JPH09169793A - エキリンを異性化する方法 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 容易に硫酸塩デルタ（８，９）ＤＨＥＳに変
換し得るデルタ（８，９）ＤＨＥを製造する、商業的に
許容可能な方法の提供。 【解決手段】 エキリンまたはその誘導体をデルタ
（８，９）−デヒドロエストロンに異性化する本発明の
方法は、エキリンまたはその誘導体をエチレンジアミン
のリチウム塩またはジメチルスルホキシド中のリチウム
アミドで処理することを特徴とする。
換し得るデルタ（８，９）ＤＨＥを製造する、商業的に
許容可能な方法の提供。 【解決手段】 エキリンまたはその誘導体をデルタ
（８，９）−デヒドロエストロンに異性化する本発明の
方法は、エキリンまたはその誘導体をエチレンジアミン
のリチウム塩またはジメチルスルホキシド中のリチウム
アミドで処理することを特徴とする。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、エキリンまたはそ
の誘導体を異性化する方法に係わり、特にエキリンの３
−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０），８
（９）−テトラ−エン−１７−オン［デルタ（８，９）
−デヒドロエストロン； デルタ（８，９）ＤＨＥ；
デルタ８，９−エストロン； ８，９−デヒドロ−エス
トロン； ＣＡＳ ｎｏ． ６１６１２−８３−７］へ
の異性化に係わる。
の誘導体を異性化する方法に係わり、特にエキリンの３
−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０），８
（９）−テトラ−エン−１７−オン［デルタ（８，９）
−デヒドロエストロン； デルタ（８，９）ＤＨＥ；
デルタ８，９−エストロン； ８，９−デヒドロ−エス
トロン； ＣＡＳ ｎｏ． ６１６１２−８３−７］へ
の異性化に係わる。
【０００２】
【従来の技術】エキリンのデルタ（８，９）誘導体の硫
酸塩［デルタ（８，９）ＤＨＥＳ］は天然複合エストロ
ゲン組成物、例えばホルモン交換療法で用いられている
市販製品のＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）中に約３〜４
％という僅かな量で存在する。ＳＣＲＩＰ， ｎｏ．２
０４９， ｐ．１５， １９９５には、少量のデルタ
（８，９）ＤＨＥＳが複合エストロゲンの作用に著しく
寄与し得ることが示唆されている。また、エストロゲン
受容体に対して比較的低い親和性しか有しないデルタ
（８，９）ＤＨＥＳが高い機能活性を有し、この活性は
複合エストロゲン、特にＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）
の報告されているＬＤＬ−コレステロール低減特性及び
心血管作用に関与し得ることも示唆されている。データ
から、デルタ（８，９）ＤＨＥＳはＰｒｅｍａｒｉｎの
循環エストロゲンの約１８％を占めることが判明してい
る。従って、当業者に公知の方法によって容易に硫酸塩
デルタ（８，９）ＤＨＥＳに変換し得るデルタ（８，
９）ＤＨＥを容易に製造する方法を見出すことは重要で
ある。
酸塩［デルタ（８，９）ＤＨＥＳ］は天然複合エストロ
ゲン組成物、例えばホルモン交換療法で用いられている
市販製品のＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）中に約３〜４
％という僅かな量で存在する。ＳＣＲＩＰ， ｎｏ．２
０４９， ｐ．１５， １９９５には、少量のデルタ
（８，９）ＤＨＥＳが複合エストロゲンの作用に著しく
寄与し得ることが示唆されている。また、エストロゲン
