PT92264B - Processo para a preparacao de 14alfa, 17alfa-etano-estratrienos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a 14<X, 17<K-etano-estratrienos de fórmula geral I

OR (I)

RO na qual r! representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou aci1

lo com 1 a 12 átomos de carbono.

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, *3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo com 1 a 12 átomos de carbono e _t.

representa ou d

R' na qual R representa um radical alquilo com 1 a 8 átomos de carbono em posição 0Ç ou β , ou um radical —alcenilo possuindo eventualmente várias duplas ligações, ou um radical ¢(, β—alcinilo, possuindo ambos 2 a 8 átomos de carbono.

A invenção refere-se também a um processo para a preparaçao dos compostos de fórmula I, a composiçoes far macêuticas que contêm os compostos de fórmula geral I, bem co mo à utilizaÇao dos compostos de acordo com a invenção para o controle de fertilidade da mulher, assim como para o tratamen to de estados de carência de estrogénios da mulher.

3

Como grupos acilo R e R interessam radicais de ácidos carboxilicos orgânicos com 1 a 12 átomos de carbono. Sao derivados de ácidos monocarboxilicos akifáticos, cicloali fáticos, alifático—cicloalifáticos, cicloalifático—alifáticos e aromáticos, e aromático-alifáticos. 0 número de átomos de carbono nos radicais ci cloali fáti cos varia de 3 a 7, e como radicais aromáticos citam—se fenilo e naftilo.

Como radicais R e R para os grupos acilo sao preferidos os radicais dos ácidos acético, propiónico, butíri co, isobutírico, piválico, caprónico, acrílico, crotónico, he ptílico, caprílico, pelargónico, decanoicõ, undecanoico, dode canoico, 3—ciclopentilpropiónico e benzoico.

’ Se R representar um grupo alquilo interessam • neste caso radicais alquilo, eventualmente com uma ou várias ais alquilo correspondentes aos grupos 1 3

R e R^J. Ê especialmente preferido o gru

R o radical preferido ê um átomo de hio fragmento tanto se pode ter uma _B ,R um grupo alquileno C15-C1Ó ^C na posição 16 com um radical, em posição insaturaÇoes, com 1 a 12 átomos de carbono. Citam-se em parti, cular todos os radiei acilo indicados para po metilo.

Para drogénio.

Para

C15-C1Ó, como também que está substituído

OÍ. ou /3, alquilo ou alcenilo-1,2 eventualmente insaturado mais vezes, com 1 a 8 ou 2 a 8 átomos de carbono respectivamente. Trata—se sobtetudo dos radicais metilo, etilo, propilo, iso— propilo, propenilo, butilo, t-butilo, butadienilo, ciclopentilmetilo e ciclopentiImetileno, assim como o grupo hexilo, dos quais o grupo metilo ê referido como especialmente preferi do.

Finalmente como substituinte R interessa tam bém um grupo alcinilo—1,2 de cadeia linear com 2 a 8 átomos de carbono. Sao preferidos os grupos etinilo e propionilo.

Como compostos que mais se aproximam dos compostos de fórmula geral I sao descritos esteroides com os me mos substituintes na posição 3 θ 17 que nos compostos de aco do com a invenção, com ligações em ponte 14 ô(, 17oí—eteno em J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1986, 451—453» e com ligações em ponte l4ot, 17®4-eteno e 14 oí, l/tí— etano no Pedido de Patente In ternacional PCT/DE87/OO3615 na posição 13 os compostos conhecidos possuem um grupo metilo. Enquanto que os compostos de fórmula geral I aqui presentes possuem a dupla ligaÇao C15-Cl6 ou o radical alquilo no átomo de carbono Cl6 no anel superior D do resíduo esteroide, a dupla ligaÇao C15—Cl6 ou o

- 3 substituinte alquilo de Cl6 encontram—se no anel D inferior do resíduo esteroide com a mesma disposição (em ambos os casos/J) do substituinte 17-OR (R = H, acilo). Por outras palavras} nos compostos de fórmula I apresentados trata—se de 14 ¢/, 170Ó-etano-estratetraenos (A) ou 14 ¢6 17pt-et ano-l6-alqui 1-estratrienos (B), enquanto que no caso dos compostos já conhecidos tra ta-se de l4ot» 170Í- eteno-e quiletano—e stratri eno s.

stratrienos (C) ou de láQÍ, l/R-al-

Alkyl

tlkyl ainda do Pedido de Patente PCT/DE87/

Deduz-se

00361 que os láfG 17*- eteno—estratrienos do tipo C podem ser hidrogenados aos corresponsentes compostos de 15,l6-dihidroj igualmente fortemente eficazes como estrogêneos.

Tal como no caso dos compostos já conhecidos da técnica actual» os compostos de acordo com a presente invenção distinguem-se por uma eficácia de estrogêneos excepcio nalmente forte. Em testes de Allen—Doisy» apês aplicaçao subcutânea» sao de uma eficácia como estrogêneos pelo menos tao forte como o etinilestradiol» e de eficácia comparável aos compostos já conhecidos do tipo (C).

