JPH0912593A - 心臓血管系に活性な新規１７−ヒドロキシイミノアルキルおよび１７−ヒドロキシイミノメチルアルケニルシクロペンタンペルヒドロフェナントレン誘導体、それらの製造方法およびそれらの化合物を含む医薬組成物 - Google Patents

心臓血管系に活性な新規１７−ヒドロキシイミノアルキルおよび１７−ヒドロキシイミノメチルアルケニルシクロペンタンペルヒドロフェナントレン誘導体、それらの製造方法およびそれらの化合物を含む医薬組成物

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JPH0912593A
JPH0912593A JP8162831A JP16283196A JPH0912593A JP H0912593 A JPH0912593 A JP H0912593A JP 8162831 A JP8162831 A JP 8162831A JP 16283196 A JP16283196 A JP 16283196A JP H0912593 A JPH0912593 A JP H0912593A
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androstan
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JP8162831A
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Luisa Quadri
ルイサ・クアドリ
Alberto Cerri
アルベルト・チェリ
Patrizia Ferrari
パトリツィア・フェラーリ
Maria Pia Zappavigna
マリア・ピア・ザッパビニャ
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Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 Ｎa+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼのレセプター部位
と高親和性を示し、心臓血管系に活性な化合物を提供す
ること。 【解決手段】 一般式(Ｉ): 【化１】 の１７−ヒドロキシイミノアルキルおよび１７−ヒドロ
キシイミノメチルアルケニルシクロペンタンペルヒドロ
フェナントレン。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、心臓血管系に活性
な新規の１７−ヒドロキシイミノアルキルおよび１７−
ヒドロキシイミノメチルアルケニルシクロペンタンペル
ヒドロフェナントレン誘導体、それらの製造方法、およ
び心臓血管障害、たとえば、心不全症および高血圧症の
治療用の上記化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】１７−ヒドロキシイミノメチル−５β−
アンドロスタン−３β−１４β−ジオール(ＤＥ ４,２
２７,６２６)などのようなジギタリス（Digitalis）化
合物は酵素Ｎa+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼと良好な親和性を
示し、それらを阻害することが報告されている。
【０００３】ここで請求する化合物は、ジギタリス構造
を有しなくても驚くことにＮa+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼの
レセプター部位との高親和性を示し、心臓血管系に活性
である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、Ｎa+、Ｋ+
−ＡＴＰアーゼのレセプター部位と高親和性を示し、心
臓血管系に活性な化合物を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
(Ｉ）：
【化６】 （式中、記号：
【化７】 はαまたはβ配置またはＺまたはＥ配置いずれかを表わ
す;Ａは−(ＣＨ2)m−、−(ＣＨ＝ＣＨ)n−または−(Ｃ
Ｈ＝ＣＲ3)−を表わす(式中、mは０〜４の数である;nは
１または２である;Ｒ3はメチル、エチルまたはn−プロ
ピルを表わす。)；Ｒ1はＨ、もしくはＮＲ4Ｒ5で置換さ
れているか、またはされていないＣ2〜Ｃ4アルキルであ
る(式中、Ｒ4、Ｒ5は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルで
あり、またはＲ4およびＲ5はそれらが結合する窒素原子
と、ＮおよびＯから選択されるヘテロ原子を任意に１つ
さらに含む飽和または不飽和のモノヘテロ５員環または
６員環を形成することができる。)；Ｒ2はＮＲ4Ｒ5また
はＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2で置換されているか、またはさ
れていないＣ2〜Ｃ4アルキルを表わす(式中、Ｒ4および
Ｒ5は上述のＲ4およびＲ5と同様である。)。)の構造を
有する化合物に関する。
【０００６】一般式(Ｉ)の化合物はそれ自体異なる互変
異性形態で存在するため、先の一般式には以下の形態も
含まれると理解されるべきである;一般式には、すべて
の立体異性体、ＺおよびＥ異性体およびそれらの混合
物、光学異性体およびそれらの混合物が含まれる。
【０００７】本発明の目的の範囲内には、薬理学的に受
容可能な一般式(Ｉ)の化合物の塩も含まれる。薬理学的
に受容可能な塩とは、塩化されていない元の化合物の生
物学的な活性を維持し、既知の薬理学的に受容可能な
酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマ
ル酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイ
ン酸、クエン酸、メタンスルホン酸または安息香酸およ
び医薬技術において当業者に非常に明らかな他の酸から
誘導されるそれらの塩を意味する。
【０００８】本発明の化合物は溶媒化合物、たとえば、
水和物も含む。第三窒素原子上のＮ−オキシドも、本発
明に含まれる。
【０００９】アルキル基は直鎖または分岐鎖、または環
状基である。Ｃ2〜Ｃ4アルキル基は好ましくはエチル、
n−プロピル、イソプロピル、n−ブチルまたはtert−ブ
チルである。Ｃ1〜Ｃ4アルキル基は好ましくはメチル、
エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチルまた
はtert−ブチルである。
【００１０】Ｒ1は好ましくはＨ、２−アミノエチル、
３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−
ジメチルアミノプロピル、２−ジエチルアミノエチル、
３−ジエチルアミノプロピル、２−(１−ピロリジニル)
エチル、３−(１−ピロリジニル)プロピルである。Ｒ2
は好ましくは２−アミノエチル、３−アミノプロピル、
２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピ
ル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプ
ロピル、２−(１−ピロリジニル)エチル、３−(１−ピ
ロリジニル)プロピル、２−グアニジノエチル、３−グ
アニジノプロピルである。
【００１１】本発明による化合物の好ましい具体例とし
ては以下の化合物が挙げられる:(Ｅ)−１７β−(２−ア
ミノエトキシイミノメチル)−５β−アンドロスタン−
３β−オール、(Ｅ)−１７β−(３−アミノプロポキシ
イミノメチル)−５β−アンドロスタン−３β−オー
ル、(Ｅ)−１７β−(４−アミノブトキシイミノメチル)
−５β−アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ)−１７β
−(２−ジメチルアミノエトキシイミノメチル)−５β−
アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ)−１７β−(３−
ジメチルアミノプロポキシイミノメチル)−５β−アン
ドロスタン−３β−オール、(Ｅ)−１７β−(４−ジメ
チルアミノブトキシイミノメチル)−５β−アンドロス
タン−３β−オール、(Ｅ)−１７β−(２−グアニジノ
エトキシイミノメチル)−５β−アンドロスタン−３β
−オール、(Ｅ)−１７β−(３−グアニジノプロポキシ
イミノメチル)−５β−アンドロスタン−３β−オー
ル、
【００１２】(Ｅ,Ｅ)−１７β−[３−(２−アミノエト
キシイミノ)−１−プロペニル]−５β−アンドロスタン
−３β−オール、(Ｅ,Ｅ)−１７β−[３−(３−アミノ
プロポキシイミノ)−１−プロペニル]−５β−アンドロ
スタン−３β−オール、(Ｅ)−１７β−[３−(４−アミ
ノブトキシイミノ)−１−プロペニル]−５β−アンドロ
スタン−３β−オール、(Ｅ,Ｅ)−１７β−[３−(２−
ジメチルアミノエトキシイミノ)−１−プロペニル]−５
β−アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ,Ｅ)−１７β
−[３−(３−ジメチルアミノプロポキシイミノ)−１−
プロペニル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、
(Ｅ,Ｅ)−１７β−[３−(２−グアニジノエトキシイミ
ノ)−１−プロペニル]−５β−アンドロスタン−３β−
オール、(Ｅ,Ｅ)−１７β−[３−(３−グアニジノプロ
ポキシイミノ)−１−プロペニル]−５β−アンドロスタ
ン−３β−オール、
【００１３】(Ｅ,Ｅ)−１７β−[３−(２−アミノエト
キシイミノ)−２−メチル−１−プロペニル]−５β−ア
ンドロスタン−３β−オール、(Ｅ,Ｅ)−１７β−[３−
(３−アミノプロポキシイミノ)−２−メチル−１−プロ
ペニル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ,
Ｅ)−１７β−[３−(２−ジメチルアミノエトキシイミ
ノ)−２−メチル−１−プロペニル]−５β−アンドロス
タン−３β−オール、(Ｅ,Ｅ)−１７β−[３−(３−ジ
メチルアミノプロポキシイミノ)−２−メチル−１−プ
ロペニル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、
(Ｅ,Ｅ)−１７β−[３−(２−グアニジノエトキシイミ
ノ)−２−メチル−１−プロペニル]−５β−アンドロス
タン−３β−オール、(Ｅ,Ｅ)−１７β−[３−(３−グ
アニジノプロポキシイミノ)−２−メチル−１−プロペ
ニル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、
【００１４】(Ｅ,Ｅ)−１７β−[３−(２−アミノエト
キシイミノ)−２−エチル−１−プロペニル]−５β−ア
ンドロスタン−３β−オール、(Ｅ,Ｅ,Ｅ)−１７β−
[５−(２−アミノエトキシイミノ)−１,３−ペンタジエ
ニル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ,Ｅ,
Ｅ)−１７β−[５−(３−アミノプロポキシイミノ)−
１,３−ペンタジエニル]−５β−アンドロスタン−３β
−オール、(Ｅ,Ｅ,Ｅ)−１７β−[５−(２−ジメチルア
ミノエトキシイミノ)−１,３−ペンタジエニル]−５β
−アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ,Ｅ,Ｅ)−１７β
−[５−(３−ジメチルアミノプロポキシイミノ)−１,３
−ペンタジエニル]−５β−アンドロスタン−３β−オ
ール、(Ｅ,Ｅ,Ｅ)−１７β−[５−(２−グアニジノエト
キシイミノ)−１,３−ペンタジエニル]−５β−アンド
ロスタン−３β−オール、(Ｅ,Ｅ,Ｅ)−１７β−[５−
(３−グアニジノプロポキシイミノ)−１,３−ペンタジ
エニル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、
【００１５】(Ｅ)−１７β−[２−(２−アミノエトキシ
イミノ)エチル]−５β−アンドロスタン−３β−オー
ル、(Ｅ)−１７β−[２−(３−アミノプロポキシイミ
ノ)エチル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、
(Ｅ)−１７β−[２−(２−ジメチルアミノエトキシイミ
ノ)エチル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、
(Ｅ)−１７β−[２−(３−ジメチルアミノプロポキシイ
ミノ)エチル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、
(Ｅ)−１７β−[２−(２−グアニジノエトキシイミノ)
エチル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ)
−１７β−[２−(３−グアニジノプロポキシイミノ)エ
チル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、
【００１６】(Ｅ)−１７β−[３−(２−アミノエトキシ
イミノ)プロピル]−５β−アンドロスタン−３β−オー
ル、(Ｅ)−１７β−[３−(３−アミノプロポキシイミ
ノ)プロピル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、
(Ｅ)−１７β−[３−(２−ジメチルアミノエトキシイミ
ノ)プロピル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、
(Ｅ)−１７β−[３−(３−ジメチルアミノプロポキシイ
ミノ)プロピル]−５β−アンドロスタン−３β−オー
ル、(Ｅ)−１７β−[３−(２−グアニジノエトキシイミ
ノ)プロピル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、
(Ｅ)−１７β−[３−(３−グアニジノプロポキシイミ
ノ)プロピル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、
およびもしあればＺおよびＥ異性体およびそれらの混合
物；および前述の化合物の相当するアンドロスタン−３
β−オール、アンドロスト−４−エン−３β−オールお
よびアンドロスト−５−エン−３β−オール;および前
述の化合物の相当する３β−(２−アミノエチル)、３β
−(２−ジメチルアミノエチル)、３β−[２−(１−ピロ
リジニル)エチル]、３β−(３−アミノプロピル)、３β
−(３−ジメチルアミノプロピル)および３β−(３−(１
−ピロリジニル)プロピル)エーテル。
【００１７】本発明はさらに、一般式(ＩＩ):
【化８】 (式中、Ａ、Ｒ1および記号:
【化９】 は上述のものと同様の意味を表わす。)の化合物を一般
式(ＩＩＩ):
【化１０】 (式中、Ｒ2は上述のものと同様の意味を表わす。)の化
合物と縮合反応させ、一般式(Ｉ)の化合物を得ることを
含む、一般式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。
【００１８】一般式(ＩＩＩ)の化合物は、遊離塩基とし
て、または酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、炭酸、シュウ酸、または硫酸との塩として用いるこ
とができる。上記反応は、溶媒たとえば、エタノール、
メタノール、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、水またはこれらの溶媒の混合物中で、温度０
℃〜上述の溶媒またはそれらの混合物の沸点の範囲にて
行うことができる。さらに塩、たとえばＮaＨ2ＰＯ4、
Ｎa2ＨＰＯ4、ＮaＯＡc、または酸、たとえば、塩酸、
臭化水素酸、酢酸、硫酸、リン酸および塩基、たとえば
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを反応混合物に
