JPS63190879A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なカルボスチリル誘導体、さらに詳しく
は、一般式 ［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニルまたはフェニル低級アルキル；Ｒｔ
は水素原子、水酸基または低級アルコキシ；Ｒ３は水素
原子または低級アルキルを示はカルボスチリル骨核の３
．４，５，６．７または８位のいずれかである。またカ
ルボスチリル骨核の３位と４位間の結合は一重結合また
は二重結合を示す。ただし、ＲＩおよびＲ２が水素原子
、基核の３位と４位間の結合が二重結合で、かつ置換に
あるときは、Ｒ３は水素原子ではない。コで示されるカ
ルボスチリル誘導体およびその塩に関する。

本発明の化合物は抗潰瘍作用を有し、抗潰瘍剤として有
用な化合物の合成中間体として有用である。

本明細書において、低級アルキルとしては炭素数１〜６
ｇの直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペン
チル、ヘキシルなどが挙げられ、低級アルケニルとして
は炭素数２〜６個の直鎖または分枝鎖アルケニル、例え
ばビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、ｌ−
メチルアリル、２−ペンテニル、２−へキセニルなど、
さらに低級アルキニルとしては炭素数２〜６個の直鎖ま
たは分枝鎖アルキニル、例えばエチニル、２−プロピニ
ル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プ
ロピニル、２−ペンチニル、２−へキシニルなどが挙げ
られる。

フェニル低級アルキルとしては、そのアルキル部分が炭
素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキルでるフェニル
アルキル、例えばベンジル、２−フェニルエチル、ｌ−
フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニル
ブチル、ｌ、１−ジメチル−２−フエニルエヂル、５−
フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、２−メ・デ
ル−３−フェニルプロピルなどが挙げられ、シクロアル
キルとしては炭素数３〜８個のシクロアルキル、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンデル、シク
ロヘキシル、シクロブチル、シクロブチルなどが挙げら
れる。

低級アルコキシとしては炭素数１〜６個の直鎖または分
枝鎖アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキン、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられ、ハロ
ゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙
げられる。

本発明の化合物は光学異性体が存在し、それらも本発明
に含まれる。

本発明の化合物は各種の方法で製造でき、例えば下記反
応式−１に示す方法により製造できる。

［反応式−■］ （ｉｂ） ［式中、ＲＩＳＲ１＃よびカルボスチリル骨核の３位と
４位間の結合は前記と同じ。Ｒ５は置換基を有すること
もある低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニル　
ｎ　２／　、Ｒ１１およびＲ＠はそれぞれ低級アルキル
、Ｒ７は低級アルカノイルを示す］すなわち、式（２）
または（３）の化合物を加水分解し、所望によりその生
成物をエステル化して目的のカルボスチリル誘導体に導
く。

この化合物（２）または（３）を加水分解して本発明の
化合物の１つである式（ｌａ）の化合物に導く反応は、
適当な加水分解触媒、例えば塩酸、臭化水素酸などのハ
ロゲン化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムな
どのアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩などの無機アル
カリ化合物の存在下に、無溶媒または適当な溶媒中（例
えば、水または水とメタノール、エタノールなどの低級
アルコールとの混合触媒）、５０〜！５０℃、好ましく
は７０〜１００℃にて、３〜２４時間程度処理すればよ
い。

前記反応式−■において、化合物（１ａ）を式（４）の
アルコールを用いてエステル化することにより対応する
目的化合物（ｔｂ）に導くことができる。

このエステル化反応は通常のエステル化反応の反応条件
がいずれら採用され、例えば（１）溶媒中脱水剤の存在
下に脱水縮合させるか、（２）酸性または塩基性触媒の
存在下に適当な溶媒中で反応さ仕る。（りの方法で使用
される溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロルエタンなどのハロゲン化炭素類、ベンゼン
、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンな
どのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロ
トン性極性溶媒などが挙げられる。

また脱水剤としては、例えばジシクロへキシルカルボジ
イミド、カルボニルシイミグゾールなどが例示できる。

化合物（１ａ）に対するアルコール（４）の使用割合は
少なくとも等モル、好ましくは等モル−１，５倍モルで
ある。脱水剤の使用割合は化合物（１ａ）に対して少な
くとも等モル、好ましくは等モル−１，５倍モルである
。反応温度は通常室温〜１５０℃、好ましくは５０〜１
００℃で、該反応は一般に１〜１０時間で終了する。

（２）の方法で用いられる酸性触媒としては、例えば塩
酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三フヴ化ホウ素
、過塩素酸などの無機酸、トリフロロ酢酸、トリフロロ
メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トシル
酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機
酸、トリクロロメタンスルホン酸無水物、トリフロロメ
タンスルホン酸無水物などの酸無水物、塩化チオニル、
アセトンジメチルアセタールなどが例示できる。さらに
酸性イオン交換樹脂も本発明の触媒として用いることが
できる。塩基性触媒としては公知のものを広く使用でき
、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、ナトリウムメチラ
ート、ナトリウムエチラートなどのアルコラードが挙げ
られる。

本反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行する。

用いられる溶媒としては、通常のエステル化反応に使用
される溶媒が有効に使用でき、具体的にはベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素など
のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールモノメチ
ルエーテルなどのエーテル類が挙げられる。さらに上記
反応は無水塩化カルシウム、無水硫酸銅、無水硫酸カル
シウム、五酸化リンなどの乾燥剤の使用により有利に行
なわれる。該反応におけろ化合物（ｌａ）とアルコール
（４）との使用割合は特に限定されず広い範囲から適宜
選択できるが、無溶媒の場合は前者に対して後者を大過
剰に用い、溶媒を用いる場合には前者に対して後者を等
モル−５倍モル、好ましくは等モル−２倍モル用いる。

反応温度は特に限定されないが、通常−２０〜２００℃
程度、好ましくはＯ〜１５０℃程度であり、反応時間は
通常１〜２０時間程度である。

本発明の化合物は、下記反応式−■に示す方法によって
も製造できる。

［反応式−■］ （ｌｂ”） ［式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ”　、Ｒ’およびカルボスチリ
ル骨核の３位と４位間の結合は前記に同じコすなわち、
式（５）の化合物と式（６）の化合物を反応させ、生じ
る中間体を加水分解し、所望によりその生成物をエステ
ル化して目的のカルボスチリル誘導体に導く。

該化合物（５）と化合物（６）との反応は塩基性化合物
の存在下、適当な溶媒中で行なうことができる。用いら
れる塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミン、
トリメチルアミン、ピリジン、ピペリジン、Ｎ−メチル
モルホリン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩
基、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機
塩基、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナ
トリウムなどの脂肪族カルボン酸のアルカリ金属塩、ナ
トリウムメチラート、ナトリウムメチラートなどの低級
アルコールのアルカリ金属塩などが挙げられる。

また溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパツールなどのアルコール類、ヘキサン、シクロ
ヘキサンなどの炭化水素類、ジェヂレングリコールジメ
チルエーテル、ノオキサン、テトラヒドロフラン、シエ
チルエーテ５ルなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メ
チルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類、さらに、水、酢酸、無水酢酸
、ピリジンなどが挙げられる。

化合物（５）に対する化合物（６）の使用割合は前者に
対して後者を少なくとも等モル、好ましくは等モル−２
倍モルである。該反応は、通常５０〜２００℃、好まし
くは８０〜１５０℃にて、約３０分〜５時間程度で終了
する。

上記化合物（５）と化合物（６）との反応により、式 ［式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ５およびカルボスチリル骨核の
３位と４位間の結合は前記に同じ］で示される中間体が
生じるが、このものは、例えば水−アセトン中で加熱還
流することにより容易に加水分解されて式（３′）の化
合物が得られる。

この化合物（３′）を、前記反応式−■における化合物
（２）または（３）の加水分解と同様の条件下に加水分
解することにより容易に他の目的化合物（ｌａ’）に導
くことができる。

さらに、化合物（ｌａ’）を、前記反応式−■における
エステル化反応と同様にして式（４）の化合物を用いて
エステル化することにより化合物（ｔｂ’）に導くこと
ができる。

本発明の化合物のうち、置換基 一■に示されるように、対応する二重結合を有する化合
物を還元することにより製造できる。

〔式中、健、へ賦　　およびカルボスチリル骨核の３位と４位間の結合は前記に同じ〕

上記の還元反応は、通常、適当な還元触媒の存在下に接
！！Ａ還元することによシ行なわれる。用いられる還元
触媒としては、例えば白金、酸化白金、パッジラム黒、
パッジラム炭素、フネーニツケルなどの通常の接Ｍ還元
用触媒が含まれ、その使用量は化合物（１′）に対し、
通常約０．２〜０．５倍重量の範囲である。この接触還
元は、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ツール、テトラヒドロフラン、エチルエーテルなどの溶
媒中、１〜ｌＯ気圧、好ましくは１〜３気圧の水素雰囲
気中、−３０°Ｃ〜溶媒の沸点温度、好ましくは０°Ｃ
〜宣温付近にて、よく振り混ぜることにょシ行なわれる
。

さらに、本発明の化合物を下記反応式−■〜■に示す方
法により他の本発明化合物に導くこともできる。

〔反応式−■〕

（ｌｃ）　　　　　　　　　（１ｄ） 〔式中％　’％　’Ｊ　Ａおよびカルボスチリル骨核の
３位と４位間の結合は前記に同じ。ｌｃ％、低級アルコ
キシを示す〕 上記反応式−■に示す化合物（１ｃ）を化合物（ｌｄ）
に導く反応は、化合物（１ｃ）を臭化水素酸水溶液中で
５０〜１５０°Ｃにて５〜１０時間程度加熱処理するこ
とによシ行なわれる。

