JPH0912593A - 心臓血管系に活性な新規17−ヒドロキシイミノアルキルおよび17−ヒドロキシイミノメチルアルケニルシクロペンタンペルヒドロフェナントレン誘導体、それらの製造方法およびそれらの化合物を含む医薬組成物 - Google Patents
心臓血管系に活性な新規17−ヒドロキシイミノアルキルおよび17−ヒドロキシイミノメチルアルケニルシクロペンタンペルヒドロフェナントレン誘導体、それらの製造方法およびそれらの化合物を含む医薬組成物Info
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- C07J7/009—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by only one oxygen atom doubly bound
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 Na+、K+−ATPアーゼのレセプター部位
と高親和性を示し、心臓血管系に活性な化合物を提供す
ること。 【解決手段】 一般式(I): 【化1】 の17−ヒドロキシイミノアルキルおよび17−ヒドロ
キシイミノメチルアルケニルシクロペンタンペルヒドロ
フェナントレン。
と高親和性を示し、心臓血管系に活性な化合物を提供す
ること。 【解決手段】 一般式(I): 【化1】 の17−ヒドロキシイミノアルキルおよび17−ヒドロ
キシイミノメチルアルケニルシクロペンタンペルヒドロ
フェナントレン。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、心臓血管系に活性
な新規の17−ヒドロキシイミノアルキルおよび17−
ヒドロキシイミノメチルアルケニルシクロペンタンペル
ヒドロフェナントレン誘導体、それらの製造方法、およ
び心臓血管障害、たとえば、心不全症および高血圧症の
治療用の上記化合物を含む医薬組成物に関する。
な新規の17−ヒドロキシイミノアルキルおよび17−
ヒドロキシイミノメチルアルケニルシクロペンタンペル
ヒドロフェナントレン誘導体、それらの製造方法、およ
び心臓血管障害、たとえば、心不全症および高血圧症の
治療用の上記化合物を含む医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】17−ヒドロキシイミノメチル−5β−
アンドロスタン−3β−14β−ジオール(DE 4,2
27,626)などのようなジギタリス(Digitalis)化
合物は酵素Na+、K+−ATPアーゼと良好な親和性を
示し、それらを阻害することが報告されている。
アンドロスタン−3β−14β−ジオール(DE 4,2
27,626)などのようなジギタリス(Digitalis)化
合物は酵素Na+、K+−ATPアーゼと良好な親和性を
示し、それらを阻害することが報告されている。
【0003】ここで請求する化合物は、ジギタリス構造
を有しなくても驚くことにNa+、K+−ATPアーゼの
レセプター部位との高親和性を示し、心臓血管系に活性
である。
を有しなくても驚くことにNa+、K+−ATPアーゼの
レセプター部位との高親和性を示し、心臓血管系に活性
である。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、Na+、K+
−ATPアーゼのレセプター部位と高親和性を示し、心
臓血管系に活性な化合物を提供することを目的とする。
−ATPアーゼのレセプター部位と高親和性を示し、心
臓血管系に活性な化合物を提供することを目的とする。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
(I):
(I):
【化6】 (式中、記号:
【化7】 はαまたはβ配置またはZまたはE配置いずれかを表わ
す;Aは−(CH2)m−、−(CH=CH)n−または−(C
H=CR3)−を表わす(式中、mは0〜4の数である;nは
1または2である;R3はメチル、エチルまたはn−プロ
ピルを表わす。);R1はH、もしくはNR4R5で置換さ
れているか、またはされていないC2〜C4アルキルであ
る(式中、R4、R5は独立してH、C1〜C4アルキルで
あり、またはR4およびR5はそれらが結合する窒素原子
と、NおよびOから選択されるヘテロ原子を任意に1つ
さらに含む飽和または不飽和のモノヘテロ5員環または
6員環を形成することができる。);R2はNR4R5また
はNHC(=NH)NH2で置換されているか、またはさ
れていないC2〜C4アルキルを表わす(式中、R4および
R5は上述のR4およびR5と同様である。)。)の構造を
有する化合物に関する。
す;Aは−(CH2)m−、−(CH=CH)n−または−(C
H=CR3)−を表わす(式中、mは0〜4の数である;nは
1または2である;R3はメチル、エチルまたはn−プロ
ピルを表わす。);R1はH、もしくはNR4R5で置換さ
れているか、またはされていないC2〜C4アルキルであ
る(式中、R4、R5は独立してH、C1〜C4アルキルで
あり、またはR4およびR5はそれらが結合する窒素原子
と、NおよびOから選択されるヘテロ原子を任意に1つ
さらに含む飽和または不飽和のモノヘテロ5員環または
6員環を形成することができる。);R2はNR4R5また
はNHC(=NH)NH2で置換されているか、またはさ
れていないC2〜C4アルキルを表わす(式中、R4および
R5は上述のR4およびR5と同様である。)。)の構造を
有する化合物に関する。
【0006】一般式(I)の化合物はそれ自体異なる互変
異性形態で存在するため、先の一般式には以下の形態も
含まれると理解されるべきである;一般式には、すべて
の立体異性体、ZおよびE異性体およびそれらの混合
物、光学異性体およびそれらの混合物が含まれる。
異性形態で存在するため、先の一般式には以下の形態も
含まれると理解されるべきである;一般式には、すべて
の立体異性体、ZおよびE異性体およびそれらの混合
物、光学異性体およびそれらの混合物が含まれる。
【0007】本発明の目的の範囲内には、薬理学的に受
容可能な一般式(I)の化合物の塩も含まれる。薬理学的
に受容可能な塩とは、塩化されていない元の化合物の生
物学的な活性を維持し、既知の薬理学的に受容可能な
酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマ
ル酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイ
ン酸、クエン酸、メタンスルホン酸または安息香酸およ
び医薬技術において当業者に非常に明らかな他の酸から
誘導されるそれらの塩を意味する。
容可能な一般式(I)の化合物の塩も含まれる。薬理学的
に受容可能な塩とは、塩化されていない元の化合物の生
物学的な活性を維持し、既知の薬理学的に受容可能な
酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマ
ル酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイ
ン酸、クエン酸、メタンスルホン酸または安息香酸およ
び医薬技術において当業者に非常に明らかな他の酸から
誘導されるそれらの塩を意味する。
【0008】本発明の化合物は溶媒化合物、たとえば、
水和物も含む。第三窒素原子上のN−オキシドも、本発
明に含まれる。
水和物も含む。第三窒素原子上のN−オキシドも、本発
明に含まれる。
【0009】アルキル基は直鎖または分岐鎖、または環
状基である。C2〜C4アルキル基は好ましくはエチル、
n−プロピル、イソプロピル、n−ブチルまたはtert−ブ
チルである。C1〜C4アルキル基は好ましくはメチル、
エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチルまた
はtert−ブチルである。
状基である。C2〜C4アルキル基は好ましくはエチル、
n−プロピル、イソプロピル、n−ブチルまたはtert−ブ
チルである。C1〜C4アルキル基は好ましくはメチル、
エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチルまた
はtert−ブチルである。
【0010】R1は好ましくはH、2−アミノエチル、
3−アミノプロピル、2−ジメチルアミノエチル、3−
ジメチルアミノプロピル、2−ジエチルアミノエチル、
3−ジエチルアミノプロピル、2−(1−ピロリジニル)
エチル、3−(1−ピロリジニル)プロピルである。R2
は好ましくは2−アミノエチル、3−アミノプロピル、
2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピ
ル、2−ジエチルアミノエチル、3−ジエチルアミノプ
ロピル、2−(1−ピロリジニル)エチル、3−(1−ピ
ロリジニル)プロピル、2−グアニジノエチル、3−グ
アニジノプロピルである。
3−アミノプロピル、2−ジメチルアミノエチル、3−
ジメチルアミノプロピル、2−ジエチルアミノエチル、
3−ジエチルアミノプロピル、2−(1−ピロリジニル)
エチル、3−(1−ピロリジニル)プロピルである。R2
は好ましくは2−アミノエチル、3−アミノプロピル、
2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピ
ル、2−ジエチルアミノエチル、3−ジエチルアミノプ
ロピル、2−(1−ピロリジニル)エチル、3−(1−ピ
ロリジニル)プロピル、2−グアニジノエチル、3−グ
アニジノプロピルである。
【0011】本発明による化合物の好ましい具体例とし
ては以下の化合物が挙げられる:(E)−17β−(2−ア
ミノエトキシイミノメチル)−5β−アンドロスタン−
3β−オール、(E)−17β−(3−アミノプロポキシ
イミノメチル)−5β−アンドロスタン−3β−オー
ル、(E)−17β−(4−アミノブトキシイミノメチル)
−5β−アンドロスタン−3β−オール、(E)−17β
−(2−ジメチルアミノエトキシイミノメチル)−5β−
アンドロスタン−3β−オール、(E)−17β−(3−
ジメチルアミノプロポキシイミノメチル)−5β−アン
ドロスタン−3β−オール、(E)−17β−(4−ジメ
チルアミノブトキシイミノメチル)−5β−アンドロス
タン−3β−オール、(E)−17β−(2−グアニジノ
エトキシイミノメチル)−5β−アンドロスタン−3β
−オール、(E)−17β−(3−グアニジノプロポキシ
イミノメチル)−5β−アンドロスタン−3β−オー
ル、
ては以下の化合物が挙げられる:(E)−17β−(2−ア
ミノエトキシイミノメチル)−5β−アンドロスタン−
3β−オール、(E)−17β−(3−アミノプロポキシ
イミノメチル)−5β−アンドロスタン−3β−オー
ル、(E)−17β−(4−アミノブトキシイミノメチル)
−5β−アンドロスタン−3β−オール、(E)−17β
−(2−ジメチルアミノエトキシイミノメチル)−5β−
アンドロスタン−3β−オール、(E)−17β−(3−
ジメチルアミノプロポキシイミノメチル)−5β−アン
ドロスタン−3β−オール、(E)−17β−(4−ジメ
チルアミノブトキシイミノメチル)−5β−アンドロス
タン−3β−オール、(E)−17β−(2−グアニジノ
エトキシイミノメチル)−5β−アンドロスタン−3β
−オール、(E)−17β−(3−グアニジノプロポキシ
イミノメチル)−5β−アンドロスタン−3β−オー
ル、
【0012】(E,E)−17β−[3−(2−アミノエト
キシイミノ)−1−プロペニル]−5β−アンドロスタン
−3β−オール、(E,E)−17β−[3−(3−アミノ
プロポキシイミノ)−1−プロペニル]−5β−アンドロ
スタン−3β−オール、(E)−17β−[3−(4−アミ
ノブトキシイミノ)−1−プロペニル]−5β−アンドロ
スタン−3β−オール、(E,E)−17β−[3−(2−
ジメチルアミノエトキシイミノ)−1−プロペニル]−5
β−アンドロスタン−3β−オール、(E,E)−17β
−[3−(3−ジメチルアミノプロポキシイミノ)−1−
プロペニル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