^L.·

No teste de Allen-Doisy realiza—se uma avalia Çao de culturas de tecido vaginal em ratazanas ovarioctomizadas» nos dias 3, 4» 5 θ θ» depois de uma aplicaÇao por uma única vez da substância ensaiada. Distinguiram-se os seguintes estágios do ciclo:

= diestro (leucócitos e células epiteliais nucleadas) = proestro (células epiteliais nucleadas) = estro (fragmentos córneos sem núcleo) = metaestro (fragmentos córneos sem núcleo» leucócitos» c lulas epiteliais).

As substâncias eficazes como estrogêneos» depois de aplicaÇao oral ou subcutânea» conduzem à proliferaÇao do epitélio vaginal e ao endurecimento da camada superficial de células. Como valor limiar toma—se a quantidade de um es— trogêneo à qu.al 50% dos animais alcançam o estágio 3·

Ιφ*

Os resultados do teste de Allen-Doisy com l4^(» 17ô(-etano—1» 3 » 5 (10 ) »15—estrat etraeno-3 > 17/3“diol como composto de ensaio» assim como com l4 o(, 17 K— et ano— 1» 3 » 5 (10 ) — e st rat ri eno -3il7 -diol e estradiol como compostos de comparaçao» estão reunidos no quadro 1. Os pesos dos úteros sao determinados por autópsia dos animais nos quais se realizaram previamente culturas de tecido vaginal·

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Ê surpreendente que os compostos de acordo com a invençãoj que nao contêm qualquer grupo 17^-stinilo, sejam pelo menos tao eficazes como o etinil—estradiol. 0 etinilestradiol é o estrogéneo mais frequentemente utilizado no trata mento oral, tanto antes como depois.

Em relaÇao ao etinilestradiol os compostos de acordo com a invenção, oferecem a vantagem de nao possuírem qualquer grupo 17/^-hidroxi , que pode dar origem a reacçoes me tabólicas indesejáveis.

Como se poderá ainda ver, sao ainda susceptí— veis de preparaçao segundo um processo essencialmente mais simples do que o dos compostos do tipo (C) estruturalmente aparentados.

A invenção refere—se também, por consequência, aos compostos de fórmula geral I para utilizaÇao no tratamento de estados de carência de estrogêneos e para o controle de fertilidade na mulher.

Os compostos, de acordo com a invenção, podem ser formulados e utilizados do mesmo modo que o etinilestra— diol. Sao incorporados nas composiçoes em combinaÇao com aditivos, substancias veiculares e/ou apalatantes correntes na farmácia galênica, de acordo com métodos conhecidos por si , para obtenção de formas de administraçao farmacêutica correntes. Para a aplicaÇao orai interessam em particular comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, suspensões ou soluçoes. Para a aplicaÇao parentêrica interessam em particular soluçoes oleosas, como por exemplo soluçoes em óleo de sésamo ou óleo de rícino, que podem eventualmente conter ainda adicionalmen— te um auxiliar de dissolução, como por exemplo benzoato de benzilo ou álcool benzílico.

A concentração da substancia activa nas compo siçoes farmacêuticas depende da forma de aplicaÇao e do objec

- 8 .Λ .· tivo de utilização. Assim, por exemplo, as cápsulas ou compri midos para o tratamento de estados de carência de estrogéneos podem conter 0,001 até 0,05 mg da substancia activa, as soluções oleosas para injecçao intramuscular podem conter por 1 ml cerca de 0,01 até 0,1 mg da substância activa, e as pomadas vaginais podem conter cerca de 0,1 até 10 mg por 100 ml de po mada. Para a contracepçao na mulher os estrogéneos, de acordo com a invenção podem ser utilizados em combinaÇao com gestage neos. Os comprimidos ou drageias para tomada diária de um com primido ou de uma drageia devem conter de preferência 0,003 a 0,05 mg do estrogêneo de acordo com a invenção e 0,05 até 0,5 de um gestagêneo.

Os compostos, de acordo com a invenÇao, podem ser utilizados em estados de carência de estrogéneos na mulher como por exemplo amenorreia, dismenorreia, esterilidade, frigidez, endometrite, colpite, e perturbações climatéricas. Além disso os compostos podem ser utilizados como componentes estro géneos em composiçoes de combinaÇao com gestagéneos para o con trole de fertilidade na mulher.

Os novos compostos de fármula geral I

com a invenção do seguinte modo:

na qual R sao preparados de acordo

a) se ^*A representar

hidrogenar—se primeiro um composto de fórmula geral Illa

OH (Xlla) na qual 2

R tem o significado indicado na fórmula I, e seguidamente des carboxilar—se e oxidar-se o composto obtido, obtendo—se fi nalmente um composto de fórmula II'a

b) ou se

4b

H.

