC分析:純度96.9%
1H-NMR (δ, DMSO-d6) : 11.7(Bs, 1H), 8.50(bs, 2H), 7.74(d, 1H), 7.41(t, 1H), 7.27(d, 1H), 7.11(t, 1H), 6.40(s, 1H), 4.00(t, 1H), 3.30(d, 2H)
炭酸カリウム54.6kgを水360lに溶解し、アセトン300lを加えた。実施例2で製造された2−アミノ−3−(2−キノロン−4−イル)プロピオン酸.塩酸塩.二水和物24kgを加えて溶解した。次いで氷浴上で、4−クロロベンゾイルクロリド16.6kgをアセトン60lに希釈した溶液を徐々に加えた。常温で3時間撹拌した後反応液に濃塩酸54.6lを水54.6lに希釈した溶液を徐々に加えてpH1.4〜1.6に酸性化した。析出された固体を濾過し、水150lで洗浄した後、酢酸エチル170lでさらに洗浄した後、50℃で24時間乾風で乾燥して標題化合物27.9kg(収率:93%)を白色の固体として得た。生成した標題化合物の物性およびNMR測定結果は以下の通りである。
融点:288〜290℃
水分:2.4%
HPLC分析:純度99.2%
1H-NMR (δ, DMSO-d6) 11.8(Bs, 1H), 8.92(d, 1H), 7.83(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.48(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.27(t, 1H), 6.45(s, 1H), 4.75(bt, 1H), 3.48(d, 1H), 3.20(d, 1H)
Claims (8)
- 段階1)の塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムであることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 段階1)の塩基を式(2)のハロメチルカルボスチリル1.0当量に対して1.5〜3.0当量で用いることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 段階2)の塩酸−酢酸の混合体積比が1.0:0.5〜3.0であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 段階2)の塩酸−酢酸の混合体積比が1.0:1.0であることを特徴とする請求項4記載の方法。
- 段階2)の塩酸−酢酸の混合液を式(12)のアセチルカルボスチリル化合物1.0重量部に対して1.5〜4.0重量部で用いることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 段階2)の塩酸−酢酸の混合液を式(12)のアセチルカルボスチリル化合物1.0重量部に対して2.0〜2.5重量部で用いることを特徴とする請求項6記載の方法。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法において中間体として使用される式(12)のアセチルカルボスチリル化合物。
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