MXPA96005380A - Isomerizacion de equilina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para la isomerización de equilina o un derivado de la misma según la fórmula general I:en donde R1 es H, alquilo, acilo o silil(alquilo)3;R2 es H y R3 es OH, O-acilo, O-alquiloóO-silil(alquilo)3,óR3 es H y R2 es OH, O-acilo, O-alquiloóO-silil(alquilo)3, o R2 y R3 juntos representan O, o R2 y R3 juntos representan acetal o acetal cíclico;para delta (8,9)-dehidro estrona o un derivado de la misma, comprendiendo dicho método tratar la equilina o el derivado de la misma con una sal de litio de etilendiamina o con amida de litio en dimetilsulfóxido.

Description

ISOMERIZACIÓN DE EQUILINA La invención se refiere a un método de isomerización de equilina o derivados de la misma, más particularmente a la isomerización de equilina a 3-hidroxi-estra- 1 ,3,5(10 = ,8(9)-tetra-en- 17-ona[delta(8,9)-dehidro estrona; delta(8,9,)DHE; delta 8 estrona; 8, 9 de idro estrona; CAS no . 61612-83-7] . El sulfato del derivado delta(8, 9) de la equilina [delta(8,9)DHES] está presente en cantidades menores de aproximadamente 3-4% en composiciones de estrógeno conjugado natural , por ejemplo en el producto comercialmente disponible Premarin® el cual se está usando la terapia de reemplazo de hormona. Se ha sugerido en SCRIP no. 2049 (1995) , p. 15 que las cantidades menores de delta(8, 9)DH ES podrían tener una contribución importante para el efecto de los estrógenos conjugados . Se ha sugerido además que delta(8,9)DHES, el cual tiene una afinidad relativamente baja al receptor de estrógeno , tiene una alta actividad funcional, la cual juega un rol en las propiedades reductoras de colesterol-LDL reportado y efectos cardiovasculares de estrógenos conjugados, en particular Premarin® . Los datos revelan que delta(8, 9)DH ES contribuye en aproximadamente el 18% de los estrógenos de circulación de Premarin. Por lo tanto, es de importancia obtener un método de producción sencillo para delta(8, 9)DH E, el cual puede ser convertido fácilmente mediante métodos conocidos en la técnica al sulfato de delta(8,9) DH ES.

Aparte de la síntesis total incómoda, J . C. Jacquesy et al. , "Chem . Abstr. 76. ( 1972) , 154000f la isomerización de equilina se describió en el medio hiperácido . La conversión a delta(8, 9) DH E se logró utilizando fluoruro de hidrógeno o floruro de hidrógeno/fluoruro de antimonio a 30°C. Es evidente que tales condiciones de reacción peligrosas son completamente inadecuadas e inaceptables para producción a gran escala de delta(8, 9)DH E. Además , en la patente norteamericana 5, 395,831 , en donde se aplica el método de Jacquesy, se ha descrito que dicho método de fluoruro de hidrógeno no proporciona delta(8,9)DH E puro, sino en adición al mismo 10% del isómero-delta(9, 1 1 ) indeseable. Los métodos de producción que son comercialmente aceptables, ya sea a través de la isomerización de equilina o no, no han sido descritos en estos términos. La presente invención ofrece el primer método de producción sencillo y no costoso de delta(8, 9) DH E , a través de la isomerización de equilina o un derivado de la misma para dicho derivado, caracterizado en que la equilina o el derivado de la misma se trata con una sal de litio de etilendiamina o con amida de litio en dimetilsu lfóxido . La fórmula general de la equilina y dicho derivado está indicada en la Fórmula I: en donde Rt es H, alquilo, acilo o silil(alquilo)3; R2 es H y R3 es OH, O-acilo, 0_alquilo; o 0-silil(alquilo)3 o R3 es H y R2 es OH, O-acilo, O-alquilo o 0-silil(alquilo)3; R2 y R3 juntas representan O; o R2 y R3 representan juntos acetal o acetal cíclico. R^ puede representar también un alquilo substituido tal como por ejemplo metoxi etoxi metilo. De acuerdo con el método de isomerización de la presente invención pueden prepararse los derivados de la fórmula general II: en donde Ri, R2 y R3 tienen los significados definidos previamente. En una modalidad preferida la isomerización se ejecuta utilizando sales de litio de etilendiamina, ya que este método da como resultado la producción de delta(8,9)DHES muy puro. Tales sales de litio pueden prepararse mediante tratamiento de etilendiamina con litio o con alquil itio , preferiblemente con metilitio. Pueden agregarse (co)solventes tales como tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido y similares. Usualmente se obtienen mezclas de delta(8,9)DHE y equilina o derivados de la misma cuando se agregan los (co)solventes. La amida de litio en dimetilsulfóxido (DMSO)también proporciona mezclas de delta(8, 9) DH E y equilina o derivados de la misma, los cuales pueden ser convertidos como tales en sus sulfatos, para ser usados en la manufactura de composiciones farmacéuticas que contienen estrógenos conjugados. El término alquilo , como se utiliza en la definición de la fórmula I , significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, como hexilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y, preferiblemente, metilo. El término acilo significa un grupo acilo derivado a partir de un ácido alquilcarboxílico, la porción alquilo que tiene el significado dado previamente, o derivado a partir de ácido fórmico. Los acétales son derivados a partir de alcoholes que tienen preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando se utilizan los ésteres-C3 de equilina, se prefieren los esteres comunes tales como esteres de ácidos carboxílicos alifáticos con 1 a 6 átomos de carbono o ácidos carboxílicos aromáticos simples. Son ejemplos los esteres de ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido benzoico y similares. Los esteres de ácido acético y ácido benzoico son los preferidos. Bajo las condiciones de reacción aplicadas, los esteres usualmente son saponificados simultáneamente y se obtiene el delta(8, 9)DH E libre o una mezcla del mismo con equilina. Si es necesario, el producto de reacción puede ser saponificado utilizando métodos generalmente conocidos en la técnica.