受容体に対して比較的低い親和性しか有しないデルタ
（８，９）ＤＨＥＳが高い機能活性を有し、この活性は
複合エストロゲン、特にＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）
の報告されているＬＤＬ−コレステロール低減特性及び
心血管作用に関与し得ることも示唆されている。データ
から、デルタ（８，９）ＤＨＥＳはＰｒｅｍａｒｉｎの
循環エストロゲンの約１８％を占めることが判明してい
る。従って、当業者に公知の方法によって容易に硫酸塩
デルタ（８，９）ＤＨＥＳに変換し得るデルタ（８，
９）ＤＨＥを容易に製造する方法を見出すことは重要で
ある。
【０００３】厄介な全体合成とは別に、Ｊ． Ｃ． Ｊ
ａｃｑｕｅｅｙ等， Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ． ７６，
１５４０００ｆ， １９７２には、超酸性（ｈｙｐｅ
ｒａｃｉｄｉｃ）媒質中でのエキリンの異性化が開示さ
れている。デルタ（８，９）ＤＨＥへの変換は−３０℃
においてフッ化水素、またはフッ化水素／フッ化アンチ
モンを用いて行なわれた。このように危険な反応条件が
デルタ（８，９）ＤＨＥの大量生産には全く不適当かつ
許容不能なものであることは明白である。そのうえ、Ｊ
ａｃｑｕｅｓｙの方法が適用されている米国特許第５，
３９５，８３１号には、上記フッ化水素法が純粋なデル
タ（８，９）ＤＨＥをもたらさないばかりか、望ましく
ないデルタ（９，１１）−異性体を１０％ももたらすこ
とが開示されている。このように、商業的に許容可能な
製造方法は、エキリンの異性化を経るものも経ないもの
も未だ開示されていない。
ａｃｑｕｅｅｙ等， Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ． ７６，
１５４０００ｆ， １９７２には、超酸性（ｈｙｐｅ
ｒａｃｉｄｉｃ）媒質中でのエキリンの異性化が開示さ
れている。デルタ（８，９）ＤＨＥへの変換は−３０℃
においてフッ化水素、またはフッ化水素／フッ化アンチ
モンを用いて行なわれた。このように危険な反応条件が
デルタ（８，９）ＤＨＥの大量生産には全く不適当かつ
許容不能なものであることは明白である。そのうえ、Ｊ
ａｃｑｕｅｓｙの方法が適用されている米国特許第５，
３９５，８３１号には、上記フッ化水素法が純粋なデル
タ（８，９）ＤＨＥをもたらさないばかりか、望ましく
ないデルタ（９，１１）−異性体を１０％ももたらすこ
とが開示されている。このように、商業的に許容可能な
製造方法は、エキリンの異性化を経るものも経ないもの
も未だ開示されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、当業者に公
知の方法によって容易に硫酸塩デルタ（８，９）ＤＨＥ
Ｓに変換し得るデルタ（８，９）ＤＨＥを容易に製造す
る、商業的に許容可能な方法を提供することを目的とす
る。
知の方法によって容易に硫酸塩デルタ（８，９）ＤＨＥ
Ｓに変換し得るデルタ（８，９）ＤＨＥを容易に製造す
る、商業的に許容可能な方法を提供することを目的とす
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、エキリンまた
はその誘導体をデルタ（８，９）ＤＨＥに異性化するこ
とにより、簡単かつ安価なデルタ（８，９）ＤＨＥ製造
方法を初めて提供する。本発明の方法は、エキリンまた
はその誘導体をエチレンジアミンのリチウム塩でか、ま
たはジメチルスルホキシド中のリチウムアミドで処理す
ることを特徴とする。
はその誘導体をデルタ（８，９）ＤＨＥに異性化するこ
とにより、簡単かつ安価なデルタ（８，９）ＤＨＥ製造
方法を初めて提供する。本発明の方法は、エキリンまた
はその誘導体をエチレンジアミンのリチウム塩でか、ま
