JPH04502906A

JPH04502906A - １４α，１７α―エタノ―エストラトリエン

Info

Publication number: JPH04502906A
Application number: JP1511549A
Authority: JP
Inventors: キルシュ，ゲラルト; ラウレント，ヘンリー; ヴィーヒェルト，ルードルフ; バイアー，ズィビレ; エルガー，ヴァルター; ブル，ジェイムズ　アール．
Original assignee: シェーリング　アクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1988-11-11
Filing date: 1989-11-10
Publication date: 1992-05-28
Also published as: AU4511489A; HU896535D0; HUT56850A; DK86591A; CN1043503A; AU643671B2; CA2002692A1; DE3838779A1; ZA898608B; DD297415A5; EP0372665A1; DK86591D0; US5134136A; PT92264A; IL92268A0; WO1990005139A1; PT92264B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１４α、１７α−ｚ　ｆｉ　／−エストラトリエン本発明は、一般式Ｉ：〔式中　Ｒ１は、水素原子、炭素原子１〜１２個を有するアルキル−又はアシル基を表し、Ｒ２は、水Ｉ！原子又はメチル基を表し　Ｒ３は水素原子又は炭素原子１〜１２５１有するアシル基を表し、（式中、Ｒ４は、炭素原子１〜８個を有するα−又社β−位のアルキル基又は場合にょシ数個の二重結合を有するα、β−アルケニル、−又はα、β−アル中ニル基であり、これらは両方とも炭素原子２〜８個を有する）を表す〕の１４α、１７α−エタノ−エストラトリエンに関する。

本発明は更に、一般式■の化合物の製法、一般式■の化合物を含有する製剤並びに本発明による化合物を婦人の避姫用に使用すること及び婦人のニストロダン欠乏症状を治療するために使用することに関する。

アシル基Ｒ１及びＲ３としては、炭素原子１〜１２個を有する有機カルざン酸の基が挙げられる。これらは、脂肪族、脂環式、脂肪−脂環式、脂環式−脂肪族及び芳香族及び芳香族−脂肪族モノカルざン酸、有利には炭素原子から由来するような酸から誘導される。脂環式基中の炭素原子の数は３から７であ夕、芳香族としては、フェニル−並びにナフチル基が挙げられる。

アシル基の基Ｒ１及びＲ３としては、酢酸−、プロピオン酸−１酪酸−、イソ酪酸−、トリメチル酢酸−、カブロン酸−、アクリル−、クロトン−、ヘプチル− 、カプリ−ルー、ペラルｔンー、デカン−、ウンデカン−、ドデカン−１３−シクロペンチルプロピオン−及び安息香豪基が有利である。

基Ｒ１が、アルキル基を表す場合には、場合により１個又は数個の不飽和基を有する、炭素原子１〜１２個を有するアルキル基が挙げられる。即ち　Ｂｌは、炭素原子１２個までを有するアルキル−、アルケニル−又はアルキニル基であってよい。特に、Ｒ１及びＲ３に挙げられ九アフル基に相応するアルキル基が挙げられる。特に有利には、メチル基である。

Ｒ２としては水素原子が有利な基である。

れるか又は、１６位でα−又はβ−位のアルキル−又は場合により数個不飽和の炭素原子１〜８個又は２〜８個を有するアルグー１．２−エニル基で置換されてれる。こｆｉは特に、メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、プロペニル−、ブチル−、ｔ−ブチル−、ブタジェニル−、シクロペンチルメチル− 及びシクロペンチルメチレン−並びくへ中シル基であり、この中、メチル基が特に有利である。

置換外Ｒ４としては、最後に炭素原子２〜８侭を有する直鎖のアルキ−１，２− イニル−基も挙ケラれる。

エチニル−及びグロビオエル基が有利である。

一般式■の化合物として先ず挙げられる化合物〜は、１ジヤーナル　オデ　デ　ケミカル　ソサイアティー、ケミカル　コミュニュケーションズ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　）　”１９８６．４５１〜４５３中の１４α、１７α−エテノ−及び国際特許ＰＣＴ／ＤＥ８７１００３６１中の１４α、１７α −エテノ−及び１４α、１７α−エタノ−架橋し九ステロイド（本発明による化合物中に記載されていると同じ置換外を３位及び１７位に有する）である；１３位には公知化合物はメチル基を有する。