(E,E)−17β−[3−(2−グアニジノエトキシイミ
ノ)−1−プロペニル]−5β−アンドロスタン−3β−
オール、(E,E)−17β−[3−(3−グアニジノプロ
ポキシイミノ)−1−プロペニル]−5β−アンドロスタ
ン−3β−オール、
キシイミノ)−1−プロペニル]−5β−アンドロスタン
−3β−オール、(E,E)−17β−[3−(3−アミノ
プロポキシイミノ)−1−プロペニル]−5β−アンドロ
スタン−3β−オール、(E)−17β−[3−(4−アミ
ノブトキシイミノ)−1−プロペニル]−5β−アンドロ
スタン−3β−オール、(E,E)−17β−[3−(2−
ジメチルアミノエトキシイミノ)−1−プロペニル]−5
β−アンドロスタン−3β−オール、(E,E)−17β
−[3−(3−ジメチルアミノプロポキシイミノ)−1−
プロペニル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
(E,E)−17β−[3−(2−グアニジノエトキシイミ
ノ)−1−プロペニル]−5β−アンドロスタン−3β−
オール、(E,E)−17β−[3−(3−グアニジノプロ
ポキシイミノ)−1−プロペニル]−5β−アンドロスタ
ン−3β−オール、
【0013】(E,E)−17β−[3−(2−アミノエト
キシイミノ)−2−メチル−1−プロペニル]−5β−ア
ンドロスタン−3β−オール、(E,E)−17β−[3−
(3−アミノプロポキシイミノ)−2−メチル−1−プロ
ペニル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、(E,
E)−17β−[3−(2−ジメチルアミノエトキシイミ
ノ)−2−メチル−1−プロペニル]−5β−アンドロス
タン−3β−オール、(E,E)−17β−[3−(3−ジ
メチルアミノプロポキシイミノ)−2−メチル−1−プ
ロペニル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
(E,E)−17β−[3−(2−グアニジノエトキシイミ
ノ)−2−メチル−1−プロペニル]−5β−アンドロス
タン−3β−オール、(E,E)−17β−[3−(3−グ
アニジノプロポキシイミノ)−2−メチル−1−プロペ
ニル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
キシイミノ)−2−メチル−1−プロペニル]−5β−ア
ンドロスタン−3β−オール、(E,E)−17β−[3−
(3−アミノプロポキシイミノ)−2−メチル−1−プロ
ペニル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、(E,
E)−17β−[3−(2−ジメチルアミノエトキシイミ
ノ)−2−メチル−1−プロペニル]−5β−アンドロス
タン−3β−オール、(E,E)−17β−[3−(3−ジ
メチルアミノプロポキシイミノ)−2−メチル−1−プ
ロペニル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
(E,E)−17β−[3−(2−グアニジノエトキシイミ
ノ)−2−メチル−1−プロペニル]−5β−アンドロス
タン−3β−オール、(E,E)−17β−[3−(3−グ
アニジノプロポキシイミノ)−2−メチル−1−プロペ
ニル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
【0014】(E,E)−17β−[3−(2−アミノエト
キシイミノ)−2−エチル−1−プロペニル]−5β−ア
ンドロスタン−3β−オール、(E,E,E)−17β−
[5−(2−アミノエトキシイミノ)−1,3−ペンタジエ
ニル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、(E,E,
E)−17β−[5−(3−アミノプロポキシイミノ)−
1,3−ペンタジエニル]−5β−アンドロスタン−3β
−オール、(E,E,E)−17β−[5−(2−ジメチルア
ミノエトキシイミノ)−1,3−ペンタジエニル]−5β
−アンドロスタン−3β−オール、(E,E,E)−17β
−[5−(3−ジメチルアミノプロポキシイミノ)−1,3
−ペンタジエニル]−5β−アンドロスタン−3β−オ
ール、(E,E,E)−17β−[5−(2−グアニジノエト
キシイミノ)−1,3−ペンタジエニル]−5β−アンド
ロスタン−3β−オール、(E,E,E)−17β−[5−
(3−グアニジノプロポキシイミノ)−1,3−ペンタジ
エニル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
キシイミノ)−2−エチル−1−プロペニル]−5β−ア
ンドロスタン−3β−オール、(E,E,E)−17β−
[5−(2−アミノエトキシイミノ)−1,3−ペンタジエ
ニル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、(E,E,
E)−17β−[5−(3−アミノプロポキシイミノ)−
1,3−ペンタジエニル]−5β−アンドロスタン−3β
−オール、(E,E,E)−17β−[5−(2−ジメチルア
ミノエトキシイミノ)−1,3−ペンタジエニル]−5β
−アンドロスタン−3β−オール、(E,E,E)−17β
−[5−(3−ジメチルアミノプロポキシイミノ)−1,3
−ペンタジエニル]−5β−アンドロスタン−3β−オ
ール、(E,E,E)−17β−[5−(2−グアニジノエト
キシイミノ)−1,3−ペンタジエニル]−5β−アンド
ロスタン−3β−オール、(E,E,E)−17β−[5−
(3−グアニジノプロポキシイミノ)−1,3−ペンタジ
エニル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
【0015】(E)−17β−[2−(2−アミノエトキシ
イミノ)エチル]−5β−アンドロスタン−3β−オー
ル、(E)−17β−[2−(3−アミノプロポキシイミ
ノ)エチル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
(E)−17β−[2−(2−ジメチルアミノエトキシイミ
ノ)エチル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
(E)−17β−[2−(3−ジメチルアミノプロポキシイ
ミノ)エチル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
(E)−17β−[2−(2−グアニジノエトキシイミノ)
エチル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、(E)
−17β−[2−(3−グアニジノプロポキシイミノ)エ
チル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
イミノ)エチル]−5β−アンドロスタン−3β−オー
ル、(E)−17β−[2−(3−アミノプロポキシイミ
ノ)エチル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
(E)−17β−[2−(2−ジメチルアミノエトキシイミ
ノ)エチル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
(E)−17β−[2−(3−ジメチルアミノプロポキシイ
ミノ)エチル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
(E)−17β−[2−(2−グアニジノエトキシイミノ)
エチル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、(E)
−17β−[2−(3−グアニジノプロポキシイミノ)エ
チル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
【0016】(E)−17β−[3−(2−アミノエトキシ
イミノ)プロピル]−5β−アンドロスタン−3β−オー
ル、(E)−17β−[3−(3−アミノプロポキシイミ
ノ)プロピル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
(E)−17β−[3−(2−ジメチルアミノエトキシイミ
ノ)プロピル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
(E)−17β−[3−(3−ジメチルアミノプロポキシイ
ミノ)プロピル]−5β−アンドロスタン−3β−オー
ル、(E)−17β−[3−(2−グアニジノエトキシイミ
ノ)プロピル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
(E)−17β−[3−(3−グアニジノプロポキシイミ
ノ)プロピル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
およびもしあればZおよびE異性体およびそれらの混合
物;および前述の化合物の相当するアンドロスタン−3
β−オール、アンドロスト−4−エン−3β−オールお
よびアンドロスト−5−エン−3β−オール;および前
述の化合物の相当する3β−(2−アミノエチル)、3β
−(2−ジメチルアミノエチル)、3β−[2−(1−ピロ
リジニル)エチル]、3β−(3−アミノプロピル)、3β
−(3−ジメチルアミノプロピル)および3β−(3−(1
−ピロリジニル)プロピル)エーテル。
イミノ)プロピル]−5β−アンドロスタン−3β−オー
ル、(E)−17β−[3−(3−アミノプロポキシイミ
ノ)プロピル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
(E)−17β−[3−(2−ジメチルアミノエトキシイミ
ノ)プロピル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
(E)−17β−[3−(3−ジメチルアミノプロポキシイ
ミノ)プロピル]−5β−アンドロスタン−3β−オー
ル、(E)−17β−[3−(2−グアニジノエトキシイミ
ノ)プロピル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
(E)−17β−[3−(3−グアニジノプロポキシイミ
ノ)プロピル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
およびもしあればZおよびE異性体およびそれらの混合
物;および前述の化合物の相当するアンドロスタン−3
β−オール、アンドロスト−4−エン−3β−オールお
よびアンドロスト−5−エン−3β−オール;および前
述の化合物の相当する3β−(2−アミノエチル)、3β
−(2−ジメチルアミノエチル)、3β−[2−(1−ピロ
リジニル)エチル]、3β−(3−アミノプロピル)、3β
−(3−ジメチルアミノプロピル)および3β−(3−(1
−ピロリジニル)プロピル)エーテル。
【0017】本発明はさらに、一般式(II):
【化8】 (式中、A、R1および記号:
【化9】 は上述のものと同様の意味を表わす。)の化合物を一般
式(III):
式(III):
【化10】 (式中、R2は上述のものと同様の意味を表わす。)の化
合物と縮合反応させ、一般式(I)の化合物を得ることを
含む、一般式(I)の化合物の製造方法を提供する。
合物と縮合反応させ、一般式(I)の化合物を得ることを
含む、一般式(I)の化合物の製造方法を提供する。
【0018】一般式(III)の化合物は、遊離塩基とし
て、または酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、炭酸、シュウ酸、または硫酸との塩として用いるこ
とができる。上記反応は、溶媒たとえば、エタノール、
メタノール、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、水またはこれらの溶媒の混合物中で、温度0
℃〜上述の溶媒またはそれらの混合物の沸点の範囲にて
行うことができる。さらに塩、たとえばNaH2PO4、
Na2HPO4、NaOAc、または酸、たとえば、塩酸、