添加して、選択したpＨを維持することができる。
【００１９】Ｒ1上に基がある場合、必要ならばそれを
既知の方法で保護し、その保護基を除去した後、既知の
方法で一般式(Ｉ)の他の化合物に変換できる一般式(Ｉ)
の化合物が得られる。
【００２０】一般式(ＩＩ)において、Ａが(ＣＨ2)mを表
し、mが０であり、Ｒ1がＨであり、記号:
【化１１】 がαまたはβ配置いずれかを表わす化合物は既知の化合
物である:３β−ヒドロキシ−５β−アンドロスタン−
１７β−カルボキシアルデヒド(ゲルバルト・エイ等、
ジェイ、メド、ケム、(Ｇelbart．Ａ．et al．,Ｊ．Ｍ
ed．Ｃhem．)、１９７８、２１(３)、２８４)、３β−
ヒドロキシアンドロスタン−１７β−カルボキシアルデ
ヒド(パグリアルンガ・プラジシ・エム等、テトラヘド
ロン(Ｐaglialunga Ｐradisi．Ｍ．,et al．,Ｔetrah
edron)、１９８２、３８、１８２７)、３β−ヒドロキ
シアンドロスト−４−エン−１７β−カルボキシアルデ
ヒド(チャサロウ・エフ・アイ等、ステロイズ(Ｃhasalo
w Ｆ．Ｉ．et al．,Ｓteroids)、１９８２、３９、６
１７)および３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン
−１７β−カルボキシアルデヒド(ダニシェフスキィー
・エス等、ジエイ・オーガ・ケム(Ｄanishefsky Ｓ,et
al．,Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．)、１９７５、４０、１９８
９)。
【００２１】一般式(ＩＩ)の新規化合物は、当該分野の
当業者によく知られている方法により既知の化合物から
製造される。たとえば、一般式(ＩＩ)の化合物におい
て、Ａが−(ＣＨ＝ＣＨ)n−を表し、nが１または２いず
れかであり、Ｒ1がＨであり、記号:
【化１２】 がαまたはβ配置いずれかを表わす化合物は、エステル
基を相当するアルコール基へ還元し、その後そのアルコ
ールをα,β−不飽和アルデヒドへアリル酸化すること
によって以下の既知の化合物から製造される:メチル
(Ｅ)−３β−ヒドロキシ−５β−プレグン−２０−エン
−２１−カルボキシレート(ポーザー・ブイ等、コレク
ト・クゼヒ・ケム・コミュニ(Ｐouzar．Ｖ．et al．,
Ｃollect．Ｃzech．Ｃhem．Ｃommun．)、１９９３、５
８、２９６３)、メチル(Ｅ)−３β−ヒドロキシプレグ
ン−２０−エン−２１−カルボキシレート(ポーザー・
ブイ等、コレクト・クゼヒ・ケム・コミュニ(Ｐouzar．
Ｖ．et al．,Ｃollect．Ｃzech．Ｃhem．Ｃommun．)、
１９９０、５５、１２４３)、メチル(Ｅ)−３β−ヒド
ロキシプレグン−４,２０−ジエン−２１−カルボキシ
レート(ゲルバート・エイ等、ジエイ・メド・ケム(Ｇel
bart,Ａ．et al．,Ｊ．Ｍed．Ｃhem．)、１９７９、２
２、２８７)、メチル(Ｅ)−３β−ヒドロキシプレグン
−５,２０−ジエン−２１−カルボキシレート(ポーザー
・ブイ等、コレクト・クゼヒ・ケム・コミュニ(Ｐouza
r,Ｖ．et al．,Ｃollect．Ｃzech．Ｃhem．Ｃommu
n．)、１９９０、５５、１２４３)。
【００２２】適切に選択された不飽和アルデヒドについ
て上記順序を繰り返して、一般式(II)においてnが２で
あり、Ｒ1が水素であり、記号:
【化１３】 がαまたはβ配置いずれかを表わす化合物を得ることが
できる。たとえば、一般式(ＩＩ)において、Ａが−(Ｃ
Ｈ＝ＣＲ3)−であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ3がメチルま
たはエチルであり、記号:
【化１４】 がαまたはβ配置いずれかを表わす化合物は、既知の化
合物３β−ヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β
−カルボキシアルデヒド、３β−ヒドロキシ−アンドロ
スタン−１７β−カルボキシアルデヒド、３β−ヒドロ
キシアンドロスト−４−エン−１７β−カルボキシアル
デヒド、３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１
７β−カルボキシアルデヒドを、塩基存在下でトリメチ
ル２−ホスホノプロピオネート、トリメチル２−ホスホ
ノプロピオネート、トリメチル２−ホスホノブチレート
またはトリメチル２−ホスホノブチレートと反応させ、
その後エステル基を相当するアルコール基へ還元し、そ
のアルコールをα,β−不飽和アルデヒドへアリル酸化
して製造される。
【００２３】たとえば、一般式(ＩＩ)においてＡが−
(ＣＨ2)m−であり、mが２または４いずれかであり、Ｒ1
が水素であり、記号:
【化１５】 がαまたはβ配置いずれかを表わす化合物は、一般式
(ＩＩ)においてＡが−(ＣＨ＝ＣＨ)n−であり、nが１ま
たは２いずれかであり、Ｒ1が水素であり、記号：
【化１６】 がαまたはβ配置いずれかを表わす相当する化合物を、
たとえばパラジウム、プラチナまたはラネーニッケル等
から選択された触媒の存在下で水素化することにより得
られる。
【００２４】一般式（ＩＩ)においてＡが−(ＣＨ2)m−
であり、mが１または３いずれかであり、Ｒ1が水素であ
り、記号:
【化１７】 がαまたはβ配置いずれかを表わす化合物は、一般式
(ＩＩ)においてＡが−(ＣＨ2)m−であり、mが０または
２いずれかである相当する化合物から、たとえば、塩基
存在下でのメトキシメチルトリフェニルホスホニウムク
ロライドによる鎖延長およびその後の酸加水分解;たと
えば、塩基存在下でのニトロメタンでの処理、アセチル
化によるＯＨ除去および還元、その後のニトロ基のニト
リルへの転換および所望のアルデヒドへの最後の還元よ
り製造される。
【００２５】一般式(ＩＩ)においてＡが−(ＣＨ2)m−で
あり、mが０〜４の数であるか、またはＡが−(ＣＨ＝Ｃ
Ｈ)n−であり、nが１または２いずれかであるか、また
はＡが−(ＣＨ＝ＣＲ3)−であり、Ｒ3がメチルまたはエ
チルであり、Ｒ1が水素以外であり、記号:
【化１８】 がαまたはβ配置いずれかを表わす化合物は、化合物
(ＩＩ)においてＲ1がヒドロキシである相当する化合物
を、一般式(ＩＶ)の化合物：
【化１９】 （式中、Ｒ1は水素以外の上述の意味を有し、Ｗはそれ
が結合している炭素原子に吸電子性を付与する電子吸引
性基、たとえばハロゲン、メシルオキシ(mesyloxy)また
はトシルオキシ基である。)と反応させることにより製
造される。
【００２６】上記反応は、非プロトン性、不活性溶媒、
たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは純粋なＲ1
Ｗ中、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたは水素化カ
リウム存在下にて温度範囲０℃〜１１０℃で行うことが
できる。
【００２７】前述のすべての転換において、一般式(Ｉ
Ｉ)のアルデヒド基は、必要に応じて、よく知られてい
る方法で保護され、その後除去される。一般式(ＩＩＩ)
および(ＩＶ)の化合物は既知の化合物であり、一般に市
販されているか、または既知の化合物から既知の方法に
より製造することができる。
【００２８】本発明により製造された一般式(Ｉ)の化合
物およびそれらの医薬的に受容可能な塩は、心臓血管障
害、たとえば心不全症および高血圧症の治療に有用な薬
剤であり、筋変力作用陽性薬剤、たとえばウーバイン(o
ubain)およびジギトキシンと比較して毒性が低い。一般
式(Ｉ)の前述の化合物はＮa+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼのレ
セプター部位への良好な親和力を示す。
【００２９】Ｎa+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼのレセプター部
位への親和力および酵素のアゴニストまたは阻害活性を