一般式■の化合物はＣ１１Ｓ　−Ｃ１６二重結合又はステロイド骨格の上の環り中にＣ工。原子にアルキル基を有するが％　Ｃ１０−Ｃ１０−二重結合又はＣ工、−アルキル置換分は、１７−０Ｒ−置換分（ｕ−ａ−、アシル）の同じ配置（各々β）でステロイド骨格の下り環中／又はそこに存在する。言い換えれば、式Ｉの本化合物には、１４α、１７α−エタノーエストレテトラン（Ａ）又は１４ α、１７α−エタノ−１６−アルキル−エストラトリエン（Ｂ）が該当する。他方既に公知の化合物には１４ｆｆ、１７α−エテノ−エストラトリエン（Ｃ）又は１４α、１７α−アルキルエタノ−エストラトリエン（Ｄ）が該当する：（Ａ）　（Ｂ）（ｃ）　（Ｄ）ＰＣＴ／Ｄ　ｚ　８７１００３６１号明細書から、Ｃ型の１４α、１７α−エテノ−エストラトリエンを水素添加して、同じく強力なニストロｒン作用を有する、相応する１５．１６−ジヒドロ化合物にすることができる。

公知技術に属する化合物と全く同様に、本発明による化合物は非常に強力なエステロデン作用によって卓越している。アリンードイジイ試験で、この化合物は皮下適用によりエチニルエストラジオールと少なくともほぼ同し強さのニストロ２ン作用を有し、既に公知の（Ｃ）型の化合物と比較可能な作用を有する。

アリンードイジイ試験では、卵巣切陰術を施したラッチで試験物ｆｉｔ−１回適用した３、４．５及び８日後に膣塗布の評価を行う。下記の性周期を区別する：１−発情間期（白血球及び核含有上皮細、＠）、２−発情前期（核含有上皮細胞）、３−発情期（無核角質層）４−発情後期（無核角質層、白血球、上皮細胞）ヱステロｒン作用を有する物質は、経口又は皮下適用により膣上皮の増殖及び表面細胞の角化を惹起する。

動物の５０１が第３期に達するようなニステロダンの量を域値と見なす。

試験化合物として１４α、１７α−エタノ−１，３゜５　（１０）　、　１５− エストラテトラエン−３，１７β−ジオール並びに比較化合物として１４α、１７α−エタノ−１、３、５−（１０）エストラトリエン−３，１７β−ジオール及びエストラジオールを用いるアリンードイジイ試験の結果を第１表にまとめる。子宮重責は前に膣塗布を行ったと同じ動物の剖検によシ測定する。

１７α−エチニル基を含有しない本発明による化合物は、エチニルエストラジオールと少なくとも同じ強さの作用を有することは意外である。エチニルエストラジオールは前記したよ５に経口治療で極めて頻繁に使用されるニストロダンである。

エチニルエストラジオールに対して、本発明（よる化合物社、不所望な代謝反応のきっかけを与えうる１７β−ヒドロキシ基金有さないという利点を有する。

更に、本発明による化合物は（Ｃ）型の構造的に類似の化合物より著しく簡単な方法により製造することができる。

従って、本発明は、一般式■の化合物をニステロビン欠乏症の治療及び女性における受胎調整に使用することくもに関する。

本発明による化合物は、エチニルエストラジオールと同じようにして調製し、使用することができる。本発明の化合物をがレヌス裏剤で常用の添加物、賦形物質及び／又は矯味剤と会知方法により加工して常用の医薬影にすることができる。

経口適用のためには、特に錠剤、糖衣剤、カプセル、丸剤、懸濁液剤又は溶液が挙げられる。腸管外適用のためには、特に、場合により付加的になお希釈剤、例えば安息香酸ベンジル又はベンジルアルコールを含有していてもよい油性溶液、例えばデマ油−又はひまし油溶液が挙げられる。