Si en el compuesto de la fórmula I , Ri es silil(alquilo) los derivados serán hidrolizados también durante la reacción dando como resultado compuestos de acuerdo con la fórmula I I en donde Rt es H . De manera similar, si R2 o R3 es O-acilo o silil(alquilo)3, pueden aislarse compuestos en donde R2 o R3 es OH . Preferiblemente la isomerización se ejecuta a una temperatura de entre aproximadamente 0 y aproximadamente 90°C y con mayor preferencia a aproximadamente 30°C si la equilina o un derivado de la misma se trata con una sal de litio de etilendiamina o aproximadamente 65°C si la equilina o un derivado de la misma se trata con amida de litio en dimetilsulfóxido. Las condiciones de isomerización de acuerdo con está invención no son obvias. El método de isomerización más directo parece ser el tratamiento de la equilina bajo condiciones acidas, por ejemplo con ácido acético, ácido clorhídrico, ácido trifluorosulfónico , trifluoroetearato de boro o, combinaciones de los mismos en solventes tales como metanol, etanol, tetrahidrofurano o tolueno. Sin embargo, bajo ninguna de estas condiciones se obtuvieron resultados adecuados, ya que no ocurrió reacción en lo absoluto ni se obtuvieron mezclas de compuestos intratables. La isomerización bajo condiciones catalíticas (por ejemplo alcohol paladio/carbón/bencílico) tampoco condujo a resultados adecuados. Lo mismo ocurrió para la isomerización bajo la mayoría de las condiciones alcalinas. Los métodos obvios como la isomerización con ter-butóxido de butilitio/potasio, amida de sodio, ter-butóxido de potasio o hidruro de sodio en los solventes usuales, amida de litio en dimetilformamida, sodio o potasio en etilendiamina y, litio en varias aminas, entre las cuales la diisobutilamina, pentilamina, dimetiletilendiamina, piperacina y piperidina, fracasaron completamente. Bajo las mejores condiciones solamente se obtuvo de 2 a 8% del material deseado en una mezcla intratable de varios isómeros, productos de reacción desconocidos y material de partida. Sorprendentemente, sólo la isomerización que usa litio en etilendiamina, la cual proporcionó el 95% de delta(8,9)DHE y la amida de litio en DMSO, la cual proporcionó una mezcla de aproximadamente 55% de delta(8,9)DHE y 45% del material de partida (equilina) cuya mezcla puede utilizarse como tal, parecen ser exitosas. Se considera que esas condiciones únicas proporcionan una rara, sino es que la única posibilidad para obtener directamente de una manera comercialmente disponible el delta(8,9)DHE a partir de la equilina. Los siguientes ejemplos son ilustrativos para la invención y no deben interpretarse en forma alguna como limitantes del alcance de la invención.

Ejemplo 1 Se agregó litio (13 g) en porciones a 920 mi de etilendiamina bajo una atmósfera de nitrógeno a 95°C y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 100°C. La mezcla de reacción se enfrió a 23°C, después de lo cual se agregaron 100 g de equilina a una temperatura de < 30°C. La mezcla se agitó durante otras 2 horas a 30°C. La suspensión se vertió en 2.5 I de agua con hielo y a una temperatura de < 25°C se agregó ácido acético hasta pH 7. La capa acuosa se extrajo tres veces con 2.5 I de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se agregaron 5 g de carbón activo (Norit®) y la suspensión se agitó a 21°C durante 30 minutos. La suspensión se filtró sobre dicalita y el filtrado se evaporó bajo vacío hasta un volumen de aproximadamente 500 mi. La suspensión se agitó durante 1 hora a 0°C, después de lo cual se filtró el material cristalino, se lavó con acetato de etilo y se seco bajo vacío a 40°C, para obtener 81 g de delta(8,9)-dehidroestrona, que tiene una pureza de aproximadamente 95%. Los contenidos de delta(8,9)DHE y equilina se determinaron usando espectroscopia 1H-NMR, los picos característicos de la cual son 0.90 ppm (C18) para delta(8,9)DHE y 5.53 ppm (C7) y 0.79 ppm (C18) para la equilina.

