JPS62298600A - Ｃ−６またはｃ−７置換ステロイドの４−ヒドロキシ誘導体およびそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｃ−６またはＣ−７置換４−アンドロステン
−３，１７−ジオンの新規４−ヒドロキシ訪導体、それ
らの製造方法およびそれらを含む医薬組成物に関する。

本発明は１次の一般式（Ｉ） 〔式中、記号＝は単結合または二重結合を表わし；Ｒは
水素、０１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ保護基、−Ｃｏ
−Ｒ４基（式中Ｒ４は（、、）水素；（ｂ）未置換の、
またはカルボキシ、０４〜Ｃ７シクロアルキル、複素環
基またはフェニルから選ばれた置換分により置換された
Ｃ１−Ｃ２２アルキル；または（Ｃ）未置換の、または
ＣＩ　−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン
および０１〜Ｃ４アルコキシから選択された置換分によ
り置換されたフェニルである）であり；あるいはＲは−
８０２−Ｒ５基（式中Ｒ５は０１〜Ｃ６アルキルまたは
フェニルであり、該フェニル環は未置換であるかまたは
０１〜Ｃ４アルキルにより置換されている〕であり；Ｂ
１およびＲ２のうちの一方は水素であり、他方は０１〜
Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルｓＣ２〜Ｃ６アル
キニルおよびフェニルからなる群より選択された置換分
であり、そして該フェニル環は未置換であるかＲ６およ
びＲ７の各々は独立的に水素またはＣ，−Ｃ６ｎは１〜
６の積載であり、そしてＲ８およびＲ９の各々は同一で
あっても相異なっていてもよく、それらは水素またはｃ
　１−ｃ６アルキルでるり、あるいはＲ８およびＲ９は
それらの連結している窒素原子と共に複素環を形成する
）から選択された置換分により置換されている〕で示さ
れる化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を提供
する。

水門ａ３書に記載の諸式において、破線（…Ｉ）はそれ
ら置換分がα−配置にある、すなわち壌または鎖平面の
下方にあることを示し、一方太実線（−１ｌ＠ｇＩ）は
それら置換分がβ−配置にある、すなわち現または鎖平
面の上方にあることを示し；波線Ｃｍ）はそれらの基が
α−配置またはβ−配置のいずれであってもよいことを
示す。

本発明の化合物についての前述の式は、可能なすべての
異性体、特にα−およびβ−異性体を各別におよび混合
物として包含する。本発明化合物の薬学的に許容しうる
塩類の例は、例えば無機酸、例えば塩戯、硫酸、燐酸、
臭化水素酸、硝酸とのもの、あるいは有機酸、例えばク
エン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ［、酒石酸、
メタンスルホン酸とのものである。

前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基、および
式（Ｉ）の他の置換分に場合により存在する他の脂肪族
部分は分枝鎖状基または直頌状基のいずれであってもよ
い。

０１〜Ｃ６アルキル基は、好ましくは、０１〜Ｃ４アル
キル基、特に、メチル、エチル、プロピルまたは第３ブ
チルであり；より好ましくはそれはメチルまたはエチル
である。

ヒドロキシ保δ基（すなわちエーテル基〕は緩和な反応
条件、例えば酸加水分解下にヒドロキシ基に転化しうる
基である。例えばアセタール系エーテル、エノールエー
テルオヨヒシリルエーテルなどが挙げられる。好ましい
基は次のもの、すなわち （式中、Ｗは一〇−または＝ＣＨ２−であり、またＡｌ
ｋは低級アルキル基である）であり；より好ましくは、
それらは２′−テトラヒドロピラニルまたはトリメチル
シリルである。

前記定義に係るＣｒＣ２２アルキル基は、好ましくは、
未置換のＣ１り１２アルキル基、またはカルボキシによ
りあるいはフェニルによりあるいはり素環基によりある
いはＣ４−Ｃ７シクロアルキルにより置換されたＣ１〜
Ｃ４アルキル（より好ましくは０１〜Ｃ３アルキル）基
である。Ｃ，−０２２アルキル鎖の置換分としての″４
Ｊ１素環は、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選
択された１個または２個の異原子を含む複素早場であり
；より好ましくはそれはフリルである。

ｃｌ−ｃ２２アルキル鎖の置換分としての０４〜Ｃ７シ
クロアルキル環は、好ましくはＣ５〜Ｃ６シクロアルキ
ル環である。

Ｒ４が前記定義に係る置換フェニル環である場合には、
それは、好ましくはメトキシ、塩素またはトリフルオロ
メチルにより置換されているＯＲ５がＣ１，−Ｃ，５ア
ルキルである場合には、それはメチルまたはエチルであ
る。

Ｒ５がＣｊ−Ｃ４アルキルにより置換されたフェニルで
ある場合には、それは好ましくはトリルである。

Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基は例えばビニル（すなわちＣＨ
２＝ＣＨ−）ｓアリル（すなわちＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２
−）または１−プロペニル（すなわちＯＨ５−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−）などとして単結合を通してステロイド環Ｂに連結
される。従って記号；は単結合または二重結合であって
よい。好ましいＣ２〜Ｃ６アルケニル基は、ビニル、ア
リル、１−プロはニル、１−ブテニルおよび２−ブテニ
ル、より好ましくは、ビニルおよびアリルである。

０２〜Ｃ６アルキニル基は、好ましくはＣ２〜Ｃ４アル
キニル基、特にエチニルまたはプロパルギルである。

ハロゲン原子は、例えば塩素、弗素または臭素である。

−Ｎ（ＣＨす２または−Ｎ（Ｃ２Ｈｓ）＋基であり、好
ましくはそれは−ＮＨ２、−Ｎ　（ＣＩ　５　）２また
は−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２である。