ａ！薬的組成物中の作用物質濃度は、適用形式及び使用分骨に左右される。即ち、例えば、ニストロビン欠乏症を治療するためのカプセル又は錠剤は作用物質０．００１〜ｏ、ｏｓａｐｔ−含有し、筋肉内注射用の油性溶液は１ｗＪ当り作用物質０．０１〜０．１■を含有し、膣軟膏は軟ｆ１００１１１ｊ当り約０．１〜１０〜を含有する。女性では避姫用には、本発明によるエステローン全一スタピンと組み合わせて使用することができる。−日当９錠剤１個又は糖衣錠１個を摂取する九めの錠剤又は糖衣錠は、有利には、本発明によるニストロビンＣ１，００３〜０．０５　ｍｇ及びｓｆスｐｒｙ　Ｏ−０５〜０．５ｍ９を含有すべきである。

本発明による化合物はニストロダン欠乏症の女性で、例えば無月経症、月経困峻症、不紙症、不感症、子宮内膜症、膣炎及び更缶期障害で使用することができる。

更に、化合物は、女性で避姶用ＶＣｒスターンとの組合せ製剤中のニストロダン底分として使用することがで一般式ｆｆｒａ：〔式中、Ｒ２は式■に訃けると同じものを表す〕の化合物を先ず水素型Ｗして、次いで、脱カルざキシル化して一般式菖′ａ：の化合物にし、讃化するか、又は〔式中、Ｒ２は前記のものを表す〕の化合物を還元して、式厘′ｂ：の化合物にするか、又は〜８個を有するアルキル−又は場合により数個の二重結合を有するα、β−アルケニル基を表す〕を表す場合には、一般式Ｍｃ：〔式中　Ｂ２は前記のものを表す〕の化合物を相応するウイチツヒ試薬と反応させて、一般式１＃ｃ：〔式中、　４　ｄｌは、場合により二重結合数個を有するの化合物にし、一般式「Ｃの化合物を場合にニジ水素添加して、一般式１／ｃ：ｃ式中Ｈ４Ｃ’は炭素原子２〜８個を有するアルキル基を表す〕の化合物にするか又は、の化合物を修正したウイチツヒ反応でトリフェニルホサン及び西ハロＣン化メタンＣＨａｌ４　Ｃ式中、Ｈａｌは臭素及びよう素、特に臭素であってよい］から放る混合物と反応させて、一般式ｒＩ＃　ｄ：の化合物にし、引き続き、一般式ｌ／ａ、■’　ｌ）　％　Ｈ’　Ｃ％１’ｃ又は璽ｌｄの化合物中で所望により３−メチルエーテルを脱離させ、製法ｄ）の場合には、一般式Ｉ′ｄの化合物又は相応する３−ヒドロキシ化合物を田ａ１を塩基を用いて脱離させ及び・・ロダン−／水素交換及び場合により生成したＨ〜エチニル化合物を炭素原子１〜６個を有する［＠アルキル化試薬とカップリングさせることにより一般式璽′ｄ：〔Ｒ４ｄは前記のものを表す〕の化合物に変え、引き続き、所望により遊離した３−ヒドロキシ基を再びエーテル化し、及び／又は１７−アセトキシ基を鹸化し九優、場合により３〜及び１７−ヒドロキシ基を褐びエステル化し、場合によりこうして得られた３、１７−ジアシルオキシ化合物を鹸化して選択的に３−ヒドロキシ−１７−アシルオキシ化合物にすることによって、製造される。

どの一般式１１’　ａ　％　ｌ’　ｂ　ｓ　Ｉ’　Ｃ：　％　Ｉ’　Ｃ又はＩＩ “ｄ（これらの式の化合物が既に一般式Ｉの最終生成物であってもよい）の中間又は最終生成物が所望されるかによって、本発明により異なる処置方法が必要とされる。

ａ）　Ｄ環がＣ１３−Ｃ工６−二重結合を有すべきであるニ一般式■ａ＝〔式中　Ｒ２はＨ原子又はメチル基を表す〕の１６α−カルデアルデヒドから出発して、例えばクヨーンｔＥｇ（三酸化クロム／硫酸）ｔ−用いるカルビニル基の酸化によって、相応するカルメキシル化合物Ｎａ：を與造する。１４α、１７ α−エテノ僑の水素添加、脱カルぎキシル化及び酸化によって（Ｃ１ｓ　−０１６−：重結合の導入）Ｉｌａを一般式１７ａ：の化合物に変える。脱カルぜキシル化及び酸化は、貞剤中で少なくとも１ｓ類の酸化剤の作用下で、ベンキン又はトルエン中で例えば四酢酸鉛及び酢酸鋼（１）　７１和物と一緒にＷ熱することによって行う。