テストするのに、以下の方法を用いた。 ａ）ジョヘンセン(ジョヘンセン・ピイ(Ｊorghensen
Ｐ．)、ビイ・ビイ・エイ、１９７４、３５６、３６)お
よびエルドマン(エルドマン・イー等、アルツノイム・
ホルシ(Ｅrdmann Ｅ．et al．,Ａrzneim．Ｆors
h．)、１９８４、３４、１３１４)に従い精製したＮ
a+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼレセプターからの特定の3Ｈ−ウ
ーバイン結合の置換。 ｂ）テストする化合物の存在下および存在しないところ
で、精製したＮa+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼの阻害活性を32
Ｐ−ＡＴＰの加水分解の％として測定する（ドウセット
・エイ等、アム・ジェイ・フィジオル(Doucet A. et a
l.,Am.J.Physiol.)、１９８６、２５１、Ｆ８５１）。
【００３０】収縮血圧(ＳＢＰ)および心搏数(ＨＲ)を、
生後４ケ月の高血圧症前の、すなわち高血圧症発症前の
雄のラットにおいて、関節テイル−カフ血量測定法（in
direct tail-cuff plethysmographic method）により測
定し、(ＭＨＳまたはＳＨＲ)、ＳＢＰの基礎値を記録し
た。その後、ラットを７匹づつにグループ分けし、グル
ープを対照および処置グループに分けた。０.５％(w／
v)メトセル(Ｍethocel)中に懸濁させた化合物を少なく
とも５週間毎日経口投与した。対照群においてはメトセ
ル単独を投与した。
【００３１】ＳＢＰおよびＨＲを毎週処置後６および２
４時間後測定した。処置開始５週間後、対照群(生後９
ケ月のラット)において高血圧が十分に進行したとき、
１週間投与をやめ、ＳＢＰが低いままであるか、または
対照群の基礎値に回復するかどうかを確認した。
【００３２】高血圧活性を評価する際のこの方法の信頼
度を先にβ−ブロッキング薬剤でテストした。この薬剤
は、高血圧症のラット(ＳＨＲ)に投与した場合、いかな
る血圧低下活性も示さないが、離乳後、５週間を越えて
投与すると高血圧の進行を防止するのに有効であった
(タケダ・ケイ等、ジャパン・ジエイ・ファマコル(Ｔak
eda Ｋ．et al．,Ｊapan Ｊ．Ｐharmacol．)、１９
７９、２９、１７１;タケダ・ケイ等、ジャパン・ジエ
イ・ファマコル(Ｔakeda Ｋ．et al．,ＪapanＪ．Ｐh
armacol．)、１９８２、３２、２８３;リチャー・シー
等、ユーロ・ジエイ・ファマコル(Ｒicher Ｃ．et a
l．,Ｅur．Ｊ．Ｐharmacol)、１９７８、４７、３９
３)。
【００３３】本発明のいくつかの化合物の酵素への親和
力および阻害活性を以下の表１に示す。
【表１】
【００３４】高血圧の発達を防止するいくつかの化合物
の活性を以下の表２に示す。
【表２】 本発明を以下の実施例を用いて説明するが、本発明はこ
れらに制限されるものではない。
【００３５】
【実施例】実施例１ (Ｅ)−１７β−(２−ジメチルアミノエトキシイミノメ
チル)−５β−アンドロスタン−３β−オール(Ｉ−a) ２−ジメチルアミノエトキシアミンジヒドロクロライド
０．３１gを、酢酸ナトリウム０.５４gの水２.８mlおよ
びジオキサン４ml溶液に溶解した。pＨが４.７に達する
まで、１Ｎ塩酸を滴下した。３β−ヒドロキシ−５β−
アンドロスタン−１７β−カルボキシアルデヒド(ゲル
バート・エイ等、ジエイ・メド・ケム(Ｇelbart．Ａ．e
t al．,Ｊ．Ｍed．Ｃhem．)、１９７８、２１(３)、２
８４)０.５０gのジオキサン６ml溶液をゆっくりと滴下
し、その結果得られた混合物を室温にて３０分間撹拌し
ながら維持した。その後、混合物を水で希釈し、メチレ
ンクロライドで抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、減圧下でエパポレートして乾燥させた。粗
生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー(ＳiＯ2)に
より溶離液としてクロロホルム／メタノール／アンモニ
ア ９５／５／１を用いて精製し、(Ｉ−a)の遊離塩基
０.４１gを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3,ppm,ＴＭＳ基準):
０.６４(３Ｈ,s);０.９１(３Ｈ,s);２.２８(６Ｈ,s);
２.６５(２Ｈ,t);３.５８(１Ｈ,m);４.１０(２Ｈ,t);
７.４０(１Ｈ,d).
【００３６】実施例２ (Ｅ)−１７β−[２−ジメチルアミノエトキシイミノメ
チル]−３β−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]−５
β−アンドロスタン(Ｉ−b) １７β−[２−(１,３−ジオキソラニル)]−３β−[２−
(１−ピロリジニル)エトキシ]−５β−アンドロスタン
(製法１)０.５２gの水１mlおよびジオキサン１０ml溶液
を、１Ｎ塩酸でpＨ２に調整した。室温にて４時間後、
２−ジメチルアミノエトキシアミンジヒドロクロライド
０.２５gを添加し、その結果得られた混合物を室温にて
１日間撹拌した。減圧下でジオキサンをエバポレート
し、その残渣をＮa2ＣＯ3の５％水溶液でpＨ９に調整
し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を無水硫
酸ナトリウムで脱水し、減圧下でエバポレートして乾燥
させた。残渣をフラッシュ−クロマトグラフィー(ＳiＯ
2)により溶離液としてクロロホルム／メタノール／アン
モニア９５／５／０.５を用いて精製し、遊離塩基０.３
８gを得、これを理論量のシュウ酸で塩化し、化合物(Ｉ
−b)ジオキサレート０.４８gを白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ，ppm，ＴＭＳ基
準):０.７０(３Ｈ,s);０.９９(３Ｈ,s);２.９５(６Ｈ,
s);３.００−３.３０(２Ｈ,m);３.３５−３.５０(４Ｈ,
m);３.５０−３.８０(５Ｈ,m);４.３１(２Ｈ,t);７.４
９(１Ｈ,d).
【００３７】実施例３ (Ｅ)−１７β−(２−アミノエトキシイミノメチル)−ア
ンドロスト−４−エン−３β−オール(Ｉ−c) 実施例１記載の方法と同様にして、３β−ヒドロキシア
ンドロスト−４−エン−１７β−カルボキシアルデヒド
(チャサロウ・エフ・アイ等、ステロイズ(Ｃhasalow.
Ｆ.Ｉ.et al.,Ｓteroids)、１９８２、３９、６１７)
０.５０gおよび２−アミノエトキシアミンジヒドロクロ
ライドからＺ異性体１０％を含む化合物(I-c)(０.３９
g)を白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3,ppm,ＴＭＳ基準):
０.７１(３Ｈ,s);１.００(３Ｈ,s);３.０１(２Ｈ,m);
４.１４−４.２６(１Ｈ,m);４.４５(２Ｈ,m);５.３２
(１Ｈ,m);６.７０(０.１Ｈ,d);７.４１(０.９Ｈ,d).
【００３８】実施例４ (Ｅ)−１７β−[３−(２−ジメチルアミノエトキシイミ
ノメチル)−アンドロスト−４−エン−３β−オール(Ｉ
−d) 実施例１記載の方法と同様にして、３β−ヒドロキシア
ンドロスト−４−エン−１７β−カルボキシアルデヒド
(チャサロウ・エフ・アイ等、ステロイズ(Ｃhasalow.
Ｆ.Ｉ.et al.,Ｓteroids)、１９８２、３９、６１７)
０.５０gおよび２−ジメチルアミノエトキシアミンジヒ
ドロクロライドからＺ異性体１０％を含む化合物(Ｉ−
d)(０.３５g)を白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3,ppm,ＴＭＳ基準);
０.７０(３Ｈ,s);１.０２(３Ｈ,s);２.８２(６Ｈ,s);
３.３２(２Ｈ,m);４.１４−４.２６(１Ｈ,m);４.４９
(２Ｈ,m);５.３２(１Ｈ,m);６.７２(０.１Ｈ,d);７.４
２(０.９Ｈ,d).