たはジメチルスルホキシド中のリチウムアミドで処理す
ることを特徴とする。
【０００６】エキリンとその誘導体の一般式は、式Ｉ
【０００７】
【化２】
【０００８】〔式中Ｒ1はＨ、アルキル、アシルまたは
シリル（アルキル）3であり、Ｒ2はＨでありかつＲ3は
ＯＨ、Ｏ−アシル、Ｏ−アルキルもしくはＯ−シリル
（アルキル）3であり、またはＲ3はＨでありかつＲ2は
ＯＨ、Ｏ−アシル、Ｏ−アルキルもしくはＯ−シリル
（アルキル）3であり、またはＲ2及びＲ3は共にＯであ
り、またはＲ2及びＲ3は共にアセタールもしくは環状ア
セタールである〕によって示される。上記式中Ｒ1は、
例えばメトキシエトキシメチルなどの置換アルキルであ
ってもよい。
シリル（アルキル）3であり、Ｒ2はＨでありかつＲ3は
ＯＨ、Ｏ−アシル、Ｏ−アルキルもしくはＯ−シリル
（アルキル）3であり、またはＲ3はＨでありかつＲ2は
ＯＨ、Ｏ−アシル、Ｏ−アルキルもしくはＯ−シリル
（アルキル）3であり、またはＲ2及びＲ3は共にＯであ
り、またはＲ2及びＲ3は共にアセタールもしくは環状ア
セタールである〕によって示される。上記式中Ｒ1は、
例えばメトキシエトキシメチルなどの置換アルキルであ
ってもよい。
【０００９】本発明の異性化方法によれば、一般式ＩＩ
【００１０】
【化３】
【００１１】〔式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は先に規定したと
おりである〕の誘導体を製造し得る。
おりである〕の誘導体を製造し得る。
【００１２】好ましい一具体例では、異性化をエチレン
ジアミンのリチウム塩を用いて行ない、なぜならそれに
よって非常に純粋なデルタ（８，９）ＤＨＥを製造でき
るからである。上記リチウム塩は、エチレンジアミンを
リチウムかまたはアルキルリチウム、好ましくはメチル
リチウムで処理することによって製造し得る。テトラヒ
ドロフラン、ジメチルスルホキシド等のような（補助）
溶媒を添加してもよい。普通、（補助）溶媒を添加する
とデルタ（８，９）ＤＨＥとエキリンまたはその誘導体
との混合物が得られる。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）中のリチウムアミドもデルタ（８，９）ＤＨＥとエ
キリンまたはその誘導体との混合物をもたらし、この混
合物はそのままその硫酸塩に変換して、複合エストロゲ
ンを含有する医薬組成物の製造に用いることができる。
ジアミンのリチウム塩を用いて行ない、なぜならそれに
よって非常に純粋なデルタ（８，９）ＤＨＥを製造でき
るからである。上記リチウム塩は、エチレンジアミンを
リチウムかまたはアルキルリチウム、好ましくはメチル
リチウムで処理することによって製造し得る。テトラヒ
ドロフラン、ジメチルスルホキシド等のような（補助）
溶媒を添加してもよい。普通、（補助）溶媒を添加する
とデルタ（８，９）ＤＨＥとエキリンまたはその誘導体
との混合物が得られる。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）中のリチウムアミドもデルタ（８，９）ＤＨＥとエ
キリンまたはその誘導体との混合物をもたらし、この混
合物はそのままその硫酸塩に変換して、複合エストロゲ
ンを含有する医薬組成物の製造に用いることができる。
【００１３】式Ｉの定義で用いた「アルキル」という語
は、ヘキシル、イソブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イ
ソプロピル、エチル、及び好ましくはメチルのような、
好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分枝鎖または非
分枝鎖アルキル基を意味する。「アシル」という語は、