ｂ）Ｄ−環がＣ１６−α−又はβ−メチル基を有する−きであるニ一般式ｌｉｃ：〔式中　Ｒ２はＨ原子又はメチル基を表し、アルデヒド基はα−又はβ−位であってよい〕の化合物を、１゜２−ジメルカプトエタンとの反応によってそのエチレン−１，２−ジチオケタール−誘導体Ｎｂ：二に変える；式１ｂの化合物で引き続きプロトン溶剤中で、例えばアルコール中でラネーニッケルを用いて最尤して、一般式璽′ｂ＝溶ゼ水べｃ）　Ｄ−環がＣＬ６〜α−又はβ−アルキル基又は場合により二重結合数個を有する炭素原子２〜８個を有するＣ□６−α−又はＩ−アルケニル基を有するべきであ好適なウイチツヒ試薬、即ち　Ｒ４Ｃ’よりＣ原子１個１６β−アルケニル−又はアルキル側鎖基を分解する。

できる。

Ｃ）に記載の方法により、一般式ｌ＃ｃ：［式中、Ｒ４′は炭素原子２〜８個を有する少なくとも１債不飽和のアルケニル基を表す］の化合物及び一般〔式中、Ｒ４ｃ′中で４♂中に存在してい九二重結合は水素添加されている〕の化合管が得られる。

ａ）　Ｏ−環は、置換分として炭素原子２〜８個を有すル直鎖のＣ工６α−又はＣ１ｓβ−アルキ−１、２−（＝ルロムー又はテトラヨードメタンから成る混合物と反応から、塩基、例えばｎ−ブチルリチウムを用いて臭化水素又はよう化水素を除去する。除去後の得られた反応生成物を水で後処理すると、相応する１６ α−又は１６β−エチニル化合物が得られる；ハｏｐン化水素脱＠後、アルキル基中に炭素原子１〜６個を有するｎ−アルキル化試薬を添加し、式中Ｒ４が、炭素原子３〜８個を有するα−又はβ−位のアルキ−１，２−（ニル基である一般式［／ａの化合物が得られる。即ち例えばよう化メチルの存在で後処理することによって相応する１６−ブロピー１．２−イニル化合物が得られ本発明は、一般式■：〔式中、Ｒ２は水素原子又はメチル基を表し、ＸがαＣ−Ｃ−単結合を表し、ｇ −ｐがＣ−Ｃ−二重結合−又はＣ−Ｃ−単結合を表すか、又ＦｉＸがβ−位のカル２個のＣ−Ｃ−二重結合又はＣ−Ｃ−単結合を表す〕の化合物に４関する。それは、これらの化合物が化り的に多様なケト基である九めに貴重な多様に使用す２ことができる中間生成物であるからである。

一般式■の化合物の製造は、３−メトキシ−１，３５（１０）　、　１４　、１６−ニストラペンタエンー１フールアセテート（Ｒ”−Ｈ）ＣＧ、Ｈ，Ｒａｓｍｕｇｇｏｎその他、５ｔｅｒｏｉｄｓ第２２巻、１０フ（１９７３’Ｅ）］から出発するか又は３−メトキシ−から出発して、ケト基とｍｅした不匍和アルデヒドと反応させることによって、＊ｍされる。後者の化合物の製造指針は実施例１６に記載されてｂる。例えば最初の化合物（Ｒ”−Ｅｌ）をアクロレインと冷時にルイスの酸の存在で反応させることによって、Ｃ，、！子にα−位のアルデヒド基含有するＣ　４＋２１−シクロ何が生成され、−万、プロピノールと熱時に反応させる学　ことによって、Ｃ１６原子にβ−位のアルデヒド基を有る　する［４＋２］−シクロ付加物：３゜イが生成される。二つのシクロ付加物金触媒により、例えばパラジウム−活性炭を用いて水素型部することができる（　Ｒ２−ＣＨ３でも）。

