NO145238B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dihydrokarbostyril-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dihydrokarbostyril-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO145238B NO145238B NO753739A NO753739A NO145238B NO 145238 B NO145238 B NO 145238B NO 753739 A NO753739 A NO 753739A NO 753739 A NO753739 A NO 753739A NO 145238 B NO145238 B NO 145238B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- dihydrocarbostyril
- hydroxy
- propoxy
- tert
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 15
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBQJDQNCORENFW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinoline-2,5,8-trione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C2=C1NC(=O)CC2 KBQJDQNCORENFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 3-substituted aminopropoxy group Chemical group 0.000 description 3
- UDKMDIKMJWOSJP-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=C1C=CC=C2O UDKMDIKMJWOSJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 125000005606 carbostyryl group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- UHLHIYJDIQPKOU-UHFFFAOYSA-N 5,8-Dihydroxy-3,4-dihydrocarbostyril Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C(O)=CC=C2O UHLHIYJDIQPKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGLWKQKWRMCMSN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-8-methoxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=C1C(O)=CC=C2OC GGLWKQKWRMCMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEMGZJIEPSVWRS-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-8-phenylmethoxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2NC(=O)CCC=2C(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LEMGZJIEPSVWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQELMBPEQNVMKH-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-5-nitro-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2O GQELMBPEQNVMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N dinitrogen pentaoxide Chemical compound [O-][N+](=O)O[N+]([O-])=O ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- MJORMRFQFZHIGF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-1h-quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(O)=C(O)NC2=C1 MJORMRFQFZHIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVXYRXMYPXVHNY-UHFFFAOYSA-N 3-propoxy-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical class C(CC)OC1C(NC2=CC=CC=C2C1)=O FVXYRXMYPXVHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTISIMIVIVPNEX-UHFFFAOYSA-N 5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C(OC)=CC=C2OC DTISIMIVIVPNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVSRDNJCBKFFA-UHFFFAOYSA-N 5-amino-8-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C(O)=CC=C2N FSVSRDNJCBKFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012435 aralkylating agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye 3,4-dihydrokarbostyril-derivater, mer spesielt nye
5-(3'-alkylamino-2<1->hydroksy)propoksy-8-substituerte-3,4-di-hydrokarbostyrilderivater som har (5-adrenerg nerveblokkerende virkning og hypotensiv virkning og er nyttige som middel mot angina pectoris, uregelmessig puls og hypertensjon etc.
Det er kjent at visse karbostyrilderivater har nyttige farmakologiske virkninger. Representative forbindelser av denne type er de som er angitt i japanske patenter 497.563 (tilsv, dansk 108973) og 648.746 og Chemical Abstracts. vol. 62, lb, 212e (1965) etc. De ovenfor nevnte litteraturhenvisninger lærer imidlertid ikke
at forbindelser som har en 3-substituert aminopropoksygruppe i 5-, 6-, 7- eller 8-stilling i karbostyrilgruppen har en ut-
merket blokkerende virkning på (3-adrenerge nerver. Belgisk patent nr. 794.669 omhandler dessuten 3,4-dihydroksykarbostyril-derivater av formelen:
hR v2 or er Rh^" yedr rohgyen droeglelner , Cac,y-Cl .-aav lkfyorlm, ealern alkCyOR l 3 ehlvleor r CR 3_-Cer .-Cal^-keCn^y-all,kyl, fenyl eller 3,4,5-trimetoksyfenyl, og R<1> og R" som kan være like eller forskjellige er hydrogen, C^-C^-alkyl, aralkyl eller cyklo-alkyl eller R<1> og R" kan sammen med nitrogenatomet til hvilket de
er bundet, danne en heterocyklisk gruppe som kan inneholde
ytterligere et nitrogenatom eller et oksygenatom som ringatom, og farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav, under forutsetning av at når substituenten er i 5-stilling og R^" og R 2 er hydrogen, er R' og R" ikke samtidig hydrogen og C^-C^-alkyl. 3,4-dihydrokarbostyrilderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse er en av stoffskifteproduktene fra forbindelser i det ovenfor nevnte belgiske patent av formel:
og deres p-adrenerge nerveblokkerende virkning er lavere enn for forbindelsene i det belgiske patent, men deres hypotensive virkning er høyere.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles
nye 3,4-dihydrokarbostyril-derivater av formelen:
hvor R1 er hydrogen, C^-C^-alkyl eller benzyl og R2 er C^-C^-alky1.
C^-C^-alkylgruppene av formel (I) omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, sek-butyl, tert-butyl etc.