Ejemplo 2 Se agregó amida de litio (5 g) a una mezcla de 5 g de equilina en 500 mi de DMSO. La mezcla fue calentada hasta 65°C y agitada durante 70 minutos. La mezcla de reacción se vertió en 500 mi de agua y se acidificó hasta pH 6.5 utilizando ácido clorhídrico 4N. Se filtraron los cristales, se lavaron con agua y se secaron bajo vacío a 40°C para obtener 5 g de una mezcla 4:5 de equilina y delta(8,9)-dehidroestrona.

Ejemplo 3 Se agregó una solución al 6% del complejo de metilitio-bromuro de litio en dietileter (23.5 mi) durante aproximadamente 15 minutos a 46 mi de etilendiamina bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de aproximadamente 25°C. La temperatura de la mezcla se elevó hasta 55°C y se destiló el dietileter. Subsecuentemente la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 55°C. La mezcla se enfrió a 20°C y se agregaron 2.5 g de equilina. La mezcla se agitó durante 90 minutos más a 30°C. La suspensión se vertió sobre agua con hielo y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Después de la evaporación del extracto de acetato de etilo hasta que se alcanzó un volumen de 20 mi y se enfrió a 0°C, se aislaron 2 g de delta 8-estrona cristalina.

Ejemplo 4 Se agregó litio (1.1 g) en porciones a 80 mi etilendiamina bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 100°C. La mezcla de reacción se enfrió a 23°C, después de lo cual de agregaron 4 g de 17ß-dihdroequilina a una temperatura de < 30°C. La mezcla se agitó durante 4 horas más a 30°C. La suspensión se vertió en 250 mi de agua con hielo y a una temperatura de < 25°C se agregó ácido acético hasta pH 7. La suspensión se enfrió a 5°C se filtraron los cristales. Los cristales se suspendieron en 150 mi de agua y se agregaron 100 mi de acetato de etilo. Las capas se separaron y la solución de acetato de etilo se evaporó bajo vacío hasta un volumen de 20 mi. La suspensión se agitó a -15°C durante 1 hora, después de lo cual se filtraron los cristales, se lavaron con acetato de etilo y se secaron al vacío a 40°C, para obtener 2.5 g de 8,9-dehidro-17ß-estradiol, que tiene una pureza de > 95%.

Ejemplo 5 Una solución de metilitio-bromuro de litio (20 mi, 2.1 M) en dietileter se agregó durante 10 minutos a 40 mi de etilendiamina bajo una atmósfera de nitrógeno a 36°C. La temperatura de la mezcla se elevó hasta 55°C y se destiló el dietileter. La mezcla se agitó durante 1 hora a 55°C. La mezcla de reacción se enfrió a 3°C, después de lo cual se agregaron 2 g de equilin-3-metileter a una temperatura de < 10°C. La mezcla se agitó durante otras 2 horas a 12°C, después de lo cual se agregaron 200 mi de agua con hielo. Se agregó ácido acético a la mezcla hasta un pH 8. La suspensión se agitó durante 1 hora a 15°C, después de lo cual se filtraron los cristales, se lavaron con agua y se secaron bajo vacío a 45°C , para obtener 2.0 g de 8,9-dehidro-estron-3-metileter, que tiene una pureza de aproximadamente 80% .

Ejemplo 6 De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 5, el 3 , 17-diacetato de 17ß-dihidroequlina se trató con metilitio/etilendiamina a 30°C para dar cuantitativamente 8,9-dehidro-17ß-estradiol que tiene una pureza de aproximadamente 90% .

Ejemplo 7 De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4, se trató equilin- 17-neopentilacetal con litio/etilendiamina a 20°C para dar un rendimiento de 90% de 8,9-dehidro-estron-17-neopentilacetal que tiene una pureza de aproximadamente 90% .

Ejemplo 8 De acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 4 , se trató 17ß-dihidroequilin-3, 17-di(trimetilsilieter) con litio/etilendiamina para dar cuantitativamente 8, 9-dehidro- 17ß-estradiol que tiene una pureza de aproximadamente 90% .

Claims (5)

REIVINDICACIONES

1. Un método de isomerización de equilina o un derivado de la misma de acuerdo con la fórmula general I: en donde Ri es H, alquilo, acilo o silil(alquilo)3; R2 es H y R3 es OH, O-acilo, 0_alquilo; o O-silil (alqui lo)3 o R3 es H y R2 es OH, O-acilo, O-alquilo o 0-silil(alquilo)3; o R2 y R3 juntas representan O; o R2 y R3 representan juntos acetal o acetal cíclico, para delta(8,9)-dehidroestrona o un derivado de la misma, caracterizado en que la equilina o el derivado de la misma se trata con una sal de litio o etilendiamina o con amida de litio en dimetilsulfóxido.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ri es acilo y R2 y R3 juntos representan O.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la equilina o un derivado de la misma es tratado con una sal de litio de etilendiamina.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 1-3, en donde la temperatura de reacción está entre aproximadamente 0 y 90°C.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la temperatura de reacción es de aproximadamente 30°C si la equilina o un derivado de la misma se trata con una sal de litio de etilendíamina o de aproximadamente 65°C si la equilina o un derivado de la misma se trata con amida de litio en dimetilsulfóxido.