７、　即ち、一般式■の本発明による化合物は、特にその−　高りニストロ２ン作用によりＩｇしているので、更に比較的簡単な方法により一般式ｆｆａ又は＠Ｃの化合物を経て製造することができる。

と　公知１４α、１７α−エテノ−１、３、（１０）−１勿　ストラドリン（Ｃ）は、従来は式：〔式中、Ｒ”−Ｒ’　及Ｕ　Ｒ３ａ−Ｒ３又ＦｉＲ１又ｎ　Ｒ３（Ｄ　前駆物質を表す〕の相応する１６−フェニルスルホンを過剰の６％ナトリウムアマルがムを用いて還元することによって製造される（　、Ｔ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　Ｃｈｅｒｎ、　Ｃａｍｒａｎ。

ｂ　１９８５．４５１〜４５３頁）。例えば、１４α、１７α−エテノ−３−メトキシ−１６α−フェニルスルホニル−１、３、５（１０）−エストラトリエン −１７β−オル−アセテート２ｇから、フェニルスルホンＪｕｓｔ元除去するために、常用の方法で、水銀約５０．９を含有する６９６ナトリウムアマルがム３１．５＃が必要である。前記スルホン１００ｋｇを還元する念めに水Ｉ！１．５トンが必要であるので、経済性の理由及び水銀の強力な毒性によりこの種の合成は合理的な技術手段で＃′ｉ認められない。これに対して、本発明の方法ではこれらの欠点及び水銀使用に惨う被害は回避されるものであ水素添加することができ、それによってＣ型の公知１４α、１７α−エテノ−エストラトリエンの水素添Ｘによると同様に、同じ１５．１６−ジヒドロ化合物が得られる。

次に本発明を実施例につき詳説する。

〔実権例〕

（１０）　、　１４　、１６−ニストラ−ペンタエンー１７−第２２巻、１０７頁（１９７３年）　］　１０．Ｏｇ（３０，８ミリモル）及びアクロレイン、ｉ、１７Ｊ（６２，７ミリモル）に、水冷時に三弗化はう素−エテラー）０．１９Ｒ１（１，６ミリモル）全滴加した。反応混合物ｔ−１６時間室温で攪はんし、その後、氷／水上に入れた。引き続き、酢酸エステルで抽出し、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し念後、硫酸す）　１７ウム上で乾燥させた。濾過し、溶剤を蒸発除去することによって、固体残分９．９ｇが得られた。シリカールを用込酢醸エステル／ヘキサン（１：２→１：１）を用いるクロマトグラフィーにより融点１８３〜１８５℃の（２）　８．５５ｇが得られた。

［α］、＋１０２．５°（ＣＯ，１２０、ｃｍｃｔ、　）剤を除去した後、融点１９４〜１９８℃の（３）　８．０３ｇが得られた。

ＩＣ１０％）の存在で常圧で水素添加した。濾過し、溶剤を蒸発した後、（，４）　７．５　ｇが融点２２４〜２２７℃の粗生成物として得られた。

和物０．６５　ｇ（３，２６ミリモル）ｔ−ピリシン１．５ｄ及びベンゼン１３７１中で先ず室温で３０分分間上んし、四酢酸鉛１３．５　ｇ（３０，４ミリモル）の添加後に９０℃で４時間窒素雰囲気中で遮光下で攪はんした０反応混合物をシリカダルで濾過し、酢酸、エステル／ヘキサン（１：１）２／−で後洗滲し、濾液を濃縮した。油状残分をシリカダルで酢酸エステル／ヘキサン（１：１）を用〃てりａマドグラフィーにかけることＫよつ的に１．１６．９が不純であった。

例　５ル）ｔ−ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中１．２モル）　８８．５ｄ（１０６，２きリモル）と−緒に１４時間窒素雰囲気中で１Ｉｌｆｌｔ下に保った。冷却させた反応混合物を氷／希酢酸上に注いだ、その後、酢酸エステルで抽出し、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄した後、硫酸す）　１３ウム上で乾燥させた。

濾過し、溶剤を蒸発させた後、固体１．３ｇが得られ、これはシリカダルでヘキサン−ヘキサン／酢酸エステル（１Ｍ）を用いてクロマトグラフィーにかけた後、融点２００℃のＣ６）　５４０ダを生じ念。