〔反応式−Ｖ〕

〔式中、ｌへζ、八およびカルボスチリル骨核の３位と
４位間の結合は前記に同じ。健敲低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニルまたは７工二ル低級アルキル
を示す〕 上記化合物（ｌａ）と化合物（８）との反応は、例えば
水素化ナトリウム、水素化カリウム、金属カリウム、金
属ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウムアミドなど
の塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中にて行なわれる
。用いられる溶媒としては、例えばジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコー
ルジメチルエーテルｉトｃｌ）エーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキ・シト、ヘキサメチル
リン酸トリアミドなどが挙げられる。化合物（１ｅ）と
化合物（８）との使用割合は特に限定されないが、通常
６’＋１者に対し後者を少なくとも〆、）モル、好まし
くは等モル−２倍モルでちる。該反応は通常Ｏ〜７０°
Ｃ程度、好ましくは０°Ｃ−室温付近で行なわれ、一般
に３０分〜１２時間程度で終了する。

〔反応式−■〕

（ｌｆ）　　　　　　　　　　　　（１（１）〔式中、
Ｒ１，；Ｂ２．　およびＲ３は前記に同じ〕上記の化合
物（１ｆ）を脱水素して化合物（１ｇ）に導く反応は、
適当な溶媒中で脱水素剤で処理して行なわれる。脱水素
剤とし−Ｃは、例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アツベンゾキノン、２，３，５゜６−チトラクロロペン
ゾキノン（−役名クロフニル）などのベンゾキノンＢＬ
　Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミ
ド、臭素などのハロゲン化剤、二酸化セレン、パラジウ
ム炭素、パラジウム黒、酸化パラジウム、フネーニツケ
ルなどの脱水素化触媒が挙げられる。その脱水素剤の使
用量は特に制限されないが、ハロゲン化剤の場合には、
通常、化合物（１ｆ）に対し１〜５倍モル、好ましくは
１〜２倍モル用いるのがよく、脱水素化触媒の場合には
一般に過剰量用いるのがよい。他の脱水素剤の混合にも
通常等モル〜過乗ｊ公用いる。溶へ℃としては、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、メトキシエタノール、ジメ
トキシエタンなどのエーテル類、ベン−ビン、トルエン
、キシレン、クメンなどの芳香′Ｊ！！！：伏化水ｆＪ
Ｑ、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、
四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ブタノール、
アミルアルコーノベヘキサノールなどのアルコール類、
酢酸などの極性プロトン溶媒、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
などの非プロト、ン性極性溶媒などが挙げられる。該反
応は通常室温〜３００’Ｃ。

好ましくはヱ温〜２００°Ｃで行なわれ、一般に１〜４
０時間程時間路了する。

また化合物（１ｇ）を還元すれば化合物（１ｆ）に導く
ことができ、この還元反応は通常の接触還元における条
件が適用され、例えば適当な溶媒中で金属ＭＩＫの存在
下に行なわれる。触媒としてはパラジウム、パラジウム
炭素、プラチナ、フネーニツケルなどの金Ｊ７Ａ触媒が
挙げられ、通常の触［ｆｆｌにて用いられる。用いられ
る溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、
イソプロパツール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ヘキサン、シクロへ牛サン、酢酸エチル、またはこれら
の混合溶媒が挙げられる。該反応は常圧および加圧下の
いずれでも行ない得るが、通常、常圧〜２０ＫＷ／ｄ、
好ましくは常圧〜１０に７／−にて、ｏ〜１５０’Ｃ，
好ましくは室温〜１００°Ｃで行なわれる。

なお、本発明の化き物（１）のうち、健が水素原子でか
つカルボスチリル骨核の３位と４位間の紹介が二重納会
である化合物は下記の式で示されるようにラクタムーフ
クチム型の互変異性をとシ得る。

〔式中、淀、好およびＡは前記に同じ〕一般式（１）で
表わされる化合物のうち、酸性基を有する化合物は薬理
的に許容し得る塩基性化合物と塩を形成し得る。かかる
塩基性化合物としては１例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウムなどの金属水酸化物、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属
次酸塩または重炭酸塩、ナトリウムメチフート、カリウ
ムメチフートなどのアルカリ金寓アルコフートなどが拳
げられる。また一般式（１）で表わされる化合物のうち
、塩へ性基を有する化合物は通常の薬理的に許容し得る
酸と容易に塩を形成し得る。かかる酸としては、例えば
、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸などの無機酸、酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸
、マレイン酸、コハク酸、安、ｉｌ香酸などの有ｃＡ酸
が挙げられる。

上記の方法でぶ！造される本発明の化合物は、通常の分
離手段、例えば蒸留法、再結晶法、カフムクロマトグフ
フィ、プレパラティブ薄ｎクロマトグツフイ、溶媒抽出
法などによシ容易に反応系より、単離、精製できる。

前記度応式−工の方法において出発原料として用いられ
る式（２）の化合物は新規化合物であシ、例えば下記反
応式−■に示す方法で製造できる。

〔反応式−Ｖｌ［］ 〔式中、ｌσ、−１１ｔ’、政Ｒ”およびカルボスチリ
ル骨核の３位と４位間の結合は前記に同じ。便はを示す
〕 上記反応式−■において、化合物（９）と化合物（１０
）との反応は、前記度広式−工における化合物（１ａ）
または（ｌｂ）の化合物（４）によるエステル化仄応と
全く同様の反応条件下に行なうことができる。

該エステル化により見られた化合物（１１）を還元して
対応する化合物（］２）に導くことができる。

なおこの化合物（１２）は化合物（９）を直接還元して
もえられる。これらの還元反応は、通常、水素化還元剤
を用いて打なわれる。その水素化還元剤とＬ５ては、例
えば水素化硼素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウ
ム、シボフンなどが金げられ、その使用量は、通常、化
合物（９）または（１１）に対して少なくとも等モル程
度、好ましくは等モル−３倍モルの範囲である。水素化
還元剤として水素化アルミニウムリチウムを用いた場合
には化合物（９）または（１１）と等重量用いるのが好
都合でおる。この還元反応は、通常、適当な溶媒、例え
ば水、メタノール、エタノール、イソプロパツールなど
の低級アルコール類、テトラヒドロフフン、エチルエー
テル、ジグライムなどのエーテル類などを用い、約−６
０〜５０°Ｃ５好ましくは一３０〜比温にて、約１０分
ａｕ〜５時間程度で行なわれる。なお、還元剤として水
素化アルミニウムリチウムやシボフンを用いた場合には
エチルエーテル どの無水の溶媒を用いるのがよい。

化合物（１２）をハロゲン化して化合物（１３）に導く
反応は、通常の水酸基のハロゲン化又応における度広条
件がいずれも採用され、例えば、適当な不活性溶媒中ま
たは無溶媒にて化合物（１２）にハロゲン化剤を反応さ
せて行なう。用いられるハロゲン化剤としては、例えば
塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、Ｎ，Ｎ−ジ
エチル−１．　２．　２−トリクロルビニルアミド、五
ちＩ化すン、五臭化リン、オキシ塩化リン、チオニルク
ロリドなどが挙げられる。不活性溶媒としては、例えば
ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ク
ロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素などのハロゲン
化炭化水素類などが挙げられる。化合物（１２）とハロ
ゲン化剤との使用割合は、１）ｉＪ者に対して後者を少
なくとも等モル、通常は過剰量でちる。

該反応は、通常，水温〜１５０°Ｃ程度、好゛よしくは
案ａｌｌ　８　ＱｏＣにて、１〜６時間程度行なわれる
。

化合物（１３）に化合物（１４）を反応させれば所望の
化合物〔２）がえられる。この反応を主適当な不活性溶
媒中、塩基性化か物の存在下に＊７Ｌｉ温〜２００’Ｃ
，好ましくは６０〜１２０°Ｃにて１〜２４時間程度の
条件で行なわれる。用いられる不活性溶媒としては、（
ＡＪえばジオキサン、テトラヒドロフフン、エチレング
リコーノへジメチルエーテルナトのエーテル類、ベンゼ
ン、！・ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メ
タノール、エタノール、イソプロパツールなどの低級ア
ルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドなどの榔性溶媒が’２（’ｉげられる。塩基性化合
物としては、例えば１ノー酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、ナトリウムアミド、水素化ナト
リウム、水素化カリウム、ナトリウムメチフート、ナト
リウムメチフートなどの無４ｇ）塩基、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリンなどの第
３級アミン類などの広範囲のものが用いられる。上記の
反応は、必要に応じて反応促進剤として、ヨウ化カリウ
ム、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化アルカリ金屈化合物
を添加して行なってもよい。化き物（１３）と化合物（
１４）の使用割合は待に制限されないが、通常前者に対
して後者を等モル−過剰量、好ましくは等モル−５倍モ
ル、より好ましくは等モル−１，２倍モルである。

式（２）の化合物を下記反応式−■および■に示す方法
により他の式（２）の化合物に導くこともできる。

〔反応式−＼１１１［］ （２ａ）　　　　　　　　　　　　　（２ｂ）〔式中、
ヅ、」、ゴ、麟、Ｒｌｊ　ｘおよびカルボスチリル骨核
の３位と４位間の結合は前記に同じ〕上記反応式−■に
おける化合物（２ａ）と化合物（８）との反応は前記反
応式−■における化合物（１ｅ）と化合物（８）との反
応と同じ反応条件（／（て行なわれろ。

〔反応式−■〕

（２Ｃ）　　　　　　　　　　　　（２ｄ）〔式中、健
、ｄ、Ｒ６，Ｒ７および−は前記に同じ〕上記反応式−
■における脱水素反応〉よび還元反応はいずれも前記反
応式−■における化合物（ｌｆ）の脱水素反応および化
合物（１９）の還元反応と同じ反応条件下に行なわれる
。