3,4-dihydrokarbostyril-derivatene av formel (I) fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å omsette et 3,4-dihydro-. karbostyril-derivat av formel
hvor R' , er C-^-C^-alkyl eller benzyl med et epihalogenhydrin av formel hvor X er halogen, og omsette reaksjonsproduktet med et alkylamin av formelen: hvor R2 er som angitt ovenfor,- og om nødvendig redusere eller dealkylere sluttproduktet for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R = H. 3,4-dihydrokarbostyril-derivatene av formel (II) som anvendes som utgangsmateriale ifølge foreliggende oppfinnelse er nye forbindelser og oppnås f.eks. ved hjelp av den følgende syntesevei:
Det kjente 8-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril av
formel (X) omsettes først med et nitreringsmiddel, f.eks. en blanding av konsentrert salpetersyre, salpetersyreanhydrid eller rykende salpetersyre og eddiksyre, eddiksyreanhydrid eller svovelsyre, og man får 8-hydroksy-5-nitro-3,4-dihydrokarbostyril av formel (IX). Forbindelsen av formel (IX) omsettes derefter med et reduksjonsmiddel, f.eks. en blanding av tinn(II)-klorid, tinn, jern eller sink og saltsyre eller svovelsyre, eller hydrogeneres i nærvær av en katalysator, slik som palladiumkarbon og man får 8-hydroksy-5-amino-3,4-dihydrokarbostyril av formel (VIII). Forbindelsen av formel (VIII) omsettes derefter med et oksydasjonsmiddel, slik som ferriklorid, kromsyre, et kromat, K2Cr07 + H2S04, KMn04 + H20 eller MnC>2 + H2S04, og man får 5,8-diokso-3,4,5,8-tetrahydrokarbostyril av formel (VII). Forbindelsen av formel (VII) omsettes derefter med et reduksjonsmiddel, slik som svoveldioksyd eller natriumbisulfit eller sink og eddiksyre, og man får 5,8-dihydroksy-3,4-dihydrokarbostyril av formel (VI). Forbindelsen av formel (VI) omsettes til slutt med et alkyleringsmiddel, slik som metyljodid eller dimetylsulfat, eller med et aralkyleringsmiddel, slik som benzylklorid, for å alkylere eller aralkylere hydroksygruppen i 8-stillingen. Alkyleringen eller aralkyleringen finner vanligvis sted bare i 8-stillingen, men kan alt efter omstendighetene finne sted både i 5- og 8-stillingene. På denne måte oppnås 3,4-dihydrokarbostyril-derivatet av formel (II) som anvendes som utgangsmateriale ifølge foreliggende oppfinnelse.
Ifølge foreliggende oppfinnelse omsettes 3,4-dihydrokarbostyril-derivatene av formel (II) med et epihalogenhydrin av formel (IV) og derefter omsettes sluttproduktet med alkylamin av formel (V).
Omsetningen av 3,4-dihydrokarbostyril-derivatet av
formel (II) med epihalogenhydrin av formel (IV), som er første trinn i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, kan ut-føres i nærvær av en basisk forbindelse. Som basisk forbindelse kan anvendes alkalimetaller, slik som metallisk natrium eller metallisk kalium, og hydroksyder og karbonater derav, og amin-forbindelser, slik som pyridin eller piperidin. Omsetningen for-løper enten i fravær av et løsningsmiddel eller i et løsnings-middel. Som løsningsmiddel kan anvendes lavere alkoholer, slik som metanol, etanol og isopropanol, ketoner slik som aceton og
metyletylketon, etere slik som dietyleter og dioksan, og aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen og xylen.
Det er foretrukket å anvende metanol og etanol. Ved omsetningen kan epihalogenhydrin av formel (IV) anvendes i en mengde på 1 mol pr. mol av 3,4-dihydrokarbostyril av formel (II) til et stort overskudd, men det er foretrukket å anvende en mengde på 5-10 mol pr. mol 3,4-dihydrokarbostyril av formel (II). Omsetningen kan også utføres ved-en temperatur på 0-150°C, men det er foretrukket å utføre reaksjonen ved en temperatur på 50-100°C.
Ved første trinn i den ovenfor nevnte reaksjon oppnås
som mellomprodukter 5-(2',3<1->epoksy)propoksy-3,4-dihydrokarbostyril-derivater (III') eller 5-(3'-halogen-2'-hydroksy)-propoksy-3,4-dihydrokarbostyril-derivater (III") av formel
hvor er C^-C^-alkyl eller aralkyl og Y er -CH-CH2 eller -CHCH2X
\/ OH
hvor X er som angitt ovenfor. Vanligvis fremstilles en blanding av forbindelsene (III<1>) og (III") nevnt ovenfor. Forbindelsen (III') fremstilles hovedsakelig når reaksjonen utføres i nærvær av sterkt basiske forbindelser, slik som alkalimetaller og alkali-hydroksyder, og forbindelsen (III") fremstilles hovedsakelig når omsetningen utføres i nærvær av svakt basiske forbindelser, slik som organiske baser, særlig når piperidin og epihalogenhydrin anvendes i overskudd.