【００３９】実施例５ (Ｅ)−１７β−(２−アミノエトキシイミノメチル)−ア
ンドロスト−５−エン−３β−オール(Ｉ−e) 実施例１記載の方法と同様にして、３β−ヒドロキシア
ンドロスト−５−エン−１７β−カルボキシアルデヒド
(ダニシェフスキィー・エス等、ジエイ・オーガ・ケム
(Ｄanishefsky Ｓ,et al．,Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．)、１
９７５、４０、１９８９)０.５０gおよび２−アミノエ
トキシアミンジヒドロクロライドからＺ異性体１０％を
含む化合物(Ｉ−e)(０.４３g)を白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3,ppm,ＴＭＳ基準);
０.７１(３Ｈ,s);１.０２(３Ｈ,s);３.０１(２Ｈ,m);
３.４５−３.６２(１Ｈ,m);４.４５(２Ｈ,m);５.３７
(１Ｈ,m);６.７０(０.１Ｈ,d);７.４１(０.９Ｈ，
ｄ）．
【００４０】実施例６ （Ｅ)−１７β−[２−ジメチルアミノエトキシイミノメ
チル]−アンドロスト−５−エン−３β−オール(Ｉ−f) 実施例１記載の方法と同様にして、３β−ヒドロキシア
ンドロスト−５−エン−１７β−カルボキシアルデヒド
(ダニシェフスキィー・エス等、ジエイ・オーガ・ケム
(Ｄanishefsky Ｓ,et al．,Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．)、１
９７５、４０、１９８９)０.５０gおよび２−ジメチル
アミノエトキシアミンジヒドロクロライドからＺ異性体
１０％を含む化合物(Ｉ−f)(０.４５g)を白色固体とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3,ppm,ＴＭＳ基準):
０.７０(３Ｈ,s);１.０２(３Ｈ,s);２.８２(６Ｈ,s);
３.３１(２Ｈ,m);３.４７−３.６２(１Ｈ,m);４.４８
(２Ｈ,m);５.３７(１Ｈ,m);６.７２(０.１Ｈ,d);７.４
２(０.９Ｈ,d).
【００４１】実施例７ (Ｅ,Ｅ)−１７β−[３−(２−アミノエトキシイミノ)−
１−プロペニル]−アンドロスト−５−エン−３β−オ
ール(Ｉ−g) 実施例１記載の方法と同様にして、(Ｅ)−３β−ヒドロ
キシ−プレグナ−５,２０−ジエン−２１−カルボキシ
アルデヒド(製法２)０.５０gおよび２−アミノエトキシ
アミンジヒドロクロライドからＺ異性体１５％を含む化
合物(Ｉ−g)(０.４２g)を白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3,ppm,ＴＭＳ基準):
０.６５(３Ｈ,s);１.０２(３Ｈ,s);２.９７(２Ｈ,m);
３.４５−３.６５(１Ｈ,m);３.９９−４.１６(２Ｈ,m);
５.３８(１Ｈ,m);５.９５−６.１８(２Ｈ,m);７.０２
(０.１５Ｈ,d);７.７６(０.８５Ｈ,d).
【００４２】実施例８ (Ｅ,Ｅ)−１７β−[３−(２−ジメチルアミノエトキシ
イミノ)−１−プロペニル]−アンドロスト−５−エン−
３β−オール(Ｉ−h) 実施例１記載の方法と同様にして、(Ｅ)−３β−ヒドロ
キシ−プレグナ−５,20-シ゛エン-21-カルホ゛キシアルテ゛ヒト゛(製法２)０.
４５gおよび２−ジメチルアミノエトキシアミンジヒド
ロクロライドからＺ異性体１５％を含む化合物(Ｉ−h)
(０.４０g)を白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3,ppm,ＴＭＳ基準):
０.６４(３Ｈ,s);１.０２(３Ｈ,s);２.３０(６Ｈ,s);
２.６０(２Ｈ,m):３.４７−３.６０(１Ｈ,m):４.１５
(２Ｈ,t):５.３６(１Ｈ,m):５.９２−６.１７(２Ｈ,m);
７.００(０.１５Ｈ,d);７.７７(０.８５Ｈ,d).
【００４３】実施例９ (Ｅ,Ｅ)−１７β−[３−(３−ジメチルアミノプロポキ
シイミノ)−１−ピロペニル]−アンドロスト−５−エン
−３β−オール(Ｉ−i) 実施例１記載の方法と同様にして、(Ｅ)−３β−ヒドロ
キシプレグナ−５,２０−ジエン−２１−カルボキシア
ルデヒド(製法２)０.６０gおよび２−ジメチルアミノプ
ロポキシアミンジヒドロクロライドから化合物(Ｉ−i)
(０.５２g)を白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3,ppm,ＴＭＳ基準):
０.６３(３Ｈ,s);１.０１(３Ｈ,s);２.２５(６Ｈ,s);
２.３５(２Ｈ,m);３.４７−３.６０(１Ｈ,m);４.０５
(２Ｈ,t);５.３６(１Ｈ,m);５.９０−６.０６(２Ｈ,m);
７.７４(１Ｈ,d).
【００４４】実施例１０ (Ｅ,Ｅ)−１７β−[３−(２−アミノエトキシイミノ)−
２−メチル−１−プロペニル]−アンドロスト−５−エ
ン−３β−オール(Ｉ−j) 実施例１記載の方法と同様にして、(Ｅ)−３β−ヒドロ
キシ−２１−メチルプレグナ−５,２０−ジエン−２１
−カルボキシアルデヒド(製法３)０.４０gおよび２−ジ
メチルアミノプロポキシアミンジヒドロクロライドから
化合物(Ｉ−j)(０.３０g)を白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3,ppm,ＴＭＳ基準):
０.６６(３Ｈ,s);１.０１(３Ｈ,s);１.７１(３Ｈ,d);
３.００(２Ｈ,m);３.４５−３.６５(１Ｈ,m);４.０−
４.１８(２Ｈ,m);５.３７(１Ｈ,m);５.８５(１Ｈ,m);
７.７５(１Ｈ，ｄ）．
【００４５】実施例１１ （Ｅ)−１７β[３−(２−ジメチルアミノエトキシイミ
ノ)プロピル]−アンドロスト−５−エン−３β−オール
(Ｉ−k) 実施例１記載の方法と同様にして、３−(３β−ヒドロ
キシアンドロスト−５−エン−１７β−イル)プロピオ
ンアルデヒド(製法４)０.３０gおよび２−ジメチルアミ
ノプロポキシアミンジヒドロクロライドからＺ異性体１
０％を含む化合物(Ｉ−k)(０.２２g)を白色固体として
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3,ppm,ＴＭＳ基準):
０.７０(３Ｈ,s);１.０３(３Ｈ,s);２.３０(５.４Ｈ,
s);２.３２(０.６Ｈ,s);２.６０(１.８Ｈ,t);２.６３
(０.２Ｈ,t);３.４７−３.６０(１Ｈ,m);４.１２(１.８
Ｈ,t);４.１６(０.２Ｈ,t);６.８０(０.１Ｈ,t);７.５
５(０.９Ｈ,t).
【００４６】実施例１２ (ＥＺ)−１７β−(３−ジメチルアミノプロポキシイミ
ノメチル)−アンドロスト−５−エン−３β−オール(Ｉ
−l) 実施例１記載の方法と同様にして、３β−ヒドロキシア
ンドロスト−５−エン−１７β−イルカルボキシアルデ
ヒド(ダニシェフスキィー・エス等、ジエイ・オーガ・
ケム(Ｄanishefsky Ｓ,et al．,Ｊ．Ｏrg．Ｃhe
m．)、１９７５、４０、１９８９)(０.２５g)および３
−ジメチルアミノプロポキシアミンジクロライドからＥ
異性体８８％およびＺ異性体１２％の混合物として、表
題化合物(Ｉ−l)(０.２３g)を白色固体で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3,ppm,ＴＭＳ基準):
０.７０(３Ｈ,s);１.０３(３Ｈ,s);２.２５(６Ｈ,s);
２.３１−２.４０(２Ｈ,m);３.４７−３.６１(１Ｈ,m);
４.０７(２Ｈ,t);５.３７(１Ｈ,m);６.６２(０.１２Ｈ,
d);７.３７(０.８８Ｈ,d).
