JPS60120865A - 新規カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な５−（１−ヒｒロキシー２−置換アミノ
）−アルキル−８−置換カルボスチリル又は−３，４−
ジヒドロカルボスチリル誘導体［関する。更に詳しく言
えば１本発明は一般式ＯＨＲ’ （式中　Ｒ１、Ｒ４−及びＲ５はそれぞれ水素原子又は
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし。

Ｒ４及びＲ５のうちの少くとも一つは水素原子であシ、
Ｒ２は水素原子、　１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基、アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有する直
鎖または分枝鎖アルキル基を含むアラルキル基または４
〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基であシ、Ｒ
３は４〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基であ
り、またＲ２及びＲ３はそれらが結合する窒素原子と一
緒になって異部原子として１〜２個の窒素原子、酸素原
子又は硫黄原子を含む５員又は６員の置換又は非置換複
素環を形成してもよい） で表わされる新規な５−（）−ヒドロキシ−２−置換ア
ミノ）−アルキル−８−置換アルボスチリル又は−３，
４−ジヒドロカルボスチリル化合物に関する。

ある種のカルボスチリル誘導体が有効な薬理活性を示す
ことは周知である。この種の型の代表的な化合物はＪｏ
ｕｎａｌ　ｏｆ　Ｍａｄｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉａｔｒｙ
第１５巻第２６０〜２６６頁（１９７２）、特公昭４６
−３８７８９号公報及びＣｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒ
ａｃｔｓ第６２巻第１６２１２ｅ頁（１９６５）　等に
開示されている。しかしながらこれら先行技術に関する
参考文献は、カルボスチリル構造又は３，４−ジヒドロ
カルボスチリル構造の５位に（１−ヒドロキシ−２−置
換アミン）アルキル基を有する化合物が優れたβ−７ト
ルナリン受容体刺激活性を有することを示していない。

我々は、カルボスチリル構造又は３．４−ジヒドロカル
ボスチリル構造の５位に５（１−ヒＹロキシー２−置換
アミノ）−アルキル基を有しまた１位及び／又は８位に
置換基を有するカルボスチリル誘導体又は３．４−ジヒ
ドロカルボスチリル誘導体及びそれらの薬理的に許容し
うる酸付加塩は、β−アドレナリン−受容体刺激活性を
有し、そのため、気管支拡張剤、抹梢血管拡張剤、抗高
血圧剤及び類似の薬剤のような治療薬として、特に気管
支喘息治療のための薬剤として有効であることを見い出
した。

本発明の目的は、下記一般式（１，） によって表わされる新規な５−（１−ヒト９０キシ−２
−置換アミノ）アルキル−８−置換カルボスチリル化合
物及び下記一般式（Ｉｂ） によって表わされる新規な５−（１−ヒｒロキシー２−
置換アミン）アルキル−８−置換−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル化合物を提供することにある。

（上記式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素原子又
は１〜４個の炭素原子を有するアラルキル基を表わし、
Ｒ４又はＲ５のうちの少なくとも一つは水素原子であり
、Ｒ２は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基、アルキル部分上に１〜４個の炭素原子を有する直
鎖又は分枝鎖アルキル基を含むアラルキル基又は４〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、Ｒ３は
４〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基であシ、
またＲ２及びＲ３はそれらが結合する窒素原子と一緒忙
なって、異部原子として１〜２個の窒素原子、酸素原子
又は硫黄原子を含む５員又は６員の置換又は非置換複素
環を形成していてもよい）。

該式（Ｉａ）及び式（Ｉｔ））の５−（１−ヒト９０キ
シ−２−置換アミノ）アルキル−８−置換カルボスチリ
ル誘導体及び−３，４−ジヒドロカルボスチリル′誘導
体及びそれらの酸付加塩はβ−アｒレノ受容体刺激活性
を示し、そしてそのため、気管支拡張剤−抹梢血管拡張
剤又は抗高血圧剤として有効である。

本明細書中でＲ１、Ｒ２及びＲ３に関して用いられる１
アルキル”なる語句は、１〜４個の炭素原子を有する直
鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、メチル基、第２
ブチル基、第３メチル基等を含んでいる。

本明細書中で用いられる”アラルキル”なる語句は、ア
ルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分
枝鎖アルキル基を含むアラルキル基、例えばベンジル基
、α−メチルベンジル基、α、α−ジメチルベンジル基
、フェネチル基、α、α−ジメチル７エネチル基等を意
味する。

本明細書で用いられる１シクロアルキル”なる語句は、
４〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル剤、例えば
シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基
等を意味する。

本明細書で用いられる５員又は６員置換又は非置換複素
環”なる語句は、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホ
リノ基、ピはラジノ基のような異部原子として１又は２
個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む複素環基、
又はメチル基、エチル基、イソプロピル基、第３ブチル
基等のような１〜４個の炭素原子を有するアルキル基で
置換されていてもよい類似の基、例えば２−メチルビ４
リジノ基、３−メチルピペリジノ基、４−メチルビはリ
ジノ基等を意味する。

本明細書で用いられる１ハロゲン”なる語句は、弗素、
塩素、臭素及び沃素、好ましくは塩素及び臭素を意味す
る。

式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）で表わされる本発明の化合物
ぽ、一般式（ＶＤの原料カルボスチリル化合物から下記
の反応図式Ｉ〜■に従って製造することができる。

反応図式Ｉ ＦｉｉＦ区図丈■ 反応図式■ 反応図式Ｖ ここで、（Ａ）は接触反応を表わし ０３）は還元剤による還元を表わす。

反応図式■ （Ｉｂ）　（Ｉａ） 図式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素原子又はア１ 意味を持ちＸと同一かまたは異っていてもよい。

上記図式Ｉ及びＨに示される化学構造において、また本
明細書及び特許請求の範囲を通じて、カルボスチリル部
分の３−位及び６−位における点線は３−位と４位との
間の付随的な単結合又は３−位と４−位に結合している
２個の水素原子を表わす。即ち、化学構造 化学構造 を有するカルボスチリル部分又は３．４−ジヒドロカル
ボスチリル部分を示す。

上記反応図式に示されるように、本発明の方法における
１中間体である。弐側で表わされる１−置換−５−ハロ
アセチル−８−置換−カルボスチリル又は−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリルは、相当する１−置換−８−置換
−カルポスチリル又は−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル（至）を溶剤の存在下又は溶剤を用いないで周知のル
イス酸触媒の存在下にハロアセチルハライドと反応させ
ることによる１工程で製造することができる（経路Ａ）
。

Ｒ４が水素原子である式側の化合物は　Ｒ４が水素原子
である式師の８−ヒト四キシカルボスチリル又は８−ヒ
ドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリルから出発す
る代シの経路（Ｂ）　＋　（Ｂり及び（Ｃ）＋（Ｃりの
何れかＫよシ同様に製造することができる。