アルキル部分が上記のようなアルキル基であるアルキル
カルボン酸に由来するか、または蟻酸に由来するアシル
基を意味する。アセタールは、好ましくは１〜６個の炭
素原子を有するアルコールに由来する。
は、ヘキシル、イソブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イ
ソプロピル、エチル、及び好ましくはメチルのような、
好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分枝鎖または非
分枝鎖アルキル基を意味する。「アシル」という語は、
アルキル部分が上記のようなアルキル基であるアルキル
カルボン酸に由来するか、または蟻酸に由来するアシル
基を意味する。アセタールは、好ましくは１〜６個の炭
素原子を有するアルコールに由来する。
【００１４】エキリンのＣ３エステルを用いる場合は、
１〜６個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸のエステ
ルや単純な芳香族カルボン酸のエステルのような通常の
エステルが好ましい。例として、蟻酸、酢酸、プロピオ
ン酸、安息香酸等のエステルが挙げられる。酢酸及び安
息香酸のエステルが好ましい。適用する反応条件下に、
エステルは普通同時に鹸化され、遊離のデルタ（８，
９）ＤＨＥ、または該誘導体とエキリンとの混合物が得
られる。必要であれば反応生成物を、当業者に通常公知
の方法を用いて更に鹸化することが可能である。
１〜６個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸のエステ
ルや単純な芳香族カルボン酸のエステルのような通常の
エステルが好ましい。例として、蟻酸、酢酸、プロピオ
ン酸、安息香酸等のエステルが挙げられる。酢酸及び安
息香酸のエステルが好ましい。適用する反応条件下に、
エステルは普通同時に鹸化され、遊離のデルタ（８，
９）ＤＨＥ、または該誘導体とエキリンとの混合物が得
られる。必要であれば反応生成物を、当業者に通常公知
の方法を用いて更に鹸化することが可能である。
【００１５】式Ｉの化合物のＲ1がシリル（アルキル）3
である場合、当該誘導体は反応の間に加水分解も受け、
その結果Ｒ1がＨである式ＩＩの化合物が生成する。同
様に、Ｒ2またはＲ3がＯ−アシルまたはシリル（アルキ
ル）3である場合は、Ｒ2またはＲ3がＯＨである化合物
を単離し得る。
である場合、当該誘導体は反応の間に加水分解も受け、
その結果Ｒ1がＨである式ＩＩの化合物が生成する。同
様に、Ｒ2またはＲ3がＯ−アシルまたはシリル（アルキ
ル）3である場合は、Ｒ2またはＲ3がＯＨである化合物
を単離し得る。
【００１６】好ましくは、異性化は約０〜９０℃の温度
で行なう。更に好ましくは、エキリンまたはその誘導体
をエチレンジアミンのリチウム塩で処理する場合は約３
０℃、エキリンまたはその誘導体をジメチルスルホキシ
ド中のリチウムアミドで処理する場合は約６５℃の温度
で異性化を行なう。
で行なう。更に好ましくは、エキリンまたはその誘導体
をエチレンジアミンのリチウム塩で処理する場合は約３
０℃、エキリンまたはその誘導体をジメチルスルホキシ
ド中のリチウムアミドで処理する場合は約６５℃の温度
で異性化を行なう。
【００１７】本発明による異性化の条件は自明でない。
最も単純な異性化方法は、エキリンを酸性条件下に、例
えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフランまた
はトルエンといった溶媒中で酢酸、塩酸、トリフルオロ
スルホン酸、ボロントリフルオロエテレート（ｂｏｒｏ
ｎ ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｅｒａｔｅ）、またはこ