Ｊ）’ｔｆ記反応式−πにおける出発物質の式（５）の
化合物は一部公知であるが一部新規化合物を含み、例え
ば下記反応式−Ｘに示す方法で製造できる。

〔反応式−Ｘ〕

（１５）　　　　　　　（１６）　　　　　　（５λ）
〔式中、捉は前記に同じ〕 上記反応式中、化合物（ユ５）を閉環させて化合物（１
６）に導く反応は、Ｎ、Ｎ−置換ホルムアミドと酸＠媒
（一般にグイルスマイヤー試薬と呼ばれる）の存在下に
適当な溶媒中または溶媒の非存在下に行なわれる。ここ
で使用されるＮ、Ｎ−置換ホルムアミドとしては、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルホルムア
ミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニルホルムアミドなどを例示できる。酸＠
謀としては、オキシ塩化リン、チオニルクロフィト、フ
ォスゲンなどを例示できる。使用される溶媒としてハ、
クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１゜２−ジク
ロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、クロロベン
ゼン、ｌ、２−ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水Ｘ
類などを例示できる。Ｎ、Ｎ−。

置換ホルムアミドと酸触媒の使用量は、一般式（１５）
の化合物に対して、通常大過剰量、好ましくは、前者は
２〜５倍モル、後者は５〜ｌＯ倍モル量使用するのがよ
い。反応温度は通常０〜１５０°Ｃ１好ましくは５０〜
１００″Ｃ付近で行なうのがよい。反応は３〜２４時間
程時間路了する。

また化合物（１６）から化合物（５λ）をえる反応は、
化合物（１６）を例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲ
ン化水素酸類、硫酸、リン酸などの無機酸類、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物
、次酸ナトＩＪウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム
などの無機アルカリ化合物、ちるいは酢酸などの有様酸
の存在下に、５０〜１５０°Ｃ１好ましくは７０〜１２
０′ＣＫて、０．５〜２４時ｎＵ程度加熱することによ
）達成される。

前記反応式−■における出発物質のカルボン酸化合物（
９）ｈよびそのエステル化合物（１１）も一部公知で新
規化合物も含み、例えば下記尺応式−夏〜Ｗで示される
方法により製造できる。

〔ズ応式−Ｘ工〕

Ｃ式中、ｉは前記に同じ、ＲＩＯは水素原子または低級
アルキルを示す〕 上記反応式において、化合物（１７）のニトロ基の還元
反応は通常のニトロ基の還元反応条件がいずれも採用さ
れ、例えば（１）適尚な溶媒中接触還元触媒を用いて還
元するか、（Ｕ）適轟な不活性溶媒中、金属または金Ｆ
Ａ塩と酸、あるいは金属または金属塩とアルカリ金属水
酸化物、硫化物またはアンモニウム塩などとの混合物を
還元剤として用いて還元することによシ行なわれる。

（＋）の接触還元による場合、用いられる溶媒としては
、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロ
パツール、ブタノール、エチレングリコールなどのアル
コール類、ジエチルエーテノペジメチルエーテル、テト
ラヒドロ７フン、ジオキサン、モノグツイム、ジグフイ
ムなどのエーテル類、ヘキサン、シグロヘキサンなどの
仄化水索類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのブトプロトン性
面性溶媒などが挙げられる。接触還元触快としては、例
えばバッジラム、パッジラム黒、バッジラム炭素、白金
、酸化白金、亜クロム酸銅、フネーニッケルなどが挙（
ザられる。これら触媒の使用量は、化合物（１７）に対
して０．０２〜ｌ、００倍（重プｉ’ｃ　）用いるのが
よい、、反応は通常−２０〜１５０’Ｃ。

好ましくはＯ″Ｃ−室温付近、水素圧１〜１０気圧で３
０分〜１０時間程度行なわれる。

（１）の方法を用いる場合には、還元剤として鉄、亜鉛
、賜または塩化第−賜と塩酸、硫酸などの鉱酸との組合
せ、鉄、硫酸第一鉄、亜鉛または謡と水酸化すトリウム
などのアルカリ金属水酸化物、硫化アンモニウムなどの
硫化物、アンモニア水、塩化アンモニウムなどのアンモ
ニウム塩なトドの組合せが用いられる。使用される不活
性溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノ
ール、ジオキサンなどが挙げられる。反応温度、時間は
用いられる触媒の利類（より適宜選択され、例えば硫酸
・第一鉄とアンモニア水との組合せの場合には５０〜１
５０℃付近で３０分〜１０時間程度で有利に行なわれる
。還元剤の使用量は、通常、化合物（１７）に対して少
なくとも等モル、好ましくは等モル−５倍モルでおる。

化合物（１８）と化合物（１９）との反応は、塩基性化
合物の存在下、適歯なｒ８媒中で行なうことができる。

塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素す下リウム、炭酸水素カリウム、水素
化ナトリウム、ナトリウムメチフート、ナトリウムメチ
フートなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、
α−ピコリン、ＮＮ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、ピペリジン、ピロリジンなどのアミン類など
広範囲のものが用いられる。溶媒としてはジオキサン、
テトラヒドロ７フン、グブイム、ジクフイムなどのエー
テル類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、
メタノール、エタノール、イソプロパツールなどの低級
アルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドなどの瓶外溶媒が挙げられる。反応は室温〜１５
０“Ｃ１好ましくは６０〜１２０°Ｃにて１〜２４時間
程時間外われる。化合物（１８）と化さ物（１９）の使
用割合は特に制限されないが、通常前者に対して後者を
等モル−過剰量、好ましくは等モル〜５倍モル用いる。

（２０）　　　　　　　　（２０ａ）　　　　　　　　
（１）〔式中、１ｚは前記に同じ。１ζは低級アルキル
を示す〕 上記の反応は、化合物（２０）をＲＣＯＸまたは（ＲＣ
Ｏ）２０　　［：式中λは前記に同じ。Ｘはハロゲン原
子を示す〕と反応させて、化合物（２０ａ）にし、つづ
いて加水分解することにょシ化合物（９ｂ）を得ること
ができる。一般式（２ｏ）とＲＣＯＸまたは（ＲＣＯ）
２０　　との反応は塩基性化合物の存在下または非存在
下に行なわれる。使用される塩基性化合物としては例え
ば金属ナトリウム、金属カリウムなどのアルカリ金属お
よびこれらアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩
あるいはピリジン、ピペリジンなどの芳香族アミン化合
物などが挙げられる。該反応は無溶媒もしくは溶媒中の
いずれでも進行する。溶媒としては、例えばアセトン、
メチルエチルケトンなどのケトン類、エーテル、ジオキ
サンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類、水、ピリジンなどが挙げられ
る。ＩζＣＯｘまたは（ＲＣＯ２ρの化合物の使用量は
、一般式（２０）の化き物に対して、少くとも等モル用
いられるが、一般には、等モル−大過剰り用いるのがよ
い。また該反応は、０〜２００°Ｃで進行するが、一般
には（）〜１５０°Ｃで行なうのがよい。又不時間は、
０．５〜１０時間程時間路了する。

一般式（２０ａ）の加水分解反応は、水溶液中加水分解
触媒、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの
アルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、炭酸水素ナトリウムなどの無機アルカリ化合物の存在
下に、通常５０ｘ１５０°Ｃ１好ましくは７０〜ｌＯｏ
″Ｃにテ０．５〜１０時間程度加熱して行なわれる。

〔式中、Ｒ１、ｘｔ２　　Ｒ９、Ｘおよびカルボスチリ
ル骨核の３位と４位間の結合は前記に同じ。λ１１は芳
香族アミン残基を示す〕 上記反応式においで、化合物（２１）と芳香族アミン（
２２）との反、応は、連光な溶媒中または無溶媒下に行
なわれる。溶媒としては反応に悪Ｖ＃響を与えない不活
性のものがすべて用いられ、例えばクロロホルム、塩化
メチレン、ジクロロメタン、四塩化戻水などのハロゲン
化次化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフフン
、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メ
タノール、エタノール、イソプロパツール、ブタメール
などのアルコール類、酢酸メチル、酢酸゛エチルなどの
エステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホ牛サイド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの
非プロトン性極性溶媒、アセトニトリルなどが挙げられ
る。芳香族アミンとしては、ピリジン、キノリンなどが
例示できる。該芳香族アミンの使用量は、化合物（２１
）に対して少なくとも等モル、好ましくは大過剰量で用
いる。反応温度は５０〜２００’Ｃ１好ましくは７０〜
１５０″Ｃであシ、３〜１０時間程度で反応は終了する
。

見られた化合物（２３）の加水分解は、水中、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムのような無機塩基の存在下に
室温〜１５０℃にて１−１０時間程度処理して行なわれ
る。

また化合物（２３）の化合物（１ｏ）によるエステル化
は塩基性化合物の存在下、溶媒中または無溶媒にて反応
させることによシ付なわれる。使用される溶媒としては
、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族次化水索類、ジエチルエーテル、テ
トフヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど
のエーテル類、Ｎ、Ｎ−ジメチ゛ルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキ→ｐメチルリン酸トリアミドな
どの非プロトン性溶躇などを例示できる。使用される塩
基性触媒としては、例えばトリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、ピリジン、ヅメ−１−ルアニリン、Ｎ−メチ
ルモルホリン ミノピリジン、１．５−ジアザビシクロ（４．３．０）
ノネン−５　（ＤＩＩＮ　）、１，５−ジアザビシクロ
〔５、４．０）ウンデセン−５　（ＤＢＵ）、１．４−
ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン（ＤへＢＧＯ）
などの有Ｓ塩基および炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基
などを例示できる。ここで使用される塩基性化合物の使
用割合としては、一般式（２３）の化合物に対して、少
くとも等モル、好ましくは１〜１．５倍モル量使用する
のがよい。一般式αＯ）の化合物の使用割合は、一般式
（２３）の化合物に対して、少なくとも等モル、通常大
過剰量で使用するのがよい。反応温度は、通常室温〜１
５０℃、好ましくは５０〜Ｚｏｏ°Ｃ付近であシ、該反
応は一般に３０分〜１０時間で終了する。