【００４７】実施例１３ (Ｅ)−１７β−(３−アミノプロポキシイミノメチル)−
アンドロスト−５−エン−３β−オール(Ｉ−m) 実施例１記載の方法と同様にして、３β−ヒドロキシア
ンドロスト−５−エン−１７β−イルカルボキシアルデ
ヒド(ダニシェフスキィー・エス等、ジエイ・オーガ・
ケム(Ｄanishefsky Ｓ,et al．,Ｊ．Ｏrg．Ｃhe
m．)、１９７５、４０、１９８９)(０.２５g)および３
−アミノプロポキシアミンジクロライドからＥ異性体９
２％およびＺ異性体８％の混合物として、表題化合物
(Ｉ−m)(０.２０g)を淡黄色固体で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3,ppm,ＴＭＳ基準):
０.７０(３Ｈ,s);１.０３(３Ｈ,s);２.８０(２Ｈ,t);
３.４６−３.６０(１Ｈ,m);４.１１(２Ｈ,t);５.３７
(１Ｈ,m);６.６２(０.０８Ｈ,d);７.３７(０.９２Ｈ,
d).
【００４８】実施例１４ (ＥＺ)−１７β−(４−アミノブトキシイミノメチル)−
アンドロスト−５−エン−３β−オール(Ｉ−n) 実施例１記載の方法と同様にして、３β−ヒドロキシア
ンドロスト−５−エン−１７β−イルカルボキシアルデ
ヒド(ダニシェフスキィー・エス等、ジエイ・オーガ・
ケム(Ｄanishefsky Ｓ,et al．,Ｊ．Ｏrg．Ｃhe
m．)、１９７５、４０、１９８９)(０.２５g)および４
−アミノブトキシアミンジクロライドからＥ異性体８８
％およびＺ異性体１２％の混合物として、表題化合物
(Ｉ−n)(０.２１g)を白色固体で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3,ppm,ＴＭＳ基準):
０.７０(３Ｈ,s);１.０３(３Ｈ,s);２.７２(２Ｈ,t);
３.４６−３.６１(１Ｈ,m);４.０４(２Ｈ,t);５.３７
(１Ｈ,m);６.６２(０.１２Ｈ,d);７.３６(０.８８Ｈ,
d).
【００４９】実施例１５ (ＥＺ)−１７β−(４−ジメチルアミノブトキシイミノ
メチル)−アンドロスト−５−エン−３β−オール(Ｉ−
o) 実施例１記載の方法と同様にして、３β−ヒドロキシア
ンドロスト−５−エン−１７β−イルカルボキシアルデ
ヒド(ダニシェフスキィー・エス等、ジエイ・オーガ・
ケム(Ｄanishefsky Ｓ,et al．,Ｊ．Ｏrg．Ｃhe
m．)、１９７５、４０、１９８９)(０.１６g)および４
−ジメチルアミノブトキシアミンジクロライドからＥ異
性体８８％およびＺ異性体１２％の混合物として、表題
化合物(Ｉ−o)(０.１４g)を白色固体で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3,ppm,ＴＭＳ基準):
０.７０(３Ｈ,s);１.０３(３Ｈ,s);２.２２(６Ｈ,s);
２.２９(２Ｈ,m);３.４６−３.６０(１Ｈ,m);４.０５
(２Ｈ,t);５.３７(１Ｈ,m);６.６１(０.１２Ｈ,d);７.
３６(０.８８Ｈ,d).
【００５０】実施例１６ [Ｅ(Ｅ,Ｚ)]−１７β−[３−(４−アミノブトキシイミ
ノ)−１−プロペニル]−アンドロスト−５−エン−３β
−オール(Ｉ−p) 実施例１記載の方法と同様にして、(Ｅ)−３β−ヒドロ
キシプレグナ−５,２０−ジエン−２１−カルボキシア
ルデヒド(製法２)(０.１５g)および４−アミノブトキシ
アミンジクロライドから(Ｅ,Ｅ)異性体８０％および
(Ｅ,Ｚ)異性体２０％の混合物として、表題化合物(Ｉ−
p)(０.１４g)を白色固体で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3,ppm,ＴＭＳ基準):
０.６３(３Ｈ,s);１.０３(３Ｈ,s);２.７４(２Ｈ,t);
３.４６−３.６２(１Ｈ,m);４.０９(２Ｈ,m);５.３７
(１Ｈ,m);５.９２−６.１７(２Ｈ,m);６.９９(０.２Ｈ,
d);７.７１(０.８Ｈ,d).
【００５１】製法１ １７β−[２−(１,３−ジオキソラニル)]−３β−[２−
(１−ピロリジニル)エトキシ]−５β−アンドロスタン
(ＩＩ−a) ３β−ヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−カ
ルボキシアルデヒド２.５０g(ゲルバート・エイ等、ジ
エイ・メド・ケム(Ｇelbart.Ａ.et al.,Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.)、１９７８、２１(３)、２８４)、エチレングリコー
ル４.５０mlおよびシュウ酸０.３０gの混合物をアセト
ニトリル５０ml中にて室温で３時間撹拌しながら維持し
た。その後、混合物を炭酸水素ナトリウムの５％水溶液
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を無水硫酸
ナトリウムで脱水し、減圧下でエバポレートして乾燥さ
せて、１７β−[２−(１,３−ジオキソラニル)]−５β
−アンドロスタン−３β−オール２.６６gを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3,ppm,ＴＭＳ基準):
０.７２(３Ｈ,s);０.９８(３Ｈ,s);３.７０−４.００
(４Ｈ,m);４.１１(１Ｈ,m);４.７１(１Ｈ,d).
【００５２】１７β−[２−(１,３−ジオキソラニル)]
−５β−アンドロスタン−３β−オール２.５６g、１−
(２−クロロエチル)ピロリジン１４.７０gおよび水素化
ナトリウム３.３０g(鉱油中５５％懸濁液)の混合物を無
水テトラヒドロフラン１１０ml中、還流温度にて１２時
間維持した。混合物を冷却し、それに水を添加し、その
結果得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液
を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下でエバポレート
し乾燥させた。粗生成物をフラッシュ−クロマトグラフ
ィー(ＳiＯ2)により溶離液としてクロロホルム／メタノ
ール ９５／５を用いて精製し、オイルとして(ＩＩ−a)
１.９０gを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3,ppm,ＴＭＳ基準):
０.７１(３Ｈ,s);０.９１(３Ｈ,s);２.６０−２.８０
(４Ｈ,m);２.７６(３Ｈ,t);３.６０−３.６５(３Ｈ,m);
３.７５−４.００(４Ｈ,m);４.７１(１Ｈ,d).