整数ｎは、好ましくは；、２．３または４、より好まし
くは１または２、特に２である。

または−ＮＨＣ２Ｈ５基、好ましくは−ＮＦＴ２、−Ｎ
（ＣＨｇ）２または−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり；あるい
はＲ８およびＲ９がそれらの連結している室索原子と共
に複索環を形成するときは、それは、好ましくは飽和さ
れたものであって好ましくは２〜６個の炭素原子、およ
び場合により窒素、酸素および硫黄から選択された更に
別の異原子を含有し；より好ましくは該複索環は、アジ
リジニル、ピロリジニルおよびイミタゾリジニルを含む
群から選択　　“される。

本発明の好ましい化合物は、式（Ｘ）〔式中、記号■は
単結合または二ｌ粘合を表わし；Ｒは水素％Ｃ１〜ｃ４
アルキル、ヒドロキシ保ａ基または−〇〇−Ｒ４（式中
Ｒ４は前記定義どおりである）であり：Ｒ１およびＲ２
のうちの一方は水素でありそして他方は０１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはフェニル（該フェ
ニル環は未置換（式中Ｒ／６およびＲ／７の各々は独立
的に水素また（式中ｍは１〜４の整数であり、そしてＲ
／８およびＲ／９は同一であって水素、メチルまたはエ
チルであり、あるいはＲ′８およびＲ′９はそれらの連
結している屋素原子と共にアジリジニル、ピロリジニル
またはイミダゾリジニル環を形成する）から選択された
置換分により置換されている）である〕の化合物；およ
びそれらの薬学的に許容しうる塩である。

本発明のより好ましい化合物は、式１〔式中、記号二＝
■は、単結合または二重結合であり；Ｒトー４−エン−
３，１７−ジオン；４ −ヒドロキシ−６β−メチル−アンドロスト−４−エン
−６，１７−ジオン；４ −ヒドロキシ−７α−メチル−アンドロスト−４−エン
−３，１７−シオン：４ −ヒドロキシ−７β−メチル−アンドロスト−４−エン
−３，１７−ジオン；４ −ヒドロキシ−６−メチル−アンドロスタ−４，６−レ
ニン−３，１フージオン；前述の４−ヒドロキシ−訪導
体の相当する４−メトキシ−１４−エトキシ−および４
−（２’−テトラヒドロ−ピラニルオキシ〕−エーテル
および４−ホルメート−１４−アセテート−１４−ベン
ゾエート−１４−プロピオネート−１４−ブチレート−
１４−ヘプタノエート−１４−オクタノエート−１４−
（３’−シクロＲンチルプロビオネート）　−％　　４
−　（３’−シクロヘキは水素、　Ｃ４−Ｃ４アルキル
、２′−テトラヒドロピラニル、トリメチルシリルであ
るかまたは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、ｎ−ヘキサノイル、ｎ−ヘプタノイル、ｎ−オク
タノイル、ｎ−ドデカノイル、ヘミスクシニル、（３’
−シクロはメチル）−プロピオニル、（３′−シクロヘ
キシル）−−／ロビオニルおよびベンゾイルから選択さ
れたーＣｏ−Ｒ４基であり；Ｒ１およびＲ２の一方は水
素であり、そして他方はＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ２〜Ｃ
４アルケニル；または未置換の、またはハロゲン、アミ
ノおよびジメチルアミノから選択された置換分により置
換されたフェニルである〕の化合物；およびそれらの薬
学的に許容しうる塩である。

本発明の個々の化合物の例は、次のとおりである。

４−ヒドロキシ−６α−メチル−アンドロスシル−プロ
ピオネ−））−，４−ドデヵノエートーおよび４−ヘミ
スクシネート−エステル。

本発明の化合物およびそれらの塩は、 ａ）式（ＩＩ） （式中、記号■およびＲ１およびＲ２は前記定義どおり
である） で示される化合物を加水分解し、その反応条件に応じて
式（ＩＪ（式中Ｒは水素またはそれぞれＣ１〜Ｃ６アル
キルである）で示される化合物を得るか；または ｂ）式Ｃｍ） （式中記号＝およびＲ１およびＲ２は前記定義どおりで
あり、そしてＨａｌはノ１０ゲンである）で示される化
合物を加水分解し、それによって式（■）（式中Ｒは水
素である）で示される化合物を得るか；または Ｃ）式（Ｐｉ） （式中記号＝およびＲ１およびＲ２は前記定義どおりで
ある） で示される化合物を酸化し、それによって式（Ｉ）（式
中Ｒは水素である）で示される化合物を得；そして所望
により式（Ｉ）（式中Ｒは水素である）で示される化合
物をアシル化して式（Ｉ）（式中Ｒは一〇〇−１４また
は−Ｓｏ　２−Ｒ５基（式中ＲＡおよびＲ５は前記定義
どおりである）である）で示される化合物を得、および
／または所望により式（Ｉ）（式中Ｒは水素である）で
示される化合物をエーテル化して式（Ｉ）〔式中Ｒは０
１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシ保護基である〕で示
される化合物を得：および／または所望により式＆ｌ）
で示される化合物を式（Ｉ）で示される他の化合物に変
え、および／または所望により式（Ｉ）で示される化合
物をその薬学的に許容しうる塩に変え、および／または
所望により塩を遊離化合物に変え、および／または所望
により式（Ｉ）で示される化合物の異性体の混合物を単
一の異性体に分離することよりなる方法により得ること
ができる。

式（Ｉ）（式中Ｒは水素であるンで示される化合物を得
るための式（ｎ）で示される化合物の加水分解は、例え
ば約室温〜還流温度の範囲の温度で適宜の鉱酸またはそ
れらの混合物で処理することにより行５ことができる。