Ｃ反応式−ＸｔＶ） 〔式中、Ｘは前記に同じ、Ｘ′は水素原子または）”％
ロゲン原子、Ｒ１２は水素原子または低吸アルキルを示
す〕 上記反応式において、化合物（２４）と化合物（２５）
または（２６）との反応は一般にフリーゾルタラフッ父
応と呼ばれるものであり、通常、適当な溶媒中、ルイス
酸の存在下に行なわれる。用いられる溶媒としてはこの
皿の反応に通常使用されるものが有利に用いられ、例え
ば二硫化炭素、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩
化灰索卆どが挙げられる。ルイス酸としても通常用いら
れるものがすべて使用され、例えば塩化アルミニウム、
種化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三臭化ホウ素、三７ツ化ホ
ウ素、′ｅｋ（ｉｉＩ！酸などが挙げられる。ルイス酸
の使用量は適宜決定されうるが、通常、化合物（２４）
に対して２〜６倍モル程度、好ましくは３〜４倍モルで
あり、化合物（２５）または（２６）の使用量は化合物
（２４）に対して、通常、少なくとも等モル、好ましく
は醇モル〜３倍モルである。

反応温度は通常−５０＝１２０°Ｃ程度、好°ましぐは
０〜７０°Ｃであシ、また又置時間は用いる原料、引り
反応温度などによっても異なるが、通常、３０分〜２４
時間程度である。

見られた化合物（２７）のニトロ化は、通常の芳香族化
合物のニトロ化反応と同様の条件下に行なわれ、例えば
適当な不活性＃ｊ謀中′または無溶媒下にニトロ化剤を
作用させて行なう。不活性ｗ３謀としては、例えば酢酸
、無水酢酸、濃硫酸などが拳げられ、またニトロ化剤と
しては、例えば発煙硝酸、濃硝酸、硝酸と他の酸（硫酸
、発煙硫酸、リン酸、無水酢酸）との混酸、硝酸カリウ
ム、硝酸ナトリウムなどのアルカリ金属硝酸塩と硫酸な
どの鉱酸との混合物などが挙げられる。該ニトロ化剤の
使用量は化合物（２７）に対して等モル以上、通常過剰
量であり、反応温度は一１０°Ｃ−室温付近が好ましく
．５分〜４時間又応される。

見られた化合物（２８）は還元、閉環により化合物（９
Ｃ）に導かれる。この反応は前記反応式−豆における化
合物（１７）の還元反応条件と同様の条件下に行なわれ
るが，’（１）の接触還元方法を用いる場合は、反応温
度は、好ましくは０〜５０°Ｃであり、また反応系内に
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基性化合物
を存在させることによシ反応が有利に進行する。さらに
（りの方法を用いる場合には、通常−５０〜ｌｏｏ’ｃ
において反応は進行し、０．５〜１０時間程度で反応は
終了する。

例えば、塩化第１錫と塩酸とを還元剤として用いる場合
、有利には一２０〜５０°Ｃ付近にて反応を行なうのが
よい。′Ｑ元剤の使用量としては、原料化合物に対して
少くとも等モル量、通常は等モル−３倍モル量用いるの
がよい。上記の方法によジニトロ基の還元と同時に閉環
して化α物（９Ｃ）がえられる。ただし、（１）の接触
還元触媒を用いる場きにはカルボニル基も還元されてメ
チレンに変換される場合もあるが、反応条件を適当に選
択することによりそのような変換は避けられる。

（３１）　　　　　　　　　　　　（９ｆ）子または低
級アルキル、Ｒ１３は低級アルキルを示す〕 上記反応式において化合物（２９）と化合物（３ｏ）と
の反応は、通常、脱ハロゲン化水素剤の存在下または不
存在下に適当な溶媒中で行なわれる。脱ハロゲン化水素
剤としては通常塩基性化合物が用いられ、例えば、トリ
エチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、工。

５−ジアザビシクロ（４，３，Ｏ，！ノネンー５（Ｄ’
ＢＮ）、１．５−ジアザビシクロ（：５．４．０）ウン
デセン−５（Ｄ１３Ｕ）、１，４−ジアザビシクロ（２
，２゜２〕オクタン（Ｄへｎｃｏ）などの有機塩基、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸銀、ナトリウ
ムメチフート、ナトリウムエチラートなどのアルカリ金
属アルコラードなどが挙げられる。なお反応化合物の化
合物（３０）を過剰量用いて脱ハロゲン化水素剤として
兼用させることもできる。溶媒としては塩化メチレン、
クロロホルム、ジクロルエタンなどのハロゲン化炭素類
、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフフン、ジメトキ
シエタンなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルな
どのエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロ
トン性櫃性溶媒、ピリジン、アセトン、アセトニトリル
、さらにメタノール、エタノール、プロパツール、ブタ
ノール、３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソ
ルブ、メチルセロソルブなどのアルコール類、ピリジン
、アセトン、アセトニトリルなど、またはそれらの２皿
以上の混合溶媒が挙げられる。

化α物（２９）と化合物（３０）との使用割合は特に限
定されず広範囲に選択されるが、通常前者に対して後者
を少なくとも等モル、好ましくは等モル−５倍モル用い
られる。反応温度は通常−３０〜１８０°Ｃ程度、好ま
しくは約０〜１５０°Ｃで、一般に５分〜３０時間で反
応は完結する。

化α物（３１）の閉環反応は、適当な溶媒中または熱溶
ＫＭ下に酸の存在下に行なわれる。酸としては特に限定
されず通常の有機酸または、無機酸が用いられ、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸、塩化アルミニウ
ム、三７フ化ホウ素、四塩化チタン々どのルイス酸、ギ
酸、酢酸、エタンスルホンＬｐ−トルエンスルホン酸ナ
トの有機酸が挙げられる。これらのうち、塩酸、臭化水
素酸、硫酸などの無機酸が好ましい。酸の使用量は特に
限定されず、通常、化合物（３１）に対して少なくと木
醇Ｍ量、好ましくは１０〜５０倍重景でちる。また溶媒
としては通常の不活性溶媒が用いられ、例えば水、メタ
ノール、エタノール、プロパツールなどの低級アルコー
ル類、ジオキサン、テトラヒドロフフンなどのエーテル
！ｌ、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類、塊化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素など
のハロゲン（ｌ化水素類、アセトン、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。

これらのうち、低級アルコール類、エーテル類、アセト
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミドなどの水溶性溶媒が好まし
い。該反応は通常０〜１００°Ｃ１好ましくは室温〜６
ｏ″Ｃで行なわれ、通常５分〜６時間稈度で終了する。

なお、該化合物（９）は、前記反応式−■および■に示
されるＮ−アルキル化方法ならびに反応式−■Ｉおよび
】Ｘに示される脱水ヌ（反応咬７ｃは還元反応を利用す
る方法などによシ、同様に他の式（９）の化合物に導く
こともできる。

さらに、前記反応式−■における中間体である化合物（
１２）および化合物（１３）ならびに前記反応式−ＸＩ
［における出発物質である化合物（２１）などは下記反
応式−ｆｆ−ＸＸ　に示される方法によっても製造され
る。

〔反応式−ｘｖｒ） （３２）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（２１
ａ）゛　　　＋ （２１ｂ） 〔式中、Ｒ−Ｘ％Ｘ′およびカルボスチリル骨核の３位
と４位間の結合は前記と同じ〕 上記の化合物（３２）と化き物（２５）または（２６）
との反応は、前記反応式−■における化合物（２４）と
化合物（２５）または（２６）との反応と同様の条件下
に行なわれる。ただし、反応温度は通常２０〜１２０°
Ｃ１好ましくは４０〜７０°Ｃ程度で、反応時ｆｌ［は
原料、触媒、反応温度によシ異なるが、通常３０分〜２
４時間程度である。

〔反応式−肩〕

（３４）　　　　　　Ｃ５）　　　　　　（１２）〔式
中、ｌσ　Ｒ２およびカルボスチリル骨核の３位と４位
間の結合は前記に同じ。１（１４は水素原子、上記反応
式において化合物（３４）を還元して化合物（５）に導
く反応は、前記反応式−■における化合物（９）を化合
物（１２）に還元する場合と同様の還元条件下、ならび
に前記反応式−■における化合物（１′）を化合物（１
つに導く場合の接触還元法と同様の条件下に行なわれる
。

化合物（５）をさらに還元して化合物（１２）に導く方
法は、皿々の方法があるが、例えば水素化還元剤を用い
る還元法が好適に利用される。用いられる水素化還元剤
としては、例えば水素化アルミニウムナトリウム、水素
化トリーｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水
素化ジイソブチルアルミニウム、水素化（１，ｌ−ジメ
チル−１−ジイソプロピルメチル）ホウ素（（ｉ　−Ｃ
ａ　Ｒ７）（ＣＨ３）２０ＢＨ２）などが挙げられ、そ
の使用量は、通常。