(II'a) ,4b na qual R tem o significado de um grupo metilo, reduz—se um composto de fórmula geral Illb

(Illb) na qual R tem o significado já indicado, obtendo-se um composto de fórmula geral II'b ou se

representar

'15

H.

na qual R tem o significado de um radical alquilo ou de um radica 1 Λ#^- alcenilo) contendo eventualmente várias duplas ligações, possuindo ambos 2 a 8 átomos de carbono, faz—se reagir um composto de fórmula geral IIIc

(Illc) na qual R tem o significado já indicado, com um correspondente reagente de Wittig, com obtenção de um composto de fórmula geral IIc

R

4c (llc)

4c Z> o t na qual R representa um radical ot,/?-alceni lo com 2 a 8 ato mos de carbono, possuindo eventualmente várias duplas ligações, hidrogena—se o composto de fórmula geral IIc, eventual mente, a um composto de fórmula geral II'c (II'c)

OAc mos de carbono» d) ou se ^A representar

H

4d em que R tem o significado de um radical Λ»^ — alcinilo com 2 a 8 átomos de carbono» faz—se reagir um composto de fórmula geral IIIc

(Illc) numa reacçao de Wittig modificada» com uma mistura de tri— fenilfosfano e tetrahalogenometano CHal^i em que Hal pode representar bromo ou iodo» de preferência bromo» com obten çao de um composto de fórmula geral IId

Hal

Hal (Ild) e em seguida» num composto com uma das formulas gerais II’a» II’b» II”c» II'c ou IId, eventualmente dissocia—se

o êter 3—metílicoj e no caso da realizaÇao da variante d) do processo» depois da transformaÇao do composto de fórmula lld ou do correspondente composto em 3—hidroxi por dissociaÇao de HHal com uma base e da permuta halogéneo/hidrogênio> e eventualmente depois do acoplamento do composto em H—etinilo resultante com um reagente de alquilaçao de cadeia linear possuindo 1 a 6 átomos de carbono» transforma—se num composto de

na qual R tem o significado já indicado» e em seguida» se desejado, eterifica-se de novo o grupo 3-hidroxi libertado, e/ou saponifica—se o grupo 17—acetoxi, eventualmente esterifi ca—se de novo os grupos 3~ e 17—hidroxi» e eventualmente sapo nifica—se selectivamente um composto em 3 »17— dia ciloxi , assim obtido, num composto em 3^_hidroxi-17—aciloxi.

Consoante o produto intermédio ou o produto final de fórmulas gerais II'a, II¹ b , II’'c, II’ c» ou IId pretendido (os compostos com estas fórmulas também podem ser já produtos finais de fórmula geral I se R¹ representar um grupo metilo e R^J representar um grupo acetilo) tornam-se necessários» de acordo com a invenção, diversas vias de trabalho.

na qual R representa um atomo de hidrogénio ou um hrupo metilo» por oxidaÇao do grupo carbonilo, por exemplo com o reagente de Jones (trióxido de crómio/ ácido sulfúrico) prepara-se o correspondente composto de carboxilo Illa

(Illa)

Por hidrogeraÇao da ponte l4&, 17íK-eteno, descarboxilaÇao e oxidaÇao (introdução da dupla ligaÇao C15—Cl6) o composto Illa é transformado num composto de fórmula geral II’a

A descarboxilaÇao e a oxidaÇao tem lugar por aquecimento num dissolvente, mediante a acçao de pelo menos um oxidan— te, por exemplo com tetraacetato de chumbo e acetato de co bre(ll) hidrato de benzeno ou tolueno.

b) 0 anel D deve possuir um grupo metilo em posição Cl6—0^ ou β’·

+ na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e a função aldeído pode estar em posição ρί ou por reacçao com 1,2-dimercaptoetano, no seu derivado de etile—

no—1,2—diti ocetal Illb

(Illb) este composto de fórmula Illb ê em dissolvente prótico, a um composto seguida reduzido, num de fórmula geral II’b

por exemplo com Raney—níquel em álcool.

c) o anel D deve transportar um grupo alquilo em posição Cl6— (/, ou/¾ ou um radical alcenilo com 2 a 8 átomos de carbono, possuindo eventualmente mais duplas ligações, em posição C—16 CZ oufii partindo—se igualmente de um aldeído de fórmula IIIc, através de uma reacçao de acoplamento C—C introduz—se a cadeia lateral alcenilo ou alquilo em posição lóoiou l6/% por rxemplo por reacçao de Wittig de IIIc com um reagente de Wittig apropriado, isto ê, com um reagente de Wittig diminui do de um áto

4c” ~ mo de carbono relativamente a R

A dupla ligaçao formada na cadeia lateral em posição Cl6 pela reacçao de Wittig (bem como outras duplas li gaçoes eventualmente existentes) podem, se desejado ser elimi nadas por hidrogenaÇao.