れらの組み合わせで処理することであると考えられる。
しかし、このような条件の下では、反応が全然生起しな
かったり、取り扱いにくい化合物混合物が得られたりし
たため好ましい結果は得られなかった。
最も単純な異性化方法は、エキリンを酸性条件下に、例
えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフランまた
はトルエンといった溶媒中で酢酸、塩酸、トリフルオロ
スルホン酸、ボロントリフルオロエテレート（ｂｏｒｏ
ｎ ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｅｒａｔｅ）、またはこ
れらの組み合わせで処理することであると考えられる。
しかし、このような条件の下では、反応が全然生起しな
かったり、取り扱いにくい化合物混合物が得られたりし
たため好ましい結果は得られなかった。
【００１８】触媒条件（例えばパラジウム／炭素／ベン
ジルアルコール）下での異性化も好ましい結果はもたら
さなかった。ほとんどのアルカリ条件下での異性化で
も、結果は同様であった。ブチルリチウム／カリウムｔ
−ブトキシド、ナトリウムアミド、普通の溶媒中のカリ
ウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウム、ジメチル
ホルムアミド中のリチウムアミド、エチレンジアミン中
のナトリウムまたはカリウム、並びに様々なアミン、特
にジイソブチルアミン、ペンチルアミン、ジメチルエチ
レンジアミン、ピペラジン及びピペリジン中のリチウム
を用いる異性化などの自明の方法は、実質的に全く不成
功であった。最良の条件下に、様々な異性体と、未知の
反応生成物と、出発物質との取り扱いにくい混合物中に
２〜８％の所望物質が得られたのみであった。驚くべき
ことに、９５％のデルタ（８，９）ＤＨＥを与えたエチ
レンジアミン中のリチウムを用いる異性化、及び約５５
％のデルタ（８，９）ＤＨＥと４５％の出発物質（エキ
リン）とから成る、そのままで利用可能な混合物を与え
たＤＭＳＯ中のリチウムアミドを用いる異性化のみが成
功と考えられる。上記のユニークな条件は、エキリンか
らデルタ（８，９）ＤＨＥを直接、かつ商業的に有効に
取得する稀有な、あるいは唯一の可能性をもたらすと考
えられる。
ジルアルコール）下での異性化も好ましい結果はもたら
さなかった。ほとんどのアルカリ条件下での異性化で
も、結果は同様であった。ブチルリチウム／カリウムｔ
−ブトキシド、ナトリウムアミド、普通の溶媒中のカリ
ウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウム、ジメチル
ホルムアミド中のリチウムアミド、エチレンジアミン中
のナトリウムまたはカリウム、並びに様々なアミン、特
にジイソブチルアミン、ペンチルアミン、ジメチルエチ
レンジアミン、ピペラジン及びピペリジン中のリチウム
を用いる異性化などの自明の方法は、実質的に全く不成
功であった。最良の条件下に、様々な異性体と、未知の
反応生成物と、出発物質との取り扱いにくい混合物中に
２〜８％の所望物質が得られたのみであった。驚くべき
ことに、９５％のデルタ（８，９）ＤＨＥを与えたエチ
レンジアミン中のリチウムを用いる異性化、及び約５５
％のデルタ（８，９）ＤＨＥと４５％の出発物質（エキ
リン）とから成る、そのままで利用可能な混合物を与え
たＤＭＳＯ中のリチウムアミドを用いる異性化のみが成
功と考えられる。上記のユニークな条件は、エキリンか
らデルタ（８，９）ＤＨＥを直接、かつ商業的に有効に
取得する稀有な、あるいは唯一の可能性をもたらすと考
えられる。
【００１９】
【実施例】本発明を、以下の実施例によって詳述する。
これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈さ
れるべきでない。
これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈さ
れるべきでない。
【００２０】実施例１ 窒素雰囲気下に９５℃において、９２０ｍｌのエチレン
ジアミンにリチウム（１３ｇ）を少しずつ添加し、混合
物を１００℃で３０分間攪拌した。反応混合物を２３℃
に冷却し、その後３０℃以下の温度において１００ｇの
エキリンを添加した。混合物を３０℃で更に２時間攪拌
した。得られた懸濁液を２．５ｌの氷水中へ注ぎ、２５
℃以下の温度において酢酸をｐＨ７となるまで添加し
た。水性層を２．５ｌの酢酸エチルで３回抽出した。有
機層を水で洗浄し、５ｇの活性炭［Ｎｏｒｉｔ（登録商
標）］を添加し、懸濁液を２１℃で３０分間攪拌した。
懸濁液をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過し、濾
液を真空下に蒸発させて体積約５００ｍｌとした。得ら
れた懸濁液を０℃で１時間攪拌し、その後結晶質物質を
濾別し、酢酸エチルで洗浄し、かつ４０℃で真空乾燥し
て、純度約９５％のデルタ（８，９）−デヒドロエスト
ロンを８１ｇ得た。
ジアミンにリチウム（１３ｇ）を少しずつ添加し、混合
物を１００℃で３０分間攪拌した。反応混合物を２３℃
に冷却し、その後３０℃以下の温度において１００ｇの
エキリンを添加した。混合物を３０℃で更に２時間攪拌
した。得られた懸濁液を２．５ｌの氷水中へ注ぎ、２５
℃以下の温度において酢酸をｐＨ７となるまで添加し
た。水性層を２．５ｌの酢酸エチルで３回抽出した。有
機層を水で洗浄し、５ｇの活性炭［Ｎｏｒｉｔ（登録商
標）］を添加し、懸濁液を２１℃で３０分間攪拌した。
懸濁液をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過し、濾
液を真空下に蒸発させて体積約５００ｍｌとした。得ら
れた懸濁液を０℃で１時間攪拌し、その後結晶質物質を
濾別し、酢酸エチルで洗浄し、かつ４０℃で真空乾燥し
て、純度約９５％のデルタ（８，９）−デヒドロエスト
ロンを８１ｇ得た。
【００２１】デルタ（８，９）ＤＨＥ及びエキリンの含
量は、デルタ（８，９）ＤＨＥの場合は０．９０ｐｐｍ
（Ｃ１８）に、エキリンの場合は５．５３ｐｐｍ（Ｃ
７）及び０．７９ｐｐｍ（Ｃ１８）にその特徴的ピーク
が現われる1Ｈ−ＮＭＲ分光法を用いて測定した。
量は、デルタ（８，９）ＤＨＥの場合は０．９０ｐｐｍ
（Ｃ１８）に、エキリンの場合は５．５３ｐｐｍ（Ｃ
７）及び０．７９ｐｐｍ（Ｃ１８）にその特徴的ピーク
が現われる1Ｈ−ＮＭＲ分光法を用いて測定した。
【００２２】実施例２ ５ｇのエキリンを１５０ｍｌのＤＭＳＯに加えた混合物
にリチウムアミド（５ｇ）を添加した。混合物を６５℃
に加熱し、７０分間攪拌した。反応混合物を５００ｍｌ
の水中へ注ぎ、４Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に酸性化し
た。結晶を濾別し、水で洗浄し、かつ４０℃で真空乾燥
して、エキリンとデルタ（８，９）−デヒドロエストロ
ンとの４：５混合物を得た。
にリチウムアミド（５ｇ）を添加した。混合物を６５℃
に加熱し、７０分間攪拌した。反応混合物を５００ｍｌ
の水中へ注ぎ、４Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に酸性化し
た。結晶を濾別し、水で洗浄し、かつ４０℃で真空乾燥
して、エキリンとデルタ（８，９）−デヒドロエストロ
ンとの４：５混合物を得た。
【００２３】実施例３ 窒素雰囲気下に約２５℃の温度において、４６ｍｌのエ
チレンジアミンにメチルリチウム−臭化リチウム複合体