化合物（５）に対して等重量である。この還元反応は、
例えばジエチルエーテル、テトフヒドロフフン、ジグフ
イムなどの適当な溶媒中、通常、−６０〜５０″Ｃ程度
、好ましくは一３０’Ｏ−室温にて行なわれ、１０分間
〜５時間で終了する。

〔反応式−ＸｖｌＸ〕

（３５）　　　　　　（３６）　　　　　　　　（１３
ａ）〔式中、１♂およびｘ）−１，面記に同じ〕上記反
応式における化合物（３５）の閉環反応は、前記反応式
−Ｘにおける化合物（１５）の閉環反応と同様の条件下
に行なわれ、また化合物（３６）から化合物（１３ａ）
に導く反応も前記反応式−Ｘにおける化合物（１Ｇ）か
ら化合物（５ａ）をえる反応と同じ条件下に行なわれる
。

〔反応式−恵〕

上記反応式において、化合物（３７）のハロゲン化反応
は、適当な溶媒中化合物（３７）を／％ロゲン化剤で処
理して行なわれる。用いられるハロゲン化剤としては例
えば塩素、臭素などのノ１０ゲン分子、Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド、Ｎ・クロロコハク酸イミドなどのＮ−ハロ
ゲノコハク酸イミド、塩化スル７リル、塩化銅、臭化銅
などのノ１０ゲン化鋼などが挙げられる。溶媒としては
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル
、テトフヒドロ７フン、ジオキサンなどのエーテル類、
酢酸などが例示できる。このハロゲン化剤の使用量は、
化合物（３７）に対して等モル−過剰量、好ましくは等
モル〜Ｌ２倍モルである。該反応は通常０℃〜溶媒の沸
点付近、好ましくは室温〜４０℃であシ、通常１〜１０
時間程時間路了する。なお、この反応に過酸化ベンゾイ
ル、過酸化水素などの過酸化物のようなフジカル反応開
始剤を用いてもよい。

られる縮合剤としては、例えば五酸化リン、フッ化水素
、硫酸、ポリリン酸、塩化アルミニウム、塩化亜鉛など
のルイス酸などが挙げられる。溶媒としてはクロロホル
ム、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサンな
どのエーテル類、ニトロベンゼン、クロロベンゼンなど
の芳香族炭化水素類などが例示できる。化合物（３８）
と縮合剤との使用割合は特に限定されないが、通常、前
者に対して後者を等モル〜１ｏ倍モル、好ましくは３〜
６倍モルとするのがよい。この反応は、通常、５０〜２
５０°ｃ１好ましくは７０〜２ｏｏ′ｃにて２０分〜６
時間程度行なわれる。

〔ズ応式−豆〕

〔式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｘおよびカルボスチリル骨核の３
位と４位間の結合は前記に同じ。Ｒ１５は低級アルカノ
イルを示す〕 上記反応式における化合物（１３）と化合物（３９）と
の反応は、好ましくは塩基性化合物を脱ハロゲン化水素
剤として用い、適当な溶媒中、室温〜２００″Ｃ１好ま
しくは室温〜１５０°Ｃにて数時間〜１５時間時間性な
われる。用いられる溶媒としては、例えばメタノール、
エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール類
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、エチレングリコールモノメ、チルエーテル、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテルナトのエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ア
セトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル、
リン酸トリアミド、無水酢酸などが挙げられる。塩基性
化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀などの無ｍ塩基、ナト
リウム、カリウムなどのアルカリ金属、ナトリウムアミ
ド、水素化ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリ
ウムメチラート、カリウムエチフートなどのアルコラー
ド、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン
、キノリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリンなどの第三級アミン類が挙げられる。上記反応
において反応促進剤としてヨウ化カリウム、ヨウ化ナト
リウムなどのヨウ化アルカリ金属を用いてもよい。化合
物（１３）と化合物（３９）との使用割合は特に制限さ
れないが、通常、前者に対して後者を少なくとも停モル
、好ましくは１〜５モル程度である。

見られる化合物（４０）を加水分解すれば化合物（１２
）に導かれる。この加水分解反応は、例えば塩酸、臭化
水素酸などのハロゲン化水素酸類、硫酸、リン酸などの
拡酸類、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアル
カリ金屑水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウムなどのアルカリ金Ｆ４次酸塩または重
炭酸塩などの存在下に、通常、５０〜１５０°Ｃ１好ま
しくは７０〜１００℃にて３〜２４時間程度加熱ズ応す
ることによシ行なわれる。

なお、これら化合物（１２）および（１３）は、前記反
応式−Ｖおよび■に示されるＮ−アルキル化法ならびに
反応式−■および■に示される脱水素度広または還元反
応を利用する方法などによシ、同様に他の式（１２）ま
たは（１３）の化合物に導くこともできる。

本発明化合物は抗潰瘍剤として有用であシ、通常、一般
的な医薬；ｙ！！剤の形態で用いられる。製剤は通常使
用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表
面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤おるい伏賦形剤を用いて
調製される。この医薬製剤としては各皿の形態が治療目
的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸
剤、散剤、液剤、懸澗剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、
車側、注射剤（液剤、ｉａ剤＄）などが挙げられる。錠
剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で
従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白’ＩＪ
！Ｊｓ　塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、
炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸な
どの賦形剤、水、エタノール、プロパツール、単シロッ
プ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキ
シメチルセルロース、セフツク、メチルセルロース、リ
ン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、フミ
ナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、フウリル
Ｔ：＃：、酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド
、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、カ
カオバク−１水素添加油などの崩壊抑制剤、グク四級ア
ンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促
進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、
乳Ｗ、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸など
の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポ
リエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。

さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例え
ば糖衣錠、ゼフチン彼包錠、腸溶被便、フィルムコーテ
ィング錠あるいは二″ｍＲ１多層綻とすることができる
。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分
野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖
、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、
タルクなどの賦形剤、アフビつ゛ゴム末、ドラガントメ
く、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、フミナツン、
カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。車側の形態に
成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く
使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、
高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセフィトなどを挙げることができる。注
射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺
菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液
剤、乳剤および懸濁剤の形ｒｌすに成形するのに際して
は、稀釈剤としてこの分野において慣用されているもの
をすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルγルコー
ル、ポリオキシ化インスデγリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げるこ
とができる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに
充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを抗潰瘍
剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩
衝剤、無痛化剤などを、更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤
中に含有せしめてもよい。

本発明の抗潰瘍剤中に含有されるべき本発明の化合物の
ブ１はとくに限定されず広範囲に選択されるが、通常全
組成物中１〜７０　重；ｆｉｌ：９６、好聾しくは５〜
５０重量％である。

本発明の抗潰瘍剤の投与方法にはとくに制限はなく、各
種製剤形１１１ＬＩ、患者の年令、性別その他の条件、
疾患の程度などに応じた方法で投５−される。

例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤および
カプセル剤の場合には経口投与される。止た注射剤の場
合には単独であるいはブドウｖ１１１、アミノ酸などの
通常の補液と混合して静脈内投与され、さらには必要に
応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹腔内投与さ
れる。車側の場合にはｒ１１″ｊ腸内投与される。

本発明の抗潰瘍剤の投与量は用法、患者の年令、性別そ
の他の条件、疾患の程度などによシ適宜選択されるが、
通常本発明化合物の量は１日当シ体重ＩＫｆｆｆＯＯ，
６〜５０ダとするのがよい、また、投与単位形態中に荷
動成分を１０〜１０００１ｎｙ含有せしめるのがよい。

つぎに参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。

８考例１ ｍ−アミノ安息香酸１００ｙをエーテルｌｌに懸濁し、
室温、撹拌下、β−エトキシアクリル酸クロライド４４
．６ｙを滴下する。この混合物を４０’Ｃで５時間反応
後、析出物を戸数する。結晶を３回水洗、乾燥し、メタ
ノールより再結晶して無色にｌｉｒ状品のｍ−カルボキ
シ−Ｎ−（β−エトキシアクリロイル）アニリン６０ｙ
を得る。融点２００．５〜２０２．００Ｃ 参考例２ ３−フェニルプロピオン酸メチル５（１，７０ロアセチ
ルクロライド５１．６Ｓ’およびジクロロメタン２５０
−の混合物をＱ’Ｃに冷却する。０〜ｌＯ°Ｃで撹拌下
、塩化アルミニウム１２２１を徐々に加える。その後室
温で２時間撹拌する。室温で一夜放置後、反応混合物を
氷−濃塩酸中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム層を水沈、乾燥して、クロロホルムを留去する。

残渣にイソプロピルエーテルを加えて結晶化し、結晶を
戸数し、エタノールより再結晶して無色針状晶の３−（
４−Ｖロロアセチルフェニル）フロピオン酸メチル５３
．４Ｆを得る。融点９０．０〜９２．０°Ｃ参考例３ ３−（４−クロロアセチルフェニル）フロピオン酸メチ
ル３６．２６ｙを濃硫酸３００−に痔解し、発煙硝酸（
ｄ−１，５２）２０．Ｌｙを氷水冷下撹拌しながら滴下
する。室温で３時間撹拌したのち、反応混合物を氷水中
に注ぎ、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水
洗、乾燥後、クロロホルムを留去する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィイで精製し、エーテルを加え
て結晶化する。結晶を戸数し、メタノールより再結晶し
て淡黄色プリズム晶の３−（４−カルボキシ−２−二ト
ロフェニル）プロピオン酸メチル２６．７ｙを（８る。

融点１２０．０〜ｌ　２２．Ｏ＠Ｃ参考参考 例日ロアセチルクロライド４６７りのジクロロメタン４
００４溶液に３０６Ｃ以下で撹拌下、塩化アルミニウム
７３５ｙをｌ／３づつ加える。次に同温度・撹拌下刃ル
ポスチリル２００Ｓｉ’を加える。