臭化水素酸、酢酸、硫酸、リン酸および塩基、たとえば
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを反応混合物に
添加して、選択したpHを維持することができる。
て、または酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、炭酸、シュウ酸、または硫酸との塩として用いるこ
とができる。上記反応は、溶媒たとえば、エタノール、
メタノール、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、水またはこれらの溶媒の混合物中で、温度0
℃〜上述の溶媒またはそれらの混合物の沸点の範囲にて
行うことができる。さらに塩、たとえばNaH2PO4、
Na2HPO4、NaOAc、または酸、たとえば、塩酸、
臭化水素酸、酢酸、硫酸、リン酸および塩基、たとえば
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを反応混合物に
添加して、選択したpHを維持することができる。
【0019】R1上に基がある場合、必要ならばそれを
既知の方法で保護し、その保護基を除去した後、既知の
方法で一般式(I)の他の化合物に変換できる一般式(I)
の化合物が得られる。
既知の方法で保護し、その保護基を除去した後、既知の
方法で一般式(I)の他の化合物に変換できる一般式(I)
の化合物が得られる。
【0020】一般式(II)において、Aが(CH2)mを表
し、mが0であり、R1がHであり、記号:
し、mが0であり、R1がHであり、記号:
【化11】 がαまたはβ配置いずれかを表わす化合物は既知の化合
物である:3β−ヒドロキシ−5β−アンドロスタン−
17β−カルボキシアルデヒド(ゲルバルト・エイ等、
ジェイ、メド、ケム、(Gelbart.A.et al.,J.M
ed.Chem.)、1978、21(3)、284)、3β−
ヒドロキシアンドロスタン−17β−カルボキシアルデ
ヒド(パグリアルンガ・プラジシ・エム等、テトラヘド
ロン(Paglialunga Pradisi.M.,et al.,Tetrah
edron)、1982、38、1827)、3β−ヒドロキ
シアンドロスト−4−エン−17β−カルボキシアルデ
ヒド(チャサロウ・エフ・アイ等、ステロイズ(Chasalo
w F.I.et al.,Steroids)、1982、39、6
17)および3β−ヒドロキシアンドロスト−5−エン
−17β−カルボキシアルデヒド(ダニシェフスキィー
・エス等、ジエイ・オーガ・ケム(Danishefsky S,et
al.,J.Org.Chem.)、1975、40、198
9)。
物である:3β−ヒドロキシ−5β−アンドロスタン−
17β−カルボキシアルデヒド(ゲルバルト・エイ等、
ジェイ、メド、ケム、(Gelbart.A.et al.,J.M
ed.Chem.)、1978、21(3)、284)、3β−
ヒドロキシアンドロスタン−17β−カルボキシアルデ
ヒド(パグリアルンガ・プラジシ・エム等、テトラヘド
ロン(Paglialunga Pradisi.M.,et al.,Tetrah
edron)、1982、38、1827)、3β−ヒドロキ
シアンドロスト−4−エン−17β−カルボキシアルデ
ヒド(チャサロウ・エフ・アイ等、ステロイズ(Chasalo
w F.I.et al.,Steroids)、1982、39、6
17)および3β−ヒドロキシアンドロスト−5−エン
−17β−カルボキシアルデヒド(ダニシェフスキィー
・エス等、ジエイ・オーガ・ケム(Danishefsky S,et
al.,J.Org.Chem.)、1975、40、198
9)。
【0021】一般式(II)の新規化合物は、当該分野の
当業者によく知られている方法により既知の化合物から
製造される。たとえば、一般式(II)の化合物におい
て、Aが−(CH=CH)n−を表し、nが1または2いず
れかであり、R1がHであり、記号:
当業者によく知られている方法により既知の化合物から
製造される。たとえば、一般式(II)の化合物におい
て、Aが−(CH=CH)n−を表し、nが1または2いず
れかであり、R1がHであり、記号:
【化12】 がαまたはβ配置いずれかを表わす化合物は、エステル
基を相当するアルコール基へ還元し、その後そのアルコ
ールをα,β−不飽和アルデヒドへアリル酸化すること
によって以下の既知の化合物から製造される:メチル
(E)−3β−ヒドロキシ−5β−プレグン−20−エン
−21−カルボキシレート(ポーザー・ブイ等、コレク
ト・クゼヒ・ケム・コミュニ(Pouzar.V.et al.,
Collect.Czech.Chem.Commun.)、1993、5
8、2963)、メチル(E)−3β−ヒドロキシプレグ
ン−20−エン−21−カルボキシレート(ポーザー・
ブイ等、コレクト・クゼヒ・ケム・コミュニ(Pouzar.
V.et al.,Collect.Czech.Chem.Commun.)、
1990、55、1243)、メチル(E)−3β−ヒド
ロキシプレグン−4,20−ジエン−21−カルボキシ
レート(ゲルバート・エイ等、ジエイ・メド・ケム(Gel
bart,A.et al.,J.Med.Chem.)、1979、2
2、287)、メチル(E)−3β−ヒドロキシプレグン
−5,20−ジエン−21−カルボキシレート(ポーザー
・ブイ等、コレクト・クゼヒ・ケム・コミュニ(Pouza
r,V.et al.,Collect.Czech.Chem.Commu
n.)、1990、55、1243)。
基を相当するアルコール基へ還元し、その後そのアルコ
ールをα,β−不飽和アルデヒドへアリル酸化すること
によって以下の既知の化合物から製造される:メチル
(E)−3β−ヒドロキシ−5β−プレグン−20−エン
−21−カルボキシレート(ポーザー・ブイ等、コレク
ト・クゼヒ・ケム・コミュニ(Pouzar.V.et al.,
Collect.Czech.Chem.Commun.)、1993、5
8、2963)、メチル(E)−3β−ヒドロキシプレグ
ン−20−エン−21−カルボキシレート(ポーザー・
ブイ等、コレクト・クゼヒ・ケム・コミュニ(Pouzar.
V.et al.,Collect.Czech.Chem.Commun.)、
1990、55、1243)、メチル(E)−3β−ヒド
ロキシプレグン−4,20−ジエン−21−カルボキシ
レート(ゲルバート・エイ等、ジエイ・メド・ケム(Gel
bart,A.et al.,J.Med.Chem.)、1979、2
2、287)、メチル(E)−3β−ヒドロキシプレグン
−5,20−ジエン−21−カルボキシレート(ポーザー
・ブイ等、コレクト・クゼヒ・ケム・コミュニ(Pouza
r,V.et al.,Collect.Czech.Chem.Commu
n.)、1990、55、1243)。
【0022】適切に選択された不飽和アルデヒドについ
て上記順序を繰り返して、一般式(II)においてnが2で
あり、R1が水素であり、記号:
て上記順序を繰り返して、一般式(II)においてnが2で
あり、R1が水素であり、記号:
【化13】 がαまたはβ配置いずれかを表わす化合物を得ることが
できる。たとえば、一般式(II)において、Aが−(C
H=CR3)−であり、R1が水素であり、R3がメチルま
たはエチルであり、記号:
できる。たとえば、一般式(II)において、Aが−(C
H=CR3)−であり、R1が水素であり、R3がメチルま
たはエチルであり、記号:
【化14】 がαまたはβ配置いずれかを表わす化合物は、既知の化
合物3β−ヒドロキシ−5β−アンドロスタン−17β
−カルボキシアルデヒド、3β−ヒドロキシ−アンドロ
スタン−17β−カルボキシアルデヒド、3β−ヒドロ
キシアンドロスト−4−エン−17β−カルボキシアル
デヒド、3β−ヒドロキシアンドロスト−5−エン−1
7β−カルボキシアルデヒドを、塩基存在下でトリメチ
ル2−ホスホノプロピオネート、トリメチル2−ホスホ
ノプロピオネート、トリメチル2−ホスホノブチレート
またはトリメチル2−ホスホノブチレートと反応させ、
その後エステル基を相当するアルコール基へ還元し、そ
のアルコールをα,β−不飽和アルデヒドへアリル酸化
して製造される。
合物3β−ヒドロキシ−5β−アンドロスタン−17β
−カルボキシアルデヒド、3β−ヒドロキシ−アンドロ
スタン−17β−カルボキシアルデヒド、3β−ヒドロ
キシアンドロスト−4−エン−17β−カルボキシアル
デヒド、3β−ヒドロキシアンドロスト−5−エン−1
7β−カルボキシアルデヒドを、塩基存在下でトリメチ
ル2−ホスホノプロピオネート、トリメチル2−ホスホ
ノプロピオネート、トリメチル2−ホスホノブチレート
またはトリメチル2−ホスホノブチレートと反応させ、
その後エステル基を相当するアルコール基へ還元し、そ
のアルコールをα,β−不飽和アルデヒドへアリル酸化
して製造される。
【0023】たとえば、一般式(II)においてAが−
(CH2)m−であり、mが2または4いずれかであり、R1
が水素であり、記号:
(CH2)m−であり、mが2または4いずれかであり、R1
が水素であり、記号:
【化15】 がαまたはβ配置いずれかを表わす化合物は、一般式
(II)においてAが−(CH=CH)n−であり、nが1ま
たは2いずれかであり、R1が水素であり、記号:
(II)においてAが−(CH=CH)n−であり、nが1ま
たは2いずれかであり、R1が水素であり、記号:
【化16】 がαまたはβ配置いずれかを表わす相当する化合物を、
たとえばパラジウム、プラチナまたはラネーニッケル等
から選択された触媒の存在下で水素化することにより得
られる。
たとえばパラジウム、プラチナまたはラネーニッケル等
から選択された触媒の存在下で水素化することにより得
られる。
【0024】一般式(II)においてAが−(CH2)m−
であり、mが1または3いずれかであり、R1が水素であ
り、記号:
であり、mが1または3いずれかであり、R1が水素であ
り、記号:
【化17】 がαまたはβ配置いずれかを表わす化合物は、一般式
(II)においてAが−(CH2)m−であり、mが0または
2いずれかである相当する化合物から、たとえば、塩基
存在下でのメトキシメチルトリフェニルホスホニウムク
ロライドによる鎖延長およびその後の酸加水分解;たと
えば、塩基存在下でのニトロメタンでの処理、アセチル
化によるOH除去および還元、その後のニトロ基のニト
リルへの転換および所望のアルデヒドへの最後の還元よ
り製造される。
(II)においてAが−(CH2)m−であり、mが0または
2いずれかである相当する化合物から、たとえば、塩基
存在下でのメトキシメチルトリフェニルホスホニウムク
ロライドによる鎖延長およびその後の酸加水分解;たと
えば、塩基存在下でのニトロメタンでの処理、アセチル
化によるOH除去および還元、その後のニトロ基のニト
リルへの転換および所望のアルデヒドへの最後の還元よ
り製造される。
【0025】一般式(II)においてAが−(CH2)m−で
あり、mが0〜4の数であるか、またはAが−(CH=C
H)n−であり、nが1または2いずれかであるか、また
はAが−(CH=CR3)−であり、R3がメチルまたはエ
チルであり、R1が水素以外であり、記号:
あり、mが0〜4の数であるか、またはAが−(CH=C
H)n−であり、nが1または2いずれかであるか、また
はAが−(CH=CR3)−であり、R3がメチルまたはエ
チルであり、R1が水素以外であり、記号:
【化18】 がαまたはβ配置いずれかを表わす化合物は、化合物
(II)においてR1がヒドロキシである相当する化合物
を、一般式(IV)の化合物:
(II)においてR1がヒドロキシである相当する化合物
を、一般式(IV)の化合物:
【化19】 (式中、R1は水素以外の上述の意味を有し、Wはそれ
が結合している炭素原子に吸電子性を付与する電子吸引
性基、たとえばハロゲン、メシルオキシ(mesyloxy)また
はトシルオキシ基である。)と反応させることにより製
造される。
が結合している炭素原子に吸電子性を付与する電子吸引
性基、たとえばハロゲン、メシルオキシ(mesyloxy)また