経路（Ｂ）　＋　（Ｂ’）　においては、８−ヒト四キ
シカルボスチリル又は８−ヒｒロキシー３．４−？ヒト
９０カルボスチリル（至）と式（Ｖ）のα−ハロアルカ
ン酸ハライドとの間の反応は、式賄） のＸがハロゲン原子である新規な８−ハロアルカノイル
カルボステリル又は−３，４−ジヒドロカルボスチリル
を結果として生じ、これは次にハロアセチル基の転位を
させられて中間体（ト）を形成する。経路（０）＋（Ｇ
りにおいては、出発物質■とα−ハロアルカン酸ハライ
ドとの間の反応は、式（ＩＴｈ）のＸが上に定義したも
のと同じである新規な５−ハロアルカノイル−８−ハロ
アルカノイルオキシカルボスチリル又は−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル生成物を結果として生じ、これは次
８−ハロアルカノイル基が加水分解させられて中間体面
を形成する。

実際には、８−ヒトルキシー３，４−ジヒドロカルボス
チリルとα−ハロアルカン酸八へイト９との間の反応は
、上記の三つの反応経路、即ち、（Ａ）。

０３）　＋　（Ｂり及びρ）＋（Ｃりの組合せで進行す
る。そのため、反応生成物は化合物（ＩＶ）、Φ＆）及
び（ＩＶｂ）の混合物として得られる。一般に、比較的
低温で反応が行なわれる場合には、得られる生成物は化
合物（ト）とＧＶ＆）及び少量の化合物（ｌＶｔ））の
混合物であろうし、一方比較的高温で反応が行なわれる
場合には、得られる生成物は化合物（ｆＶ）とＧＶｂ）
及び少量の化合物ＣＩＶ＆）の混合物であろう。

反応生成物からの化合物ＧＶ）、（ｉｖａ）又は（ｌＶ
ｂ）の分離は、周知の操作、例えば分別結晶化によって
有利に行うことができる。

分離のための１つの好ましい具体例においては。

用いられた溶剤を蒸溜によシ除去し【残渣を得るか又は
反応混合物を枠側氷塊上にそそいで結晶を沈澱させる。

該残渣又は該結晶を熱水又は冷メタノールで洗浄する。

不溶性物質をメタノールから再結して５−ハロアルカノ
イル−８−置換−カルボスチリル又は−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル（ＩＶ）を得る。残シのメタノール性
母液を減圧下で濃縮乾燥し、残渣をアセトンから再結晶
して８−ハロアルカノイル−カルボスチリル又は−３，
４−ジヒドロカルボスチリル（ｌＶａ）を得る。得られ
るアセトン母液を次に減圧下で濃縮乾燥し、残渣をアセ
トン又は酢酸エチルエステルから再結晶して５−ハロア
ルカノイル−８−ハロアルカノイルオキシカルボスチリ
ル又は−３，４−ジヒドロヵルボスチリル（ＩＶｂ）を
得る。

式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を有する本発明の化合物は、こ
のよう圧して得られた式（ＩＶ）の５−（α−八クロア
ルカノイル−８−ヒトはキシカルボスチリル又は−３，
４−ジヒドロカルボスチリル誘導を式（１）（式中Ｒ２
及びＲ３は上に定義したものと同じである） のアミンと反応させ、反応図式■に示されるように１式
（Ｉｔ） １ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上に定義した
ものと同じでおる） を有する新規カルボスチリル又は３．４−ジヒドロカル
ボスチリルを得ることによって、５−ハロアルカノイル
−８−置換−カルボスチリル又は−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル（ト）から製造することができる。

本発明の方法を以下に更に詳細に説明する。

本発明の出発物質として用いる１−又は８−置換−３，
４−ジヒドロカルボスチリル■は公知化合物であり、ま
た、例えばＧｅｏｒｇｅ　Ｒ，Ｒｅｔｔｉｔ等。

Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、第３３巻第１０８９頁（１９
６８）に記載されるような方法により容易に製造するこ
とができる。

本発明において用いることのできるα−ハロアルカン酸
ハライド（Ｖ）には、α−クロロプロピオン酸クロリド
、α−ブロモプロピオン酸クロリド、α−クロロブチル
酸クりリド、α−ブロモブチル酸クりリド、α−ゾｐモ
ゾチル酸プロリド、α−クロロノζレル酸クりリド等が
含まれる。

反応経路（ＡＲにおいて、用いることのできる触媒は通
常のルイス酸、例えば、臭化アルミニウム、塩化アルミ
ニウム、塩化亜鉛、塩化第二鉄、スタニン酸鉄、三弗化
硼素等で１Ｌ好ましくは塩化アルミニウムである。これ
らの触媒は、出発カルボスチリル化合物（ト）の１モル
当シ、約２〜１０モル、好ましくは約３〜６モルの量を
用いる。

この反応は溶剤を用いることなく行なわせることができ
るが、しかしこの反応は不活性有機溶剤中でより円滑に
直行する。この反応で用いることのできる溶剤の適切な
例としては、二硫化炭素。

ニトロベンゼン、エーテル、ジオキサン等があり。

二硫化炭素は好ましい。これらの反応溶剤は通常、反応
試薬の容量の０．５〜２０倍、好ましくは２〜１０倍の
量で用いられる。

反応（Ａ）は当モル量から大過剰量のα−ノ）ロアルノ
ン酸ハライＰ、好ましくは、出発カルボスチリル化合物
（Ｖｌ）の１モル当夛約２〜２０モル、最も好ましくは
約２〜１０モルのα−７１０アルカノン酸ハライドを用
いて行なわれる。反応は室温〜約１５０℃、好ましくは
室温〜約８０℃で進行する。

反応時間は用いる反応温度に応じ【変化するがしかし、
一般的には約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間
である。

反応但）は、反応（Ｎにおいて用いた同じ触媒の同量を
用いて反応（Ａ）において用いた同じ溶剤中で又は溶剤
を用いることなく遂行することができる。

この反応は、当モル量から大過剰量のα−ノ１０アルカ
ン酸ハ２イド、好ましくは、出発カルボスチリル化合物
の１モル当シ約２〜２０モル好ましくは約２〜１０モル
のα−ハロアルカン酸ハライドを用いて、約１〜２０時
間好ましくは約１〜１０時間、略室温から約１５０℃好
ましくは略室温から約８０℃の温度において遂行し得る
。