Disse produktene kan adskilles fra hverandre efter konvensjonelle metoder, f.eks. fraksjonert krystallisasjon, men adskilles fortrinnsvis ved kolonnekromatografi ved å anvende en kolonne som er fylt med aktivt aluminiumoksyd, silikagel e.l. Begge disse forbindelsene kan overføres til forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ved omsetning med et alkylamin av formel (V) som angitt nedenfor. Uten hensyn til forholdet mellom forbindelsen (III<1>) og forbindelsen (III") i blandingen, gir reaksjonsblandingeri med alkylamin forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, og uønskede reaksjoner eller virkninger, slik som f.eks. dannelse av biprodukter eller reduksjon i utbytte, finner ikke sted. Det er derfor unødvendig å isolere de ovenfor nevnte to forbindelser (III') og (III") før omsetningen med alkylamin med formel (V).
Omsetningen av de ovenfor nevnte mellomprodukter med alkylamin med formel (V) i annet trinn kan således utføres med eller uten isolering av de nevnte mellomprodukter fra reaksjons-systemet i første trinn. Omsetningen i annet trinn kan utføres enten i fravær av et løsningsmiddel eller i et passende løsnings-middel, siden alkylamin av formel (V) som anvendes som reaksjons-middel også kan virke som et løsningsmiddel. Som løsningsmiddel kan anvendes lavere alkoholer, slik som metanol, etanol og isopropanol, etere slik som dioksan og tetrahydrofuran og aromatiske hydrokarboner slik som benzen og toluen. Blant disse løsningsmidler er det foretrukket å anvende metanol og etanol. Mengden av alkylamin av formel (V) som anvendes ved omsetningen kan være et stort overskudd med hensyn til de ovenfor nevnte mellomprodukter, men alkylamin anvendes fortrinnsvis i mengder på 6-8 mol pr. mol av mellomproduktene. Omsetningen forløper uten oppvarmning, men det er foretrukket å påvirke omsetningen ved en temperatur i nærheten av tilbakeløpstemperaturen (fortrinnsvis 50-80°C).
Ved den ovenfor nevnte omsetning kan man oppnå 3,4-dihydrokarbostyril-derivater av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse. Dessuten kan forbindelsene overføres til et ikke-giftig, vannløselig syreaddisjonssalt derav ved å oppløse forbindelsene i aceton, og derefter å tilsette en uorganisk syre, slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller hydrogenbromid eller en organisk syre, slik som oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre eller askorbinsyre.
Når man Ønsker å fremstille 5-(3'-alkylamino-2'-hydroksy)-propoksy-8-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril-derivater reduseres de fremstilte 5-{3'-alkylamino-2'-hydroksy)propoksy-8-benzyloksy-3,4-dihydrokarbostyril-derivater. i tilfelle av 5-(3'-alkyl-amino-2 '-hydroksy)propoksy-8-alkoksy-3,4-dihydrokarbostyril, utføres dealkyleringen ved omrøring av forbindelsen i nærvær av et overskudd av HX (hvor X er halogen) ved værelsestemperatur.
Reduksjonen utføres fortrinnsvis ved hydrogenering av forbindelsene i nærvær av en kjent hydrogeneringskatalysator.
Som hydrogeneringskatalysator kan anvendes palladium-sort, palladium-karbon, Raneynikkel, platinadioksyd etc.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel.
Som løsningsmiddel kan anvendes vann, lavere alkoholer,, slik som metanol, etanol og isopropanol, og eddiksyre. Omsetningen kan også utføres ved en temperatur på 0-lOO°C under atmosfærisk trykk, og fortrinnsvis ved en temperatur på 20-50°C under atmosfærisk trykk. De ønskede 5-(3'-alkylamino-2<1->hydroksy)propoksy-8-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyriler kan lett fremstilles.
Som angitt ovenfor er 3,4-dihydrokarbostyrilderivatene
av formel (I) og syreaddisjonssaltene derav som oppnås ifølge foreliggende oppfinnelse nye forbindelser som har 3-adrenerg nerveblokkerende virkning og hypotensiv virkning og er anvendbare som et middel mot angina pectoris, uregelmessig puls og hypertensjon etc.