（ｃｏｍｐｌｅｘ）の６％ジエチルエーテル溶液（２
３．５ｍｌ）を約１５分掛けて添加した。混合物の温度
を５５℃に高め、ジエチルエーテルを蒸留によって除去
した。その後、反応混合物を５５℃で１時間攪拌した。
混合物を２０℃に冷却し、２．５ｇのエキリンを添加し
た。混合物を３０℃で更に９０分間攪拌した。
チレンジアミンにメチルリチウム−臭化リチウム複合体
（ｃｏｍｐｌｅｘ）の６％ジエチルエーテル溶液（２
３．５ｍｌ）を約１５分掛けて添加した。混合物の温度
を５５℃に高め、ジエチルエーテルを蒸留によって除去
した。その後、反応混合物を５５℃で１時間攪拌した。
混合物を２０℃に冷却し、２．５ｇのエキリンを添加し
た。混合物を３０℃で更に９０分間攪拌した。
【００２４】得られた懸濁液を氷水中へ注ぎ、混合物を
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を蒸発によっ
て体積２０ｍｌとし、かつ０℃に冷却して、２ｇの結晶
質デルタ８，９−エストロンを単離した。
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を蒸発によっ
て体積２０ｍｌとし、かつ０℃に冷却して、２ｇの結晶
質デルタ８，９−エストロンを単離した。
【００２５】実施例４ 窒素雰囲気下に１００℃において、８０ｍｌのエチレン
ジアミンにリチウム（１．１ｇ）を少しずつ添加し、混
合物を１００℃で３０分間攪拌した。反応混合物を２３
℃に冷却し、その後３０℃以下の温度において４ｇの１
７β−ジヒドロエキリンを添加した。混合物を３０℃で
更に４時間攪拌した。得られた懸濁液を２５０ｍｌの氷
水中へ注ぎ、２５℃以下の温度において酢酸をｐＨ７と
なるまで添加した。懸濁液を５℃に冷却し、結晶を濾別
した。結晶を１５０ｍｌの水中に懸濁させ、これに１０
０ｍｌの酢酸エチルを添加した。層を分離し、酢酸エチ
ル溶液を真空下に蒸発させて体積２０ｍｌとした。懸濁
液を−１５℃で１時間攪拌し、その後結晶を濾別し、酢
酸エチルで洗浄し、かつ４０℃で真空乾燥して、９５％
より高い純度を有する８，９−デヒドロ−１７β−エス
トラジオールを２．５ｇ得た。
ジアミンにリチウム（１．１ｇ）を少しずつ添加し、混
合物を１００℃で３０分間攪拌した。反応混合物を２３
℃に冷却し、その後３０℃以下の温度において４ｇの１
７β−ジヒドロエキリンを添加した。混合物を３０℃で
更に４時間攪拌した。得られた懸濁液を２５０ｍｌの氷
水中へ注ぎ、２５℃以下の温度において酢酸をｐＨ７と
なるまで添加した。懸濁液を５℃に冷却し、結晶を濾別
した。結晶を１５０ｍｌの水中に懸濁させ、これに１０
０ｍｌの酢酸エチルを添加した。層を分離し、酢酸エチ
ル溶液を真空下に蒸発させて体積２０ｍｌとした。懸濁
液を−１５℃で１時間攪拌し、その後結晶を濾別し、酢
酸エチルで洗浄し、かつ４０℃で真空乾燥して、９５％
より高い純度を有する８，９−デヒドロ−１７β−エス
トラジオールを２．５ｇ得た。
【００２６】実施例５ 窒素雰囲気下に３６℃において、４０ｍｌのエチレンジ
アミンにメチルリチウム−臭化リチウムのジエチルエー
テル溶液（２０ｍｌ； ２．１Ｍ）を１０分掛けて添加
した。混合物の温度を５５℃に高め、ジエチルエーテル
を蒸留によって除去した。混合物を５５℃で１時間攪拌
した。反応混合物を３℃に冷却し、その後１０℃以下の
温度において２ｇのエキリン−３−メチルエーテルを添
加した。混合物を１２℃で更に２時間攪拌し、その後２
００ｍｌの氷水を添加した。得られた混合物に酢酸をｐ
Ｈ８となるまで添加した。懸濁液を１５℃で１時間攪拌
し、その後結晶を濾別し、水で洗浄し、かつ４５℃で真
空乾燥して、純度約８０％の８，９−デヒドロ−エスト
ロン−３−メチルエーテルを２．０ｇ得た。
アミンにメチルリチウム−臭化リチウムのジエチルエー