上記のように反応但）で得られた８−ハロアルカノイル
オキシ（−３，４−ジヒドロ）カルボスチリルから５−
ハロアルカノイル−８−置換−（３，４−ジヒドロ）カ
ルボスチリルを得るための反応（Ｂりは、フリース転位
として一般的に知られておシ１反応囚における溶剤と同
じ溶剤中で又は溶剤を用いることなく、反応体）におけ
る触媒と同じ触媒を用いて遂行することができる。温度
は室温から約１５０℃、好ましくは室温から約８０℃の
範囲であシ、反応時間は約１〜２０時間、好ましくは約
１〜ｌＯ時間である。この反応は、先の反応系（Ｂｌ中
に反応せずに残存するα−）−ロアルカン酸ハライドの
存在下で行うことができる。このような場合には該α−
ハロアルカン酸ノーライドの存在が、生成物、５−ノ・
ロアシカノイル−８−置換−（３，４−ヒドロ）カルボ
スチリル（ＩＶ）の収率な改善することが見い出された
。

反応（Ｃ）は、反応（Ａ）で用いた溶剤と同じ溶剤中で
又は溶剤を用いることなく１反応（Ａ）で用いた触媒と
同じ触媒の同じ量を用いて遂行することができる。α−
ハロアルカン酸ハライドは当モル量から大過剰量の範囲
で、しかし好ましくは８−置換−（ａ、４−ジヒドロ）
カルボスチリル（ＶＩ）の１モル当シ約２〜約２０モル
、最も好ましくは約３〜６モル用いられる。反応温度は
室温から約１５０℃、好ましくは室温から約８０℃であ
り、また反応時間は約１時間〜２０時間、好ましくは約
１時間〜約１０時間である。

得られた５−（α−７１０アルカノイル）−８−ハロア
ルカノイルオキシ−（３，４−ジヒドロ）カルボスチリ
ルから化合物（ＩＶ）を得るための反応（Ｃ′）は溶剤
、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロ／（ノ
ール等の低級アルカノールの存在下に、触媒例えばアル
カリ金属の水酸化物又は炭酸塩のような塩基性物質例え
ば水酸化ナトリウム、水酸性カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム等、又は無機酸例えば塩酸、硫酸、燐酸
等を用いて行なわせることができる。触媒量は用いる触
媒のタイプに応じて変化する。例えば塩酸又は水酸化ナ
トリウムは、５−（α−ハロアルカノイル）−８−ハロ
アルカノイルオキシ−（３，４−ヒト０）カルボスチリ
ルの１そル当り１〜５モルの量において用いられる。反
応は一般的に約０．５〜５時間、約０℃〜１５０℃の温
度において進行するが、しかし触媒として塩基性物質が
用いられる場合にはθ℃〜４０℃の温度においてまた触
媒として無機酸が用いられる場合には７０℃〜１００℃
の温度において遂行される。

上記得られた５−（α−ハロアルカノイル）−１−及び
／又は−８−置換−（３，４−ジヒト９０）カルボスチ
リル（ＩＶ）との反応において用い為ことのできるアミ
ンには、シクロアルキルアミン例えばシクロブチルアミ
ン、シクロインチルアミン。

シクロヘキシルアミン、及び置換又は非置換複素環アミ
ン例えばピロリジン、ピはリジン、モルホリｌ、ピゴラ
ジン、２−メチル−ピペリジン、３−メチルピペリジン
、Ｎ−メチルビはラジｙ等が含まれる。

アミン（１１と５−（α−〕−ロアルカノイル）−１−
及び−８−置換−（３，４−ジヒドロ）カルボスチリル
（ＩＶ）との間のこの反応は、略大気圧〜約１０気圧に
おいて適当な溶剤中で又はアミン自身を溶剤として用い
て室温から反応系の還流温度、好ましくは４０℃〜１０
０℃の温度において当モル量から大過剰量のアミンを用
いて遂行して、５−（α−置換−アミノアルカノイル）
−８−置換−（３，４−ジヒドロ）カルボスチリル（Ｉ
Ｉ）、５−（α−置換−アミノアルカノイル）−８−Ｙ
ｒレクキシ）−（３，４−ジヒｐ口）カルボスチリル（
Ｉｌ＆）又は５−（α−置換一アミノアルカノイル）−
ｓ−鷲Ｐａキシ−（３，４−ジヒドロ）カルボスチリル
（ＩＩＩ））を得ることができる。

（ＩＫ、Ｒ’がアルキル基を表わすカルボスチリル化合
物又は３，４−ジヒドロカルボスチリル化合物（Ｉｌ＆
）を還元の前にハロゲン化水素で脱アルキル化して式（
ｈ）の化合物を得ること、又は　１４がヒト°ロキシ基
を表わすカルボスチリル化合物又は３．４−ジヒドロカ
ルボスチリル化合物を還元の前にアルキル化して式（Ｉ
ｌ＆）を得ること、が反応図式■に示されるようにでき
る。

上記脱アルキル化において用いられるハロゲン化水素に
は、臭化水素、塩化水素、沃化水素等好ましくは臭化水
素が含まれる。これらハロゲン化水素は、有利にはメタ
ノール、エタノール、イソプロスノール好ましくは水の
ような溶剤中で、約１０〜５０チ溶液、好ましくはハロ
ゲン化水素の４７チ水溶液で用いることができる。

この脱アルキル化反応は一般的に、約２〜２０時間好ま
しくは約５〜１０時間、約Ｚｏｏ〜１５０℃の温度、好
ましくは還流温度に加熱して、八ロゲン化水素を化合物
（Ｉ［＆）に対して当モル量から、大過剰量好ましくは
大過剰量用いて遂行することができる。

式（Ｉｌｂ）の化合物のアルキル化は、塩基性化合物の
存在下にこの分野で周知のアルキル化剤で反応させるこ
とＫより遂行することができる。アルキル化剤の適当な
例には、沃化アルキル、塩化アルキル、臭化アルキルの
ようなハロゲン化アルキル。

ジメチル硫酸、ジエチル硫酸のようなジアルキル硫酸等
がある。塩基性物質の適当な例には、ナトリウム金属、
カリウム金属のようなアルカリ金属及びそれらの水酸化
物、炭酸塩１重炭酸塩及びアルコレート、及びピリジン
、ピペリジンのような芳香アミン等がある。

アルキル化は有利には、当モル量〜太過剰量のアルキル
化剤、好ましくは式（ＩＩＩ））の化合物の１モル当９
５〜１０モルのアルキル化剤を用いて、水、メタノール
、エタノール、イソプロパツール、ｎ−ブタノール等の
低級アルカノール、アセトン。

メチルエチルケトンのよりなケトン等の溶剤中で進行す
る。該アルキル化は一般的に室温で進行する。

式（ＩＩ）、（Ｉｌａ）又４！（ｌｂ）０５−　（（ｔ
　−置換−７ミ／アルカノイル）カルボスチリルから式
（Ｉ）、ＣＩ＆）又は（Ｉｔｓ）の本発明の化合物への
還元はそれぞれ、リチウムアルミニウムハイドライド、
ナトリウムボロハイドライド等のような還元剤を用いる
慣用の還元、又はノぞラジウム黒、パラジウム炭素、ラ
ネーニッケル、白金黒、酸性白金等の触媒と水素の存在
下における慣用の接触還元によって行うことができる。