Através da variante descrita em c) chega—se, por conseguinte, tanto aos compostos de fórmula geral II”c

(II'c) c

na qual R representa um radical alcenilo de carbono tendo pelo menos uma insaturaÇao compostos de fórmula geral II'c com 2 a 8 átomos como também aos

d) 0 anel D deve possuir como substituinte um radical alcinilo—1,2 com 2 a 8 átomos de carbono, de cadeia linear, liga do nas posiçoes Clóot ou Cl60 · um aldeído de fórmula IIIc como produto de partida ê submetido a reacçao, numa reacçao de Wittig modificada, com uma mistura de trifeniIfosfina e tetrabromometano ou tetraiodometano. Como espécie reactiva funciona neste caso trifeni1—dibromo (ou diiodo)-metileno-fosforano. Do produto de reacçao de Wittig obtido, de fórmula geral IId, elimina—se então ácido bro mídrico ou ácido iodidrico com uma base, como por exemplo n— —buti1-lítio. No tratamento pós-reactivo aquoso do produto da reacçao obtido depois da eliminaÇao obtém-se o correspondente composto de l60( ou 16^—etinilo; se depois da eliminação do hi drácido de halogénio se adicionar um reagente de n-alquilaçao com 1 a 6 átomos de carbono no radical alquilo^ obtém—se ago— ra um composto de fórmula geral II'd no qual R representa um radical alcinilo—1,2 com 3 a 8 átomos de carbono, em posição ¢4 ou /3* Assim, por exemplo, o tratamento pós—reactivo na pre sença de iodeto de metilo conduz ao correspondente composto de l6-propa-l,2-inilo.

A presente invenção refere—se também aos compostos de fórmula geral IV

(IV) na qual

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e, ou ,H

X representa um grupo carbaldeído em posição e

A—B representa uma ligaÇao simples C—C, bem como E—F uma liga çao dupla C-C ou uma ligaçao simples C—C, ou

X representa um grupo carbaldeído -C em posição f) e

A-B e E-F representam duas ligações duplas C-C ou duas ligações simples C-C, visto que estes compostos representam produtos intermédios im portantes e utilizáveis em múltiplas aplicações, devido aos grupos cetónicos quimicamente reactivos de vários modos.

A preparaçao dos compostos de fórmula geral IV ê realizada partindo—se de acetato de 3—metoxi—1,3,5(10),l4, l6-estrapentaeno-17-ilo (R =H)

/G. H. Rasmusson et al. , Steroids 22, 107 (1973) 7 partindo—se de acetato de 3^—metoxi—1,3>5(10)>14,l6—estrapentaeno-18— —meti1-17-ilo (R =CH^) por reacçao com um aldeído insaturado em posição adjacente ao grupo cetónico. Encontra—se um proces so para a preparaçao do composto acabado de mencionar no exem pio l6. Como exemplo a reacçao do 12 composto (R =H) com acro leina a frio e na presença de um ácido de Lewis produz o /5+2?- ci cloaducto

com a função aldeído em posição ÍX no átomo de enquanto que com propinai e a quente produz o carbono Cl6, /5 + 27- ci cloadu—

com bos pio a função aldeído em posição /3 no átomo de carbono os cicloaductos sao hidrogenados cataiiticamente, com paládio-carvao activado (também se R =CH^).

C16. Am por exem

Se os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção se distinguem, por conseguinte, em particular • pela sua eficácia de estrogénios, podem ainda ser preparados

segundo um processo relativamente mais fácil e mais cômodo, relativamente aos compostos de fórmulas gerais IVa ou IIIc.

Os 14 »17 -eteno-1>3»5(10)-θstratrienos conhe eidos (C) têm sido preparados até ao presente, nomeadamente, por redução das correspondentes 16—fenilsulfonas de formula

na qual la 1 3a 3 13

R =R e R =R ou representam precursores de R ou de R , com um excesso de amálgama de sódio a 6% (J. Chem. Soc., Chem Commun. 19θ6, 451—453)· Por exemplo, para a eliminaÇao reduti va dos grupos fenilsulfona de 2 g de acetato de l4s(, 170Í—et e— no— 3-metoxi-l6ô(-fenilsulfoni 1-1,3 » 5 (10 )-estratrieno-17/¼° 1 de forma convencional sao necessários 31>5 g de amálgama de sódio a 6%, que contêm quase 30 g de mercúrio. Por razoes econó micas e devido ainda à extrema toxicidade do mercúrio, uma síntese desta natureza nao ê realizável numa escala técnica razoável, visto que por exemplo, para se reduzirem 100 kg da sulfona citada acima seriam necessários 1,5 t de mercúrio. Pe lo contrário, o processo da presente invenção evita estes inconvenientes e os prejuízos causados no ambiente pelo mercúrio.

Além disso, os compostos de fórmula geral I, de acordo com a invenção nos quais ''A representa uma du— _B pia ligaçao C15—Cl6, podem ser hidrogenados como se mostra no exemplo 15, obtendo-se deste modo compostos de 15,l6-dihidro idênticos aos que sao obtidos por hidrogenaÇao dos l4oí,17Qt. —etenoestratrienos conhecidos do tipo C.

A presente invenção é elucidada mais pormenorizadamente com base nos seguintes exemplos.