〔α］、　−１１，４０（ｃ　０．１０５　：　ＣＨｃｔ３）　。

例　６酢酸エステル２５０−中の（２）　２．０　Ｎをｐａ−ｃ（１０％　’）　０．５．９を用いて常圧で水素添加した。触媒を除去し、溶剤を蒸発させ友後、融点１５１〜１５２℃の１６α−（１，３−ジチオラン−２−イル）−１４α。

ルカブトエタン２．２６１１１７　（２６，９ミリモル）ｔ−塩化メチレン１５ −中に溶かし、０℃で塩化メチレン５，９ｄ中の三弗化はう素−エテラート０．６シ（４，７６ミリモル）を０℃で滴加した。反応混合物を更に５時間室温で攪はんし、酢酸エステルで希釈し、５チ水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し念。

有機相を硫酸ナト１７ウム上で乾燥させ、濾過し、溶剤を蒸発させることによって、（８）の粗生成物７．６２　ｇが得られ九が、これをラネー−ニッケルー脱硫に使用する。

例　８ケル約１５ｇと一緒に窒素雰囲気中で鷺光下に保った。

濾過し、溶剤を蒸発させた後、融点１１５℃の（９）５．６０　ｇが得られた。

チルアルミニウム（トルエン中１．２モル）７５．Ｑ＋＋＋ｊ（９１，４ミリモル）と−緒に５　”／２４間窒素下で還流下に保つ友。冷却させた反応混合物をトルエンで希釈し、氷／希酢酸上に注いだ。食塩の添加後、酢酸エステルで抽出し、有機相を炭酸水素す）　ＩＪウム溶液及び水で洗浄した。硫酸す）　１７ウム上で乾燥させ、濾過し、溶剤を蒸発させた後、固体１．７１　、！９が得られた。アセトン／ヘキサン中で再結晶させた後、融点２６４〜２６５℃の（１０）　６１０ダを生じた。

Ｃα］＋３０．４°（ｃｏ、　１１１５　；　ＣＨＣＬ３）。

例１０１０１ｌ４中のグロピナール、２−ブタノン及びジエチルエーテルがら成る混合物ＣＭ、Ｇ、　Ｖｅｌｉｅｖその龜著、８ｙｎｔｈｅａｉｇ　４６１　（１９８０４Ｆ−）により製造；パッチ：プロパルデルアルコール３６．５．９　（０，６５モル）：生放物は指示による後処理になお２−ブタノン及びジエチルエーテルを含有する］　２８．２１　Ｎ　ｔ−１１０時間還流下に保った。冷却させた反応混合物を濃縮しく晶出する油状物１５．５７ＪＦ）、酢酸エステル／ヘキサン中で再結晶させた。融点１５５℃の（１１）　７．８４１が得られた。

〔α］、　−５２，３（Ｃｏ、　１０５　；　ＣＦｉＣ１５）。

例１１１７β−アセトキシ−１４α、１７α−エタノ−３−て酢酸エステルｄＱｍ中で常圧で水素添加した。濾過し、溶剤を蒸発させた後、固体２．０６１が残留した。

粗生成物−’Ｈ−Ｍｈｍにより１６β−カルブアルデヒド８５％及び１６α−カルブアルデヒド１５チから成る−を千オケタール化く使用する。

例１２ルカプトエタン１．０１１４（１２，４ミリモル）を塩化メチレン７１中に溶かし、０℃で塩化メチレン２．７ｄ中の三弗化はう素−エテラー）　０．２８１１７（２，２０ミリモル）を部用した。反応混合物を０℃で２０分間及び室温で３時間攪はんし念、酢酸エステルで希釈した後、反応混合物を５−水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄した。有機相を硫酸す）　１３ウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。（１３）　３．０６９が粗生成物として得られたが、これをラネーニッケル脱硫に使用する。

例１３ケル約７．５１と一緒に保護気体下で還流下に保った。

冷却し、櫂過し、溶剤を蒸発させ念後、無色の油状物２．４０　ＩＩが得られたが、これを引き続き、水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させる。