好ましくは、反応は、例えばＢ、　ｅａｍｓｒｉｎｏ　
ｅｔ　ａｌ、　、　１９５６　。

■Ｆａｒｍａｃｎ　７．１９に記載の方法に従って、約
り０℃〜約５０℃の温度で氷酢酸および濃硫酸の混合物
で処理することにより行われる。

式（Ｉ）（式中Ｒは０１〜Ｃ６アルキルである）で示さ
れる化合物を得るための式（■）で示される化合物の加
水分解は、例えばＢ、　Ｃａ１ｅｒｉｎｏ　ｅｔａ、１
．１９６２　、　Ｇａｚｚ、　Ｃｈｉｍ、工ｔ、９２，
７０９に記載の方法に従って、約り０℃〜還流温度の範
Ｈの温度で、約１時間〜約４８時間の範囲の反応時間に
わたって適宜の水性０１〜Ｃ６アルキルーアルコール性
アルカリ性溶液（そのアルカリはＮａＯＨが好ましい）
で処理することにより行うことができる。

式（ＩＩＩ）で示される化合物において、Ｈａｌは好ま
しくは塩素である。式（ＩＩＩ）で示される化合物の加
水分解は、例えば、不活性雰囲気、例えば２！雰囲気中
で、適宜のアルコール性アルカリ性溶液を用いて還流温
度で処理することにより行うことができる。好ましいア
ルコールは、例えば０１〜Ｃ４アルキルアルコール、特
に、第３ブタノールであり；好ましいアルカリ金属水酸
化物は、例えばＫＯＨである。

式（ＦＤで示される化合物は５β−誘導体であり、ある
いはそれは、有機化学において周知の方法を用いた△４
二１ｉ、結合誘導体の還元過程て通常得られる割合の５
α、５．８−誘導体の混合物である。式Ｃ■）で示され
る化合物の酸化は、例えば、空気雰囲気中で、または攪
拌反応混合物に対し酸素、または空気流を導入しながら
、適宜の０１〜Ｃ６アルコール性媒質、好ましくは第３
ブタノール中カリウム第３ブトキシドを用いて行うこと
ができる。反応温度は、約り０℃〜還流温度の範囲であ
ってよく、反応時間は約１時間〜数日間の範囲であって
よい。式（Ｉ）で示される化合物は、前述の如く、既知
の方法により式（Ｉ）で示される他の化合物に変えるこ
とができる。例えば式（り（式中Ｒは水素である）で示
される化合物を適宜のアシル化剤で処理することにより
アシル化して、式（Ｉ）（式中Ｒは−Ｃｏ−Ｒ４または
−８０２−Ｒ５（式中Ｒ４およびＲ５は前記定義どおり
である）である）で示される化合物を得ることかできる
。これは、例えば塩基剤、好ましくは有機塩基例えばピ
リジンの存在下における適宜のカルボン酸またはスルホ
ン酸の反応性誘導体例えばハライド、好ましくはクロラ
イドであってもよい。反応は、約室温〜約１００℃の温
度で行うことができる。

式（り（式中ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである〕で示され
る化合物は、それ自体知られた方法に従って、例えば有
機溶媒例えばジオキサン中においてピリジン塩酸塩、ま
たは強酸例えばＨＣｔで処理することにより式（Ｉ）（
式中Ｒは水素である）で示される化合物に変えることが
できる。

更に、Ｃ−４位の遊離ヒドロキシ基としての−ＯＲ基を
、０１〜Ｃ６アルコキシ基または保護されたヒドロキシ
基に（またはその逆に）変えることができる：この保護
されたヒドロキシ基はそれ自体知られた方法に従って遊
離ヒドロキシ基に変えることかできる。

同様にして式（■）（式中、記号二は単結合である）で
示される化合物をそれ自体知られた方法により式（Ｉ）
（式中、記号二は二重結合である）で示される他の化合
物に変えることができる。

更にまた、式（Ｉ）で示される化合物の所望による塩へ
の転化および塩の遊離化合物への転化および異性体混合
物の単一異性体への分離も常法により行うことができる
。例えば、光学異性体の混合物の個々の異性体への分離
は、光学活性酸とで塩を形成した後分別結晶化を行うこ
とにより、あるいは光学活性酸誘導体でエステル化し、
セしてジアステレオ異性体を分離することにより行うこ
とができる。

すなわち、幾何異性体の混合物の分離は、例えば分別結
晶化またはカラムクロマトグラフィーでの分離により行
うことができる。

式（ＩＩ）で示される化合物は、式（Ｖ）（式中記号■
およびＲ１およびＲ２は前記定紋どおりである） で示される化合物をエポキシド化することにより得るこ
とができる。

式（ｖ）で示される化合物のエポキシド化は、適宜の酸
化剤、好ましくは、アルコール性アルカリ金属水酸化物
（好ましくはメタノール中ＫＯＨまたはＮａＯＨ）中の
濃（例えば３６％）　Ｈ２Ｏ２を用いて約り℃〜室温の
範囲の温度で約２時間〜数日間処理することにより行う
ことができる。

式（ＩＩＩ）で示される化合物は、既知の方法に従って
、ハロゲン化剤例えばスルフリルクロライドをピリジン
溶液巾約０℃〜５０℃の温度で約１〜数時間用いて式（
ＶＪで示される化合物をハロゲン化することにより得る
ことができる。

式（■）で示される化合物は、例えば、当該技術分野に
おいて周知の反応条件に従って式（Ｖ）で示される化合
物から得ることができる。例えば、Ｂ、　Ｃａｍｅｒｉ
ｎｏ　ａｔ　！！、１１．　Ｇａｚ、　Ｃｈｉｍ、　Ｉ
ｔａｌ。