Den antagonistiske virkning mot isoproterenol (som er en indikasjon på 3-adrenerg nerveblokkerende virkninq) av 3,4-dihydrokarbostyrilderivatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ble f.eks. målt efter metoden som er beskrevet av R. D. Robson og H. R. Kaplan, "J. Pharmacol. Exp. Therap.", vol. 175, s. 157
(1970) som følger: Bastardhunder av begge kjønn, vekt 9,7-19,0 kg, ble bedøvet med pentobarbital-Na (30 mg/kg i.v.) og plassert på ryggen. Bedøvelsen ble holdt ved like ved kontinuerlig intravenøs infusjon av pentobarbital-Na i en mengde på 4 mg/kg/time.
Det ble målt arterielt blodtrykk fra den venstre
femorale arterie med en trykktransduktor (Nihon Kohden, RP-3).
I venstre femorale arterie ble innført kanyle for i.v. injeksjon av legemidlet. Hjerteslagene ble målt med et tachometer (San-ei, type 2130) som ble utløst av R-bølgen i ECG ("Lead II"). Blodtrykket og hjerteslagene ble samtidig registrert på et skrivende registreringsapparat (San-ei, type 145).
Forsøksforbindelsene ble kumulativt injisert i intervaller på 10 minutter efter reproduserbarhetstest på positiv kronotrop og hypotensiv virkning ved en submaksimal dose på 0,3 yg/kg isoproterenol. Når virkningen av forsøksforbindelsene på blodtrykket og hjerteslagene hadde stabilisert seg, ca. 3 minutter efter injeksjon, ble igjen injisert isoproterenol 0,3 yg/kg. Deres antagonistiske virkninger ble bestemt ut fra forskjellen mellom responsen overfor isoproterenol før og efter administrering av forsøksforbindelsene og uttrykt som % inhibering.
De oppnådde resultater fremgår av den følgende tabell I:
Den hypotensive virkning av 3,4-dihydrokarbostyril-derivatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ble målt som følger:
Bastard-hunder av begge kjønn, vekt 9,7-19,0 kg, ble bedøvet med pentobarbital-Na (30 mg/kg i.v.) og plassert på ryggen. Bedøvelsen ble bibeholdt ved kontinuerlig intravenøs infusjon av 4 mg/kg/time, pentobarbital-Na. Efter at det var innført vinylkateter i venstre femorale arterie ble det injisert intravenøst heparin-natrium, 1000 U/kg for å hindre blod-koagulering. Arterielt blodtrykk ble målt i venstre femorale arterie med en trykktransduktor (Nihon Kohden, RP-3). Forsøks-forbindelsene ble oppløst i 0,9% fysiologisk saltvannsløsning og ble derefter intravenøst administrert efter kumulativ metode i intervaller på 5-10 minutter. De oppnådde resultatene er vist i den følgende tabell II:
Det fremgår klart av tabellen ovenfor at 3,4-dihydrokarbostyril-derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse (0,1-100 yg/kg) gir doseavhengig reduksjon i arterielt blodtrykk.
Den akutte toksisitet av 3,4-dihydrokarbostyril-derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse er som følger:
Det følgende eksempel illustrerer fremstillingen av 3,4-dihydrokarbostyril-derivater av formel (II) som er utgangsmateriale ifølge foreliggende fremgangsmåte.
Fremstilling av mellomprodukt
Trinn 1
16,3 g 8-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril ble suspendert i 75 ml eddiksyreanhydrid og avkjølt til 0°C. Til suspensjonen ble dråpevis tilsatt en løsning av 7,8 g rykende salpetersyre i 50 ml iseddik mens temperaturen ble holdt ved en temperatur under 5°C. Efter at tilsetningen var avsluttet ble blandingen
omrørt ved en temperatur under 5°C i 2 timer. Det ble tilsatt 20 g isbiter og utfelningen ble oppsamlet ved filtrering og rekrystallisert fra dioksan. Det ble således oppnådd 8,5 g av et gult, amorft stoff som har et smeltepunkt som er høyere enn 300°C. Produktet ble identifisert som 5-nitro-8-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril ved hjelp av NMR, IR (N02: 1570 cm , 1320 cm ) og elementæranalyse.
Trinn 2
3 g tinn(II)klorid ble oppløst i 5 ml konsentrert saltsyre. Til løsningen ble tilsatt 1 g 5-nitro-8-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril på et kokende vannbad under omrøring. Utfelningen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og rekrystallisert fra vann. Det ble oppnådd 0,9 g nålformede krystaller som har et smeltepunkt som er høyere enn 300°C. Produktet ble identifisert som 5-amino-8-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril-hydrogenklorid ved hjelp av NMR, IR (NH9 hydrogenklorid: 3280, 2600, 1590,
1500 cm og elementæranalyse.