【００５３】製法２ (Ｅ)−３β−ヒドロキシプレグナ−５,２０−ジエン−
２１−カルボキシアルデヒド(ＩＩ−b) メチル(Ｅ)−３β−ヒドロキシプレグナ−５,２０−ジ
エン−２１−カルボキシレート(ポーザー・ブイ等、コ
レクト・クゼヒ・ケム・コミュニ(Ｐouzar.Ｖ.et al.,
Ｃollect.Ｃzech.Ｃhem.Ｃommun.)、１９９０、５５、
１２４３)４.８５gの無水テトラヒドロフラン２００ml
溶液に、ヘキサン中i-Ｂu2ＡlＨ(１Ｍ)８１mlを窒素雰
囲気下、−７８℃にて滴下した。２時間後、反応混合物
をクエン酸水溶液(水１００ml中３０g)で処理した。混
合物をセライトで濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し
た。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で
エバポレートして乾燥させ、(Ｅ)−２１−ヒドロキシメ
チルプレグナ−５,２０−ジエン−３β−オール４.２５
gを白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3,ppm,ＴＭＳ基準):
０.６２(３Ｈ,s);１.０５(３Ｈ,s);３.４７−３.６０
(１Ｈ,m);４.１３(２Ｈ,d);５.３８(１Ｈ,m);５.６５
(２Ｈ,m).
【００５４】(Ｅ)−２１−ヒドロキシメチルプレグナ−
５,２０−ジエン−３β−オール４.２５gのクロロホル
ム１５０ml溶液に、ＭnＯ2１１gを室温にて添加した。
その溶液を一晩中撹拌しながら維持し、その後混合物を
セライトで濾過した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで
脱水し、減圧下でエバポレートして乾燥させ、化合物
(ＩＩ−b)３.８９gを白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3,ppm,ＴＭＳ基準):
０.７０(３Ｈ,s);１.０３(３Ｈ,s);３.４６−３.６１
(１Ｈ,m);５.３７(１Ｈ,m);６.０８−６.１７(１Ｈ,d
d);６.８０−６.９０(１Ｈ,dd);９.５２(１Ｈ,d).
【００５５】製法３ (Ｅ)−３β−ヒドロキシ−２１−メチルプレグナ−５,
２０−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド(ＩＩ−c) 無水ＴＨＦ１００ml中の水素化ナトリウム(鉱油中５５
％懸濁液)１.２０gの混合物に、トリエチル２−ホスホ
ノプロピオネート６.９mlを０℃にて滴下した。混合物
を室温にて３０分間撹拌し、その後ＴＨＦ５０ml中の３
β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７β−カル
ボキシアルデヒド(ダニシェフスキー・エス等、ジエイ
・オーガ・ケム(Ｄanishefsky,Ｓ.et al.,Ｊ.Ｏrg.Ｃh
em.)、１９７５、４０、１９８９)４.８０gを滴下し
た。２時間後、混合物をＮaＨ2ＰＯ4の５％水溶液２０
０mlで希釈した;有機相を分離し、水性相を酢酸エチル
で抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、
減圧下でエバポレートして乾燥させた。生成物をフラッ
シュ−クロマトグラフィー(ＳiＯ2)により溶離液として
シクロヘキサン／酢酸エチル １／１を用いて精製し、
エチル(Ｅ)−３β−ヒドロキシ−２１−メチルプレグナ
−５,２０−ジエン−２１−カルボキシレート４.６５g
を白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3,ppm,ＴＭＳ基準):
０.６５(３Ｈ,s);１.００(３Ｈ,s);１.３０(３Ｈ,t);
１.８５(３Ｈ,d);３.４６−３.６０(１Ｈ,m);４.２０
(２Ｈ,q);５.３７(１Ｈ,d);６.７０−６.８０(１Ｈ,m).
【００５６】製法２に記載の方法と同様にして、エチル
(Ｅ)−３β−ヒドロキシ−２１−メチルプレグナ−５,
２０−ジエン−２１−カルボキシレート４.５０gから、
(ＩＩ−c)３.０５gを白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3,ppm,ＴＭＳ基準):
０.７０(３Ｈ,s);１.０３(３Ｈ,s);１.８０(３Ｈ,s);
３.４６−３.６１(１Ｈ,m);５.３７(１Ｈ,m);６.５０−
６.６０(１Ｈ,m);９.４２(１Ｈ,s).
【００５７】製法４ ３−(３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７
β−イル)プロピオンアルデヒド(ＩＩ−d) (Ｅ)−３β−ヒドロキシプレグナ−５,２０−ジエン−
２１−カルボキシルアルデヒド(ＩＩ−c)６.００gおよ
びエタノール１.２０Ｌ中５％木炭上パラジウム(pallad
ium on charcoal)１.２０gの混合物を室温および大気圧
下にて３０分間水素化した。その後、混合物をセライト
で濾過し、エタノールを減圧下でエバポレートして乾燥
させ、化合物(ＩＩ−d)５.８３gを白色固体として得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3,ppm,ＴＭＳ基準):
０.９７(３Ｈ,s);０.９８(３Ｈ,s);２.２０−２.５５
(２Ｈ,m);３.５０−３.６０(１Ｈ,m);５.３５(１Ｈ,m);
９.７０(１Ｈ,m).
【００５８】
【発明の効果】本発明により、Ｎa+、Ｋ+−ＡＴＰアー
ゼのレセプター部位と高親和性を示し、心臓血管系に活
性な化合物を容易に製造することができる。このため、
本発明の化合物は心臓血管障害、例えば、心不全症およ
び高血圧症等に有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルイサ・クアドリ イタリア20063チェルヌスコ・スル・ナビ リオ（ミラノ）、ビア・カルロ・ポルタ11 番 (72)発明者 アルベルト・チェリ イタリア20060ジェサーテ（ミラノ）、ビ ア・モンテ・サン・ミケーレ７番 (72)発明者 パトリツィア・フェラーリ イタリア21100バレーゼ、ビア・ガスパロ ット57番 (72)発明者 マリア・ピア・ザッパビニャ イタリア20213マジェンタ（ミラノ）、ビ ア・ルチオ・ロンバルド・ラディチェ22番 (54)【発明の名称】 心臓血管系に活性な新規17−ヒドロキシイミノアルキルおよび17−ヒドロキシイミノメチルアル ケニルシクロペンタンペルヒドロフェナントレン誘導体、それらの製造方法およびそれらの化合 物を含む医薬組成物

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(Ｉ): 【化１】 （式中、記号: 【化２】 はαまたはβ配置またはＺまたはＥ配置いずれかを表わ
    す;Ａは−(ＣＨ2)m−、−(ＣＨ＝ＣＨ)n−または−(Ｃ
    Ｈ＝ＣＲ3)−を表わす(式中、mは０〜４の数である;nは
    １または２いずれかである;Ｒ3はメチル、エチルまたは
    n−プロピルを表わす。)；Ｒ1はＨ、もしくはＮＲ4Ｒ5
    で置換されているか、またはされていないＣ2〜Ｃ4アル
    キルである(式中、Ｒ4、Ｒ5は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキルであり、またはＲ4およびＲ5はそれらが結合する
    窒素原子と、ＮおよびＯから選択されるヘテロ原子を任
    意に１つさらに含む飽和または不飽和のモノヘテロ５員
    環または６員環を形成することができる。)；Ｒ2はＮＲ
    4Ｒ5またはＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2で置換されているか、
    またはされていないＣ2〜Ｃ4アルキルを表わす(式中、
    Ｒ4およびＲ5は上述のＲ4およびＲ5と同様である。)。)
    の１７−ヒドロキシイミノアルキルおよび１７−ヒドロ
    キシイミノメチルアルケニルシクロペンタンペルヒドロ
    フェナントレン。
  2. 【請求項２】 一般式(Ｉ)の化合物の立体異性体、Ｚお
    よびＥ異性体およびそれらの混合物、光学異性体および
    それらの混合物および医薬的に受容可能な塩。
  3. 【請求項３】 (Ｅ)−１７β−(２−アミノエトキシイ
    ミノメチル)−５β−アンドロスタン−３β−オール、
    (Ｅ)−１７β−(３−アミノプロポキシイミノメチル)−
    ５β−アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ)−１７β−
    (４−アミノブトキシイミノメチル)−５β−アンドロス
    タン−３β−オール、(Ｅ)−１７β−(２−ジメチルア
    ミノエトキシイミノメチル)−５β−アンドロスタン−