１９６２．９２／Ｉｔ　、６７６に記載の方法に従って
、５　％　Ｐｄ／Ｃを触媒として用い塩基例えばトリエ
チルアミンの存在下にＣ１〜Ｃ６アルコール、Ｃ３−Ｃ
ＩＱケトンまたはそれらの混合物、例えば第３ブタノー
ルまたはアセトンの群から選ばれた溶媒中、１〜１０気
圧の水素圧で、好ましくは２５℃〜５０℃に維持された
温度で水素による還元が行われる。

式（Ｖ）で示される化合物は既知の化合物であるか、あ
るいは、それ自体知られた方法に従い既知化合物により
得ることもできる。

必要に応じ、式（Ｉ）、ＣＩり、（ｉｎ）、　（ＩＶ）
および（Ｖ）で示される化合物中の反応性官能基は適宜
の保護試薬（これは化学文献から得られる既知の方法に
より反応後除去することができる）で保護されていても
よい。

本発明の化合物は、“アロマターゼ１Ｍ害活性を有する
。

周知のとおり、３−オキソ−Δ４−１０−メチル−ステ
ロイド（アンドロステンジオンおよびテストステロン）
におけるＡｆｆｉが芳香族化するとアンドロゲンからエ
ストロゲンへの転化が起こる。

エストロゲン生合成の采終段階は、アンドロゲン性基質
に作用するミクロソームｐ４５０ｅ素であるアロマター
ゼにより仲介される。この反応は卵巣、精巣および副腎
のような内分泌腺で起きるだけでなく、生物全体にわた
り広く起こる。

健康体では、アンドロゲンとエストロゲンとがバランス
していて、体内、各ＩＵ　ｆ、１１　ｆ＆におけるこの
バランスを保つために芳香族化が起こる。

更に、エストロゲンがホルモン依存型の乳癌の増殖に対
する主なホルモン刺激であることも知られている。従っ
て、酵素アロマターゼはホルモン依存性乳癌の病因およ
び治療の両面において重要な役割を演じている。従って
本発明化合物は、内分泌腺剥離例えば卵巣別徐術、下垂
体切除または副腎別除術などの代替として進行したホル
モン依存性乳癌の治療に有用でありうる。

式（Ｉ）（７）７０マタニゼ阻害剤はまた。生殖調節に
も用途がある。実際、生体内エストロゲンレベルの低下
は、生殖腺阻害活性および子宮発育不全を生じる。アロ
マターゼ阻害剤は同時に着床（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉＯ
ｎ）阻害剤である。

本発明化合物の他の適用は、エストロゲン生産過剰およ
びエストロゲン／アンドロゲン比値の増大に関係した前
立腺肥大または過形成の治療である。これらの化合物は
また、子宮内膜癌、卵巣癌および膵臓癌にも有用である
。

本発明の６または７置換−４−ヒドロキシ−アンドロス
テン−３，１７−ジオン誘導体は、それらの代謝酵素過
程に対する安定性の故に、未置換誘導体に比べて、高い
生体内活性を示す。本発明化合物はそれらの高い治療指
数に鑑み、医療に安全に用いることができる。例えば、
暫増投与量を単一投与することにより決定され、そして
処理後７日月に測定されるマウスにおける本発明化合物
の急性毒性近似値（ＬＤ５０）は無視できるものである
ことが分かった。

本発明化合物は、様々な投与量列形で投与することかで
き、例えば、錠剤、カプセル、糖またはフィルム被覆錠
剤、液状溶液または懸濁液の形で経口投与により、全列
の形で直腸投与により、非経口投与例えば筋肉内投与に
より、あるいは静脈内注射または注入により投与するこ
とができる。

投与量は、患者の年令、体重、状態、および投与経路に
依存し１例えば、成人に対する経口投与に適した投与量
は、１日あたり１〜５回として約１０〜約２００ｑ／投
与量の範囲であってもよい。

本発明は、本発明化合物を薬学的に許容し５る賦形剤（
これは担体または希釈剤であってよい）と組合せてなる
医薬組成物を包含する。

本発明化合物を含有する医薬組成物は、通常、常法に従
って調製され、そして薬学的に適した形で投与される。

例えば、経口投与用固体列形は、活性化合物と共に、希
釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロー
ス、セルロース、コーンスターチまたはポテトスターチ
など；間滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／ま
たはポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン
、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン：離
解剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギネートまた
はナトリウムデンプングリコレート；起沸混合物；色索
；甘味剤；湿潤剤例えばレシチン、ポリソルベート、ラ
ウリルザルフェート；および一般的に、医薬組成物に用
いられる無毒性で薬理学的に不活性な物質を含有してい
てもよい。前記医薬製剤は、既知の方法で、例えば、混
合、顆粒化、錠剤化、糖被覆、またはフィルム被覆法に
より調製することができる。経口投与のための液状分散
液は、例えばシロップ、乳濁液および懸濁液であっても
よい。シロップは担体として例えばサッカロース、また
はサッカロースとグリセリンおよび／またはマンニトー
ルおよび／またはソルビトールを含有してよい。特に糖
尿病患者に投与されるシロップは担体としてグルコース
に代謝され得ない物、あるいは極めてわずかしかグルコ
ースに代謝され得ない物、例えばソルビトールを含有す
ることかできる。懸濁液および乳濁液は、担体として、
例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、はク
チン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
またはポリビニルアルコールなどを含有してもよい。