はトシルオキシ基である。)と反応させることにより製
造される。
【0026】上記反応は、非プロトン性、不活性溶媒、
たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは純粋なR1
W中、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたは水素化カ
リウム存在下にて温度範囲0℃〜110℃で行うことが
できる。
たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは純粋なR1
W中、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたは水素化カ
リウム存在下にて温度範囲0℃〜110℃で行うことが
できる。
【0027】前述のすべての転換において、一般式(I
I)のアルデヒド基は、必要に応じて、よく知られてい
る方法で保護され、その後除去される。一般式(III)
および(IV)の化合物は既知の化合物であり、一般に市
販されているか、または既知の化合物から既知の方法に
より製造することができる。
I)のアルデヒド基は、必要に応じて、よく知られてい
る方法で保護され、その後除去される。一般式(III)
および(IV)の化合物は既知の化合物であり、一般に市
販されているか、または既知の化合物から既知の方法に
より製造することができる。
【0028】本発明により製造された一般式(I)の化合
物およびそれらの医薬的に受容可能な塩は、心臓血管障
害、たとえば心不全症および高血圧症の治療に有用な薬
剤であり、筋変力作用陽性薬剤、たとえばウーバイン(o
ubain)およびジギトキシンと比較して毒性が低い。一般
式(I)の前述の化合物はNa+、K+−ATPアーゼのレ
セプター部位への良好な親和力を示す。
物およびそれらの医薬的に受容可能な塩は、心臓血管障
害、たとえば心不全症および高血圧症の治療に有用な薬
剤であり、筋変力作用陽性薬剤、たとえばウーバイン(o
ubain)およびジギトキシンと比較して毒性が低い。一般
式(I)の前述の化合物はNa+、K+−ATPアーゼのレ
セプター部位への良好な親和力を示す。
【0029】Na+、K+−ATPアーゼのレセプター部
位への親和力および酵素のアゴニストまたは阻害活性を
テストするのに、以下の方法を用いた。 a)ジョヘンセン(ジョヘンセン・ピイ(Jorghensen
P.)、ビイ・ビイ・エイ、1974、356、36)お
よびエルドマン(エルドマン・イー等、アルツノイム・
ホルシ(Erdmann E.et al.,Arzneim.Fors
h.)、1984、34、1314)に従い精製したN
a+、K+−ATPアーゼレセプターからの特定の3H−ウ
ーバイン結合の置換。 b)テストする化合物の存在下および存在しないところ
で、精製したNa+、K+−ATPアーゼの阻害活性を32
P−ATPの加水分解の%として測定する(ドウセット
・エイ等、アム・ジェイ・フィジオル(Doucet A. et a
l.,Am.J.Physiol.)、1986、251、F851)。
位への親和力および酵素のアゴニストまたは阻害活性を
テストするのに、以下の方法を用いた。 a)ジョヘンセン(ジョヘンセン・ピイ(Jorghensen
P.)、ビイ・ビイ・エイ、1974、356、36)お
よびエルドマン(エルドマン・イー等、アルツノイム・
ホルシ(Erdmann E.et al.,Arzneim.Fors
h.)、1984、34、1314)に従い精製したN
a+、K+−ATPアーゼレセプターからの特定の3H−ウ
ーバイン結合の置換。 b)テストする化合物の存在下および存在しないところ
で、精製したNa+、K+−ATPアーゼの阻害活性を32
P−ATPの加水分解の%として測定する(ドウセット
・エイ等、アム・ジェイ・フィジオル(Doucet A. et a
l.,Am.J.Physiol.)、1986、251、F851)。
【0030】収縮血圧(SBP)および心搏数(HR)を、
生後4ケ月の高血圧症前の、すなわち高血圧症発症前の
雄のラットにおいて、関節テイル−カフ血量測定法(in
direct tail-cuff plethysmographic method)により測
定し、(MHSまたはSHR)、SBPの基礎値を記録し
た。その後、ラットを7匹づつにグループ分けし、グル
ープを対照および処置グループに分けた。0.5%(w/
v)メトセル(Methocel)中に懸濁させた化合物を少なく
とも5週間毎日経口投与した。対照群においてはメトセ
ル単独を投与した。
生後4ケ月の高血圧症前の、すなわち高血圧症発症前の
雄のラットにおいて、関節テイル−カフ血量測定法(in
direct tail-cuff plethysmographic method)により測
定し、(MHSまたはSHR)、SBPの基礎値を記録し
た。その後、ラットを7匹づつにグループ分けし、グル
ープを対照および処置グループに分けた。0.5%(w/
v)メトセル(Methocel)中に懸濁させた化合物を少なく
とも5週間毎日経口投与した。対照群においてはメトセ
ル単独を投与した。
【0031】SBPおよびHRを毎週処置後6および2
4時間後測定した。処置開始5週間後、対照群(生後9
ケ月のラット)において高血圧が十分に進行したとき、
1週間投与をやめ、SBPが低いままであるか、または
対照群の基礎値に回復するかどうかを確認した。
4時間後測定した。処置開始5週間後、対照群(生後9
ケ月のラット)において高血圧が十分に進行したとき、
1週間投与をやめ、SBPが低いままであるか、または
対照群の基礎値に回復するかどうかを確認した。
【0032】高血圧活性を評価する際のこの方法の信頼
度を先にβ−ブロッキング薬剤でテストした。この薬剤
は、高血圧症のラット(SHR)に投与した場合、いかな
る血圧低下活性も示さないが、離乳後、5週間を越えて
投与すると高血圧の進行を防止するのに有効であった
(タケダ・ケイ等、ジャパン・ジエイ・ファマコル(Tak
eda K.et al.,Japan J.Pharmacol.)、19
79、29、171;タケダ・ケイ等、ジャパン・ジエ
イ・ファマコル(Takeda K.et al.,JapanJ.Ph
armacol.)、1982、32、283;リチャー・シー
等、ユーロ・ジエイ・ファマコル(Richer C.et a
l.,Eur.J.Pharmacol)、1978、47、39
3)。
度を先にβ−ブロッキング薬剤でテストした。この薬剤
は、高血圧症のラット(SHR)に投与した場合、いかな
る血圧低下活性も示さないが、離乳後、5週間を越えて
投与すると高血圧の進行を防止するのに有効であった
(タケダ・ケイ等、ジャパン・ジエイ・ファマコル(Tak
eda K.et al.,Japan J.Pharmacol.)、19
79、29、171;タケダ・ケイ等、ジャパン・ジエ
イ・ファマコル(Takeda K.et al.,JapanJ.Ph
armacol.)、1982、32、283;リチャー・シー
等、ユーロ・ジエイ・ファマコル(Richer C.et a
l.,Eur.J.Pharmacol)、1978、47、39
3)。
【0033】本発明のいくつかの化合物の酵素への親和
力および阻害活性を以下の表1に示す。
力および阻害活性を以下の表1に示す。
【表1】
【0034】高血圧の発達を防止するいくつかの化合物
の活性を以下の表2に示す。
の活性を以下の表2に示す。
【表2】 本発明を以下の実施例を用いて説明するが、本発明はこ
れらに制限されるものではない。
れらに制限されるものではない。
【0035】
【実施例】実施例1 (E)−17β−(2−ジメチルアミノエトキシイミノメ
チル)−5β−アンドロスタン−3β−オール(I−a) 2−ジメチルアミノエトキシアミンジヒドロクロライド
0.31gを、酢酸ナトリウム0.54gの水2.8mlおよ
びジオキサン4ml溶液に溶解した。pHが4.7に達する
まで、1N塩酸を滴下した。3β−ヒドロキシ−5β−
アンドロスタン−17β−カルボキシアルデヒド(ゲル
バート・エイ等、ジエイ・メド・ケム(Gelbart.A.e
t al.,J.Med.Chem.)、1978、21(3)、2
84)0.50gのジオキサン6ml溶液をゆっくりと滴下
し、その結果得られた混合物を室温にて30分間撹拌し
ながら維持した。その後、混合物を水で希釈し、メチレ
ンクロライドで抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、減圧下でエパポレートして乾燥させた。粗
生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー(SiO2)に
より溶離液としてクロロホルム/メタノール/アンモニ
ア 95/5/1を用いて精製し、(I−a)の遊離塩基
0.41gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.64(3H,s);0.91(3H,s);2.28(6H,s);
2.65(2H,t);3.58(1H,m);4.10(2H,t);
7.40(1H,d).
チル)−5β−アンドロスタン−3β−オール(I−a) 2−ジメチルアミノエトキシアミンジヒドロクロライド
0.31gを、酢酸ナトリウム0.54gの水2.8mlおよ
びジオキサン4ml溶液に溶解した。pHが4.7に達する
まで、1N塩酸を滴下した。3β−ヒドロキシ−5β−
アンドロスタン−17β−カルボキシアルデヒド(ゲル
バート・エイ等、ジエイ・メド・ケム(Gelbart.A.e
t al.,J.Med.Chem.)、1978、21(3)、2
84)0.50gのジオキサン6ml溶液をゆっくりと滴下
し、その結果得られた混合物を室温にて30分間撹拌し
ながら維持した。その後、混合物を水で希釈し、メチレ
ンクロライドで抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、減圧下でエパポレートして乾燥させた。粗
生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー(SiO2)に
より溶離液としてクロロホルム/メタノール/アンモニ
ア 95/5/1を用いて精製し、(I−a)の遊離塩基
0.41gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.64(3H,s);0.91(3H,s);2.28(6H,s);
2.65(2H,t);3.58(1H,m);4.10(2H,t);
7.40(1H,d).
【0036】実施例2 (E)−17β−[2−ジメチルアミノエトキシイミノメ
チル]−3β−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]−5
β−アンドロスタン(I−b) 17β−[2−(1,3−ジオキソラニル)]−3β−[2−
(1−ピロリジニル)エトキシ]−5β−アンドロスタン
(製法1)0.52gの水1mlおよびジオキサン10ml溶液
を、1N塩酸でpH2に調整した。室温にて4時間後、
2−ジメチルアミノエトキシアミンジヒドロクロライド
0.25gを添加し、その結果得られた混合物を室温にて
1日間撹拌した。減圧下でジオキサンをエバポレート
し、その残渣をNa2CO3の5%水溶液でpH9に調整
し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を無水硫
酸ナトリウムで脱水し、減圧下でエバポレートして乾燥
させた。残渣をフラッシュ−クロマトグラフィー(SiO
2)により溶離液としてクロロホルム/メタノール/アン
モニア95/5/0.5を用いて精製し、遊離塩基0.3
8gを得、これを理論量のシュウ酸で塩化し、化合物(I
−b)ジオキサレート0.48gを白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CD3OD,ppm,TMS基
準):0.70(3H,s);0.99(3H,s);2.95(6H,
s);3.00−3.30(2H,m);3.35−3.50(4H,
m);3.50−3.80(5H,m);4.31(2H,t);7.4
9(1H,d).