Trinn 3
1,0 g 5-amino~8-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril-hydrogenklorid ble oppløst i en blanding av 0,1 ml saltsyre- og 40 ml vann- Efter oppløsning ble løsningen umiddelbart filtrert ved hjelp av sug. Filtratet ble avkjølt til værelsestemperatur. Til løsningen ble tilsatt en løsning av 3 g jern(III)klorid i en blanding av 1 ml saltsyre og 3 ml vann i en porsjon under kraftig røring. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time.
De adskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og rekrystallisert fra etylacetat. Det ble oppnådd 0,6 g gule, nåleformede krystaller som har et sm.p. på 185-188°C (spaltning). Produktet ble identifisert som 5,8-diokso-3,4,5,8-tetrahydro-karbostyril ved hjelp av NMR, IR og elementæranalyse.
Trinn 4
0,8 g 5,8-diokso-3,4,5,8-tetrahydrokarbostyril ble suspendert i 30 ml vann og det ble derefter tilført svoveldioksyd til suspensjonen ved værelsestemperatur under omrøring. De adskilte krystallene ble oppsamlet ved filtrering og rekrystallisert fra vann. Man får 0,5 g farveløse, nåleformede krystaller som har et smeltepunkt på 228-230°C. Produktet ble identifisert som 5,8-dihydroksy-3,4-dihydrokarbostyril ved hjelp av NMR, IR
og elementæranalyse.
Trinn 5
1,8 g 5,8-dihydroksy-3,4-dihydrokarbostyril og 1,6 g kaliumkarbonat ble suspendert i en blanding av 150 ml aceton og 50 ml vann. Til suspensjonen ble tilsatt 1,0 g dimetylsulfat. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Efter av-kjøling ble aceton fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det ble tilsatt vann og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med kloroform. Kloroformskiktet ble vasket med en fortynnet,
vandig natriumhydroksydløsning og derefter med vann. Kloroformskiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og kloroform ble fjernet ved destillasjon. Resten ble rekrystallisert fra metanol, og man fikk 0,5 g farveløse, prismeformede krystaller som har et smeltepunkt på 171-173,5°C. Produktet ble identifisert som 5,8-dimetoksy-3,4-dihydrokarbostyril ved hjelp av NMR, IR og elementæranalyse. De ovenfor nevnte vaskevann ble slått sammen, surgjort med konsentrert saltsyre og ble derefter ekstrahert med kloroform. Kloroformskiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og kloroform ble fjernet ved destillasjon. Resten ble rekrystallisert fra etanol, og man fikk 1,0 g farveløse, nåleformede krystaller som har et smeltepunkt på 202-204°C. Produktet ble identifisert som 5-hydroksy-8-metoksy-3,4-dihydrokarbostyril ved hjelp av NMR, IR og elementæranalyse.
De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
Til 1,5 g 5-hydroksy-8-metoksy-3,4-dihydrokarbostyril ble tilsatt 4,5 g epiklorhydrin og 3 dråper piperidin. Blandingen ble oppvarmet ved 90-95°C i 2 timer. Reaksjonsvæsken ble konsentrert under redusert trykk og resten ble oppløst i kloroform. Løsningen ble vasket med en fortynnet, vandig natriumhydroksyd-løsning og derefter med vann, og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og man får 1,2 g av et mellomprodukt, som ble adskilt ved hjelp av kromatografi i to komponenter som ble identifisert som 5-(2<1>,3'-epoksy)-propoksy-8-metoksy-3,4-dihydrokarbostyril og 5- (31-klor-2'-hydroksy)propoksy-8-metoksy-3,4-dihydrokarbostyril ved hjelp av NMR, IR og elementæranalyse. 1,2 g av det ovenfor nevnte mellomprodukt ble dessuten oppløst i 20 ml metanol og tilsatt 2,5 g tert-butylamin. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsvæsken ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i fortynnet saltsyre. Løsningen ble vasket med kloroform, nøytralisert med natrium-bikarbonat og derefter konsentrert under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med etanol. Etanol ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble oppløst i aceton og tilsatt en løsning av maleinsyre i aceton. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og rekrystallisert fra metanol, og man får 0,5 g av et hvitt, pulveraktig produkt som har smeltepunkt på 20l-202°C (spaltning). Produktet ble identifisert som 5-(3'-tert-butylamino-2<1->hydroksy)propoksy-8-metoksy-3,4-dihydrokarbostyrilmaleat ved hjelp av NMR, IR og elementæranalyse.
Eksempel 2
Til 4,0 g 5-hydroksy-8-benzyloksy-3,4-dihydrokarbostyril ble tilsatt 8,5 g epiklorhydrin og 10 dråper piperidin.