筋肉内注射用懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、
薬学的に許容しうる担体、例えば滅菌水、オリーブ油、
オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリ
コール、および所望により適量の塩酸リドカインを含有
してもよい。

静脈内注射または注入用溶液は担体として例えば、滅菌
水を含有してもよく、あるいは好ましくはそれらは滅菌
水性等侵食塩溶′液の形であってもよい。

全列は活性化合物と共て、薬学的に許容しうる担体、例
えばココア乳脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシ
エチレン、ンルビタン脂肪酸エステル表面活性剤または
レシチンを含有してもよい。

以下の実施例は、本発明を例示こそすれ本発明を限定す
るものではない。

実施例　１ ５６３ｔの４，５−エポキシ−６α−メチル−アントロ
スタン−３，１７−ジオンを氷酢殴と濃硫酸Ｃ９Ｂ：２
）の冷却混合物（Ｉ００ａｔ）に少量ずつ添加（−だ。

その溶液を室温まで昇温させ、そして２０時間攪拌した
。

次にその反応混合物を氷水（９ＤＯ＊ＩＩりに注入し、
１５分間放冷し、そして固体を濾過し乾燥させた。その
ｍ製混合物を、酢竣エチル／メチレンクロライド（５：
９５）を溶出液として用いてシリカゲルで精製し、そし
て０．５２の精製４−ヒドロキシ−６α−メチル−アン
ドロスト−４−エン−６，１７−ジオン、ｍ、ｐ、２１
０℃、（ｆｆ〕Ｄ＝＋　１０４’（Ｃ＝ＩＥｔＯＨＪを
集めた。

前述の手順に従い、また適宜の４，５−エポキシ−ステ
ロイド誘導体から出発して以下の化合物を製造した。

４−ヒドロキシ−６β−メチル−アンドロスト−４−エ
ン−３，１７−ジオン、ｍ−ｐ、１７６〜１７８’Ｃ１
ＵＶλＩ！ｌａｚ２８０ｎｍ、ｇ−１０７５０；４−ヒ
ドロキシ−７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３
，１７−ジオン、ｍ、ｐ、　１６８〜１７０℃　〔α）
Ｄ＋１８２’　（Ｃ＝Ｉ　　ＣＨＣＡ５）；４−ヒドロ
キシ−７β−メチル−アンドロスト−４−エン−３，１
７−ジオン、ｍ、ｐ、１５４〜１５６℃　［α］Ｄ＋１
６９’　　（Ｃ＝Ｉ　　ＣＨ（４す；４−ヒドロキシ−
６−メチル−アンドロスタ−４，６−レニン−３，１フ
ージオン；４−ヒドロキシ−７β−エチル−アンドロス
ト−４−エン−３，１７−シオン：および４−ヒドロキ
シ−７α−エチル−アンドロスト−４−エン−３，１７
−ジオン。

実施例　２ ４．５−エポキシ−６α−メチル−アントロスタン−５
，１７−ジオン（２？）を２００−のメタノールに溶解
して得られる溶液に２０ｍｊの４Ｎ水酸化ナトリウム溶
液を添加し、そして反応混合物を攪拌下に６０分間還流
した。溶媒を真空下に除去し、乾燥させ、水性相を１０
０艷の水で希釈し、そして生成物を１００ｄのジクロロ
メタンで２回抽出した。有機相を洗浄し、乾燥させ、そ
して溶媒全蒸発させて得られる粗製物をシリカゲルでの
ジクロロメタン／ジエチルエーテルを用いたフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して１．７７５’の精製
４−メトキシ−６α−メチル−アンドロスト−４−エン
−３，１フージオンを得た。

同様にして次の化合物を製造した。

４−メトキシ−６β−メチル−アンドロスト−４−エン
−３，１７−ジオン； ４−メトキシ−７α−メチル−アンドロスト−４−エン
−３，１７−シオン： ４−メトキシ−７β−メチル−アンドロスト−４−エン
−３，１７−ジオン； ４−メトキシ−６−メチル−アンドロスタ−４，６−レ
ニン−３，１フージオン； ４−エトキシ−６β−メチル−アンドロスト−４−エン
−３、，１７−ジオン； ４−エトキシ−６α−メチル−アンドロスト−４−エン
−３，１７−ジオン； ４−エトキシ−７α−メチル−アンドロスト−４−エン
−３，１７−ジオン； ４−エトキシ−７β−メチル−アンドロスト−４−エン
−３，１７−ジオン； ４−エトキシ−６−メチル−アンドロスタ−４，６−レ
ニン−５，１フージオン； ４−ブトキシ−６β−メチル−アンドロスト−４−エン
−５，１７−ジオン； ４−ブトキシ−６α−メテルーアンドロスト−４−エン
−３，１７−ジオン； ４−ブトキシ−７α−メチル−アンドロスト−４−エン
−６，１７−ジオン； ４−ブトキシ−７β−メチル−°ｌンドロストー４−エ
ンー３，１７−ジオン；および４−ブトキシ−６−メチ
ル−アンドロスタ−４，６−レニン−３，１フージオン
。

実施例　３ 窒素雰囲気下に、３．０２Ｆの４−クロロ−７α、β−
メチル−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンの
第３ブタノール１０〇−中の溶液を外部加温浴を用いて
還流温度まで加温し、次いで攪拌しながら、２．１ｒの
水酸化カリウムの水４０ｄ中の溶液を反応混合物中に滴
下させた。