上記還元剤は、大気圧下で約ｏ℃〜１００’Ｃ１好まし
くは約２０’Ｃ〜５０１Ｃの温度に冷却しながら溶剤中
で、式（ｌｌａ）のカルボスチリル化合物の１モル当シ
約２〜１０モル好ましくは約２〜５モルの量ヲ用いるこ
とができる。還元剤としてナトリウムボロハイドライト
９が用いられる場合には、溶剤は水、又はメタノール、
エタノール等のフルヵノールが好ましく、還元剤として
リチウムアルミニウムハイドライドが用いられる場合に
は、溶剤は無水ジエチルエーテル、酢酸エチル、テトラ
ヒトＩ：１７ラン等のような非水溶剤が好ましい。

接触還元は、室温から約１５０’Ｃ１好ましくは室温か
ら約１２０℃の温度で、大気圧から約１００気圧。

好ましくは大気圧から約５０気圧の圧力において水素雰
囲気下に溶剤例えば、水、又はメタノール、エタノール
又はイソプロパツールのようなアルカノール中で、式（
Ｉ［ａ）のカルボスチリル化合物の１モル当シ約Ｏ，Ｏ
Ｓ〜約１モル、好ましくは約０．１モル〜０．５モルの
量の上記触媒を用いて、有利には還元系を攪拌しながら
遂行することができる。上記接触還元を大気圧忙おいて
約５０’Ｃ以上の温度。

又は加圧下において略室温以上の温度で遂行することが
有利である。

本発明の方法に用いることのできる接触還元及び還元剤
による還元はよル詳細に反応図式Ｖ中に示される。これ
らの反応は１式（ｎ）、（Ｈａ）及び（Ｉｂ）の化合物
の還元のための先に記載された方法と同じ方法で遂行す
ることができる。３−位と４−位との間に二重結合を有
する式（１）、（Ｈａ）又は（Ｉｂ）の化合物の接触還
元は、一般的に３，４−位が飽和した式（１１，（Ｉａ
）又は（Ｉｂ）の相当する３、４−ジヒドロカルボスチ
リルをそれぞれ生成するが、しかしながら接触還元は、
還元の条件が注意深く制御される場合には、式（Ｉｆ）
　、　（Ｉｌａ）又は（Ｉｌｂ）のカルボスチリル化合
物の５−位のみを還元して３−位と４−位との間の二重
結合の残存する式（Ｉ）、　（Ｉａ）又は（１ｂ）の相
当するカルボスチリル化合物にするために用いることが
できる点忙注意すべきである。しかしながらカルボスチ
リル化合物の５−位のみの還元忙対しては上記還元剤に
よる還元を用いることが好ましい。

式（Ｉａ）の化合物の式（Ｉｂ）の化合物への変換又は
逆の変換、即ちアルキル化又は脱アルキル化は、式（Ｉ
ｌａ）又は（Ｉ［ｔｌ）の化合物のアルキル化又は脱ア
ルキル化に関して記載した方法と同じ方法によって行う
ことができる。

反応図式ＶＩＫ示されるように、３．４−ジヒドロカル
ボスチリル化合物は、本発明の方法の何れの段階におい
ても相当するカルボスチリル化合物に変換することがで
きる。

式（Ｉｂ）の化合物の式（Ｉａ）の化合物への変換即ち
脱水素化は、カルボスチリル構造の３−位と４−位のそ
れぞれからの水素原子を放出して３−位と４−位との間
に二重結合を形成することの可能な公知の方法によって
行うことができる。この脱水素化は、（１１脱水素化剤
１例えばクロラニル（テトラクロロ−１，４−ベンゾキ
ノン）、ジクロロジシアノ−１，４−ベンゾキノン等を
用いる方法、（２）硫黄、二酸化セレン等の脱水素化剤
を用いる方法によって果たすことができ、有利には上記
方法（１）又は（２）を用いて果たすことができる。何
れの脱水素化も溶剤中例えば堅ンゼン、トルエン、キシ
レン、フエネトール、クロルベンゼン等の芳香族炭化水
素、メタノール、エタノール、イソプロパツール。

第３−ブタノール等の低級アルカノール、エーテル例え
ばジオキサン、アセトン等のケトン、水。

酢酸等の溶剤中で行うことができる。該脱水素化は有利
には、室温から該脱水素化系の還流温度。

好ましくは還流温度又は還流温度附近において遂行する
ことができる。

上記のようＫして得られた式（ＩＩ）の化合物及び式（
Ｉ）の化合物は双方共に、塩基性物質であシ種々の有機
酸又は無機酸によシ酸付加塩を形成できる。

特に有用なこのような塩は、塩酸、硫酸、燐酸。

臭化水素酸等のような無機酸、又は蓚酸、マレイン酸、
フマール酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸。

アスコルビン酸等のような有機酸によシ形成される薬理
的に許容され得る酸付加塩である。これら酸付加塩は、
周知の方法１例えばメタノール、エタノール、イソプロ
パツ−ル、酢酸等のような適当な有機溶剤中に溶解した
該化合物の溶液中に当量〜過剰量の酸を添加することに
よって容易に製造することができる。

式（Ｉ）の化合物の遊離塩基及びその酸付加塩は双方共
、β−アドレナリン−受容体に対して刺激活性を示し、
そのため、気管支喘息のような病気の治療のための薬剤
として非ＩｔＫ有効である。

当業者にとっては明らかなように、本発明の化合物は二
つの不斉中心を含み、そのため、４つの光学的活性型を
提供し得る。

次の実施例を参照することによって本発明はさらに詳細
に解水されるが、これらの諸例は説明の目的のためのみ
与えられたものであって、本発明の範囲を制限するもの
であると解釈されるべきではない。別設の注釈ない限シ
、全ての部、パーセント、割合等は重量部１重量、ｅ−
セント、重量割合等を表わす。

実施例　１゜ ８−ヒドロキシカルボスチリル２７ｇ、クロルアセチル
クロライド３７ｍをニトロベンゼン２５０ゴに溶解し、
塩化アルミニウム８５９を徐々に加えた後７０℃で２０
時間攪拌した。１０ｔｓ塩酸５００ｄを加えた後水蒸気
蒸溜によジニトロ堅ンゼンを除去した。今後析出結晶を
ｒ取し、熱水３００ｄで洗浄したのちメタノールより再
結晶して融点２８５〜２８７℃（分解）の薄黄色結晶の
５−クロルアセチル−８−ヒドロキシカルボスチリル１
４．０！ｉを得たー 実施例　２゜ ８−ヒドロキシカルボスチリル５．０９に塩化アルミニ
ウム２０Ｉを加えてよく混和したのち氷水冷下にりｐル
アセチルクロライｙｘｏｙを徐々に加えた。４０〜４５
℃で２時間加熱反応させて８−クロルアセトキシカルボ
スチリルを生成させた。