Exemplo 1

17/^-acetoxi-l4oí, 17Ct-et eno-3-met oxi-1 ,3»5(l0)-estratri eno-lóÁ— carbaldeí do

10,0 g (30,8 mmole) de acetato de 3—metoxi—

-1,3 > 5 (10 ) , 14 , l6—estrapentaeno-17-i lo (^1)/0. M. Rasmusson et al, Steroids 22, 107(l973)_/ ® 4,17 ml (62,7 mmole) de acroleina em 124 ml de tolueno foram misturados, mediante arrefecimento por gelo, com 0,19 ml (1,6 mmole) de eterato de trifluoreto de boro em 11,4 ml de tolueno, gota a gota. A mistura reactiva foi agitada à temperatura ambiente l6 horas e seguidamente foi vertida sobre gelo/água. Seguidamente extraiu-se com acetato de etilo e a fase orgânica, depois da lavagem com solução de hidrogenocarbonato de sódio e água* foi seca com sulfato de sódio. A filtraçao e evaporaÇao do dissolvente produziram 9,9 g de um resíduo sólido. Por cromatografia atra vás de sílica-gel com acetato de etilo/hexano (l:2—>i:l) obtiveram—se 8,55 S de (j2) com ponto de fusão 183-185 C.

- - _D = + 102,5 (c = 0,120, CHCl/.

Exemplo 2

Ãci do 17/6-acetoxi—l4/X, 17P(-et eno-3—met oxi-1,3 1 5 (1θ ) — e st rat ri eno l6C(—carboxí li co (3)

8,0 g (21,0 mmol) de composto 2 em l80 ml de acetona foram misturados gota a gota a 0°C com 11,0 ml (29>3 mmol) de reagente de Jones (2,67 g de trióxido de crómio em 7,7 ml de água e 2,3 ml de ácido sulfúrico concentrado). A mi s tura reactiva foi ainda agitada 3 1/2 horas mediante arrefeci mento por gelo, e uma hora à temperatura ambiente, e seguidamente verteu-se em gelo/água. Em seguida extraiu-se com aceta to de etilo, a fase orgânica foi lavada com água e foi seca

com sulfato de sódio. A filtraçao e a eliminação do dissolver» te produziram 8»03 g do composto (^) com ponto de fusão 194— -198° C.

Exemplo 3

Ãcido 17/9—acetoxi-l4f(., 17o(-etano-3-metoxi-l, 3 > 5 (10 )-estratrie— no—16^—carboxilico (4)

8,0 do composto foram hidrogenados em 672 ml de etanol na presença de 1,76 g de paládio-carvao (10%) à pressão normal. Depois da filtraçao e evaporaçao do dissolven te obtiveram-se 7>5 g Ho composto (4/ como produto bruto, com ponto de fusão 224-227°C.

Exemplo 4

Acetato de l4p(,, 170^-etano— 3—metoxi— 1,3 >5(10) »15— estratetraeno— -17ftol (5)

7,45 g (l8,7 mmol) do composto (.4) e 0,65 g (3>26 mmol) de acetato de cobre-II hidrato foram agitados em 1,5 ml de piridina e 137 ml de benzeno, primeiro 30 minutos à temperatura ambiente e depois da adiçao de 13»5 g (30,4 mmol) de tetraacetato de chumbo, a 90°C durante 4 horas, numa atmos fera de azoto, na ausência de luz. A mistura reactiva foi fi 1 trada através de sílica—gel, lavou—se repetidamente com 2 litros de acetato de etilo/hexano (l:l) e o filtrado foi concen trado. Por cromatografia do resíduo oleoso através de sílica— -gel com acetato de etilo/hexano (l:l) obtiveram-se 1,27 g do composto (£_) na forma de um óleo amarelo claro, além de l,l6 g de impurezas.

Exemplo 5 l4 K, I7X- et ano-1,3 » 5 (10 ) »15-estratetraeno- 3 »17/9-diol (.6 )

I,l8 g (3,35 mmol) do composto (^) em 354 ml de tolueno foram mantidos sob refluxo durante l4 horas numa atmosfera de azoto, conjuntamente com 88,5 ml (106,2 mmol) de aluminohidreto de diisobutilo (1,2 molar em tolueno). A mistu ra reactiva depois de arrefecida foi vertida em gelo/ácido acético diluido. Seguidamente extraiu-se com acetato de etilo e a fase orgânica, depois de lavagem com solução de hidrogeno carbonato de sódio e com água, foi seca com sulfato de sódio. Depois da filtraÇao e evaporaÇao do dissolvente foram obtidos 1,3 g de um sólido que, depois da cromatografia em sílica-gel com hexano—>hexano/acetato de etilo (lil) produziu 540 mg do composto (J>) de ponto de fusão 200°C.

⁷d°^=-11’⁴° ^(c °’¹⁰5J CHC1 ).

Exemplo 6

17.$-acetoxi-l4p(, 17Λ-e t ano-3-me t oxi-1,3,5 (1θ )-estratrieno-i6í(— —carbaideído (7)

2,0 g do composto (2.) em 250 ml de acetato de etilo foram hidrogenados à pressão normal com 0,5 g de paládio carvao (a 10%). Depois da eliminação do catalizador e da evaporaÇao do dissolvente foram obtidos 1,99 g do composto (7) ** o de ponto de fusão 151-152 C.