その溶液を３０分間還流した後室温まで冷却し、そして
２．５−の酢酸で中和した。

その混合物を１００−の水で希釈しそして第３ブタノー
ルを真空下に除去し、残留物をジクロロメタンで抽出し
そして有機相を乾燥させ、そして溶媒なｘ２蒸留した。

粗製生成物を、　　５０：５０〜１０：９０此の勾配の
ヘキサン／エチルエーテルを用いてシリカゲルでのクロ
マトグラフィーにかけて、ＣＬ５５ｊ’の高速移動性の
精製４−ヒドロキシ−７ａ−ノナルーアンドロスト−４
−エン−３，１７−ジオン（ｍ、ｐ、　１６８〜１７０
℃、（ｔｒ〕、＋　１８２’　（Ｃ＝　Ｉ　ＣＨＣＬ３
　）　］および１．５０ｙの低迷移動性の精製４−ヒド
ロキシ−７β−メチル−アンドロスト−４−エン−６，
１７−ジオン（ｍ−ｐ、１５４〜１５６Ｃ，Ｃｔｌ〕Ｄ
＋　１６９　（Ｃ＝Ｉ　Ｃｆｌ：１５）〕を得た。

前述の手植に従い、適宜の４−ハロ訪尋体から出発して
以下の化合物を得た。

４−ヒドロキシ−６α−メチル−アンドロス）−４−Ｃ
ソー３．＋７−ジオン、ｍ、ｐ、２１０　Ｃ＋４−ヒド
ロキシ−６β−メチル−アンドロスト−４−エン−３，
１７−ジオン、ｍ、ｐ、１７６〜１７８℃；４−ヒドロ
キシ−６−メチル−アンドロスタ−４，６−シエンー３
，１７−ジオン；４−ヒドロキシ−６β−エチル−アン
ドロスト−４−エン−３，１７−ジオン；および４−ヒ
ドロキシ−７β−エチル−アンドロスト−４−エン−３
，１７−：）オン。

実施例　４ （Ｉ５０ｆの４−クロロ−７β−エチル−アンドロスト
−４−エン−３，１７−ジオンの第３ブタノール２０ｍ
（中の溶液を鼠素雰囲気下に還流し、そしてその反応混
合物中に、０．３５９の水酸化カリウムの水５−中の溶
液を滴下した。その６液を３０分間加温した後室温まで
冷却し、そして酢酸で中和した。

その混合物を３０−の水で希釈しそして前記アルコール
を真空下に除去し、残留物を濾過しジイソプロピルエー
テルから結晶化させてα３２ｔ（Ｄ精ｇ４−ヒドロキシ
−７β−エチル−アンドＣｌスト−４−エフ　−３，１
７−ジオン〔ｒＪｖ２ｖＱＦＬＸ２７９ｎｍ、ａ＝１２
２４０）を得た。

同様の手順に従い、７ａ−異性体から出発して４−ヒド
ロキシ−７α−エチル−アンドロスト−４−エン−３，
１７−ジオンを製造した。

実施例　５ ７β−メチル−アントロスタン−３，ｊ７−’；オン（
Ｉ，５ｆ）を３０艷の第３ブタノールに溶解し、その溶
液をｉ、　Ｂ　５　ｙのカリウム第３ブトキシドと反応
させそして外部冷却浴を用いて温度を３゜℃に保ちなが
ら乾燥空気の存在下に７時間振盪した。次にその反応混
合物を２５℃に冷却し、酢酸で中和しそして溶媒を真空
下に除去した。

粗製生成物をヘキサン／エチルエーテルグネシを用いて
シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製してα８
５ｆの精製４−ヒドロキシ−７β−メチルーアンドロス
トー４−エン−３，１７−ジオン（ｍ、ｐ、　１５４〜
１５６℃、ＵＶ　ＡｍａＸ　２７９　ｎｍ＆−１２００
０）を得た。

同様に処理することにより、以下の化合物を得た。

４−ヒドロキシ−６α−メチル−アンドロスト−４−エ
ン−３，１７−ジオン、ｍ−ｐ−２１００〔α）Ｄ＋１
０４”　　（Ｃ子１ｚｔｏＨ）；４−ヒドロキシ−６β
−メチル−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
； ４−ヒドロキシ−７α−メチル−アンドロスト−４−エ
ン−３，１７−ジオン、　　ｍ、ｐ、１６８〜１７０℃
、〔α：］Ｄ４１８２”（Ｃ＝　Ｉ　ＣＨＣＬ３　）　
＃４−ヒドロキシー７β−エチルーアンドロスト−４−
エン−３，１７−ジオン； ４−ヒドロキシ−６−メチル−アンドロスタ−４，６−
レニン−３，１フージオン；および４−ヒドロキシ−７
α−エチル−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオ
ン。

実施例　６ ２ｔの４−ヒドロキシ−７β−メチル−アン１５．６−
中の溶液を外部冷却浴で１０℃に冷却しそしてａ１４−
のｐｏｃｔ５を滴下した。

その混合物を室温まで昇温させ次いで約１時間攪拌した
。次にそれをトリエチルアミンで中和し、水およびブラ
インで洗浄した。有機層をＮａ２Ｂ０４で乾燥させ、そ
してその溶媒を真空下に除去した。粗製生成物をヘキサ
ン／酢酸エチル（７：３）ｔ−用いてＡｔ２ｏ５でのク
ロマトグラフィーにかけて１．６９Ｆの精製４−　（２
’−テトラヒドロピラニルオキシ）−７β−メチル−ア
ンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（υｖ−１工
２５９゜１１２５（］０）を得た。

同じ方法を用いて以下の化合物を製造した。

４−　（２’−テトラヒドロピラニルオキシノ−６α−
メチル−アンドロスト−４−エン−３，１７−シオン： ４−　（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−６β−
メチル−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ４−（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−７α−メ
チル−アンドロスト−４−エン−３１１７−ジオン； ４−　（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−メ
チル−アンドロスタ−４，６−ジニンー３．１７−ジオ
ン； ４−　（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−６β−
エチル−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン；
および ４−　（２’−テトラヒドロピラニルオキシン−６α−
エチル−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン。