例１４ンデチルアルミニウム（トルエン中１．２モル＞８Ａ、４ｄ（１０１，２ミ’７モル）と−緒に５時間不活性気体下で還流下に保った０反応混合物を（１０）と同様にして後処理した。乾燥後、固体１．７０１が得られ九が、こレバシー２力ｒルでトルエン−トルエン／酢酸エステル（４：１）を用すてクロマトグラフィーにかけた後、融点２３３℃の（１５）　３５５５９を生じた。

［α］　＋８２．０°（ＣＯ，１；　ＣＦＩＣ１！り　。

例１５１４α、１７α−エタノ−１，１，５（１０）−二ストエタノール２５―中の（Ｓ）　２００■（０，６７５ミリモル）をＰｄＣ５０〜（１０％）の存在で常圧で水素添加した。濾過し、溶剤を蒸発させ友後、融点２２７〜ニルホスフイン３０−０．９に、−１０℃で四臭化炭素１８．９９を添加する０反応混合物ｔ２時間−１０℃で攪はんし、その後、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。固体残分（４６，３、ｆｉｌ　）をシリカ２ルで酢酸エステル／ヘキサン（１：３）を用いて濾過することに工５、（１７）　９．８　Ｊが晶出作用を有する油状物として得られる。

１を一３５℃で塩化メチレン２２９ｄ中の（１７）　９．５ｇく適用する。０℃ で４時間攪はんし友後、反応混合物に氷水及び塩化メチレンを添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過し、溶例１８ ℃で窒素下でテトラヒドロフラン中のブチルリチウムの１．６モル溶液２８．６　Ｍを部用する。３，５時間−７８℃で攪はんした後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液１００１１Ｌｔを添加する。室温に加熱した後、酢酸エステルで抽出し、有機相を水で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶剤を蒸発させた後、固体３ｇが沈澱するが、これから７Ｉツカ２ルで酢酸エステル／ヘキサン（１：２）でクロマトグラフィーにかけた後、固体１．４ｇが得られる。インプロパノール中で再結晶させ九後、融点２２６〜２２８℃の（１９）３８０１１ｇが得られる。

例１９３−メトキシ−１、３、５（１０）、　１４　、１６−ニストラ−ペンタエンー１８−メチル−１７−イル−アセテ１３β−エチル−３−メトキシブナ−１，５，５（１０）、　１４−テトラエン−１７−オン（米国特許第３５７７４１０号明細書により製造）２．５．＠及びｐ−トルエンスルホン酸無水物１．０．９１ −１無水酢酸２５ｍ及び酢酸インプロペニル２５１１７から放る混合物中で８時間還流加熱した。後処理するために、得られた反応混合物を氷水中に入れ、次いでピリジンを添加した。

２時間後攪はんし、酢酸エステル中に入れ、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩溶液で洗浄して中性にし、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥させ念。溶剤を真空中で抽出した後、粗生成物２．４ｇが得られ、これを更に精製することによって［ＨＰＬＣ，逆相、カラム６００１２７、溶離剤ヘキサン／酢酸エステル（０→３〇 −酢酸エステル）］融点１２０℃の標題化合物８００■が得られた。