Exemplo 7

Acetato de l60C— (1,3~ ditiolano— 2— i 1) — l4í(, 17X— et ano— 3—metoxi— — 1,3 > 5 (10 ) —θ st rat ri eno—17/^-o 1 (8)

6,51 g (17,0 milimoles) do composto (_7) e 2,26 ml (26,9 milimoles) de 1,2—dimercaptoetano foram dissolvidos em 15 ml de cloreto de metileno e mi sturaram-se gota a gota a 0°C com 0,6 ml (4,76 milimoles) de eterato de trifluoreto de boro em 5,9 ml de cloreto de metileno. A mistura reactiva foi agitada ainda durante 3 horas à temperatura ambiente, foi diluída com acetato de etilo e lavada com soda cáustica a 5% e agua.

A secagem da fase orgânica com sulfato de sódio» filtra Çao e evaporaçao do dissolvente produziram 7»62 g do produto bruto do composto (_8) que foi utilizado para dessulfuração com Raney-níquel.

Exemplo S

Acetato de l4o4, etano—3—metoxi—1 > 3 > 5 (1θ ) —estratri eno—l60Ó—meti 1—17/3—ol (9) »52 g do composto (jB) foram mantidos sob refluxo em 400 ml de etanol conjuntamente com cerca de 15 g de Raney—níquel numa atmosfera de azoto. Depois da fiitraçao e eliminaÇao do dissolvente foram obtidos 5 »θθ g do composto (9) com ponto de fusão 115°C.

Exemplo 9

14#, 17(X.-et ano-l6flé—meti 1— 1 » 3 » 5 (10 ) — e st rat ri eno—3 > 17/9 di o 1 (jLO )

2»0 g (5,42 milimoles) do composto (_9) foram mantidos ao refluxo sob atmosfera de azoto durante 5 1/2 horas conjuntamente com 76»0 ml (91»4 milimoles) de alumíniohi— dreto de isobutilo (l»2 molar em tolueno). A mistura reactiva depois de arrefecida foi diluida com tolueno e foi vertida so bre gelo/ácido acético diluido. Depois da adiçao de cloreto de sódio extraiu—se com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio e água. Depois da secagem com sulfato de sódio» filtraÇao, e depois da extracçao do dissolvente» obtiveram-se 1»71 g de um sólido. A A recristalizaçao em acetona/hexano produziu 6l0 mg do compos to (10) de ponto de fusão 204—265°C.

/87^° +30,4° (c 0,105; CHCip.

Exemplo 10

17/5“ acet oxi—l4CÍ» l/0(—et eno— 3—me t oxi— 1,3 > 5 ( 10 ) »15—s st rat et r a eno —l6—carbaldeído (11)

10,0 g (30,8 mmol) do composto (.1) e 28,21 g de uma mistura de propinai, 2-butanona e éter didetílico /pre parada segundo M. G. Veliev et al, Synthesis 46l (1980)} preparado: 36,5 g (0,65 mol) de álcool propargílicoJ o produto depois do tratamento segundo o processo contêm ainda 2—butano na e éter dietílico7 em 114 ml de tolueno foram mantidos ao refluxo durante 10 horas. A mistura reactiva depois de arrefecida foi concentrada (15»57 g de um óleo cri stalizável) e recristalizou—se com acetato de etilo/hexano. Foram obtidos 7,84 g do composto (11) de ponto de fusão 155,5°C.

/~«7β° -52,3° (c 0,105; chci ).

Exemplo 11

17^*-a cetoxi-l40É, 17#-etano-3-metoxi-l, 3,5 (10)- stratrieno—16 —carbaldeido (^2)

2,0 g do composto (11) foram hidrogenados com 4Q0 mg de paládio-carvao (a 10%) em 40 ml de acetato de etilo, à pressão normal. Depois da filtraÇao e depois de extracçao do dissolvente ficaram como resíduo 2,06 g de um sólido. 0 pro duto bruto — constituido, de acordo com ^H—RMN, por 85% de carbaldeido e 15% de 16#-carbaldeido — ê utilizado para obtenção de tiocetais.

Exemplo 12

Acetato de 16/5- (1,3— ditiolano— 2— il) —144,175(— etano—3—metoxi— —1,3,5(10)-estratrieno-17$°l (13)

3,0 g (7,84 mmol) do composto (12) e 1,04 ml (12,4 mmol) de 1,2—di—mercaptoetano foram dissolvidos em 7 ml de cloreto de metileno e misturaram-se gota a gota a 0°C com 0,28 ml (2,20 mmol) de eterato de trifluoreto de boro em 2,7 ml de cloreto de metileno. A mistura reactiva foi agitada 20 minutos a 0°C e 3 horas à temperatura ambiente. Depois da diluição com acetato de etilo a mistura reactiva foi lavada com

soda cáustica a 5% θ com água· A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se até à secura. Obtiveram-se 3»O6 g do composto (13 ) como um produto bruto que foi utilizado para a dessulfuração com Raney-níquel.