チル]−3β−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]−5
β−アンドロスタン(I−b) 17β−[2−(1,3−ジオキソラニル)]−3β−[2−
(1−ピロリジニル)エトキシ]−5β−アンドロスタン
(製法1)0.52gの水1mlおよびジオキサン10ml溶液
を、1N塩酸でpH2に調整した。室温にて4時間後、
2−ジメチルアミノエトキシアミンジヒドロクロライド
0.25gを添加し、その結果得られた混合物を室温にて
1日間撹拌した。減圧下でジオキサンをエバポレート
し、その残渣をNa2CO3の5%水溶液でpH9に調整
し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を無水硫
酸ナトリウムで脱水し、減圧下でエバポレートして乾燥
させた。残渣をフラッシュ−クロマトグラフィー(SiO
2)により溶離液としてクロロホルム/メタノール/アン
モニア95/5/0.5を用いて精製し、遊離塩基0.3
8gを得、これを理論量のシュウ酸で塩化し、化合物(I
−b)ジオキサレート0.48gを白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CD3OD,ppm,TMS基
準):0.70(3H,s);0.99(3H,s);2.95(6H,
s);3.00−3.30(2H,m);3.35−3.50(4H,
m);3.50−3.80(5H,m);4.31(2H,t);7.4
9(1H,d).
【0037】実施例3 (E)−17β−(2−アミノエトキシイミノメチル)−ア
ンドロスト−4−エン−3β−オール(I−c) 実施例1記載の方法と同様にして、3β−ヒドロキシア
ンドロスト−4−エン−17β−カルボキシアルデヒド
(チャサロウ・エフ・アイ等、ステロイズ(Chasalow.
F.I.et al.,Steroids)、1982、39、617)
0.50gおよび2−アミノエトキシアミンジヒドロクロ
ライドからZ異性体10%を含む化合物(I-c)(0.39
g)を白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.71(3H,s);1.00(3H,s);3.01(2H,m);
4.14−4.26(1H,m);4.45(2H,m);5.32
(1H,m);6.70(0.1H,d);7.41(0.9H,d).
ンドロスト−4−エン−3β−オール(I−c) 実施例1記載の方法と同様にして、3β−ヒドロキシア
ンドロスト−4−エン−17β−カルボキシアルデヒド
(チャサロウ・エフ・アイ等、ステロイズ(Chasalow.
F.I.et al.,Steroids)、1982、39、617)
0.50gおよび2−アミノエトキシアミンジヒドロクロ
ライドからZ異性体10%を含む化合物(I-c)(0.39
g)を白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.71(3H,s);1.00(3H,s);3.01(2H,m);
4.14−4.26(1H,m);4.45(2H,m);5.32
(1H,m);6.70(0.1H,d);7.41(0.9H,d).
【0038】実施例4 (E)−17β−[3−(2−ジメチルアミノエトキシイミ
ノメチル)−アンドロスト−4−エン−3β−オール(I
−d) 実施例1記載の方法と同様にして、3β−ヒドロキシア
ンドロスト−4−エン−17β−カルボキシアルデヒド
(チャサロウ・エフ・アイ等、ステロイズ(Chasalow.
F.I.et al.,Steroids)、1982、39、617)
0.50gおよび2−ジメチルアミノエトキシアミンジヒ
ドロクロライドからZ異性体10%を含む化合物(I−
d)(0.35g)を白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準);
0.70(3H,s);1.02(3H,s);2.82(6H,s);
3.32(2H,m);4.14−4.26(1H,m);4.49
(2H,m);5.32(1H,m);6.72(0.1H,d);7.4
2(0.9H,d).
ノメチル)−アンドロスト−4−エン−3β−オール(I
−d) 実施例1記載の方法と同様にして、3β−ヒドロキシア
ンドロスト−4−エン−17β−カルボキシアルデヒド
(チャサロウ・エフ・アイ等、ステロイズ(Chasalow.
F.I.et al.,Steroids)、1982、39、617)
0.50gおよび2−ジメチルアミノエトキシアミンジヒ
ドロクロライドからZ異性体10%を含む化合物(I−
d)(0.35g)を白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準);
0.70(3H,s);1.02(3H,s);2.82(6H,s);
3.32(2H,m);4.14−4.26(1H,m);4.49
(2H,m);5.32(1H,m);6.72(0.1H,d);7.4
2(0.9H,d).
【0039】実施例5 (E)−17β−(2−アミノエトキシイミノメチル)−ア
ンドロスト−5−エン−3β−オール(I−e) 実施例1記載の方法と同様にして、3β−ヒドロキシア
ンドロスト−5−エン−17β−カルボキシアルデヒド
(ダニシェフスキィー・エス等、ジエイ・オーガ・ケム
(Danishefsky S,et al.,J.Org.Chem.)、1
975、40、1989)0.50gおよび2−アミノエ
トキシアミンジヒドロクロライドからZ異性体10%を
含む化合物(I−e)(0.43g)を白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準);
0.71(3H,s);1.02(3H,s);3.01(2H,m);
3.45−3.62(1H,m);4.45(2H,m);5.37
(1H,m);6.70(0.1H,d);7.41(0.9H,
d).
ンドロスト−5−エン−3β−オール(I−e) 実施例1記載の方法と同様にして、3β−ヒドロキシア
ンドロスト−5−エン−17β−カルボキシアルデヒド
(ダニシェフスキィー・エス等、ジエイ・オーガ・ケム
(Danishefsky S,et al.,J.Org.Chem.)、1
975、40、1989)0.50gおよび2−アミノエ
トキシアミンジヒドロクロライドからZ異性体10%を
含む化合物(I−e)(0.43g)を白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準);
0.71(3H,s);1.02(3H,s);3.01(2H,m);
3.45−3.62(1H,m);4.45(2H,m);5.37
(1H,m);6.70(0.1H,d);7.41(0.9H,
d).
【0040】実施例6 (E)−17β−[2−ジメチルアミノエトキシイミノメ
チル]−アンドロスト−5−エン−3β−オール(I−f) 実施例1記載の方法と同様にして、3β−ヒドロキシア
ンドロスト−5−エン−17β−カルボキシアルデヒド
(ダニシェフスキィー・エス等、ジエイ・オーガ・ケム
(Danishefsky S,et al.,J.Org.Chem.)、1
975、40、1989)0.50gおよび2−ジメチル
アミノエトキシアミンジヒドロクロライドからZ異性体
10%を含む化合物(I−f)(0.45g)を白色固体とし
て得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.70(3H,s);1.02(3H,s);2.82(6H,s);
3.31(2H,m);3.47−3.62(1H,m);4.48
(2H,m);5.37(1H,m);6.72(0.1H,d);7.4
2(0.9H,d).
チル]−アンドロスト−5−エン−3β−オール(I−f) 実施例1記載の方法と同様にして、3β−ヒドロキシア
ンドロスト−5−エン−17β−カルボキシアルデヒド
(ダニシェフスキィー・エス等、ジエイ・オーガ・ケム
(Danishefsky S,et al.,J.Org.Chem.)、1
975、40、1989)0.50gおよび2−ジメチル
アミノエトキシアミンジヒドロクロライドからZ異性体
10%を含む化合物(I−f)(0.45g)を白色固体とし
て得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.70(3H,s);1.02(3H,s);2.82(6H,s);
3.31(2H,m);3.47−3.62(1H,m);4.48
(2H,m);5.37(1H,m);6.72(0.1H,d);7.4
2(0.9H,d).
【0041】実施例7 (E,E)−17β−[3−(2−アミノエトキシイミノ)−
1−プロペニル]−アンドロスト−5−エン−3β−オ
ール(I−g) 実施例1記載の方法と同様にして、(E)−3β−ヒドロ
キシ−プレグナ−5,20−ジエン−21−カルボキシ
アルデヒド(製法2)0.50gおよび2−アミノエトキシ
アミンジヒドロクロライドからZ異性体15%を含む化
合物(I−g)(0.42g)を白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.65(3H,s);1.02(3H,s);2.97(2H,m);
3.45−3.65(1H,m);3.99−4.16(2H,m);
5.38(1H,m);5.95−6.18(2H,m);7.02
(0.15H,d);7.76(0.85H,d).
1−プロペニル]−アンドロスト−5−エン−3β−オ
ール(I−g) 実施例1記載の方法と同様にして、(E)−3β−ヒドロ
キシ−プレグナ−5,20−ジエン−21−カルボキシ
アルデヒド(製法2)0.50gおよび2−アミノエトキシ
アミンジヒドロクロライドからZ異性体15%を含む化
合物(I−g)(0.42g)を白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.65(3H,s);1.02(3H,s);2.97(2H,m);
3.45−3.65(1H,m);3.99−4.16(2H,m);
5.38(1H,m);5.95−6.18(2H,m);7.02
(0.15H,d);7.76(0.85H,d).
【0042】実施例8 (E,E)−17β−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ
イミノ)−1−プロペニル]−アンドロスト−5−エン−
3β−オール(I−h) 実施例1記載の方法と同様にして、(E)−3β−ヒドロ
キシ−プレグナ−5,20-シ゛エン-21-カルホ゛キシアルテ゛ヒト゛(製法2)0.
45gおよび2−ジメチルアミノエトキシアミンジヒド
ロクロライドからZ異性体15%を含む化合物(I−h)
(0.40g)を白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.64(3H,s);1.02(3H,s);2.30(6H,s);
2.60(2H,m):3.47−3.60(1H,m):4.15
(2H,t):5.36(1H,m):5.92−6.17(2H,m);
7.00(0.15H,d);7.77(0.85H,d).
イミノ)−1−プロペニル]−アンドロスト−5−エン−
3β−オール(I−h) 実施例1記載の方法と同様にして、(E)−3β−ヒドロ
キシ−プレグナ−5,20-シ゛エン-21-カルホ゛キシアルテ゛ヒト゛(製法2)0.
45gおよび2−ジメチルアミノエトキシアミンジヒド
ロクロライドからZ異性体15%を含む化合物(I−h)
(0.40g)を白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.64(3H,s);1.02(3H,s);2.30(6H,s);
2.60(2H,m):3.47−3.60(1H,m):4.15
(2H,t):5.36(1H,m):5.92−6.17(2H,m);
7.00(0.15H,d);7.77(0.85H,d).
【0043】実施例9 (E,E)−17β−[3−(3−ジメチルアミノプロポキ
シイミノ)−1−ピロペニル]−アンドロスト−5−エン
−3β−オール(I−i) 実施例1記載の方法と同様にして、(E)−3β−ヒドロ
キシプレグナ−5,20−ジエン−21−カルボキシア
ルデヒド(製法2)0.60gおよび2−ジメチルアミノプ
ロポキシアミンジヒドロクロライドから化合物(I−i)
(0.52g)を白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.63(3H,s);1.01(3H,s);2.25(6H,s);
2.35(2H,m);3.47−3.60(1H,m);4.05
(2H,t);5.36(1H,m);5.90−6.06(2H,m);
7.74(1H,d).
シイミノ)−1−ピロペニル]−アンドロスト−5−エン
−3β−オール(I−i) 実施例1記載の方法と同様にして、(E)−3β−ヒドロ
キシプレグナ−5,20−ジエン−21−カルボキシア
ルデヒド(製法2)0.60gおよび2−ジメチルアミノプ
ロポキシアミンジヒドロクロライドから化合物(I−i)
(0.52g)を白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.63(3H,s);1.01(3H,s);2.25(6H,s);
2.35(2H,m);3.47−3.60(1H,m);4.05
(2H,t);5.36(1H,m);5.90−6.06(2H,m);
7.74(1H,d).
【0044】実施例10 (E,E)−17β−[3−(2−アミノエトキシイミノ)−
2−メチル−1−プロペニル]−アンドロスト−5−エ
ン−3β−オール(I−j) 実施例1記載の方法と同様にして、(E)−3β−ヒドロ
キシ−21−メチルプレグナ−5,20−ジエン−21
−カルボキシアルデヒド(製法3)0.40gおよび2−ジ
メチルアミノプロポキシアミンジヒドロクロライドから
化合物(I−j)(0.30g)を白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.66(3H,s);1.01(3H,s);1.71(3H,d);
3.00(2H,m);3.45−3.65(1H,m);4.0−
4.18(2H,m);5.37(1H,m);5.85(1H,m);
7.75(1H,d).
2−メチル−1−プロペニル]−アンドロスト−5−エ
ン−3β−オール(I−j) 実施例1記載の方法と同様にして、(E)−3β−ヒドロ
キシ−21−メチルプレグナ−5,20−ジエン−21
−カルボキシアルデヒド(製法3)0.40gおよび2−ジ
メチルアミノプロポキシアミンジヒドロクロライドから
化合物(I−j)(0.30g)を白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.66(3H,s);1.01(3H,s);1.71(3H,d);
3.00(2H,m);3.45−3.65(1H,m);4.0−
4.18(2H,m);5.37(1H,m);5.85(1H,m);
7.75(1H,d).
【0045】実施例11 (E)−17β[3−(2−ジメチルアミノエトキシイミ
ノ)プロピル]−アンドロスト−5−エン−3β−オール
(I−k) 実施例1記載の方法と同様にして、3−(3β−ヒドロ
キシアンドロスト−5−エン−17β−イル)プロピオ
ンアルデヒド(製法4)0.30gおよび2−ジメチルアミ
ノプロポキシアミンジヒドロクロライドからZ異性体1
0%を含む化合物(I−k)(0.22g)を白色固体として
得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.70(3H,s);1.03(3H,s);2.30(5.4H,
s);2.32(0.6H,s);2.60(1.8H,t);2.63
(0.2H,t);3.47−3.60(1H,m);4.12(1.8
H,t);4.16(0.2H,t);6.80(0.1H,t);7.5
5(0.9H,t).
ノ)プロピル]−アンドロスト−5−エン−3β−オール
(I−k) 実施例1記載の方法と同様にして、3−(3β−ヒドロ
キシアンドロスト−5−エン−17β−イル)プロピオ
ンアルデヒド(製法4)0.30gおよび2−ジメチルアミ
ノプロポキシアミンジヒドロクロライドからZ異性体1
0%を含む化合物(I−k)(0.22g)を白色固体として
得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.70(3H,s);1.03(3H,s);2.30(5.4H,
s);2.32(0.6H,s);2.60(1.8H,t);2.63
(0.2H,t);3.47−3.60(1H,m);4.12(1.8
H,t);4.16(0.2H,t);6.80(0.1H,t);7.5
5(0.9H,t).
【0046】実施例12 (EZ)−17β−(3−ジメチルアミノプロポキシイミ
ノメチル)−アンドロスト−5−エン−3β−オール(I
−l) 実施例1記載の方法と同様にして、3β−ヒドロキシア
ンドロスト−5−エン−17β−イルカルボキシアルデ
ヒド(ダニシェフスキィー・エス等、ジエイ・オーガ・
ケム(Danishefsky S,et al.,J.Org.Che
m.)、1975、40、1989)(0.25g)および3
−ジメチルアミノプロポキシアミンジクロライドからE
異性体88%およびZ異性体12%の混合物として、表
題化合物(I−l)(0.23g)を白色固体で得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.70(3H,s);1.03(3H,s);2.25(6H,s);
2.31−2.40(2H,m);3.47−3.61(1H,m);
4.07(2H,t);5.37(1H,m);6.62(0.12H,
d);7.37(0.88H,d).
ノメチル)−アンドロスト−5−エン−3β−オール(I
−l) 実施例1記載の方法と同様にして、3β−ヒドロキシア
ンドロスト−5−エン−17β−イルカルボキシアルデ
ヒド(ダニシェフスキィー・エス等、ジエイ・オーガ・
ケム(Danishefsky S,et al.,J.Org.Che
m.)、1975、40、1989)(0.25g)および3
−ジメチルアミノプロポキシアミンジクロライドからE
異性体88%およびZ異性体12%の混合物として、表
題化合物(I−l)(0.23g)を白色固体で得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.70(3H,s);1.03(3H,s);2.25(6H,s);
2.31−2.40(2H,m);3.47−3.61(1H,m);
4.07(2H,t);5.37(1H,m);6.62(0.12H,
d);7.37(0.88H,d).
【0047】実施例13 (E)−17β−(3−アミノプロポキシイミノメチル)−
アンドロスト−5−エン−3β−オール(I−m) 実施例1記載の方法と同様にして、3β−ヒドロキシア
ンドロスト−5−エン−17β−イルカルボキシアルデ
ヒド(ダニシェフスキィー・エス等、ジエイ・オーガ・
ケム(Danishefsky S,et al.,J.Org.Che
m.)、1975、40、1989)(0.25g)および3
−アミノプロポキシアミンジクロライドからE異性体9
2%およびZ異性体8%の混合物として、表題化合物
(I−m)(0.20g)を淡黄色固体で得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.70(3H,s);1.03(3H,s);2.80(2H,t);
3.46−3.60(1H,m);4.11(2H,t);5.37
(1H,m);6.62(0.08H,d);7.37(0.92H,
d).
アンドロスト−5−エン−3β−オール(I−m) 実施例1記載の方法と同様にして、3β−ヒドロキシア
ンドロスト−5−エン−17β−イルカルボキシアルデ
ヒド(ダニシェフスキィー・エス等、ジエイ・オーガ・
ケム(Danishefsky S,et al.,J.Org.Che
m.)、1975、40、1989)(0.25g)および3
−アミノプロポキシアミンジクロライドからE異性体9
2%およびZ異性体8%の混合物として、表題化合物
(I−m)(0.20g)を淡黄色固体で得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.70(3H,s);1.03(3H,s);2.80(2H,t);
3.46−3.60(1H,m);4.11(2H,t);5.37
(1H,m);6.62(0.08H,d);7.37(0.92H,
d).
【0048】実施例14 (EZ)−17β−(4−アミノブトキシイミノメチル)−
アンドロスト−5−エン−3β−オール(I−n) 実施例1記載の方法と同様にして、3β−ヒドロキシア
ンドロスト−5−エン−17β−イルカルボキシアルデ
ヒド(ダニシェフスキィー・エス等、ジエイ・オーガ・
ケム(Danishefsky S,et al.,J.Org.Che
m.)、1975、40、1989)(0.25g)および4
−アミノブトキシアミンジクロライドからE異性体88
%およびZ異性体12%の混合物として、表題化合物
(I−n)(0.21g)を白色固体で得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.70(3H,s);1.03(3H,s);2.72(2H,t);
3.46−3.61(1H,m);4.04(2H,t);5.37
(1H,m);6.62(0.12H,d);7.36(0.88H,
d).
アンドロスト−5−エン−3β−オール(I−n) 実施例1記載の方法と同様にして、3β−ヒドロキシア
ンドロスト−5−エン−17β−イルカルボキシアルデ
ヒド(ダニシェフスキィー・エス等、ジエイ・オーガ・
ケム(Danishefsky S,et al.,J.Org.Che
m.)、1975、40、1989)(0.25g)および4
−アミノブトキシアミンジクロライドからE異性体88
%およびZ異性体12%の混合物として、表題化合物
(I−n)(0.21g)を白色固体で得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.70(3H,s);1.03(3H,s);2.72(2H,t);
3.46−3.61(1H,m);4.04(2H,t);5.37
(1H,m);6.62(0.12H,d);7.36(0.88H,
d).
【0049】実施例15 (EZ)−17β−(4−ジメチルアミノブトキシイミノ
メチル)−アンドロスト−5−エン−3β−オール(I−
o) 実施例1記載の方法と同様にして、3β−ヒドロキシア
ンドロスト−5−エン−17β−イルカルボキシアルデ
ヒド(ダニシェフスキィー・エス等、ジエイ・オーガ・
ケム(Danishefsky S,et al.,J.Org.Che
m.)、1975、40、1989)(0.16g)および4
−ジメチルアミノブトキシアミンジクロライドからE異
性体88%およびZ異性体12%の混合物として、表題
化合物(I−o)(0.14g)を白色固体で得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.70(3H,s);1.03(3H,s);2.22(6H,s);
2.29(2H,m);3.46−3.60(1H,m);4.05
(2H,t);5.37(1H,m);6.61(0.12H,d);7.
36(0.88H,d).
メチル)−アンドロスト−5−エン−3β−オール(I−
o) 実施例1記載の方法と同様にして、3β−ヒドロキシア
ンドロスト−5−エン−17β−イルカルボキシアルデ
ヒド(ダニシェフスキィー・エス等、ジエイ・オーガ・
ケム(Danishefsky S,et al.,J.Org.Che
m.)、1975、40、1989)(0.16g)および4
−ジメチルアミノブトキシアミンジクロライドからE異
性体88%およびZ異性体12%の混合物として、表題
化合物(I−o)(0.14g)を白色固体で得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.70(3H,s);1.03(3H,s);2.22(6H,s);
2.29(2H,m);3.46−3.60(1H,m);4.05
(2H,t);5.37(1H,m);6.61(0.12H,d);7.
36(0.88H,d).
【0050】実施例16 [E(E,Z)]−17β−[3−(4−アミノブトキシイミ
ノ)−1−プロペニル]−アンドロスト−5−エン−3β
−オール(I−p) 実施例1記載の方法と同様にして、(E)−3β−ヒドロ
キシプレグナ−5,20−ジエン−21−カルボキシア
ルデヒド(製法2)(0.15g)および4−アミノブトキシ
アミンジクロライドから(E,E)異性体80%および
(E,Z)異性体20%の混合物として、表題化合物(I−
p)(0.14g)を白色固体で得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.63(3H,s);1.03(3H,s);2.74(2H,t);
3.46−3.62(1H,m);4.09(2H,m);5.37
(1H,m);5.92−6.17(2H,m);6.99(0.2H,
d);7.71(0.8H,d).
ノ)−1−プロペニル]−アンドロスト−5−エン−3β
−オール(I−p) 実施例1記載の方法と同様にして、(E)−3β−ヒドロ
キシプレグナ−5,20−ジエン−21−カルボキシア
ルデヒド(製法2)(0.15g)および4−アミノブトキシ
アミンジクロライドから(E,E)異性体80%および
(E,Z)異性体20%の混合物として、表題化合物(I−
p)(0.14g)を白色固体で得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.63(3H,s);1.03(3H,s);2.74(2H,t);
3.46−3.62(1H,m);4.09(2H,m);5.37
(1H,m);5.92−6.17(2H,m);6.99(0.2H,
d);7.71(0.8H,d).
【0051】製法1 17β−[2−(1,3−ジオキソラニル)]−3β−[2−
(1−ピロリジニル)エトキシ]−5β−アンドロスタン
(II−a) 3β−ヒドロキシ−5β−アンドロスタン−17β−カ
ルボキシアルデヒド2.50g(ゲルバート・エイ等、ジ
エイ・メド・ケム(Gelbart.A.et al.,J.Med.Che
m.)、1978、21(3)、284)、エチレングリコー
ル4.50mlおよびシュウ酸0.30gの混合物をアセト
ニトリル50ml中にて室温で3時間撹拌しながら維持し
た。その後、混合物を炭酸水素ナトリウムの5%水溶液
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を無水硫酸
ナトリウムで脱水し、減圧下でエバポレートして乾燥さ
せて、17β−[2−(1,3−ジオキソラニル)]−5β
−アンドロスタン−3β−オール2.66gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.72(3H,s);0.98(3H,s);3.70−4.00
(4H,m);4.11(1H,m);4.71(1H,d).
(1−ピロリジニル)エトキシ]−5β−アンドロスタン
(II−a) 3β−ヒドロキシ−5β−アンドロスタン−17β−カ
ルボキシアルデヒド2.50g(ゲルバート・エイ等、ジ
エイ・メド・ケム(Gelbart.A.et al.,J.Med.Che
m.)、1978、21(3)、284)、エチレングリコー
ル4.50mlおよびシュウ酸0.30gの混合物をアセト
ニトリル50ml中にて室温で3時間撹拌しながら維持し
た。その後、混合物を炭酸水素ナトリウムの5%水溶液
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を無水硫酸
ナトリウムで脱水し、減圧下でエバポレートして乾燥さ
せて、17β−[2−(1,3−ジオキソラニル)]−5β
−アンドロスタン−3β−オール2.66gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.72(3H,s);0.98(3H,s);3.70−4.00
(4H,m);4.11(1H,m);4.71(1H,d).
【0052】17β−[2−(1,3−ジオキソラニル)]
−5β−アンドロスタン−3β−オール2.56g、1−
(2−クロロエチル)ピロリジン14.70gおよび水素化
ナトリウム3.30g(鉱油中55%懸濁液)の混合物を無
水テトラヒドロフラン110ml中、還流温度にて12時
間維持した。混合物を冷却し、それに水を添加し、その
結果得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液
を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下でエバポレート
し乾燥させた。粗生成物をフラッシュ−クロマトグラフ
ィー(SiO2)により溶離液としてクロロホルム/メタノ
ール 95/5を用いて精製し、オイルとして(II−a)
1.90gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.71(3H,s);0.91(3H,s);2.60−2.80
(4H,m);2.76(3H,t);3.60−3.65(3H,m);
3.75−4.00(4H,m);4.71(1H,d).
−5β−アンドロスタン−3β−オール2.56g、1−
(2−クロロエチル)ピロリジン14.70gおよび水素化
ナトリウム3.30g(鉱油中55%懸濁液)の混合物を無
水テトラヒドロフラン110ml中、還流温度にて12時
間維持した。混合物を冷却し、それに水を添加し、その
結果得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液
を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下でエバポレート
し乾燥させた。粗生成物をフラッシュ−クロマトグラフ
ィー(SiO2)により溶離液としてクロロホルム/メタノ
ール 95/5を用いて精製し、オイルとして(II−a)
1.90gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.71(3H,s);0.91(3H,s);2.60−2.80
(4H,m);2.76(3H,t);3.60−3.65(3H,m);
3.75−4.00(4H,m);4.71(1H,d).
【0053】製法2 (E)−3β−ヒドロキシプレグナ−5,20−ジエン−
21−カルボキシアルデヒド(II−b) メチル(E)−3β−ヒドロキシプレグナ−5,20−ジ
エン−21−カルボキシレート(ポーザー・ブイ等、コ
レクト・クゼヒ・ケム・コミュニ(Pouzar.V.et al.,
Collect.Czech.Chem.Commun.)、1990、55、
1243)4.85gの無水テトラヒドロフラン200ml
溶液に、ヘキサン中i-Bu2AlH(1M)81mlを窒素雰
囲気下、−78℃にて滴下した。2時間後、反応混合物
をクエン酸水溶液(水100ml中30g)で処理した。混
合物をセライトで濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し
た。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で
エバポレートして乾燥させ、(E)−21−ヒドロキシメ
チルプレグナ−5,20−ジエン−3β−オール4.25
gを白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.62(3H,s);1.05(3H,s);3.47−3.60
(1H,m);4.13(2H,d);5.38(1H,m);5.65
(2H,m).
21−カルボキシアルデヒド(II−b) メチル(E)−3β−ヒドロキシプレグナ−5,20−ジ
エン−21−カルボキシレート(ポーザー・ブイ等、コ
レクト・クゼヒ・ケム・コミュニ(Pouzar.V.et al.,
Collect.Czech.Chem.Commun.)、1990、55、
1243)4.85gの無水テトラヒドロフラン200ml
溶液に、ヘキサン中i-Bu2AlH(1M)81mlを窒素雰
囲気下、−78℃にて滴下した。2時間後、反応混合物
をクエン酸水溶液(水100ml中30g)で処理した。混
合物をセライトで濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し
た。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で
エバポレートして乾燥させ、(E)−21−ヒドロキシメ
チルプレグナ−5,20−ジエン−3β−オール4.25
gを白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.62(3H,s);1.05(3H,s);3.47−3.60
(1H,m);4.13(2H,d);5.38(1H,m);5.65
(2H,m).
【0054】(E)−21−ヒドロキシメチルプレグナ−
5,20−ジエン−3β−オール4.25gのクロロホル
ム150ml溶液に、MnO211gを室温にて添加した。
その溶液を一晩中撹拌しながら維持し、その後混合物を
セライトで濾過した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで
脱水し、減圧下でエバポレートして乾燥させ、化合物
(II−b)3.89gを白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.70(3H,s);1.03(3H,s);3.46−3.61
(1H,m);5.37(1H,m);6.08−6.17(1H,d
d);6.80−6.90(1H,dd);9.52(1H,d).
5,20−ジエン−3β−オール4.25gのクロロホル
ム150ml溶液に、MnO211gを室温にて添加した。
その溶液を一晩中撹拌しながら維持し、その後混合物を
セライトで濾過した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで
脱水し、減圧下でエバポレートして乾燥させ、化合物
(II−b)3.89gを白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.70(3H,s);1.03(3H,s);3.46−3.61
(1H,m);5.37(1H,m);6.08−6.17(1H,d
d);6.80−6.90(1H,dd);9.52(1H,d).
【0055】製法3 (E)−3β−ヒドロキシ−21−メチルプレグナ−5,
20−ジエン−21−カルボキシアルデヒド(II−c) 無水THF100ml中の水素化ナトリウム(鉱油中55
%懸濁液)1.20gの混合物に、トリエチル2−ホスホ
ノプロピオネート6.9mlを0℃にて滴下した。混合物
を室温にて30分間撹拌し、その後THF50ml中の3
β−ヒドロキシアンドロスト−5−エン−17β−カル
ボキシアルデヒド(ダニシェフスキー・エス等、ジエイ
・オーガ・ケム(Danishefsky,S.et al.,J.Org.Ch
em.)、1975、40、1989)4.80gを滴下し
た。2時間後、混合物をNaH2PO4の5%水溶液20
0mlで希釈した;有機相を分離し、水性相を酢酸エチル
で抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、
減圧下でエバポレートして乾燥させた。生成物をフラッ
シュ−クロマトグラフィー(SiO2)により溶離液として
シクロヘキサン/酢酸エチル 1/1を用いて精製し、
エチル(E)−3β−ヒドロキシ−21−メチルプレグナ
−5,20−ジエン−21−カルボキシレート4.65g
を白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.65(3H,s);1.00(3H,s);1.30(3H,t);
1.85(3H,d);3.46−3.60(1H,m);4.20
(2H,q);5.37(1H,d);6.70−6.80(1H,m).
20−ジエン−21−カルボキシアルデヒド(II−c) 無水THF100ml中の水素化ナトリウム(鉱油中55
%懸濁液)1.20gの混合物に、トリエチル2−ホスホ
ノプロピオネート6.9mlを0℃にて滴下した。混合物
を室温にて30分間撹拌し、その後THF50ml中の3
β−ヒドロキシアンドロスト−5−エン−17β−カル
ボキシアルデヒド(ダニシェフスキー・エス等、ジエイ
・オーガ・ケム(Danishefsky,S.et al.,J.Org.Ch
em.)、1975、40、1989)4.80gを滴下し
た。2時間後、混合物をNaH2PO4の5%水溶液20
0mlで希釈した;有機相を分離し、水性相を酢酸エチル
で抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、
減圧下でエバポレートして乾燥させた。生成物をフラッ
シュ−クロマトグラフィー(SiO2)により溶離液として
シクロヘキサン/酢酸エチル 1/1を用いて精製し、
エチル(E)−3β−ヒドロキシ−21−メチルプレグナ
−5,20−ジエン−21−カルボキシレート4.65g
を白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.65(3H,s);1.00(3H,s);1.30(3H,t);
1.85(3H,d);3.46−3.60(1H,m);4.20
(2H,q);5.37(1H,d);6.70−6.80(1H,m).
【0056】製法2に記載の方法と同様にして、エチル
(E)−3β−ヒドロキシ−21−メチルプレグナ−5,
20−ジエン−21−カルボキシレート4.50gから、
(II−c)3.05gを白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.70(3H,s);1.03(3H,s);1.80(3H,s);
3.46−3.61(1H,m);5.37(1H,m);6.50−
6.60(1H,m);9.42(1H,s).
(E)−3β−ヒドロキシ−21−メチルプレグナ−5,
20−ジエン−21−カルボキシレート4.50gから、
(II−c)3.05gを白色固体として得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.70(3H,s);1.03(3H,s);1.80(3H,s);
3.46−3.61(1H,m);5.37(1H,m);6.50−
6.60(1H,m);9.42(1H,s).
【0057】製法4 3−(3β−ヒドロキシアンドロスト−5−エン−17
β−イル)プロピオンアルデヒド(II−d) (E)−3β−ヒドロキシプレグナ−5,20−ジエン−
21−カルボキシルアルデヒド(II−c)6.00gおよ
びエタノール1.20L中5%木炭上パラジウム(pallad
ium on charcoal)1.20gの混合物を室温および大気圧
下にて30分間水素化した。その後、混合物をセライト
で濾過し、エタノールを減圧下でエバポレートして乾燥
させ、化合物(II−d)5.83gを白色固体として得
た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.97(3H,s);0.98(3H,s);2.20−2.55
(2H,m);3.50−3.60(1H,m);5.35(1H,m);
9.70(1H,m).
β−イル)プロピオンアルデヒド(II−d) (E)−3β−ヒドロキシプレグナ−5,20−ジエン−
21−カルボキシルアルデヒド(II−c)6.00gおよ
びエタノール1.20L中5%木炭上パラジウム(pallad
ium on charcoal)1.20gの混合物を室温および大気圧
下にて30分間水素化した。その後、混合物をセライト
で濾過し、エタノールを減圧下でエバポレートして乾燥
させ、化合物(II−d)5.83gを白色固体として得
た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm,TMS基準):
0.97(3H,s);0.98(3H,s);2.20−2.55
(2H,m);3.50−3.60(1H,m);5.35(1H,m);
9.70(1H,m).
【0058】
【発明の効果】本発明により、Na+、K+−ATPアー
ゼのレセプター部位と高親和性を示し、心臓血管系に活
性な化合物を容易に製造することができる。このため、
本発明の化合物は心臓血管障害、例えば、心不全症およ
び高血圧症等に有効である。
ゼのレセプター部位と高親和性を示し、心臓血管系に活
性な化合物を容易に製造することができる。このため、
本発明の化合物は心臓血管障害、例えば、心不全症およ
び高血圧症等に有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルイサ・クアドリ イタリア20063チェルヌスコ・スル・ナビ リオ(ミラノ)、ビア・カルロ・ポルタ11 番 (72)発明者 アルベルト・チェリ イタリア20060ジェサーテ(ミラノ)、ビ ア・モンテ・サン・ミケーレ7番 (72)発明者 パトリツィア・フェラーリ イタリア21100バレーゼ、ビア・ガスパロ ット57番 (72)発明者 マリア・ピア・ザッパビニャ イタリア20213マジェンタ(ミラノ)、ビ ア・ルチオ・ロンバルド・ラディチェ22番 (54)【発明の名称】 心臓血管系に活性な新規17−ヒドロキシイミノアルキルおよび17−ヒドロキシイミノメチルアル ケニルシクロペンタンペルヒドロフェナントレン誘導体、それらの製造方法およびそれらの化合 物を含む医薬組成物
Claims (5)
- 【請求項1】 一般式(I): 【化1】 (式中、記号: 【化2】 はαまたはβ配置またはZまたはE配置いずれかを表わ
す;Aは−(CH2)m−、−(CH=CH)n−または−(C
H=CR3)−を表わす(式中、mは0〜4の数である;nは
1または2いずれかである;R3はメチル、エチルまたは
n−プロピルを表わす。);R1はH、もしくはNR4R5
で置換されているか、またはされていないC2〜C4アル
キルである(式中、R4、R5は独立してH、C1〜C4ア
ルキルであり、またはR4およびR5はそれらが結合する
窒素原子と、NおよびOから選択されるヘテロ原子を任
意に1つさらに含む飽和または不飽和のモノヘテロ5員
環または6員環を形成することができる。);R2はNR
4R5またはNHC(=NH)NH2で置換されているか、
またはされていないC2〜C4アルキルを表わす(式中、
R4およびR5は上述のR4およびR5と同様である。)。)
の17−ヒドロキシイミノアルキルおよび17−ヒドロ
キシイミノメチルアルケニルシクロペンタンペルヒドロ
フェナントレン。 - 【請求項2】 一般式(I)の化合物の立体異性体、Zお
よびE異性体およびそれらの混合物、光学異性体および
それらの混合物および医薬的に受容可能な塩。 - 【請求項3】 (E)−17β−(2−アミノエトキシイ
ミノメチル)−5β−アンドロスタン−3β−オール、
(E)−17β−(3−アミノプロポキシイミノメチル)−
5β−アンドロスタン−3β−オール、(E)−17β−
(4−アミノブトキシイミノメチル)−5β−アンドロス
タン−3β−オール、(E)−17β−(2−ジメチルア
ミノエトキシイミノメチル)−5β−アンドロスタン−
3β−オール、(E)−17β−(3−ジメチルアミノプ
ロポキシイミノメチル)−5β−アンドロスタン−3β
−オール、(E)−17β−(4−ジメチルアミノブトキ
シイミノメチル)−5β−アンドロスタン−3β−オー
ル、(E)−17β−(2−グアニジノエトキシイミノメ
チル)−5β−アンドロスタン−3β−オール、(E)−
17β−(3−グアニジノプロポキシイミノメチル)−5
β−アンドロスタン−3β−オール、(E,E)−17β
−[3−(2−アミノエトキシイミノ)−1−プロペニル]
−5β−アンドロスタン−3β−オール、(E,E)−1
7β−[3−(3−アミノプロポキシイミノ)−1−プロ
ペニル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、(E)
−17β−[3−(4−アミノブトキシイミノ)−1−プ
ロペニル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
(E,E)−17β−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ
イミノ)−1−プロペニル]−5β−アンドロスタン−3
β−オール、(E,E)−17β−[3−(3−ジメチルア
ミノプロポキシイミノ)−1−プロペニル]−5β−アン
ドロスタン−3β−オール、(E,E)−17β−[3−
(2−グアニジノエトキシイミノ)−1−プロペニル]−
5β−アンドロスタン−3β−オール、(E,E)−17
β−[3−(3−グアニジノプロポキシイミノ)−1−プ
ロペニル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
(E,E)−17β−[3−(2−アミノエトキシイミノ)−
2−メチル−1−プロペニル]−5β−アンドロスタン
−3β−オール、(E,E)−17β−[3−(3−アミノ
プロポキシイミノ)−2−メチル−1−プロペニル]−5
β−アンドロスタン−3β−オール、(E,E)−17β
−[3−(2−ジメチルアミノエトキシイミノ)−2−メ
チル−1−プロペニル]−5β−アンドロスタン−3β
−オール、(E,E)−17β−[3−(3−ジメチルアミ
ノプロポキシイミノ)−2−メチル−1−プロペニル]−
5β−アンドロスタン−3β−オール、(E,E)−17
β−[3−(2−グアニジノエトキシイミノ)−2−メチ
ル−1−プロペニル]−5β−アンドロスタン−3β−
オール、(E,E)−17β−[3−(3−グアニジノプロ
ポキシイミノ)−2−メチル−1−プロペニル]−5β−
アンドロスタン−3β−オール、(E,E)−17β−[3
−(2−アミノエトキシイミノ)−2−エチル−1−プロ
ペニル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、(E,
E,E)−17β−[5−(2−アミノエトキシイミノ)−
1,3−ペンタジエニル]−5β−アンドロスタン−3β
−オール、(E,E,E)−17β−[5−(3−アミノプロ
ポキシイミノ)−1,3−ペンタジエニル]−5β−アン
ドロスタン−3β−オール、(E,E,E)−17β−[5
−(2−ジメチルアミノエトキシイミノ)−1,3−ペン
タジエニル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
(E,E,E)−17β−[5−(3−ジメチルアミノプロポ
キシイミノ)−1,3−ペンタジエニル]−5β−アンド
ロスタン−3β−オール、(E,E,E)−17β−[5−
(2−グアニジノエトキシイミノ)−1,3−ペンタジエ
ニル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、(E,E,
E)−17β−[5−(3−グアニジノプロポキシイミノ)
−1,3−ペンタジエニル]−5β−アンドロスタン−3
β−オール、(E)−17β−[2−(2−アミノエトキシ
イミノ)エチル]−5β−アンドロスタン−3β−オー
ル、(E)−17β−[2−(3−アミノプロポキシイミ
ノ)エチル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
(E)−17β−[2−(2−ジメチルアミノエトキシイミ
ノ)エチル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
(E)−17β−[2−(3−ジメチルアミノプロポキシイ
ミノ)エチル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、
(E)−17β−[2−(2−グアニジノエトキシイミノ)
エチル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、(E)
−17β−[2−(3−グアニジノプロポキシイミノ)エ
チル]−5β−アンドロスタン−3β−オール、(E)−
17β−[3−(2−アミノエトキシイミノ)プロピル]−
5β−アンドロスタン−3β−オール、(E)−17β−
[3−(3−アミノプロポキシイミノ)プロピル]−5β−
アンドロスタン−3β−オール、(E)−17β−[3−
(2−ジメチルアミノエトキシイミノ)プロピル]−5β
−アンドロスタン−3β−オール、(E)−17β−[3
−(3−ジメチルアミノプロポキシイミノ)プロピル]−
5β−アンドロスタン−3β−オール、(E)−17β−
[3−(2−グアニジノエトキシイミノ)プロピル]−5β
−アンドロスタン−3β−オール、(E)−17β−[3
−(3−グアニジノプロポキシイミノ)プロピル]−5β
−アンドロスタン−3β−オール、および前述の化合物
の、もしあればEおよびZ異性体およびそれらの混合
物、および相当するアンドロスタン3β−オール、アン
ドロスト−4−エン−3β−オールおよびアンドロスト
−5−エン−3β−オール;および前述の化合物の相当
する3β−(2−アミノエチル)、3β−(2−ジメチル
アミノエチル)、3β−(2−(1−ピロリジニル)エチ
ル)、3β−(3−アミノプロピル)、3β−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)および3β−(3−(1−ピロリジニ
ル)プロピル)エーテル:から選択される請求項1記載の
化合物。 - 【請求項4】 一般式(II): 【化3】 (式中、A、R1および記号: 【化4】 は上述のものと同様の意味を表わす。)の化合物を一般
式(III): 【化5】 (式中、R2は上述のものと同様の意味を表わす。)の化
合物と縮合反応させ、一般式(I)の化合物を得ることを
含む、一般式(I)の化合物の製造方法。 - 【請求項5】 化学式(I)の化合物および医薬的に受容
可能な賦形剤を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT95RM000421A IT1282289B1 (it) | 1995-06-23 | 1995-06-23 | 17-idrossiimminoalchil e 17-idrossiimminometilalchenil ciclopentaperidrofenantreni attivi sul sistema cardiovascolare, |
IT95A000421 | 1995-06-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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