゛ 実施例　７ ０．４０５’の４−ヒドロキシ−７β−メチル−アンド
ロスト−４−エン−３，１７−ｕオンの乾燥ピリジン３
−中の冷却溶液に１−の無水酢酸を添加し、そしてその
混合物を０℃に一夜冷却した。

溶媒を真空下に除去し、そして固体残留物をテトラクロ
ロメタンで４回洗浄した。粗製生成物をメタノール／ア
セトン（５０：４０）から結晶化させて精製４−アセト
キシ−７β−メチル−アンドロスト−４−エン−３，１
７−ジオン（０，３５Ｆ）（ｍ、ｐ、１７８〜１８０℃
、　ＩＪＶλＷａｘ　２７９ｒｕ＞１１２９００）を得
た。

前述の方法に従って、実施例１．３．４および５で得ら
れた４−ヒドロキシ−ステロイド類の４−ホルミルオキ
シ−１４−アセトキシ−１４−プロピオニルオキシ−１
４−ブチリルオキシ−１４−ヘプタノイルオキシ−１４
−オクタノイルオキシ−１４−（３’−シクロヘキシル
−アセトキシ）−１４−（３’−シクロインチループロ
ピオニルオキシ）−１４−（３’−シクロヘキシル−プ
ロピオニルオキシ）−１４−ドデカノイルオキシ−１４
−へミスクシニルオキシ−１４−ベンゾイルオキシ−１
４−Ｃｐ−メトキシ（ンゾイルオキシ）−，４−Ｃｐ−
クロロベンゾイルオキシリ−および４−（ｐ−トリフル
オロメチルベンゾイルオキシ）−誘導体を誤遺した。

実施例　８ 各々の重量が０．１５０ｆでちり、２５■の活性物質を
含有する錠剤を次のように製造した。

組成（錠剤１００００個に対し〕 ラクトース　　　　　　　　　　　　　　８００ｔコン
スターチ　　　　　　　　　　　　４１５２タルク粉末
　　　　　　　　　　　　　　３Ｃｌステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　５２前記４−ヒドロキシ−６
α−メチル−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオ
ン、前記ラクトースおよび前記コーンスターチの半量を
混合し、その混合物を次に０．５ｍメツシュのサイズの
篩に強制通過させた。コーンスターチ（Ｉ０９）を温水
（９０４）に懸濁し、そして得られるベースＦを用いて
その粉末を顆粒化した。顆粒を乾燥させ、１．４１１１
ＩＩメツシユのサイズの篩とで粉砕した後、残る分量の
スターチ、メルクおよびステアリン酸マグネシウムを添
加し、注意深く混合しそして錠剤に加工した。