その混合液を６時間加熱還流したのち、反応混合物を氷
−濃塩酸中に注ぎ、析出する結晶を戸数する。これをメ
タノール、熱メタノールで洗浄して６−クロロアセチル
カルボスチリル１５３Ｆを得る。母液を濃縮乾固し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、メタ
ノールより再結晶して淡黄色針状晶の８−クロロアセチ
ルカルボスチリル３５．４１５’を得る。融点１７７．
５〜１７９．０°Ｃ 参考例５ ８−クロロアセチルカルボスチリル３０Ｆとピリジン３
００−を混血し、８０〜９０″Ｃで２．５時間井熱撹拌
する。反応液を氷水冷し、析出した結晶を戸数し、エー
テルで洗浄後、メタノールより再結晶して無色針状晶の
Ｂ−（ｃｔ−ピリジニウムアセチル）カルボスチリルク
ロライド４０．８５Ｓ４を得る。融点２Ｇ１．５〜２６
４．０°Ｃ（分解）参考例６ ｍ−アミノ安息香酸メチル２９．５Ｆのジエチルエーテ
ル３００−溶液に、撹拌下１７〜２７ａＣでβ−エトキ
シアクリル酸クロライド１１．５３Ｆを滴下する。滴下
後、室温で１時間撹拌し、析出晶を戸数する。エーテル
洗浄後、粗結晶をクロロホルムに溶解し、０．５Ｎ塩酸
、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム、飽和食塩水で洗浄する
。乾燥後、クロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィで精製し、ついでメタノールより
再結晶して、無色プリズム成品の１３．６３！のｍ−メ
トキシカルボニル−Ｎ−（β−エトキシアクリロイル）
アニリンを得る。融点１０８〜ｌ　ｌ　Ｏ’Ｃ参考例７ （ａ）６−（（ｔ−クロロアセチル）カルボスチリル６
０１をピリジン０．５　Ｋ？に懸濁し、８０〜９０”ｃ
で２時間撹拌し、続いて水冷下１時間撹拌する。析出品
を戸数し、メタノールより再結晶して無色針状晶の１ｉ
−（α−ビリジニウノ、つ七・ｆ・ル）カルボスチリル
クロライド１／２水和物７０りを・１１）る。融点３０
０＠Ｃ以上 （ｂ）６−（α−ピリジニウムアセチル）カルボスチリ
ルクロライド６９．７５”！よび水酸化ナトリウム６５
ｙを水０．６１に溶解し、６０〜７０＠Ｃで３時間撹拌
する。水冷下、反応混合物に濃塩酸を加えて、ｐＨｊ＋
４２とする。析出晶を戸数し、ＤＭＦより再結晶して淡
茶色粉末成品の６−カルポキシカルポスチリル４１．４
ｙを得る。融点３００’Ｃ以上 参考例８ 参考例７と同様にして適当な出発原料を用いて以下の化
合物を得る。

６−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル、淡
黄色粉末状晶（ジメチルホルムアミド）＠点３００″′
Ｃ以上 ８−カルボキシカルボスチリル、無色針状晶（メタノー
ル−クロロホルム）、融点３２０″Ｃ以上、ＮＭＩＬ（
ＤＭＳＯ）δ６．５７　（ｄ　ｌ　Ｊ　＝９．５Ｈ１１
１Ｈ）、７．２５　（Ｌ　Ｉ　Ｊｘ８．ＱＨｚ　　、　
ｌ　Ｈ）、７６９４（ｄ、ｄ、Ｊ＝８．ＯＨ！　、ｘ、
ｓＨｚ　　ｒ　ＩＨ）、７．９８（ｄ、Ｊ−９゜５Ｈｚ
、ＩＨ）、８．１４（ｄ。

ｄｔ　Ｊ−８，０Ｈｚ　　、　ｌ、５Ｈｚ　、　ｌ　Ｈ
）参考例９ ６−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリルｌ（
ｌおよびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド６、（ｌをジオ
キサン２００−に懸濁させる。つぎに水冷撹拌下、ジシ
クロへキシルカルボジイミド１２．４Ｆの５０Ｊジオキ
サン溶液を滴下する。その混合液を９００Ｃで４時間加
熱撹拌する。反応終了後、室温まで放冷し、析出晶をＦ
去し、Ｆ液を濃縮乾固し、その残液をジメチルホルムア
ミド−エタノールより再結晶して無色リン片状晶のコへ
り酸イミド３，４−ジヒドロカルポスｆ’）ルー６−カ
ルボキシレート１０．８５’を得る。融点２３４．５〜
２３６６Ｃ 参考例１０ ｍ−カルボキシ−Ｎ−（β−エトキシアクリロイル）ア
ニリン８１を濃硫酸８０−に加え、室温で２時間、続い
て５０＠Ｃで１時間撹拌する、反応液を水中に注ぎ、Ｉ
ＯＮ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３〜４に調整する。

析出晶を戸数し、水洗してＤＭＦより再結晶して淡黄色
粉末状晶の５−カルボキシカルボスチル４．２６ｙを得
る。融点３２φＣ以上 Ｎん１良（ＤＭＳＯ）δ６，５８（ｄ、Ｊ＝９．５出。

ｚ　Ｈ）、７．４０〜７．８０（ｍｌ　３Ｈ）、８．６
９（ｄ　、Ｊ＝９．５ｔｈ　、ｌＨ） 参考例１１ ３−（４−カルボキシ−２−ニトロフェニル）プロピオ
ン酸メチル５ｆ、２．２２６Ｎ水酸化ナトリウムメタノ
ール溶液８．８７ｄ、メタノール１００ａｊオヨヒ５　
％　Ｐｄ　−Ｃ（５０％含水）Ｉｙを混和し、常温ミ常
圧で接触還元する。触媒をＦ去し、母液に濃塩酸を加え
ｐＨｘｌに調整し、析出する結晶を戸数し、無色針状晶
のメタノールより再結晶して、７−カルボキシ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル３．６２Ｆを得る。融点３２
０°Ｃ以上ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）６２．３３〜２．６０（
ｍ、２Ｈ）、２．７７〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、７．２
１（ｄ。

ＪＪ３，５）１！　　、　１１１）、７．３８〜７．５
３　（ｎ　、　２Ｈ〕、１０．１５（ｊ、ｌＨ） 参考例１２ ｍ−メトキシカルボニル−Ｎ−（β−エトキシアクロイ
ル］アニリン１０５’を彊硫ｍ１ｏｏ、を中に徐々に加
え、室温で２時間、４５”Ｃで４昨間撹拌する。反応液
を水中に注ぎ、析出晶を戸数、水洗する。得られた粗結
晶をメタノール−クロロホルムで再結晶して、６，９７
９の５−メト牛ジカルボニルカルボスチリルを得る。ｍ
点２７７．５〜２７９．０”Ｃ 参考例１３゜ ５−がルボキシ力ルポスチリル２１を水３０−に懸濁し
、それにＩＯＮ水酸化ナトリワム水溶液を加えて結晶を
溶解する。溶液に１０％Ｐｔ　−ＣＳＯＯ岬を加えて、
水素圧３〜４〜肩、７０６Ｃで接か還元する。反応後、
触媒を戸去し、Ｆ液に濃塩酸を加えて、ｐＨ＋１とし、
析出晶を戸数し、メタノールより再結晶して無色針状晶
の５−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル８
２０”７を得る。融点３０９〜３１１＠ｃ υ考例１４ ５−カルボキシカルボスヂリル２りをメタノールｌＯ〇
−に懸濁し、広陵ガスをバブルして飽和したのち、３時
間還流する。反応液を半ｋｔｔになるまで濃縮し、析出
した結晶をＦ取する。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィで精製し、次いでメタノール−クロロホルムより再結
晶して無色粉末成品の５−メト牛ル力ルポニル力ルポス
チリル２３Ｑｎｌ／を得る。融点２７７．５〜２７９″
Ｃ参考例１５ ８−（１α−ピリジニウムアセチル）カルボスチリルク
ロライド２りをメタノール２０ｍ／Ｉこ溶解し、これ１
こ１．０１５ＥのＤＪｌｔＪを加え、１時間近流する。

反応液を畝線乾固し、残液に水、クロロホルム、ＩＮ塩
酸を加える。クロロホルムム１１を水、飽和炭ｒｉ々水
ぷすトリウム水溶液、飽和食塩水のル（（に洗浄後、乾
燥する。ｌりｌ’ｌ　ｒ：ｌ小ルノ・を留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィでＥＶ　ｇ
し、ついでメタノールより再結晶して無色針状晶の８−
メトキシカルボニルカルボスチリル１３０■を得る。融
点１４０〜ｌ　４２”Ｃ 参考側１６ ３−ホルミルカルボスチリル３４７をメタノール８００
−に懸濁する。水冷撹拌下、水素化ホウ素す）　ＩＪウ
ム７．４１を少量ずつ添加する。水冷下、３時間撹拌を
行なう。析出晶を戸数し、メタノールから再結晶して無
色プリズム状の３−ヒドロキシメチルカルボスチリル３
３．２５’を得る。

融点２３８〜２３９．５＠Ｃ： 参考例１７ 水素化リチウムアルミニウム１６Ｌｉを乾燥テトラヒド
ロ７ラン２００−に懸濁する。室温で撹拌しなから３−
メトキシカルボニルカルボスチリル１６ｙを添加する。

室温で５時間撹拌する。酢酸エチルをＭ下し、過剰の水
素化リチウムアルミニウムを分解する。さらに水を加え
たのち、減圧綴縮する。残渣に希硫酸を加え、析出品を
戸数し、メタノールから再結晶して無色プリズム状の３
−ヒドロキシメチルカルボスチリル３．７１を得る。