Blandingen ble oppvarmet ved 90-95°C i 2 timer. Reaksjonsvæsken ble konsentrert under redusert trykk og resten ble oppløst i kloroform. Løsningen ble vasket med en fortynnet, vandig natrium-hydroksydløsning og derefter med vann, og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og man får 4,0 g av et oljeaktig mellomprodukt,
som ble identifisert som en blanding av 5-(2',3'-epoksy)propoksy-8-benzyloksy-3,4-dihydrokarbostyril og 5-(3<1->klor-2'-hydroksy)-propoksy-8-benzyloksy-3,4-dihydrokarbostyril ved hjelp av NMR,
IR og elementæranalyse. 4,0 g av mellomproduktet ovenfor ble derefter oppløst i 40 ml metanol og ble tilsatt 6,5 g tert-butylamin. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsvæsken ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble rekrystallisert fra isopropanol, og man får 2,0 g farveløse, flak-krystaller som har et smeltepunkt på 124-126°C. Produktet ble identifisert som 5-(3'-tert-butylamin-2<1->hydroksy)-propoksy-8-benzyloksy-3,4-dihydrokarbostyril ved hjelp av NMR, IR og elementæranalyse.
Eksempel 3
4,0 g av mellomproduktet som ble oppnådd på samme måte som
i eksempel 2 ble oppløst i 50 ml metanol og tilsatt 6 g iso-propylamin. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Tilsvarende behandling som i eksempel 2 ga 2,0 g farveløse, plate-krystaller som har et smeltepunkt på 132-135°C Produktet ble identifisert som 5-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy)propoksy-8-benzyloksy-3,4-dihydrokarbostyril ved hjelp av NMR, IR og elementæranalyse.
Eksempel 4
1.4 g 5-hydroksy-8-benzyloksy-3,4-dihydrokarbostyril ble oppløst i 30 ml metanol og ble tilsatt 0,4 g natriumetylat. Blandingen ble opp.varmet under tilbakeløp i 30 minutter og ble derefter tilsatt 1,6 g epiklorhydrin. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsvæsken ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i kloroform. Løsningen ble vasket med en fortynnet, vandig natriumhydroksyd-løsning og derefter med vann, og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og man får 1,0 g av et oljeaktig mellomprodukt. Produktet ble identifisert som en blanding av 5-(2',3'-epoksy)propoksy-8-benzyloksy-3,4-dihydrokarbostyril og 5-(3<*->klor-2'-hydroksy)-propoksy-8-benzyloksy-3,4-dihydrokarbostyril ved hjelp av NMR,
IR og elementæranalyse. 1,0 g av mellomproduktet ovenfor ble derefter oppløst i 20 ml metanol og tilsatt 2 g sek-butylamin. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjons-blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble rekrystallisert fra isopropanol, og man fikk 0,6 g farveløse flak-krystaller som har et smeltepunkt på 111-112°C. Produktet ble identifisert som 5-(3'-sek-butylamino-2'-hydroksy)-propoksy-8-benzyloksy-3,4-dihydrokarbostyril ved hjelp av NMR'
IR og elementæranalyse.
Eksempel 5
1.5 g 5-(3<1->tert-butylamino-2'-hydroksy)propoksy-8-benzyloksy-3,4-dihydrokarbostyril ble oppløst i 30 ml metanol og løsningen absorberte hydrogen i nærvær av 0,2 g 10% palladium-karbon ved værelsestemperatur mens løsningen ble omrørt. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i isopropanol og tilsatt en løsning av maleinsyre i aceton. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og rekrystallisert fra etanol, og man får 1,0 g farveløse, nåleformede krystaller som har et smeltepunkt på 187-190°C (spaltning). Produktet ble identifisert som 5-(3<1->tert-butylamino-2'-hydroksy)propoksy-8-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril-maleat ved hjelp av NMR, IR og elementæranalyse.
Eksempel 6
1,0 g 5-(3<1->isopropylamino-2<1->hydroksy)propoksy-8-benzyloksy-3,4-dihydrokarbostyril ble oppløst i 30 ml metanol og løsningen absorberte hydrogen i nærvær av 0,15 g 10% palladium-karbon ved værelsestemperatur mens løsningen ble omrørt. Tilsvarende behandling som i eksempel 5 ga 0,5 g farveløse, nåleformede krystaller som har et smeltepunkt på 162-165°C (spaltning). Produktet ble identifisert som 5-(3<1->isopropylamino-2<1->hydroksy)-propoksy-8-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril-maleat ved hjelp av NMR, IR og elementæranalyse.