テル溶液（２０ｍｌ； ２．１Ｍ）を１０分掛けて添加
した。混合物の温度を５５℃に高め、ジエチルエーテル
を蒸留によって除去した。混合物を５５℃で１時間攪拌
した。反応混合物を３℃に冷却し、その後１０℃以下の
温度において２ｇのエキリン−３−メチルエーテルを添
加した。混合物を１２℃で更に２時間攪拌し、その後２
００ｍｌの氷水を添加した。得られた混合物に酢酸をｐ
Ｈ８となるまで添加した。懸濁液を１５℃で１時間攪拌
し、その後結晶を濾別し、水で洗浄し、かつ４５℃で真
空乾燥して、純度約８０％の８，９−デヒドロ−エスト
ロン−３−メチルエーテルを２．０ｇ得た。
【００２７】実施例６ 実施例５に述べた操作に従い、３０℃において１７β−
ジヒドロエキリン−３，１７−ジアセテートをメチルリ
チウム／エチレンジアミンで処理して、純度約９０％の
８，９−デヒドロ−１７β−エストラジオールを定量的
に得た。
ジヒドロエキリン−３，１７−ジアセテートをメチルリ
チウム／エチレンジアミンで処理して、純度約９０％の
８，９−デヒドロ−１７β−エストラジオールを定量的
に得た。
【００２８】実施例７ 実施例４に述べた操作に従い、２０℃においてエキリン
−１７−ネオペンチルアセタールをリチウム／エチレン
ジアミンで処理して、純度約９０％の８，９−デヒドロ
−エストロン−１７−ネオペンチルアセタールを９０％
の収率で得た。
−１７−ネオペンチルアセタールをリチウム／エチレン
ジアミンで処理して、純度約９０％の８，９−デヒドロ
−エストロン−１７−ネオペンチルアセタールを９０％
の収率で得た。
【００２９】実施例８ 実施例４に述べた操作に従い、１７β−ジヒドロエキリ
ン−３，１７−ジ（トリメチルシリルエーテル）をリチ
ウム／エチレンジアミンで処理して、純度約９０％の
８，９−デヒドロ−１７β−エストラジオールを定量的
に得た。
ン−３，１７−ジ（トリメチルシリルエーテル）をリチ
ウム／エチレンジアミンで処理して、純度約９０％の
８，９−デヒドロ−１７β−エストラジオールを定量的
に得た。
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中Ｒ1はＨ、アルキル、アシルまたはシリル（アル
キル）3であり、Ｒ2はＨでありかつＲ3はＯＨ、Ｏ−ア
シル、Ｏ−アルキルもしくはＯ−シリル（アルキル）3
であり、またはＲ3はＨでありかつＲ2はＯＨ、Ｏ−アシ
ル、Ｏ−アルキルもしくはＯ−シリル（アルキル）3で
あり、またはＲ2及びＲ3は共にＯであり、またはＲ2及
びＲ3は共にアセタールもしくは環状アセタールであ
る〕のエキリンまたはその誘導体をデルタ（８，９）−
デヒドロエストロンまたはその誘導体に異性化する方法
であって、エキリンまたはその誘導体をエチレンジアミ
ンのリチウム塩でか、またはジメチルスルホキシド中の
リチウムアミドで処理することを特徴とする方法。 - 【請求項２】 Ｒ1がアシルであり、Ｒ2及びＲ3は共に
Ｏであることを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 エキリンまたはその誘導体をエチレンジ
アミンのリチウム塩で処理することを特徴とする請求項
１または２に記載の方法。 - 【請求項４】 反応温度を約０〜９０℃とすることを特
徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項５】 反応温度を、エキリンまたはその誘導体
をエチレンジアミンのリチウム塩で処理する場合は約３
０℃とし、エキリンまたはその誘導体をジメチルスルホ
キシド中のリチウムアミドで処理する場合は約６５℃と
することを特徴とする請求項４に記載の方法。
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