次いで７０℃−で３時間攪拌し今後析出結晶をＰ取し、
水３００ｍＡ！で洗浄したのちメタノールよシ再結晶し
て融点２８５〜２８７℃（分解）の薄黄色結晶の５−ク
ロルアセチル−８−ヒドロキシカルボスチリル２．６ｇ
を得た。尚中間に生成した８−クロルアセトキシカルボ
スチリルは反応物の一部を取シ出して、アセトンよシ再
結晶して薄黄色結晶を得。

その融点を確認したところ２４８〜２５０℃（分解）で
あった。

実施例　３゜ ８−ヒト９０キシカルボスチリル０．５．９にクロルア
セチルクロライド１．５ｇ及び二硫化炭素２０１Ｒ１を
加え、氷水冷下に塩化アルミニウム２ｇを徐々に加えた
。十分に混和したのち徐々に加温し３０分間還流した。

今後過剰のクロルアセチルクロライト９及び二硫化炭素
を除去し、残渣に砕氷を加えて結晶化させた。水洗後ア
セトンよシ再結晶して融点２４８〜２５１℃（分解）の
薄黄色結晶の８−クロルアセトキシカルボスチリル０．
４５９を得た。

実施例　４゜ 実施例３で得た８−クロルアセトキシカルボスチリルｔ
、ｏ　ｇに塩化アルミニウム２０９、クロルアセチルク
ロ２イｔ；ｉｏｇを加え、７５〜８５℃で１時間加熱し
た。砕氷中へ熱時江別し析出結晶をＰ取、水洗後メタノ
ールから再結晶して融点２８５〜２８７℃（分解）の薄
黄色結晶の５−クロルアセチル−８−ヒドロキシカルボ
スチリル３．７ｇヲ’４た。

実施例　５゜ ８−ヒドロキシカルボスチリル７．３ｇおよびクロルア
セチルクロライド１２．５ｇをニトロベンゼン７０ｍ１
ｌｌＣ加え、水冷攪拌下に塩化アルミニウム冊ｇを徐々
に加える。５０〜５５℃で６時間攪拌を行った後氷水中
にあける。析出結晶なＰ取、メタノールで洗浄した後ア
セトンより再結晶して融点２３９〜２４１℃（分解）の
薄黄色結晶の５−クロルアセチル−８−クロルアセトキ
シカルボスチリル３．５９を得る。

実施例　６゜ 実施例５で得た５−クロルアセチル−８−クロルアセト
キシカルボスチリルｔ、７ｇを１０％塩酸５０ｍＡ！に
加え９５〜１００℃で２時間攪拌する。今後析出結晶を
Ｐ取し、水洗したのちメタノールよシ再結晶して融点２
８５〜２８６℃（分解）の薄黄色結晶の５−クロルアセ
チル−８−ヒドロキシ−カルボスチリルｔ、Ｂを得る。

実施例　Ｌ 実施例５で得た５−クロルアセチル−８−りｐルアモト
キシカルボスチリル２．５ｇを５％水酸化カリウム水溶
液３０ｍに加え、２０〜２５℃で３０分間攪拌する。冷
却下に希塩酸を加えてｐＨを２〜３とし、析出結晶なＰ
取、水洗したのち、メタノールより再結晶して融点２８
５〜２８７℃（分解）ノ薄黄色結晶の５−クロルアセチ
ル−３−ヒ）’。

キシカルボスチリルｔ、７，９を得た。

実施例　８゜ ８−ヒドロキシカルボスチリル４．５ｇおよびクロルア
セチルクロライド１０ｇに水冷攪拌下、塩化アルミニウ
ム２０ｇを徐々に加える。次いで５５〜６０℃で８時間
攪拌を行って５−クロルアセチル−８−クロルアセトキ
シカルボスチリルを生成せしめ、その後５ｑｂ水酸化カ
リウム４０＋ｕ７！を加え室温で３０分攪拌する。次い
で１０チ塩酸を加えて酸性溶液とし析出結晶を１取する
。水洗後メタノールより再結晶して融点２８５〜２８６
℃（分榊）の薄黄色結晶の５−クロルアセチル−８−ヒ
ト９０キシ−カルボスチリル２．３１を得る。尚上記の
よＨＣ５％水性水酸化カリウムを添加する前に反応系よ
シその一部を取り出して氷水中にあけ、析出結晶なＰ取
、メタノールで洗浄した後、酢酸エチルより再結晶して
融点２３８〜２４１℃（分解）の薄黄色結晶の５−クロ
ルアセチル−８−り四ルアセトキシカルボスチリルを得
た。

実施例　９゜ 実施例４又は８で製造した５−り四ロアゼチルー８−ヒ
ドロキシカルボスチリル１０ｇをベンゼン５〇−中に懸
濁し、このサスはンションにピリジン１０−を加え、次
に混合物を還流攪拌下に加熱しながら６時間反応させた
。反応混合物をＰ遇して反応生成物を取得し、次にこれ
をベンゼン次いでイソプロパツール５０　ｒａｔで洗浄
した。得られた不溶性物質を２１の塩酸１５０ｄ中に溶
解した。

溶液を減圧下に濃縮乾燥し、得られた残渣をエタノール
から再結晶して融点２３９〜２４１℃（分解）を有する
白色無定形の５−ピペリジノアセチル−８−ヒドロキシ
カルボスチリル塩酸塩土水和物７．５１を得た。

実施例　１０゜ 実施例４又は８で製造した５−クロロアセチル−８−ヒ
ドロキシカルボスチリル１０１１をはンゼン５　Ｑ　Ｍ
ｌ中に懸濁し、このサスペンションにモルホリン９ｍｌ
を加え、次に混合物を還流攪拌下に４時間反応させた。

反応混合物を冷却し得られた沈澱をＰ取した。この沈澱
をインプロパツール６０ｄに溶解し溶液を濃塩酸でＰＨ
２〜３に調節した。

得られた酸性溶液を氷で冷却し、形成された沈澱をＰ取
し、次にエタノールから再結晶した。この沈澱を水２０
ｍ１に溶解し溶液を重炭酸ナトリウムでｐＨ７，５〜８
．０に調節し水浴冷却した。冷却で形成された沈澱をＰ
取しエタノールから再結晶して融点２３８〜２３９．５
℃（分解）を有する白色無定形の５−モルホリノアセチ
ル−８−ヒドロキシカルボスチリル４．２ｇを得た。こ
のようにして得られた生成物はＩＲスはクトル分析及び
ＮＭＦｔスペクトル分析及び元素分析によシ確認した。