実施例　９ 各々０．２００Ｐの投与量とされそして２０ｑの活性物
質を含有するカプセルを製造した。

組成（カプセル５００個に対し） ラクトース　　　　　　　　　８０ｆ コーンスターチ　　　　　　　　５ｔ ステアリン酸マグネシウム　　　　　５ｆこの製剤を二
片硬質ゼラチンカプセルにカプセル化し、そして各カプ
セルにつきｏ、２ｏｏｔの投与量とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、記号▲数式、化学式、表等があります▼は単結
   合または、二重結合を表わし；Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキル、ヒドロキシ保護基、−ＣＯ−Ｒ＿４基（式
   中Ｒ＿４は（ａ）水素；（ｂ）未置換の、またはカルボ
   キシ、Ｃ＿４〜Ｃ＿７シクロアルキル、複素環基または
   フェニルから選ばれた置換分により置換されたＣ＿１〜
   Ｃ＿２＿２アルキル；あるいは（ｃ）未置換の、または
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲ
   ンおよびＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシから選択された置換
   分により置換されたフェニルである）であり；あるいは
   Ｒは−ＳＯ＿２−Ｒ＿５基（式中Ｒ＿５はＣ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキルまたはフェニルであり、該フェニル環は未置
   換であるかまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルにより置換さ
   れている）であり；Ｒ＿１およびＲ＿２のうちの一方は
   水素であり、他方はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２〜
   Ｃ＿６アルケニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルキニルおよびフ
   ェニルからなる群より選択された置換分であり、そして
   該フェニル環は未置換であるかまたは、ハロゲン、ヒド
   ロキシ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＿
   ６およびＲ＿７の各々は独立的に水素またはＣ＿１〜Ｃ
   ＿６アルキルである）および▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（式中ｎは１〜６の整数であり、そしてＲ＿８
   およびＲ＿９の各々（両者は同一であっても相異なって
   いてもよい）は、水素またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルで
   あり、あるいはＲ＿８およびＲ＿９はそれらの連結して
   いる窒素原子と共に複素環を形成する）から選択された
   置換分により置換されている〕で示される化合物および
   それらの薬学的に許容しうる塩。 ２）式中、記号■は単結合または二重結合を表わし；Ｒ
   は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシ保護基ま
   たは−ＣＯ−Ｒ＿４（式中Ｒ＿４は特許請求の範囲第１
   項記載の定義のとおりである）であり；Ｒ＿１およびＲ
   ＿２のうちの一方は水素でありそして他方はＣ＿１〜Ｃ
   ＿４アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿４アルケニル、またはフェ
   ニル｛該フェニル環は未置換であるかまたは、ヒドロキ
   シ、ハロゲン、▲数式、化学式、表等があります▼（式
   中Ｒ′＿６およびＲ′＿７の各々は独立的に水素または
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルである）および▲数式、化学式
   、表等があります▼（式中ｍは１〜４の整数で あり、そしてＲ′＿８およびＲ′＿９は同一であって水
   素、メチルまたはエチルであり、あるいはＲ′＿８およ
   びＲ′＿９はそれらの連結している窒素原子と共にアジ
   リジニル、ピロリジニルまたはイミダゾリジニル環を形
   成する）から選択された置換分により置換されている｝
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそれら
   の薬理学的に許容しうる塩。 ３）式中、記号■は、単結合または二重結合であり；Ｒ
   は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、２′−テトラヒドロ
   ピラニル、トリメチルシリルまたは、ホルミル、アセチ
   ル、プロピオニル、ブチリル、ｎ−ヘキサノイル、ｎ−
   ヘプタノイル、ｎ−オクタノイル、ｎ−ドデカノイル、
   ヘミスクシニル、（３′−シクロペンチル）−プロピオ
   ニル、（３′−シクロヘキシル）−プロピオニルおよび
   ベンゾイルから選択された−ＣＯ−Ｒ＿４基であり；Ｒ
   ＿１およびＲ＿２の一方は水素であり、そして他方はＣ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキル；Ｃ＿２〜Ｃ＿４アルケニル；ま
   たは未置換の、またはハロゲン、アミノおよびジメチル
   アミノから選択された置換分により置換されたフェニル
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそれら
   の薬学的に許容しうる塩。 ４）４−ヒドロキシ−６α−メチル−アンドロスト−４
   −エン−３，１７−ジオン；４−ヒドロキシ−６β−メ
   チル−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン；４
   −ヒドロキシ−７α−メチル−アンドロスト−４−エン
   −３，１７−ジオン；４−ヒドロキシ−７β−メチル−
   アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン；４−ヒド
   ロキシ−６−メチル−アンドロスタ−４，６−ジエン−
   ３，１７−ジオン；前述の４−ヒドロキシ−誘導体の相
   当する４−メトキシ−、４−エトキシ−および４−（２
   ′−テトラヒドロ−ピラニルオキシ）一エーテルおよび
   ４−ホルメート−、４−アセテート−、４−ベンゾエー
   ト−、４−プロピオネート−、４−ブチレート−、４−
   ヘプタノエート−、４−オクタノエート−、４−（３′
   −シクロペンチルプロピオネート）−、４−（３′−シ
   クロヘキシル−プロピオネート）−、４−ドデカノエー
   ト−および４−ヘミスクシネート−エステルからなる群
   より選択された化合物。 ５）ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、記号■およびＲ＿１およびＲ＿２は特許請求の
   範囲第１項記載の定義どおりである）で示される化合物
   を加水分解し、その反応条件に応じて式（ I ）（式中
   Ｒは水素またはそれぞれＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルである
   ）で示される化合物を得るか；または ｂ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中記号■およびＲ＿１およびＲ＿２は特許請求の範
   囲第１項記載の定義どおりであり、そしてＨａｌはハロ
   ゲンである）で示される化合物を加水分解し、それによ
   つて式（ I ）（式中Ｒは水素である）で示される化合
   物を得るか；または ｃ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中記号■およびＲ＿１およびＲ＿２は特許請求の範
   囲第１項記載の定義どおりである）で示される化合物を
   酸化し、それによって式（ I ）（式中Ｒは水素である
   ）で示される化合物を得；そして所望により式（ I ）
   （式中Ｒは水素である）で示される化合物をアシル化し
   て式（ I ）（式中Ｒは−ＣＯ−Ｒ＿４または−ＳＯ＿
   ２−Ｒ＿５基（式中Ｒ＿４およびＲ＿５は特許請求の範
   囲第１項記載の定義どおりである）である）で示される
   化合物を得、および／または所望により式（ I ）（式
   中Ｒは水素である）で示される化合物をエーテル化して
   式（ I ）（式中ＲはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルまたはヒ
   ドロキシ保護基である）で示される化合物を得；および
   ／または所望により式（ I ）で示される化合物を式（
   I ）で示される他の化合物に変え、および／または所
   望により式（ I ）で示される化合物をその薬学的に許
   容しうる塩に変え、および／または所望により塩を遊離
   化合物に変え、および／または所望により式（ I ）で
   示される化合物の異性体の混合物を単一の異性体に分離
   することよりなる式（ I ）で示される化合物またはそ
   れらの薬学的に許容しうる塩の製造方法。 ６）適当な担体および／または希釈剤、および活性主薬
   として特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）で示され
   る化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有す
   る医薬組成物。 ７）特許請求の範囲第４項記載の化合物以外の明細書中
   に特定された特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）で
   示される化合物。 ８）人体の治療方法に用いるための、特許請求の範囲第
   １項記載の式（ I ）で示される化合物またはそれらの
   薬学的に許容しうる塩。 ９）アロマターゼ阻害剤として用いるための、特許請求
   の範囲第８項記載の化合物または塩。 １０）進行したホルモン依存性乳癌の治療に用いるため
   の特許請求の範囲第８項記載の化合物または塩。 １１）生殖調節に用いるための、特許請求の範囲第８項
   記載の化合物または塩。 １２）前立腺肥大または過形成の治療に用いるための特
   許請求の範囲第８項記載の化合物または塩。 １３）子宮内膜癌、卵巣癌および膵臓癌の治療に用いる
   ための特許請求の範囲第８項記載の化合物または塩。 １４）実施例１〜７のいずれかに実質的に記載された特
   許請求の範囲第１項記載の式（ I ）で示される化合物
   の製造方法。 １５）実施例８または９に実質的に記載の医薬組成物。