    ３β−オール、(Ｅ)−１７β−(３−ジメチルアミノプ
    ロポキシイミノメチル)−５β−アンドロスタン−３β
    −オール、(Ｅ)−１７β−(４−ジメチルアミノブトキ
    シイミノメチル)−５β−アンドロスタン−３β−オー
    ル、(Ｅ)−１７β−(２−グアニジノエトキシイミノメ
    チル)−５β−アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ)−
    １７β−(３−グアニジノプロポキシイミノメチル)−５
    β−アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ,Ｅ)−１７β
    −[３−(２−アミノエトキシイミノ)−１−プロペニル]
    −５β−アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ,Ｅ)−１
    ７β−[３−(３−アミノプロポキシイミノ)−１−プロ
    ペニル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ)
    −１７β−[３−(４−アミノブトキシイミノ)−１−プ
    ロペニル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、
    (Ｅ,Ｅ)−１７β−[３−(２−ジメチルアミノエトキシ
    イミノ)−１−プロペニル]−５β−アンドロスタン−３
    β−オール、(Ｅ,Ｅ)−１７β−[３−(３−ジメチルア
    ミノプロポキシイミノ)−１−プロペニル]−５β−アン
    ドロスタン−３β−オール、(Ｅ,Ｅ)−１７β−[３−
    (２−グアニジノエトキシイミノ)−１−プロペニル]−
    ５β−アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ,Ｅ)−１７
    β−[３−(３−グアニジノプロポキシイミノ)−１−プ
    ロペニル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、
    (Ｅ,Ｅ)−１７β−[３−(２−アミノエトキシイミノ)−
    ２−メチル−１−プロペニル]−５β−アンドロスタン
    −３β−オール、(Ｅ,Ｅ)−１７β−[３−(３−アミノ
    プロポキシイミノ)−２−メチル−１−プロペニル]−５
    β−アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ,Ｅ)−１７β
    −[３−(２−ジメチルアミノエトキシイミノ)−２−メ
    チル−１−プロペニル]−５β−アンドロスタン−３β
    −オール、(Ｅ,Ｅ)−１７β−[３−(３−ジメチルアミ
    ノプロポキシイミノ)−２−メチル−１−プロペニル]−
    ５β−アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ,Ｅ)−１７
    β−[３−(２−グアニジノエトキシイミノ)−２−メチ
    ル−１−プロペニル]−５β−アンドロスタン−３β−
    オール、(Ｅ,Ｅ)−１７β−[３−(３−グアニジノプロ
    ポキシイミノ)−２−メチル−１−プロペニル]−５β−
    アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ,Ｅ)−１７β−[３
    −(２−アミノエトキシイミノ)−２−エチル−１−プロ
    ペニル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ,
    Ｅ,Ｅ)−１７β−[５−(２−アミノエトキシイミノ)−
    １,３−ペンタジエニル]−５β−アンドロスタン−３β
    −オール、(Ｅ,Ｅ,Ｅ)−１７β−[５−(３−アミノプロ
    ポキシイミノ)−１,３−ペンタジエニル]−５β−アン
    ドロスタン−３β−オール、(Ｅ,Ｅ,Ｅ)−１７β−[５
    −(２−ジメチルアミノエトキシイミノ)−１,３−ペン
    タジエニル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、
    (Ｅ,Ｅ,Ｅ)−１７β−[５−(３−ジメチルアミノプロポ
    キシイミノ)−１,３−ペンタジエニル]−５β−アンド
    ロスタン−３β−オール、(Ｅ,Ｅ,Ｅ)−１７β−[５−
    (２−グアニジノエトキシイミノ)−１,３−ペンタジエ
    ニル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ,Ｅ,
    Ｅ)−１７β−[５−(３−グアニジノプロポキシイミノ)
    −１,３−ペンタジエニル]−５β−アンドロスタン−３
    β−オール、(Ｅ)−１７β−[２−(２−アミノエトキシ
    イミノ)エチル]−５β−アンドロスタン−３β−オー
    ル、(Ｅ)−１７β−[２−(３−アミノプロポキシイミ
    ノ)エチル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、
    (Ｅ)−１７β−[２−(２−ジメチルアミノエトキシイミ
    ノ)エチル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、
    (Ｅ)−１７β−[２−(３−ジメチルアミノプロポキシイ
    ミノ)エチル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、
    (Ｅ)−１７β−[２−(２−グアニジノエトキシイミノ)
    エチル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ)
    −１７β−[２−(３−グアニジノプロポキシイミノ)エ
    チル]−５β−アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ)−
    １７β−[３−(２−アミノエトキシイミノ)プロピル]−
    ５β−アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ)−１７β−
    [３−(３−アミノプロポキシイミノ)プロピル]−５β−
    アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ)−１７β−[３−
    (２−ジメチルアミノエトキシイミノ)プロピル]−５β
    −アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ)−１７β−[３
    −(３−ジメチルアミノプロポキシイミノ)プロピル]−
    ５β−アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ)−１７β−
    [３−(２−グアニジノエトキシイミノ)プロピル]−５β
    −アンドロスタン−３β−オール、(Ｅ)−１７β−[３
    −(３−グアニジノプロポキシイミノ)プロピル]−５β
    −アンドロスタン−３β−オール、および前述の化合物
    の、もしあればＥおよびＺ異性体およびそれらの混合
    物、および相当するアンドロスタン３β−オール、アン
    ドロスト−４−エン−３β−オールおよびアンドロスト
    −５−エン−３β−オール;および前述の化合物の相当
    する３β−(２−アミノエチル)、３β−(２−ジメチル
    アミノエチル)、３β−(２−(１−ピロリジニル)エチ
    ル)、３β−(３−アミノプロピル)、３β−(３−ジメチ
    ルアミノプロピル)および３β−(３−(１−ピロリジニ
    ル)プロピル)エーテル：から選択される請求項１記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 一般式(ＩＩ): 【化３】 (式中、Ａ、Ｒ1および記号: 【化４】 は上述のものと同様の意味を表わす。)の化合物を一般
    式(ＩＩＩ): 【化５】 (式中、Ｒ2は上述のものと同様の意味を表わす。)の化
    合物と縮合反応させ、一般式(Ｉ)の化合物を得ることを
    含む、一般式(Ｉ)の化合物の製造方法。
  5. 【請求項５】 化学式(Ｉ)の化合物および医薬的に受容
    可能な賦形剤を含む医薬組成物。
JP8162831A 1995-06-23 1996-06-24 心臓血管系に活性な新規１７−ヒドロキシイミノアルキルおよび１７−ヒドロキシイミノメチルアルケニルシクロペンタンペルヒドロフェナントレン誘導体、それらの製造方法およびそれらの化合物を含む医薬組成物 Pending JPH0912593A (ja)

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