実施例　１１゜ ８−ヒト９０キシ−３，４−−、ｊヒト目カルボスチリ
ル２４．３ｇおよびクロルアセチルクロライド、６Ｂｙ
を二硫化炭素１３０ｄに加え、氷水冷攪拌下に塩化アル
ミニウム２００ｇを徐々に加える。６０〜７０℃で６時
間攪拌したのち二硫化炭素を留去する。残留物を氷水５
００１Ｒ１中へ注加する。析出結晶なＰ取、水洗したの
ちメタノールよ９２回再結晶を行ない融点１８９〜１９
１℃の淡黄色結晶の５−クロルアセチル−８−ヒドロキ
シ−３，４−ｔヒドロカルボスチリルｓ、ｏ　ｇを得る
。

実施例　１２゜ ８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１３
ｇ、クロルアセチルクロライド２０９をニドｏ　＜　ｙ
　−に’　７１００　Ｉｌｌに溶解し、塩化アルミニラ
Ａ４０Ｉを徐々に加えた後７０〜７５℃で１５時間攪拌
する。水蒸気蒸留によ！０二）０ベンゼンを除去する。

今後析出結晶をＰ取し、熱水で洗浄したのちメタノール
よシ再結晶して融点１８９〜１９０ｔの淡黄色結晶の５
−クロルアセチル−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル７．２１を得る。

実施例　１３゜ ８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１７Ｉ
ＩＫクロロアセチルクロライド６６＃、ニトロベンゼン
３０１１１を加えた。水冷下塩化アルミニウム１００１
を徐々に加え、３０分間室温で攪拌した。

３０分間放置後、氷水７００ｍ／中に注加した。析出物
なＰ取１次いでエタノール洗浄し、メタノールよシ再結
晶して融点１８７〜１８８℃の白色針状晶の物質２０．
ｉ９を得た。このものはＮＭＲ，ＩＲ及び元素分析によ
る分析結果から５−クロロアーｋｆｋ−８−メトキシ−
３，４−ｕヒドロカルボスチリルであることが確認され
た。

実施例　１４゜ ８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル８．５
９にクロロアセチルクロライド３３ｇ、二硫化炭素３０
−を加えた。水冷下塩化アルミニウム聞Ｓを徐々に加え
、室温で２時間攪拌した。二硫化炭素層を傾斜して除い
た後、砕氷を加えて結晶化させた。生成した析出結晶な
Ｐ取、次いでエタノールで洗浄し、メタノールよシ再結
晶して融点１８７〜゛１８８℃の白色針状晶の物質１１
１を得た。

このものはＮＭＲ，ＩＲ及び元素分析による分析結果か
ら５−クロロアセチル−８−メトキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリルであることが確認された。

実施例　１５゜ ８−ヒドロキシ−３，４−シヒト９０カルボスチリル２
４．３．９およびクロルアセチルクロライド６８ｇを二
硫化炭素１３０ｍに加え氷水冷攪拌下に塩化アルミニウ
ム２００　ｇを徐々に加える。水冷下に４時間反応させ
て８−クロルアセトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リルを生成させる。次いで６０〜７０℃で２時間攪拌し
たのち二硫化炭素を留去する。残留物を氷水５００ｍ中
へ注加し、析出した結晶をＰ別し、水洗後メタノールよ
９２回再結晶を行ない融点１８９〜１９１℃の淡黄色結
晶の５−クロルアセチル−８−ヒト９０キシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリルｓ、ｏ　、ｙを得る。尚中間に
生成シた８−クロルアセトキシ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリルは反応物の一部を取り出して再結晶によりそ
の融点を確認したところ１８３〜１８６℃であった。

実施例　１６゜ ８−ヒドロキシ−ａ、４−ジヒドロカルボスチリル１１
．５ｇに塩化アルミニウム４０ｇを加えてよく混和した
のち氷水冷下にクロルアセチルクロライド２１，９を徐
々に加える。３５〜４０℃で２時間加温攪拌したのち過
剰のクロルアセチルクロライドを留去する。残渣を砕氷
中へ注ぎ込み、析出結晶を１取、水洗後アセトンよシ再
結晶して７１ＬＰ。

１８２〜１８４℃の淡黄色結晶の８−クロルアセトキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル５．６ｇを得る。

実施例　１７゜ ８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１３
ｐとクロルアセチルクロ２イド２０ｇをニトロベンゼン
１００　ｍＡ！［溶解し、塩化アルミニウム４０ｙを徐
々に加えた後７０〜７５℃で１５時間攪拌する。水蒸気
蒸留によルニトロベンゼンを除去する。

今後析出結晶なＰ取し、熱水で洗浄したのちメタノール
よシ再結晶してフリ、１８９〜１９０℃の淡黄色結晶の
５−クロルアセチル−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル７．２ｇを得る。

実施例　１８゜ ８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル６．
０ｇおよびクロルアセチルクロライド１５．０ｇに水冷
攪拌下に塩化アルミニウム３０ｇを徐々に加える。次い
で５５〜６０℃で６時間攪拌を行なって５−クロルアセ
チル−８−クロルアセトキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリルを生成せしめ、その後１０ｔＩｂ塩酸水溶液５
０１ｎｌを加え、９５〜１００”Ｃで３時間攪拌を行な
う。今後析出結晶なＰ取し。

水洗したのちメタノールよル再結晶を行ない、融点１８
９〜１９０℃の淡黄色結晶の５−クロルアセチル−８−
ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル２６７ｇ
を得る。尚加水分解を行なう前に反応系よシその一部を
取シ出して氷水中に江別し析出した結晶を１取、熱メタ
ノールで洗浄した後ジメチルホルムアミド−メタノール
（容量比１：ｌ）よシ再結晶して融点２０６〜２０７℃
の淡黄色結晶の５−クロルアセチル−８−クロルアセト
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリルを得た。

実施例　１９゜ ８−ヒドロキシカルボスチリル２０，９にα−ブロモ酪
酸ブロマイド５０Ｉ、無水塩化アルミニウム５０ｇ、二
硫化炭素４００１を加え５０℃で１３時間加熱したのち
二硫化炭素層を傾斜して除き、残留物に砕氷を加えて結
晶化したのち、これをＰ取水洗する。さらにメタノール
から再結晶して、５−（α−ブロモブチリル）−８−と
ド四キシカルボスチリル２７ｇを得る。融点２１８〜２
１９℃（着色分解）。

実施例　２０゜ ８−ヒドロキシカルボスチリル１０Ｊｉ’にα−ブロモ
酪酸ブロマイド２５Ｉ、無水塩化アルミニウム２５９を
加え、十分混合しながら７０℃で４時間加熱したのち砕
氷を加えて結晶化したのちこれをＰ取、水洗する。さら
にメタノールから再結晶して５−（α−ブロモブチリル
）−８−ヒドロキシカルボスチリル１２．６＆を得る。

融点２１８〜２１９℃（着色分解）。

実施例　２１゜ ８−ヒドロキシカルボスチリル１０ｇにα−ブロモ酪酸
プロマイｙｚｓｙ、ニトロベンゼン１００−を加え、冷
却下無水塩化アルミニウム２５ｇを加える。７０℃で１
０時間加熱したのち砕氷中に注ぎ込み析出結晶なＰ取、
水洗し、さらにメタノールから再結晶をして、５−（α
−ブロモブチリル）−８−ヒドロキシカルボスチリル１
１．２９　ヲ得る。