E ksempel 7
0,2 g 5-(3'-sek-butylamino-2<1->hydroksy)propoksy-8-benzyloksy-3,4-dihydrokarbostyril ble oppløst i 20 ml metanol og løsningen absorberte hydrogen i nærvær av 0,05 g 10% palladium-karbon ved værelsestemperatur under omrøring. Tilsvarende behandling som i eksempel 5 ga 0,1 g farveløse, nåleformede krystaller som har et smeltepunkt på 175-178°C (spaltning). Produktet ble identifisert som 5-(3<1->sek-butylamino-2<1->hydroksy)-propoksy-8-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril-maleat ved hjelp av NMR, IR og elementæranalyse.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen
hvor er hydrogen, C^-C^-alkyl eller benzyl og R,, er C^- C^-alkyl eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse av formel:
hvor R<1->^ er C^-C^-alkyl eller benzyl med et epihalogenhydrin av formelen:
hvor X er halogen, og omsetter det resulterende produkt med alkylamin med formel:
hvor R^ er som angitt ovenfor, og for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R^ = H, dealkyleres eller reduseres sluttproduktet, og om ønskes overføres de oppnådde forbindelser til fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 5-(3<1->tert-butylamino-2<1->hydroksy)propoksy-8-hydroksy-3,4-dihydro-karbostyril, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale hvor R er tert-butyl, og den fremstilte forbindelse dealkyleres eller reduseres.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 5-(3'-tert-butylamino-2<1->hydroksy)propoksy-8-metoksy-3,4-dihydrokarbostyril , karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R2 betyr tert-butyl og R'^ betyr metyl.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 5-(3<1->tert-butylamino-2'-hydroksy)propoksy-8-benzyloksy-3,4-dihydrokarbostyril, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R2 betyr tert-butyl og R^ betyr benzyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49129387A JPS5156462A (en) | 1974-11-08 | 1974-11-08 | 55 * 33 arukiruamino 22 hidorokishi * purohokishi 88 hidorokishi 3*44 jihidorokarubosuchiriruno seizoho |
| JP49129386A JPS5156461A (en) | 1974-11-08 | 1974-11-08 | *33 arukiruamino 22 hidorokishi * purohokishi 3*44 jihidorokarubosuchirirujudotaino seizoho |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO753739L NO753739L (no) | 1976-05-11 |
| NO145238B true NO145238B (no) | 1981-11-02 |
| NO145238C NO145238C (no) | 1982-02-10 |
Family
ID=26464802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO753739A NO145238C (no) | 1974-11-08 | 1975-11-07 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dihydrokarbostyril-derivater |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4072683A (no) |
| AR (1) | AR215578A1 (no) |
| AT (1) | AT349020B (no) |
| CH (2) | CH618430A5 (no) |
| DE (1) | DE2549889C2 (no) |
| DK (1) | DK144697C (no) |
| ES (1) | ES442455A1 (no) |
| FI (1) | FI58329C (no) |
| FR (2) | FR2290207A1 (no) |
| GB (2) | GB1505899A (no) |
| NL (1) | NL181107C (no) |
| NO (1) | NO145238C (no) |
| SE (1) | SE428015B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH619453A5 (no) * | 1976-03-17 | 1980-09-30 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
| US4210753A (en) * | 1976-03-17 | 1980-07-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril compounds |
| JPS609713B2 (ja) * | 1976-10-08 | 1985-03-12 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体 |
| US4314943A (en) * | 1977-07-13 | 1982-02-09 | Mead Johnson & Company | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols |
| JPS5535019A (en) * | 1978-09-01 | 1980-03-11 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
| US4495352A (en) * | 1979-02-13 | 1985-01-22 | Mead Johnson & Company | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols |
| DE2909035A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Hoechst Ag | 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-chinolon und verfahren zu dessen herstellung |
| US4322425A (en) * | 1980-03-14 | 1982-03-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions for treating glaucoma |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1058822A (en) * | 1963-07-30 | 1967-02-15 | Ici Ltd | 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives |
| NL6400510A (no) * | 1964-01-23 | 1965-07-26 | ||
| JPS421182Y1 (no) * | 1964-01-24 | 1967-01-24 | ||
| US3910924A (en) * | 1972-04-13 | 1975-10-07 | Otsuka Pharma Co Ltd | 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same |
| JPS48103590A (no) * | 1972-04-13 | 1973-12-25 | ||
| AR207554A1 (es) * | 1972-12-02 | 1976-10-15 | Otsuka Pharma Co Ltd | Procedimiento para producir derivados de 3-alquil-5-((3,4-dihidro-5-carbostiril)oximetil)-oxazolidinona-(2) |