Exemplo 13

Acetato de l4o(, 17fiC-etano—3—me toxi—1,3 j 5 (10 )—e st rat ri eno—16/?— -meti 1-17/3-01 (l4)_

3,0 g do composto (13) foram mantidos ao refluxo conjuntamente com cerca de 7,5 S de Raney—níquel em 200 ml de etanol, sob atmosfera de gás inerte. Depois do arrefeci mento, filtraçao e evaporaÇao do dissolvente, foram obtidos 2,4O g de um óleo incolor que em seguida foi submetido a reac çao com aluminohidreto de diisobutilo.

Exemplo 14 l4i(, 17^- et ano—16<^—meti 1-1,3,5( 10 )-e strztri eno— 3 , 17/?- dj o 1 (,1^)

2,22 g (6,02 mmol) do composto (l4) foram man tidos ao refluxo durante 5 horas sob atmosfera inerte conjuntamente com 84,4 ml (101,2 mmol) de aluminohidreto de diisobu tilo (1,2 molar em tolueno). A mistura reactiva foi tratada analogamente ao composto (10). Depois da secagem foram obtidos 1,7θ S de um sólido que depois da cromatografia em sílica -gel com tolueno—^ tolueno/acetato de etilo (4:l) produziu 355 mg do composto (15) de ponto de fusão 233°C.

82,0° (c 0,1; CHCl^).

Exemplo 15 l4tC, 17X-etano-l, 3 i 5 (10 )-estrat rieno- 3 117/ff- djol (l6 )

200 mg (0,675 mmol) do composto (j6) em 25 ml de etanol foram hidrogenados à pressão normal na presença de

mg de paládio-carvao (a 10%). Depois da filtraÇao e evaporaÇao do dissolvente foram obtidos 200 mg do composto (l6) de ponto de fusão 227-230°Cj como produto bruto.

Exemplo l6

170-acetoxi-100(- ( 2 >2-dibromovinil )-14^(, 170í-etano-3-metoxi-1>3>5(l0)-estratrieno (17)_

A 7,3 S ào composto (7) e 30,0 g de trifenil— fosfina em 5θ3 ml de cloreto de metileno adicionam—se a —10°C 18,9 g de tetrabrometo de carbono. A mistura reactiva ê agita da ainda durante 2 horas a —10°C e seguidamente ê lavzda com solução de lidrogeno carbonato de sódio e com água. A fase orgâ nica é seca com sulfato de sódio, ê filtrada e concentrada. A filtraÇao do resíduo sólido (46,3 g) através de sílica-gel com acetato de etilo/hexano (1:3) produz 9,8 g do composto (17) como um óleo que cristaliza.

Exemplo 17

17/U-a cet oxi- l6o^— ( 2,2-di bromo vi ni 1)-14 17^(—et ano- 3—met oxi —

-l,3,5(lO)~estratrieno-3-ol (l8)

38,1 ml de uma solução 1 molar de tribrometo de boro em cloreto de metileno sao adicionados gota a gota, a —35°C, a 9,5 g do composto (17) em 229 ml de cloreto de meti— leno. Após 4 horas de agítaçao a 0°C a mistura reactiva á mij> turada com água gelada e com cloreto de metileno. A fase orgâ nica ê lavada com água e é seca com sulfato de sódio. Depois da filtraÇao e eliminaÇao do dissolvente sao obtidos 9,2 g do composto (l8) na forma de uma espuma amarela clara·

Exemplo 18 lóQUetini 1-14&, 17^o1—et ano-1,3,5 ( 10)-estratri eno- 3—17(^- dj o 1 (J^))

4,0 g do composto (18) em 73 ml de tetrahidro furano sao misturados gota a gota a -78°C, sob atmosfera de azoto, com 28,6 ml de uma solução 1,6 molar de butil—litio em tetrahidrofurano. Depois de 3»5 horas de agitaÇao a —78°C adi cionam-se à mistura reactiva 100 1 de solução saturada de cio reto de amónio. Depois de aquecimento até à temperatura ambiente extrai—se com acetato de etilo e a fase orgânica ê lavada com água. Depois da secagem com sulfato de sódio, filtra çao e evaporaçao do dissolvente, precipitam 3 S de um sólido que depois da cromatografia através de sílica—gel com acetato de etilo/hexano (1:2) produz 1,4 g de um sólido. Depois da re cristalizaÇao em isopropanol obtêm-se 3θθ mg do composto (19) de ponto de fusão 226—228°C.