融点２１７〜２１８．５℃（着色分解）。

実施例　２２゜ モルホリン５ｄを実施例１９〜２１で製造した５−（α
−ブロモブチリル）−８−ヒドロキシカルボスチリル５
Ｉに加え、混合物を攪拌しなから菊℃の温度で４時間反
応させた。次に反応混合物を減圧濃縮し、生成した残渣
に水１００ｄを加えた。

混合物を攪拌し、ｒ過し、次に母Ｐ液を減圧濃縮した。

残渣をア七トンに溶解し、この溶液なｒ過して不溶性物
質を除去した。次にＰ液を減圧濃縮し、濃塩酸でＰＨ２
〜３に調節し、水浴冷却によ多形成された沈澱をエタノ
ールから再結晶して融点１７９〜１８２℃（分解）を有
する白色無定形の５−（α−モルホリノブチリル）−８
−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩１水和物２．１．９
を得た。

このようにして得られた生成物はＮＭＲスペクトル分析
及びＩＲスイクトル分析及び元素分析によ〕確認した。

実施例　２３゜ α−ブロモプロピオニルクロリド１７．ＩＬ無水塩化ア
ルミニウム２７１及びニトロはンゼン８−を８−メトキ
シ−３，４−ジヒドロカルボスチリル８ｇに加え、混合
物を攪拌しながら１時間５０℃〜６０℃の温度に加熱し
た。反応混合物を次に氷−水２００ｄ上にそそぎ、形成
した沈澱をＰ取し水で洗浄した。この沈澱を次にエタノ
ールから再結晶して融点１５４℃〜１５５℃を有する物
質１１．５ｇを得た。このようにして得られた生成物は
ＮＭＲスイクトル分析及びＩＲスイクトル分析及び元素
分析によシ５−（α−ブロモプロピオニル）−８−メト
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリルであることを確
認した。

実施例　２４゜ α−プロモゾチリルプロマイド２６．４ｇ、　無水塩化
アルミニウム１７．５ｇ及びニトロベンゼン５ｄを８−
メトキシ−３，４−ジヒＦｌ　ｏカルボスチリル５ｇに
加え、混合物を攪拌しながら１時間５０〜６０℃の温度
に加熱した。次に反応混合物を氷−水１０〇−中にそそ
ぎ、形成した沈澱をＰ取し水で洗浄した。沈澱を次にエ
タノールから再結晶して融点１５１〜１５２℃の物質５
ｇを得た。このようにして得られた生成物はＮＭＲスイ
クトル分析及びＩＲスはクトル分析及び元素分析によシ
５−（α−ブロモブチリル）−８−メトキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリルであることを確認した。

実施例　２５゜ ５−（α−ブロモプロピオニル）−８−ヒドロキシ−３
，４−ジヒドロカルボスチリル５ｇをベンゼン３０　ｒ
ｎｌ中に懸濁し、このサスペンションにモルホリン４．
２ｄを加え、次に混合物を還流下に加熱しながら４時間
反応させた。反応混合物を１過し、ｒ液を水で洗浄して
減圧濃縮し残存する水を除去した。得られた残渣をイン
プロパツール５０ｄ中に溶解し、溶液を濃塩酸でＰＨ２
〜３に調節した。水浴冷却することによ多形成された粘
稠な沈澱を分離し、アセトンに加熱溶解した。溶液を冷
却後、形成した沈澱を水３０１７に溶解し重炭酸ナトリ
ウムでｐＨ７，５〜８に調節した。水浴冷却によ多形成
した沈澱なＰ取し、４７チ臭化水素水溶液１０ｄに溶解
し次に減圧濃縮した。このようＫして得られた残渣をエ
タノール１０１Ｒ１で洗浄し、エタノールから再結晶し
て融点２３５〜２３６℃（分解）を有する白色無定形の
５−（α−モルホリノ）−フロピオニル−８−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロカルボスチリル臭化水素酸塩１水
和物２．６ｇを得た。

実施例　２６゜ ニトロベンゼン３０　ｍｌとクロロアセチルクロリド７
０ｍ１を１−メチル−８−メトキシカルボスチリル４０
ｇに加え、混合物を水浴で冷却しながらこれに塩化アル
ミニウム１３０ｇを徐々に加え次に混合物を攪拌しなが
ら４時間６０℃の温度で反応させた。次に反応混合物を
１１の氷水中にそそいで生成物を沈澱させた。沈澱なＰ
取し、ジエチルエーテルで洗浄し、クロロホルムとエタ
ノール（２：５容量比）の混合物から再結晶して融点２
０４〜２０５．５℃を有する白色無定形の１−メチル−
５−クロロアセチル−８−メトキシカルボスチリル３Ｓ
ｌを得た。このようにして得られた生成物は元素分析と
ＩＲス堅クりル分析及びＮＭＲスペクトル分析によシ確
認した。

実施例　２７゜ ニトロベンゼン４０ｍとモノクロはアセチルクロリド９
１２ｄを１−メチル−８−ヒドロキシカルボスチリル７
．４ｇに加え、混合物を氷水で冷却しながらこれに塩化
アルミニウム２０９を徐々に加え、次に混合物を攪拌し
ながら１８時間６０℃の温度で反応させた。次に反応混
合物を氷水５００ｄ中にそそいで生成物を沈澱させた。

沈澱をＰ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、エタノール
とジメチルホルムアミｙ＜　１　：　１容量比）の混合
物から再結晶して融点２８７〜２８９℃（分解）を有す
る白色無定形の１−メチル−５−クロロアセチル−８−
ヒドロキシカルボスチリル２．８ｇを得た。このように
して得られた生成物は元素分析及びＩＲス啄クりル分析
とＮＭＲスペクトル分析によル確認した。

実施例　２８゜ 実施例２で製造した５−ピＲリジノアセチルー８−ヒド
ロキシカルボスチリル塩酸塩２．０．９をメタノール２
００１１１１７に溶解し、　溶液を水浴冷却しながらナ
トリウムボロハイド２イド２．０ｇを加え次に混合物を
２時間攪拌した。混合物を濃塩酸でｐＨ２〜３に調節し
、混合物を室温で１時間放置し次に濾過した。濾過した
反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエタノール３０ｍＪＫ
溶解した。溶液な濾過して不溶性物質を除去し、Ｆ液を
減圧濃縮した。

これらの操作（エタノールへの溶解、濾過及び濃縮）を
３回縁シ返した。得られた残渣をアセトンに加熱溶解し
、冷却によ多形成した沈澱を１取しイソプロパツールか
ら再結晶して融点１４６〜１４８℃（分解）を有する白
色無定形の５−（１−ヒドロキシ−２−ピペリジノ）エ
チル−８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩１＋水和物
を得た。このようにして得られた生成物は工Ｒスペクト
ル分析とＮＭＲス堅クトり分析及び元素分析によシ確認
した。