融点２３８〜２３９．５＠Ｃ 参考例１８〜２２ 参考例１６および１７と同６１’ｋにして適当な出発原
料を用いて次表の化合物を得る。

参考例２３ ３−ヒドロキシメチルカルボスチリル５ｙに４７チ臭化
水素酸５０−を加えて、７０〜８０’Ｃで３時間撹拌す
る。今後、析出品を戸数し、メタノールから再結晶して
無色針状の３−ブロムメチルカルボスチリル６２を得る
。融点２１８．５〜２１９６Ｃ（分解） 参考例２４ ３−ヒドロキシメチルカルボスチリル３１をクロロホル
ム１００−に懸濁する。室温で撹拌しながうＪｆｆ化チ
オニル２１のクロロホルム２０，Ｊ溶１を滴下する。室
Ｂで１時間撹拌する。減圧濃縮し、残渣をメタノールか
ら再結晶して無色針状の３−クロルメチルカルボスチリ
ル２．９２を得る。融点２０４〜２０５°Ｃ 参考例２５ ２−クロル−３−クロルメチルキノリン２．８５’を酢
酸３０，ｊに浴解し、２時間還流を行なう。反応液を水
にあけ、析出晶を戸数する。メタノールから再結晶して
無色針状の３−クロルメチルカルボスチリル２．１２を
イ（Ｉる。融点２０４〜２０５’Ｃ参考例２６〜３０ 参考例２３〜２５と同様にしてｆＩ肖な出発原料を用い
て次表の化合物を得る。

参考例３１ ナトリウム１．５１と乾燥エタノール１５０．ｄとから
ナトリウムエチラートをつくる。これ１こアセトアミド
マロン酸ジエチル１２Ｉを加えて室温で１時間撹拌する
。４−ブロムメチルカルボスチリル１２５”を加えて、
２時間還流を行なう。エタノールを留去し、残渣に水を
加え、析出晶を戸数する。エタノールから再結晶して無
色プリズム状のエチル　２−アセトアミド−２−カルボ
エトキシ−３−（２−キノロン−４−イル〕プロピオネ
ート１３１を得る。融点２２４〜２２６６Ｃ（分解）参
考例３２〜４１ 参考例３１と同様にして連光な出発原料を用いて次表の
化合物を得る。

ｑコ 鍼 Ｃζ 参考例４２ エチル２−アセトアミド−２−カルボエトキシ−３−（
２−キノロン−３−イル）プロピオネ−）５．６Ｆをテ
トラヒドロ７ラン１５０ｊ１ｍ溶解する。これに室温で
撹拌しながら５０％油性水素ナトリウム０．８２を加え
る。ヨウ化メチル４，５ｙを滴下し、室温で３時間撹拌
する。減圧濃縮し、残渣を水にあけて析出品を戸数する
。エタノール水から再結晶して無色鱗片状のエチル２−
アセトアミド−２−カルボエトキシ−３−（１−メチル
−２−キノロン−３−イル）プロピオネート３．５１を
得る。融点１９０．５〜１９２６Ｃ 上記参考例４２と同様にして前記参考例３６〜３９の化
合物を得る。

参考例４３ 水素化リチウムアルミニウム１．９５Ｅを乾燥テトラヒ
ドロフラン１００−に懸濁する。これに室温で撹拌しな
がら３−カルボキシカルボスチリル１．９１を添加する
。室温で一晩撹拌を行なう。過剰の水素化リチウムアル
ミニウムを酢酸エチルを滴下して分解する・希硫酸を加
えて酸性とする。テトロヒドロフランを減圧留去後、析
出し℃くる結晶をＰ取する。メタノールから再結晶して
無色プリズム状の３−ヒドロキシメチル力ルポスチリノ
喰５７を得る。融点２３８〜２３９．５°ｃ。

上記参考例４３と同様にしで適当な出発原料を用いて、
前記参考例１８〜２２の化合物を得る。

参考例４４ アセト酢酸アニリド３０１をクロロホルム３〇−に溶解
する。これに室温で撹拌しながら臭狗７１のクロ°ロホ
ルム３０ｍｊ浴液を滴下する。滴下後、３０分還流を行
なう。減圧濃縮し、残渣を濃硫酸７０−中に撹拌しなが
ら添加する。内温を７０〜７５°Ｃに保ちながら加え、
９５６Ｃで３０分撹拌する。反応液を氷水にあけて析出
晶を戸数する・。メタノール−クロロホルムから再結晶
して無色針状の４−ブロムメチルカルボスチリル２０１
を得る。

融点２６５〜２６６０Ｃ 上記参考例４４と同様にして、適当な出発ユ料を用いて
前記参考例２３，２４．２６〜２８および３０の化合物
を得る。

参考例４５ ３−クロルメチル−６−メドキシカルポスチリル２．２
１を無水酢酸２０−に溶解する。これに酢酸カリウム１
２Ｆを加えて、６０〜７０６Ｃで３時間撹拌を行なう。

反応液を氷水にあけて、析出晶を戸数する。アセトンか
ら再結晶し二無色プリズム状の３−アセトキシメチル−
６−メトキシカルボスチリル２１を得る。融点１６６〜
１６８’Ｃ参考例４６ ３−アセトキシメチルカルボスチリル２１を水酸化ナト
リウム０．６１を含むメタノール３０−に溶解し、３時
間還流を行なう。メタノールを留去後、残渣に水を加え
、析出晶を戸数する。アセトンから再結晶して淡黄色針
状の３−ヒドロキシメチル−６−メドキシカルポスチリ
ル１．３１を得る。

融点１９６〜１９７’ｃ 上記参考例４６と同様にして適当な出発原料を用いて、
参考例１６および１９〜２２の化合物を得る。

参考例４７ （ａ）　　四つロフラスコに水１７５−と硫酸第一鉄７
水和物１Ｏ０５り、濃塩酸０．５−および０−ニトロベ
ンズアルデヒド６１をはかり、水浴上で９００Ｃに加熱
する。撹拌しながら濃アンモニア繻−を一度に加える。

さらに２分毎にアンモニア水３０−を３度に分けて加え
る。添７１Ｏ終了後、直ちに水魚、気蒸留を行なう。留
液２５０−を二度集める。最初の留液を冷却し、析出晶
を戸数する。

母液と二番目の留液をあわせて１食塩で飽和し、工−テ
ノσ抽出を行なう。エーテル浴液は硫酸ナトリウムで乾
燥し、エーテルを留去する。残渣とさきの結晶とをあわ
せて乾燥し、黄色鱗片状の０−アミノベンズアルデヒド
２．９ｙを得る。融点３８〜３９°Ｃ （ｂ）　　マロン酸２ｙをピリジン１５−に溶解する。

これに０−アミノベンズアルデヒド１．２１とピペリジ
ン２−とを加え、９０’Ｃで５時間撹拌する。

反応液を塩酸水溶液にあけて析出晶を戸数する。

メタノール−クロロホルムから再結晶して無色針状の３
−カルボキシカルボスチリルｌ、２１を得る。

融点３００°Ｃ以上 参考例４８ イサチｙ６０Ｐに無水酢酸１４０４を加えて４時間還流
を行なう。今後、析出晶を戸数し、エーテルで洗浄し、
Ｎ−アセチルイサチン５８１を得る。

水酸化ナトリウム３０りを水１．５１に溶解する。

これに上記Ｎ−アセチルイサチン５８ｙを加えて１時間
還流を行なう。すこし冷却し、活性炭を願え、３０亦還
流する。熱時活性炭を戸去する。母液を冷却し、６規定
塩酸でｐＨ３〜４とする。析出してくる結晶を戸数し、
水で洗浄後、乾燥して、４−カルボキシカルボスチリル
４５１を得る。融点３００”Ｃ以上 参考例４９ （ａ）　　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド９６艷に水冷
撹拌下、オキシ塩化リン３２２−を滴下する。同温度で
アセトアニリド６７．５ｆを加え、７５°Ｃで１８．５
時間撹拌を行なう。反応液を氷にあけて析出品を戸数し
、乾燥する。酢酸エチルから再結晶して黄色針状の２−
クロル−３−ホルミルカルボスチリル５５．２５’を得
る。融点１４９〜１５１″ｃ（ｂ）２−クロル−３−ホ
ルミルキノリン３７Ｆに４規定塩酸６００−を加えて１
時間還流する。

今後、析出晶を戸数し、エタノール−クロロホルムから
再結晶して淡黄色針状晶の３−ホルミルカルボスチリル
３４７を得る。融点３０８〜３０９１Ｃ 参考例５Ｏ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１１．６−に０°Ｃで撹
拌しながらオキシ塩化リン６４．４−を滴下する。

同温度でＮ−フェニル−３−クロルプロピオンアミド１
８．４ｙを加える。７５〜ｓｏ’ｃでｌθ時間ｍ拌する
。反応液を氷水にあけて、析出晶を戸数する。エタノー
ルから再結晶して無色プリズム状の２−クロル−３−ク
ロルメチルキノリン８．７ｙを得る。融点１１６〜１１
８°Ｃ 実施例　ｌ エチル２−アセトアミド−２−カルボ牛シー３−（２−
キノロン−４−イル）プロピオネート５２に２０チ塩酸
１５０−を加えて９時間還流を行なう。減圧濃縮し、残
渣をエタノール−水から再結晶して無色プリズム状の２
−アミノ−３−（２−＋フロン−４−イル〕プロピオン
酸塩酸塩−水和物３．２７を得る。融点２２０〜２２５
°Ｃ（分解）参考例　５１ ２−アミノ−３−（２−牛ノロンー３−イル）プロピオ
ン酸塩酸塩１．６ｙと炭酸カリウ・ム２．４２とをアセ
トン６０−と水３０−とに溶解する。