国際調査報告国際調査報告ＰＣＴ／ＤＥ　８９１００７１２Ｓ＾３２２７２

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、水素原子、炭素原子１〜１２個を有するアルキル−又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子又はメチル基を表し、Ｒ３は水素原子又は炭素原子１〜１２個を有するアシル基を表し、 ▲数式、化学式、表等があります▼は、▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ４は、炭素原子１〜８個を有する α−又はβ−位のアルキル基又は場合により数個の二重結合を有するα，β−アルケニル−又はα，β−アルキニル基であり、これらは両方とも炭素原子２〜８個を有する）を表す〕の１４α，１７α−エタノ−エストラトリエン。
２．１４α，１７α−エタノ−１，３，５（１０），１５−エストラテトラエン −３，１７β−ジオール；１４α，１７α−エタノ−１６α−メチル−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７β−ジオール；１４α，１７α−エタノ−１６β−メチル−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７β−ジオール；１４α，１７α−エタノ−３−メトキシ−１，３，５（１０），１５− エストラテトラエン−１７β−オール−アセテート；１４α，１７α−エタノ−３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６α−メチル−１７β−オール−アセテート；１４α，１７α−エタノ−３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６β−メチル−１７β−オール−アセテート及び１６α−エチニル−１４α，１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７β−ジオール。
３．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び▲数式、化学式、表等があります▼は前記のものを表す〕の化合物を製造するに当り、ａ）▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、表等があります▼を表す場合には、一般式ＩＩＩａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩａ）〔式中、Ｒ２は式Ｉに記載のものを表す〕の化合物を先ず水素添加して、次いで、脱カルボキシル化して一般式ＩＩ′ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ′ａ）の化合物にし、酸化するか、又はｂ）▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ４ｂはメチル基を表す〕を表す場合には、一般式ＩＩＩｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩｂ）〔式中、Ｒ２は前記のものを表す〕の化合物を還元して、式ＩＩ′ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ′ｂ）の化合物にするか、又はｃ）▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ４ｃは、炭素原子２〜８個を有するアルキル−又は場合により数個の二重結合を有するα，β−アルケニル基を表す〕を表す場合には、一般式ＩＩＩｃ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩｃ）〔式中、Ｒ２は前記のものを表す〕の化合物を相応するウイチッヒ試薬と反応させて、一般式ＩＩ′′ｃ：▲ 数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ′′ｃ）〔式中、Ｒ４ｃ′′は、場合により二重結合数個を有する炭素原子２〜８個を有するα，β−アルケニル基を表す〕の化合物にし、一般式ＩＩ′′ｃの化合物を場合により水素添加して、一般式ＩＩ′ｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ′ｃ）〔式中、Ｒ４ｃ′は炭素原子２〜８個を有するアルキル基を表す〕の化合物にするか又は、ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ４ｄは炭素原子２〜８個を有するα，β−アルケニル基を表す〕を表す場合には、一般式ＩＩＩｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩｃ）の化合物を修正したウィチッヒ反応でトリフエニルホサン及び四ハロゲン化メタンＣＨａｌ４〔式中、Ｈａｌは臭素及びよう素、特に臭素であってよい〕から成る混合物と反応させて、一般式ＩＩ′′ｄ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ′′ｄ）の化合物にし、引き続き、一般式ＩＩ′ａ、ＩＩ′ｂ、ＩＩ′′ｃ、ＩＩ′ｃ又はＩＩ′′ｄの化合物中で所望により３−メチルエーテルを脱離させ、製法ｄ）の場合には、一般式ＩＩ′′ ｄの化合物又は相応する３−ヒドロキシ化合物をＨＨａｌを塩基を用いて脱離させ及びハロゲン−／水素交換及び場合により生成したＨ−エチニル化合物を炭素原子１〜６個を有する直鎖アルキル化試薬とカツブリングさせることにより一般式ＩＩ′ｄ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ′ｄ）〔Ｒ４ｄは前記のものを表す〕の化合物に変え、引き続き、所望により遊離した３−ヒドロキシ基を再びエーテル化し、及び／又は１７−アセトキシ基を■化した後、場合により３−及び１７ −ヒドロキシ基を再びエステル化し、場合によりこうして得られた３，１７−ジアシルオキシ化合物を■化して選択的に３−ヒドロキシ−１７−アシルオキシ化合物にすることによって、製造することを特徴とする、一般式Ｉの化合物の製法。
４．請求項１及び２による化合物少なくとも１種類並びにガレヌス製剤で常用の賦形剤を含有することを特徴とする製剤。
５．請求項１及び２に記載の化合物を女性の避姙に使用すること。
６．請求項１及び２に記載の化合物を女性のエストロゲン欠乏症の治療に使用すること。
７．一般式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、Ｒ２は水素原子又はメチル基を表し、Ｘがα−位のカルブアルデヒド基：▲数式、化学式、表等があります ▼を表し、Ａ−ＢがＣ−Ｃ−単結合を表し、Ｅ−ＦがＣ−Ｃ−二重結合−又はＣ −Ｃ−単結合を表すか、又はＸがβ−位のカルブアルデヒド基：▲数式、化学式、表等があります▼を表し、Ａ−Ｂ及びＥ−Ｆが２個のＣ−Ｃ−二重結合又はＣ −Ｃ−単結合を表す〕の化合物。