実施例　２９゜ 実施例１０で製造した５−モルホリノアセチル−８−ヒ
ドロキシカルボスチリル１．０ｇをメタノール１０ＯＷ
ｉｌ中に溶解し、この溶液にナトリウムボロハイド９ラ
イド１．２　ｇを加え次に混合物を攪拌しながら２時間
反応させた。反応混合物を濃塩酸で７）Ｈ２〜３に調節
し、　混合物を１時間室温で放置した。次に反応混合物
を１過し、Ｆ液を減圧濃縮した。残渣をエタノール２０
ｍ１に溶解しこの溶液を１過して不溶性物質を除去し次
にＦ液を減圧濃縮した。この操作（エタノールに溶解、
濾過及び濃縮）を三度繰り返し、このようにして得られ
た残漬をアセトンから再結晶した。沈澱した結晶を１取
し重炭酸ナトリウム水溶液２Ｑｍｌと共に拙り潰ぶし濾
過して可溶性物質を除去し、不溶性物質を水で洗浄し、
エタノール中に加熱溶解する。得られた溶液を濃塩酸で
ＰＨ２〜３に調節し、冷却することによって形成した沈
澱を１取して融点１５７〜１５８．５℃（分解）を有す
る白色無定形の５−（１−ヒドロキシ−２−モルフォリ
ノ）エチル−８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩１＋
水和物を得た。このようにして得られた生成物はＩＲス
ペクトル分析とＮＭＲスペクトル分析及び元素分析によ
り確認した。

実施例　３０゜ ５−ピはサジノアセチル−８−ヒト９０キシカルボスチ
リル塩酸塩１．５ｇを水１００ｄに溶解し、パラジウム
炭素０．５１とパラジウム黒０．２ｇをその溶液に加え
次に、得られた混合物を振とうしながら７０℃の温度で
４日間水素雰囲気中で大気圧下において接触的に還元し
た。還元の終了後反応混合物を濾過して触媒をＰ別除去
し、Ｆ液を減圧濃縮乾燥した。得られた残漬をアセトン
に加熱溶解し次にその溶液を冷却した。冷却によ多形成
した沈澱をイソプロパツールから再結晶して融点１３６
〜１３９℃（分解）を有する白色無定形の５−（２−ヒ
ヘ）　ｉ）ノー１−ヒドロキシ）エチル−８−ヒドロキ
シー３．４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩士水和物０
．８１を得た。このようにして得られた生成物はＩＲス
ペクトル分析とＮＭＲスペクトル分析及び元素分析によ
シ確認した。

参考例　１゜ ５−（１−ヒドロキシ−２−ｔａｒｔ−メチルアミノ）
プロピル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル１．５＃に４７チ臭化水素酸１５ｍｊを加え、１５
時間加熱還流したのち濃縮乾固しアセトンを加えて結晶
化させる。該結晶をエタノール−アセトンよシ再結晶し
融点１９８〜１９９℃（分解）の物質１．４＃を得る。

このものはＮＭＲ，ＩＲ及び元素分析による分析結果か
ら５−（１−ヒドロキシ−２−ｔεｒｔ−フチルアミノ
）プロピル−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル臭化水素酸塩ｌ水和物と確認する。

以下参考例１と同様に操作して得られる本発明の目的化
合物を示す。

融点１２７〜１２９℃（分解）の５−１−ヒドロキシ−
２−モルホリノブチル−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒ
ト９０カルボスチリル塩酸塩。

融点１８３〜１８５℃（分解）の５−１−ヒドロキー７
−２−モルホリノブチル−８−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル臭化水素酸塩。

参考例　２゜ ５−（２−モルホリノブチリル）−８−ヒドロキシ−３
，４−ジヒドロカルボスチリル臭化水素酸塩１．０ｇを
水７〇−中に溶解し、　この溶液にパラジウム炭素０．
２９とノセラジウム黒０６３ｇを加え次に混合物を振と
うしながら７０℃の温度で１０日間水素雰囲気下に大気
圧下において接触的に還元した。

還元の終了後反応混合物を濾過して触媒をｒ別除去し、
Ｐ液を減圧濃縮乾燥した。得られた残漬をアセトン中に
加熱溶解し、次に溶液を冷却した。

冷却によ多形成した沈澱をエタノールから再結晶して融
点１８３〜１８５℃（分解）を有する白色無定形の５−
（１−ヒドロキシ−２−モルホリノ）ブチル−８−ヒド
ロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル臭化水素酸塩
Ａ水和物０．７９を得た。このよう圧して得られた生成
物はＮＭＲスペクトル分析とＩＲスペクトル分析及び元
素分析によシ確認した。

本発明の化合物は、１００ｒ　〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の
投与レベルで、当該分野で周知の薬理上許容し得るキャ
リヤー又は賦形剤と好ましくは組合せて、錠剤、粉末、
顆粒、カプセル、シロップ、溶液、サスインジョン、吸
入剤等のような薬剤上慣用の投与形態で、経口、静脈、
筋肉又は吸入の投与経路によシ投与することができる。

本発明の化合物及び本発明の化合物のうちの少なくとも
１ｍを含む投与形態は、単投与又は多投与方式で投与す
ることができる。

参考例　３゜ 薬剤組成物の処方 乳糖　５５ｇ トウモロコシデンプン　２２ｇ 結晶セルロース　２２１１ メチルセルロース　ｏ、ｓｇ ｇ性成分　０．１ｇ 上上記各弁を常法によ勺混合し、錠剤にプレス成形して
錠剤１０００個を作った。

本発明をその特定の実施例を参照して詳細に説明したが
、本発明の精神と範囲から離脱することなく本発明を種
々変化又は修正できることは当業者にとっては明らかで
あろう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素原子、又は
   １〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ４
   及びＲ５のうちの少くとも一つは水素原子であり、Ｒ２
   は水素原子、　１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   、アルキル部分中ＶＣ１〜４個の炭素原子を有する直鎖
   又は分枝鎖アルキル基を含むアラルキル基または４〜６
   個の炭素原子を有するシクロアルキル基であシ、Ｒ３は
   ４〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、
   ｔたＲ２及びＲ３はそれらが結合する窒素原子と一緒に
   なって異部原子として１〜２個の窒素原子、酸素原子又
   は硫黄原子を含む５員又は６員の置換又は非置換複素環
   を形成してもよく１式 で表わされるカルボスチリル骨格は式 を表わす） で表わされる新規５−（１−ヒＶロキシー２−置換アミ
   ノ）−アルキル−８−置換カルボスチリル又は−３，４
   −ジヒドロカルボスチリル誘導体またはその薬剤的に使
   用できる酸付加塩。