Exemplo 19

Acetato de 3“metoxi-1,3,5(10),l4,l6—estrapentaeno—18—meti 1— -17-ilo

2,5 g de 13/2“^ekil—3“metoxigOTia—l,3>5(lD)»l4— —tetraeno—17—ona (preparada de acordo com a Patente Americana 3 577 4io) e 1,0 g de anidrido do ácido p-toluenossulfónico foram aquecidos ao refluxo durante 8 horas numa mistura de 25 ml de anidrido acético e 25 ml de acetato de isopropenilo. Pa ra o restante tratamento a mistura reactiva obtida foi misturada com água gelada e seguidamente adicionou—se piridina. Agitou—se durante 2 horas, tomou—se com acetato de etilo, lavou—se com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e so luçao de cloreto de sodio ate a neutralidade e secou—se com sulfato de sodio. A eliminaÇao-do dissolvente em vacuo produziu 2,4 g do produto bruto, cuja purificação posterior /HPLC, fase reversa, coluna de 600 ml, eluente hexano/acetato de eti lo (0—30% de acetato de etilo)_7 produziu 800 mg do composto de título de ponto de fusão 120°C.

Claims (3)

1. REIVINDI CAÇOES

   - ia Processo para a preparaçao de compostos de fô mula geral I na qual r! representa um átomo de hidrogf-nio, um grupo alquilo ou acilo com 1 a 12 átomos de carbono,
2. 2 , ,

   R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo,

   O

   R^J representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo com a 12 átomos de carbono e representa ou ou *4 *** na qual R representa um radical, em posição Cf— ou fi, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono ou um radical ¢(., /^-alce nilo possuindo eventualmente várias duplas ligações, ou um radical 6()/9-alcinilo, possuindo ambos 2 a 8 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de

   a) se representar

   H, se hidrogenar primeiro um composto de fórmula geral Illa <

   OH (Illa) na qual 2

   R tem o significado indicado na fórmula I, e seguidamente se descarboxilar e oxidar o composto obtido, obtendo—se finalmente um composto de fórmula II’a

   b) ou se representar _Β na qual R tem o significado de um grupo metilo, se reduzir um composto de fórmula geral Illb (Illb) (ll’b)

   c) ou se representar
3. 4c * c na qual R tem o significado de um radical alquilo ou de um radical OG/^-alcenilo , contendo eventualmente várias duplas ligações, possuindo ambos 2 a 8 átomos de carbono, se fazer reagir um composto de fórmula geral IIIc (Illc) na qual R tem o significado já indicado, com um correspon dente reagente de Wittig, com obtenção de um composto de f .·· (Ilc) átomos de carbono, possuindo eventualmente várias duplas ligações, se hidrogenar o composto de fórmula geral II’'c, eventualmente, a um composto de fórmula geral II»c mos de carbono,

   d) ou se

   31 representar

   R^4d em que R tem o significado de um radical o(,/3**al^cini lo ^COm 2 a 8 átomos de carbono, se fazer reagir um composto de fór mula geral IIIc (Illc) numa reacçao de Wittig modificada, com uma mistura de tri— fenilfosfano e tetrahalogenometano CHal^, em que Hal pode representar bromo ou iodo, de preferência bromo, com obten çao de um composto de fórmula geral II”d (ll”d) e em seguida, num composto com uma das fórmulas gerais II’a, II*b, IIc ou IId, eventualmente se dissociar o éter 3—metílico, e no caso da realizaÇao da variante d) do processo, depois da transformaÇao do composto de fórmula IId ou do correspondente composto em 3—hidroxi por dissociaÇao de HHal com uma base e da permuta halogêneo/hidrogénio, e

   32 ι ί! ?ί3 fl'**.! Α eventualmente depois do acoplamento do composto em H—etini lo resultante com um reagente de alquilaçao de cadeia linear possuindo 1 a 6 átomos de carbono, se transformar num composto de fórmula geral II’d (II·d) na qual R tem o significado já indicado, e em seguida, se desejado, se eterificar de novo o grupo 3—hidroxi libertado, e/ou se saponificar o grupo 17—acetoxi, eventualmente se esterificar de novo os grupos 3“ θ 17—hidroxi, e eventualmente se saponificar selectivamente um composto em 3,17-diaciloxi, assim obtido, num composto em 3-hidroxi— —17—aciloxi.

   - 2a | Processo de acordo com a reivindicaÇao 1, caracterizado pelo facto de se obterem nomeadamente os seguintes compostos l4tfG 170C-etano—1,3:5(10):15— estrat etraeno— 3 :17$-dioli 14,5(, l/D(-etano—l60(s-meti 1—1,3:5(10 )—estratrieno—3: 17/$-diol j 14Λ(, 17^-etano-l6/^meti 1-1,3:5( 10 )-estratrieno—3 :17$—diol» l4(Âo 173(-et ano-3-m et oxi— 1,3:5(10): 15-estrat etraeno-17/3-ol-acetato j l4 0£, 170Í-etano-3-metoxi— 1:3:5(10 )-estrat ri eno— l6o(-meti 1-17/4—ol—acetato

   14Λ, 17tf-etano-3-metoxi— 1,3 : 5 (10)-estrat ri eno-l6y9—meti 1-17/^—ol—acetato e

   16X- etini 1— 14CC, Ι7Λ— etano-1,3:5(10 )—estrat ri eno—3 :17/^— diol.

   33 3^a Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula I, quan— do obtido por um processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, em combinação com uma substância veicular farmaceuticamen— te aceitável.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido alemao apresentado em 11 de Novembro de 19δθι sob ο ΝΩ