| JPS5239035B2 (no) * | 1972-12-14 | 1977-10-03 |
-
1975
- 1975-11-05 FI FI753097A patent/FI58329C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-11-06 DE DE2549889A patent/DE2549889C2/de not_active Expired
- 1975-11-07 NO NO753739A patent/NO145238C/no unknown
- 1975-11-07 DK DK502575A patent/DK144697C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-11-07 NL NLAANVRAGE7513098,A patent/NL181107C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-07 SE SE7512498A patent/SE428015B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-07 FR FR7534056A patent/FR2290207A1/fr active Granted
- 1975-11-07 AR AR261112A patent/AR215578A1/es active
- 1975-11-07 AT AT850975A patent/AT349020B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-07 GB GB46233/75A patent/GB1505899A/en not_active Expired
- 1975-11-07 CH CH1445975A patent/CH618430A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-07 GB GB36139/77A patent/GB1505900A/en not_active Expired
- 1975-11-07 ES ES442455A patent/ES442455A1/es not_active Expired
- 1975-11-10 US US05/630,631 patent/US4072683A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-05-26 FR FR7615953A patent/FR2303801A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-07-23 CH CH563880A patent/CH624673A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO145238C (no) | 1982-02-10 |
| GB1505900A (en) | 1978-03-30 |
| AR215578A1 (es) | 1979-10-31 |
| NL181107C (nl) | 1987-06-16 |
| DK502575A (da) | 1976-05-09 |
| US4072683A (en) | 1978-02-07 |
| NL181107B (nl) | 1987-01-16 |
| FR2303801B1 (no) | 1978-05-19 |
| NO753739L (no) | 1976-05-11 |
| FR2290207B1 (no) | 1978-09-22 |
| CH624673A5 (no) | 1981-08-14 |
| FI753097A7 (no) | 1976-05-09 |
| FI58329B (fi) | 1980-09-30 |
| DK144697B (da) | 1982-05-17 |
| AU8647675A (en) | 1977-05-19 |
| DK144697C (da) | 1982-11-08 |
| ATA850975A (de) | 1978-08-15 |
| GB1505899A (en) | 1978-03-30 |
| NL7513098A (nl) | 1976-05-11 |
| FR2303801A1 (fr) | 1976-10-08 |
| DE2549889A1 (de) | 1976-05-20 |
| SE428015B (sv) | 1983-05-30 |
| AT349020B (de) | 1979-03-12 |
| SE7512498L (sv) | 1976-05-10 |
| ES442455A1 (es) | 1977-07-16 |
| CH618430A5 (no) | 1980-07-31 |
| DE2549889C2 (de) | 1985-06-05 |
| FI58329C (fi) | 1981-01-12 |
| FR2290207A1 (fr) | 1976-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4855298A (en) | 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2'5'-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications | |
| EP0103647A1 (en) | 4-chloro-2-phenylimidazole-5-acetic acid derivatives | |
| JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| WO1996032384A1 (en) | Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof | |
| IE56836B1 (en) | Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives | |
| US5385931A (en) | Sulfonamides derived from benzocyclic or benzoheterocyclic acids, their preparation and application in therapeutics | |
| US4612318A (en) | CNS-depressant and analgesic tricyclo-[pyrazolo-[3,4-6]-pyridine] derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| US3975391A (en) | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives | |
| CA2016326C (en) | Pyrido-pyridazinone acetic acids for treating chronic diabetic complications | |
| US4145542A (en) | 5- 1-Hydroxy-2-(heterocyclic-amino)!alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives | |
| NO145238B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dihydrokarbostyril-derivater | |
| US3953456A (en) | Carbostyril derivatives and process for preparing the same | |
| GB2240104A (en) | Arylvinylamide derivatives | |
| US4940708A (en) | 4-arylsulfonyl-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone-1-alkanoic acids, esters, and salts | |
| US4068076A (en) | 5-(1-Hydroxy-2-(heterocyclic amino))ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives | |
| EP0207345B1 (en) | 4,7-Dihydrothieno[2,3-b]pyridine derivatives, process thereof, and agents for cardiovascular diseases | |
| KR900001194B1 (ko) | N-아미노피리디늄 베타인 유도체의 제조방법 | |
| US4127574A (en) | 4-Hydroxy-3-sulfonyl-quinolin-2(1H)-ones | |
| SU900808A3 (ru) | Способ получени аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5-тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей | |
| JPS60120865A (ja) | 新規カルボスチリル誘導体 | |
| JPS63165362A (ja) | 置換アミノチメル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸類、中間体類、それらの製造法および薬物におけるそれらの使用 | |
| US4198512A (en) | 1-Oxo-1,2-dihydroisoquinoline derivatives | |
| KR790000939B1 (ko) | 3,4-디하이드로 카아보스티릴 유도체의 제조법 | |
| US4448989A (en) | N-Nitroxyalkylene benzamide derivatives | |
| EP0072070B1 (en) | N1-acyl-3-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds |