JPH0393794A

JPH0393794A - ２１―アルキルプレグナン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH0393794A
Application number: JP1228500A
Authority: JP
Inventors: Morikimi Mikuchi; 三口　守公; Tomoyuki Ikemoto; 知之池本; Minoru Taguchi; 稔田口; Yoshimoto Nakajima; 中嶋　由茂元; Katsuo Hatayama; 畑山　勝男
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-09-04
Filing date: 1989-09-04
Publication date: 1991-04-18

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明はステロイド化合物のアルキル化方法に関する．
更に詳しくは、水酸基、カルボニル基を保護することな
く、ステロイド化合物をアルキル化する製造方法に関す
る．［従来の技術］特公昭５６−１４６７８号公報に、Ｃ−２１位のアルキ
ル化されたプレグナン誘導体およびそれらの製造方法が
開示されている。

［発明が解決しようとする課題］２０−ケトブレグナン系ステロイド化合物のＣ−２１位
を塩基の存在下アルキル化しようとする場合、水酸基、
カルボニル基などを有すると水酸基がアルキル化された
り、カルボニル基のα位の活性メチレンがアルキル化さ
れ適当な保護基を使用しなければ、目的とするＣ−２１
位のアルキル化された化合物が収率良く得られなかった
．例えば、副腎ホルモン薬として臨床上重要なベタメサ
ゾン、デキサメサゾン、プレドニソロン、フルオシノロ
ンアセトニドなどのＣ−２１位を塩基の存在下アルキル
化しようとする場合、Ｃ−１１位水酸基あるいはＣ−３
位のカルボニル基を保護し、更に、Ｃ−２１位の水酸基
をハロゲン化した後、リチュウムアルミニウムハイドラ
イド等により還元し、２０−ケトプレグナン体に変換し
た後、アルキル化する必要があり、全体として多くの工
程が必要であった．更に、アルキル化の際に適当な条件
を設定しないとＣ−２１位のジアルキル体が副生成する
という欠点があった．［課題を解決するための手段］本発明者らは、遊離の水酸基あるいはカルボニル基を有
する２０−ケトプレグナン系ステロイド化合物のＣ−２
１位を、選択的にアルキル化する方法を鋭意検討した結
果、Ｃ−２１位にアルキルチ才基を導入することによっ
て、Ｃ−２１位のメチレンの活性度を高め、塩基の存在
下メチル化剤でメチル化し、選択的にＣ−２１位にメチ
ル基を導入できることを見出し、この知見に基づき本発
明を完成した．本発明は、部分構造式（１）とを特徴とする部分構造式（ｍ）（式中、Ｒ，は水素原子，水酸基またはＣ−１６位の酸
素原子とともにアルキリデンジ才キシを形成する酸素原
子を示し、Ｒ，はアルキル基を示す．）を有する２１一
置換アルキルチ才ステロイド化合物とアルキル化剤とを
塩基の存在下反応させ、部分構造式（Ｉ［）（式中、Ｒ．は低級アルキル基を示し、　Ｒ＋，Ｒｍは
前記と同意義である．）を有するステロイド化合物を得
、ラネーニッケル触媒による加水素脱硫反応により還元
的にアルキルチ才基を除去するこ（式中、Ｒ＋−Ｒｍは
前記と同意義である．）を有するステロイド化合物を製
造する方法である．以下、本発明を更に詳述する．まず、出発原料である部分構造式（１）を有する２１一
置換アルキルチ才ステロイド化合物は特開昭６２−８９
８９４号、特開昭６３−６０９９５号、特開昭６３−２
１５６９５号などの化合物あるいは開示されている方法
によって製造される．これら２１一置換アルキルチ才ス
テロイド化合物は、Ｃ−９位，Ｃ−１１位．Ｃ−１６位
などに随意の置換基（例えば水酸基、カルボニル基、ハ
ロゲン基、メチル基など）をそのステロイド骨格に有し
ていても良い．例えばベタメサゾン、デキサメサゾン、
プレドニソロン、ヒドロフルチゾンフルオシノロンアセ
トニドなどのそれぞれの２１一置換アルキルチ才体はそ
の好例である．これら部分構造式（Ｉ）を有する２１−
ｆ換アルキルチ才ステロイド化合物を塩基１〜３当量存
在下、アルキル化剤１〜１０当量と反応することにより
部分構造式（Ｉ）を有するステロイド化合物を得る。

本反応において、塩基とは水素化ナトリウム、水素化カ
リウムなどの水素化アルカリ、ｔ−ブトキシカリウムな
どのアルコラート、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
などの水酸化アルカリである．アルキル化剤とは、ハロ
ゲン化アルキル（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化
プロビル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロビルなど
）またはジアルキル硫酸（ジメチル硫酸、ジエチル硫酸
など）などである．反応溶媒としては、エーテル系溶媒
（例えば、テトラヒドロフラン、ジ才キサン）、アミド
系溶媒（例えば、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド）また
は両者の混合溶媒を用いることができる。反応温度は、
−３０〜１０℃が好ましい．また反応時間は、５分間〜
１時間が好ましい．次いで、部分構造式（Ｉ）を有するステロイド化合物を
ラネーニツケルなどの触媒による加水素脱硫反応により
還元的にアルキルチ才基を除去し、部分構造式（ｍ）を
有するステロイド化合物を得る．この反応は、ケトン系溶媒（例えば、アセトン）または
アルコール系溶媒（例えば、エタノール）中、室温で２
０分〜１時間攪拌することによって行なうことができる
．次に本発明の利点を明確にするため、ベタメサゾンを出
発原料として、本発明の応用例を反応概略式として示す
．［発明の効果］本発明により、２１−ヒドロキシ−２０−ケトプレグナ
ン系ステロイド化合物を、ステロイド骨格上の水酸基、
カルポニル基などの官能基を保護することな＜，Ｃ−２
１位のアルキル化されたステロイド化合物を製造できる
．［実施例］以下、実施例、参考例および試験例を挙げて本発明を具
体的に説明する．実施例１ ■９α−フル才ロー１１β，１７−ジヒドロキシー１６
β．２１−ジメチル−２１−メチルチ才−１．４−プレ
グナジェン−３，２ｏ−ジオンの製造窒素気流下、６０％水素化ナトリウム４６０ｍｇをｎ−
ヘキサン４ｍＱで洗浄後、テトラヒドロフラン４０ｍｌ
ｌを加え、氷冷下、９α−フル才ロー１１β，１７−ジ
ヒドロキシ−１６β−メチル−２１−メチルチ才−１，
４−プレグナジエン−３，２０一ジ才ン４．Ｏｌｇ，　
Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ｍｌｌとテトラヒド
ロフラン１２ｍＱの混合溶液を滴下し、滴下終了後、同
温度で１０分間攪拌した．次いで、ヨウ化メチル１．８
０ｔｎｌｌを加え、更に５分間半攪拌した。反応後、氷
水および５％塩酸を加え、酢酸エチルエステルで抽出し
、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した．
濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲル
力ラムクロマトグラフイー（展開溶媒として、アセトン
：クロロホルム：ｎ−ヘキサン菖３：６：１０の混合溶
媒を用いた．）に付し、表記化合物２．　３９ｇを得た
．ｍ．　ｐ．　２２７〜２３０℃ ＩＲ　　二：二　ＣＴＩ１−’　　：　　３４４０．２
９８０．２９６０．１７００．１６６０．１６２０．　
１６１０．Ｐ　Ｍ　Ｒ　（　ｉｎ　ＣＤａ！ａ　−　２００Ｈｚ　
）δ：０．９７（３ＨＸ　２／５．ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ）．
１．　０５（３Ｈ．　ｓ）．　１．　１８（３ＨＸ　３
／５．　ｄ．　Ｊ＝７Ｈｚ）．１．　２８（３ＨＸ　３
／５．ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ＞．１．　３３（３ＨＸ　２／５
．ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ）．１．　５５（３８．　ｓ）．　１
．　９３（３ＨＸ　３／５．　ｓ）．１．　９５（３Ｈ
Ｘ　２／５，ｓ）．　３．　９７（ＩＨＸ　３／５．ｑ
．Ｊ＝ＩＨｚ）．４．　０１（ＩＨＸ２／５．ｑ．Ｊ＝
ＩＨｚ），４．２８＝４．４３（ＩＨ．ｍ）．　６．１
２（ＩＨ．ｂｒｓ）６．３３（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝１０．
２Ｈｚ）．　７．２０（ＩＨ．４．１０Ｈｚ）．元素分
析：ＣｍａＨ●ＭＦＯ．Ｓとして計算値（Ｘ）：　Ｃ：
６６．０３．Ｈ；７．６２．Ｆ：４．３５，Ｓ；７．３
５実測値（Ｘ）！　Ｃ：６５．８２．Ｈ：７．８１．Ｆ
：４．４６．Ｓ；７．０９■９α−フル才ロー１１β，
１７−ジヒドロキシーｌ６β，２１−ジメチル−１，４
−プレグナジエン−３，２０−ジオンの製造アセトン１００ｔｄ中のラネーニッケル２１ｇに９αー
フル才ロー１１β，１７−ジヒドロキシ−１６β，２１
−ジメチル−２１−メチルチ才−１，４ープレグナジエ
ン−３．２０−ジ才ン２．　３９ｇのアセトン１４０ｄ
＃液を加え室温で１時間攪拌した．濾過後、溶媒を留去
し、酢酸エチルエステルを加え、５％塩酸、水および飽
和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た．濾過後、溶媒を留去し表記化合物２．１８ｇを得た
．ｍ．　ｐ．　２００〜２０３℃ ？Ｒ　　二：二　ｃｍ−’　　：　　３４５０．２９４
０．２８７０．１７０Ｇ．１６６０．１６２Ｇ．１６１
０．Ｐ　Ｍ　Ｒ　（　ｉｎ　ＣＤＧＩ　ｓ　，　２００Ｈｚ
　）δ：　１．０５（３Ｈ．ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）．１．　
１７＜３Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）　．　１．　１９（３Ｈ
，ｓ）　，１．　５５（３Ｈ．　ｓ）　．　４．　２８
　〜４．　４２（　ＩＨ．　ｍ）　．６．　１２（　Ｉ
Ｈ．　ｂｒ−ｓ）　，　６．　３３（　ＬＨ．　ｄｄ．
　Ｊ＝１０．　２Ｈｚ）．７．　２０（ＬＨ．　ｄ．　
Ｊ＝１０ＨＺ）元素分析：Ｃ■Ｈｍ＋ＦＯ４・１／２Ｈ
．Ｏとして計算値（Ｘ）：　Ｃ；８９．ｌ５．Ｈ；８．
０７，Ｆ；４．７６実測値（Ｘ）：　Ｃ：６９．３５．
ｆｌ：８．０ｇ．Ｆ：４．７３参考例１９α−フル才ロー１７−ヒドロキシ−１６β，２ｌ−ジ
メチル−１１β一トリプル才ロアセチル才キシ−１．４
−プレグナジェン−３．２０−ジ才ンの製造９α−フル才ロー１１β．１７−ジヒドロキシー１６β
．２１−ジメチル−１．４−プレグナジエン−３．２０
−ジ才ン２．　００　ｇのピリジン２０ｔ＋ｔＱ溶液に
−４０〜−３０”Ｃで無水トリフル才ロ酢酸１．８０ｍ
Ｑを滴下後、同温度下で１時間攪拌した．反応液を水冷
１０％塩酸に注ぎ沈殿を濾過し、水洗後乾燥して表記化
合物２．１０ｇを得た．ｍ．ｐ．ｚｏｏ〜２０３℃ 参考例２１７−アセチル才キシ−９α−フル才ロー１１β−ヒド
ロキシー１６β，２１−ジメチル−１．４ープレグナジ
エン−３．２０−ジオンの製造９α−フルオロー１７−
ヒドロキシ−１６β．２１−ジメチル−１１β一トリフ
ル才ロアセチル才キシー１．４−プレグナジエン−３．
２０−ジ才ン８００■の無水酢酸８ＴｌｌＱ溶液にパラ
ートルエンスルホン酸８００■を加えて室温で２時間攪
拌した．反応終了後、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド８
ｍｌおよび１０％酢酸ナトリウム水溶液８ｙｎＱを順次
加え、約６０°Ｃにて１時間攪拌した．続いて水を加え
、酢酸エチルエステルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した．濾過後、溶媒を留去して
得られた粗結晶をエタノールより再結晶して表記化合物
２９６■を得た．ｍ．　ｐ　．　２５２　〜２５５°Ｃ参考例３参考例２の無水酢酸を無水酪酸に代えて、１７一プチロ
イル才キシ−９α−フル才ロー１１β−ヒドロキシ−１
６β，２１−ジメチル−１．４−プレグナジエン３．２
０−ジ才ン（　ｍ．　ｐ　．　１８０〜１８２”ｃ　）
を得た．試験例参考例２．３の化合物および比較薬物（ベタメサゾン１
７−パレレート）をそれぞれ白色ワセリンを基剤とした
０．０１％濃度（ｗ／ｗ）の軟膏に調製した。これを無
作為に割り付けパッチテスト用絆ｆｌｌｆｆ［フィンチ
ャンバー：エピテスト社製（フィンランド）］に一定量
（約２０■）塗布されたものを健常な成人男子２０名の
両前腕屈側部に貼り付け、４時間後に絆創膏を除去し、
皮膚に残存する薬剤を酒精綿にて軽く拭き取った後、２
時間後、４時間後の蒼白化の程度を判定した．判定は蒼
白化の程度を＋＋（顕著）、＋（中程度）、±（軽度）
、−（無効）の４段階に分け、それぞれ３点、２点、１
点、０点の得点を与え、被験者２０名の結果を合算した
後平均値として算出した（ｆｉ大値３．　００　）．

Claims

【特許請求の範囲】１）部分構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子、水酸基またはＣ−１６位の
酸素原子とともにアルキリデンジオキシを形成する酸素
原子を示し、Ｒ＿２はアルキル基を示す。）を有する２
１−置換アルキルチオステロイド化合物とアルキル化剤
とを塩基の存在下反応させ、部分構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３は低級アルキル基を示し、Ｒ＿１、Ｒ＿
２は前記と同意義である。）を有するステロイド化合物
を得、次いでこれを還元的にアルキルチオ基を除去する
ことを特徴とする部分構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３は前記と同意義である。）を有
するステロイド化合物を製造する方法。