これに水冷撹拌しながら塩化Ｐ−クロルベンゾイル１．
２１のアセトン１０−溶液を滴下する。水冷下２時間撹
拌する。アセトンを留去後、残渣に水を加えて不溶物を
炉去する。ＰｔＬを塩酸で酸性とし、析出結晶を戸数す
る。エタノール−水から再結晶して、白色粉末状の２−
（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン
−３−イル）プロピオン酸１．５ｙを得る。融点２７０
〜２７１゜５＠Ｃ（分子ｊ） 参考例　５２ ２−アミノ−３−（６−メドキシー２−キノロン−３−
イル）プロピオン酸塩酸塩１．５ｙを水酸化ナトリウム
０．８１の水２５−溶液に溶解する。

水冷下塩化Ｐ−クロルベンゾイル１１を滴下し、撹拌す
る。薄層クロマトグラフィによりぽ料が消失するまでＮ
−水酸化ナトリウム水溶液および酸クロリドを適時加え
る。反応終了後、塩酸酸性とし、析出晶を戸数する。エ
ーテルで洗浄したのち、メタノール−水より再結晶して
、黄色粉末状の２−（４−’クロルベンゾイルアミノ）
−３−（６−メドキシー２−キノロン−３−イル）プロ
ピオン酸０．７２を得る。融点２３４．５〜２３６６Ｃ
（分解）参考例　５３ ２−アミノ−３−（６−ヒドロキシ−２−キノロン−３
−イル）プロピオン酸塩酸塩２ｙを１−メチル−２−ピ
ロリドン５０−に懸濁し、３−（４−クロルベンゾイル
）ベンズオキサゾリン−２−チオン２．２１を加えて室
温で３日間撹拌する。

反応液を氷水にあけて、析出晶を戸数する。結晶をＮ−
水酸化す）ＩＪウム水溶液に溶解後、１０％塩酸で酸性
とし、析出晶を戸数する。結晶を乾燥後、クロロホルム
で洗浄する。メタノール−水から再結晶して淡黄色粉末
状の２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（６−
ヒドロキシ−２−キツロンー３−イル）プロピオン酸１
．５１を得る。

融点２２３〜・２２７＠Ｃ（分解］ 実施例　２〜１６ 実施例１と同様にして、適当な出発思料を用いて、次表
の化合物を得る。

実施例　１７〜２０ 参考例５１と同様にして適当な出発原料を用いて次表の
化合物を得る。

実施例　２１〜３６ 参考例５２と同様にして適当な出発原料を用いて次表の
化合物を得る。

実施例　３７〜５２ 参考例５３と同様にして適当な出発原料を用いて次表の
化合物を得る。

参考例５４ ５−ホルミル−８−メトキシカルボスチリル２０ｇ、Ｎ
−アセチルグリシン１８ｇ、無水酢酸ナトリウム７ｇお
よび無水酢酸１００ｘＱとを１１０℃で加温し、均一溶
液とし、さらに１．５時間還流を行なう。冷却後、冷水
を加え、析出量を胛取する。冷水で洗浄し、粗製のアズ
ラクトンを得る。

水１００ｘＱとアセトン３００ｘ（ｌとに粗アズラクト
ンを加え、５時間還流を行なう。アセトンを留去し、残
渣に冷水を加え、粗結晶を胛取する。得られた粗結晶を
重曹水溶液に溶解し、不溶物をシ戸去する。Ｉ液を活性
炭処理したのち、塩酸酸性とし、析出量を胛取する。エ
タノールから再結晶して無色針状の２−アセデルアミノ
−３−（８−メトキン−２−キノロン−５−イル）アク
リル酸１０ｇを得る。融点２６４〜２６５℃（分解） 実施例５３ ２−アミノ−３−（６−メドキシー２−キノロン−３−
イル）プロピオン酸塩酸塩６９に４７％臭化水素酸ＧＯ
＊Ｑを加えて、７時間還流を行なう。

冷却後、析出量をｒ取し、水から再結晶して黄色粉末状
の２−アミノ−３−（６−ヒドロキシ−２−キノロン−
３−イル）プロピオン酸臭化水素酸塩１，８ｇを得る。

融点３００℃以上 実施例５４ ２−アミノ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオ
ン酸塩酸塩５ｇを水１５０ｘＱに溶解する。

１０％パラジウム炭素１ｇを加え、７０℃、常圧で水素
を吸収させる。触媒をシ戸去後、ろ液を減圧濃縮する。

残渣にアセトンを加えて結晶化させ、エタノミル−エー
テルから再結晶して、白色粉末状の２−アミノ−３−（
３，４−ジヒドロキノリン−２−オン−４−イル）プロ
ピオン酸塩酸塩３．６９を得る。融点２３７〜２３８°
Ｃ（分解）実施例５５ ２−アミノ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオ
ン酸塩酸塩４ｇをメタノール５０祿に懸濁するこれに水
冷攪拌下、塩化チオ゛ニル５．３ｇを滴下し、室温で一
晩攪拌する。メタノールおよび塩化ヂオニルを減圧留去
後、残渣をメタノール−アセトンから再結晶して、白色
粉末状のメチル２−アミノ−３−（２−キノロン−４−
イル）プロピオネート塩酸塩２．４９を得る。融点２０
８〜２１１°Ｃ（分解） 実施例５６ ２−アセデルアミノ−３−（２−キノロン−４−イル）
プロピオン酸２．７９に２０％塩酸３０峠を加えて、３
時間還流を行なう。減圧濃縮乾固後、エタノール−水か
ら再結晶して無色プリズム状の２−アミノ−３−（２−
キノ°ロンー４−イル）プロピオン酸塩酸塩ｌ水和物１
．９ｇを得る。融点２２０〜２２５℃（分解） 上記実施例５６と同様にして適当な出発原料を用いて、
前記実施例２〜１６の化合物を得る。

実施例５７ ２−アミノ−３−（８−メトキシ−２−キノロン−５−
イル）アクリル酸塩酸塩６ｇを１規定水酸化ナトリウム
水溶液１００ｍＣに溶解する。これにラネーニッケル２
ｇを加え、室温、３気圧で水素添加を行なう。触媒を枦
去後、母液を酢酸で水和し、冷蔵庫に放置後、析出して
くる結晶を戸数する。水から再結晶して無色粉末状の２
−アミノ−３−（８−メトキシ−２−キノロン−５−イ
ル）プロピオン酸塩酸塩水和物２ｇを得る。融点２５７
〜２６０℃（分解） 上記実施例５７と同様にして、適当な出発原料を用いて
、前記実施例１〜１２および１４〜２０の化合物を得る
。

参考例５５ ２−（４−クロルベンゾイル）アミノ−３−（２−キツ
ロンー３−イル）プロピオン酸２．８９をＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｊ＋（！に溶解する。こ
れに室温で攪拌しながら５０％油性水素化ナトリウムＩ
９を添加し、３０分攪拌を行なう。水冷攪拌下、ヨウ化
メチル１．５ｇを滴下し、室温で５時間攪拌を行なう。

反応液を減圧濃縮し、残渣を水に溶解する。濃塩酸で酸
性とし、析出量を胛取する。エタノールから再結晶して
白色粉末状の２−（４−クロルベンゾイル）アミノ−３
−（１−メチル−２−キノロン−３−イル）プロピオン
酸０．５２を得る。融点２４６〜２４７．５℃（分解）
実施例５８〜６４ 上記参考例５５と同様にして、適当な出発原料を用いて
、次表の化合物を得る。

薬理試験 つぎに、本発明の化合物から誘導されるＮ−アシル化合
物の薬理作用の１例を示す。

供試化合物 １．２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−
キノロン−３−イル）プロピオン酸実験方法 ラットをエーテル麻酔下に開腹し、胃を取り出し、３０
％酢酸１５＋＋＋１２を前壁部の胃体部と幽門前庭部の
分岐部に莢膜側から粘膜下に、マイクロシリンジを使用
して注入し、液が漏れないよう数秒間押さえる。開腹部
を閉じたのち、１晩絶食し、翌朝より朝晩２回１０ｍｇ
ｌｈｇずつを９日間経口投与した。最終投与後４ｈｒ後
に動物を頚部脱臼にて殺し、胃を摘出し、１％ホルマリ
ン液１０ｍＱで注入固定後、大背に沿って切開し、潰瘍
面積（ｍが）を実体顕微鏡下（１０倍率）にて測定し、
潰瘍係数とし、治療率を次式で求めた。

対照群の潰瘍指数 対照群には、蒸留水または０．５％ＣＭＣを経口投与し
た。その結果を次表に示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル、低級アルケ
   ニル、低級アルキニルまたはフェニル低級アルキル；Ｒ
   ＾２は水素原子、水酸基または低級アルコキシ；Ｒ＾３
   は水素原子または低級アルキルを示し、置換基の式▲数
   式、化学式、表等があります▼における基 ▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、化学式、
   表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼を意味し、かつこの
   置換基の位置 はカルボスチリル骨核の３、４、５、６、７または８位
   のいずれかである。またカルボスチリル骨核の３位と４
   位間の結合は一重結合または二重結合を示す。ただし、
   Ｒ＾１およびＲ＾２が水素原子、基▲数式、化学式、表
   等があります▼が▲数式、化学式、表等があります▼、
   カルボスチル骨 核の３位と４位間の結合が二重結合で、かつ置換基▲数
   式、化学式、表等があります▼がカルボスチリル骨核の
   ４位 にあるときは、Ｒ＾３は水素原子ではない。］で示され
   るカルボスチリル誘導体およびその塩。