JPS62298600A - C−6またはc−7置換ステロイドの4−ヒドロキシ誘導体およびそれらの製造方法 - Google Patents
C−6またはc−7置換ステロイドの4−ヒドロキシ誘導体およびそれらの製造方法Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、C−6またはC−7置換4−アンドロステン
−3,17−ジオンの新規4−ヒドロキシ訪導体、それ
らの製造方法およびそれらを含む医薬組成物に関する。
−3,17−ジオンの新規4−ヒドロキシ訪導体、それ
らの製造方法およびそれらを含む医薬組成物に関する。
本発明は1次の一般式(I)
〔式中、記号=は単結合または二重結合を表わし;Rは
水素、01〜C6アルキル、ヒドロキシ保護基、−Co
−R4基(式中R4は(、、)水素;(b)未置換の、
またはカルボキシ、04〜C7シクロアルキル、複素環
基またはフェニルから選ばれた置換分により置換された
C1−C22アルキル;または(C)未置換の、または
CI −C4アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン
および01〜C4アルコキシから選択された置換分によ
り置換されたフェニルである)であり;あるいはRは−
802−R5基(式中R5は01〜C6アルキルまたは
フェニルであり、該フェニル環は未置換であるかまたは
01〜C4アルキルにより置換されている〕であり;B
1およびR2のうちの一方は水素であり、他方は01〜
C6アルキル、C2〜C6アルケニルsC2〜C6アル
キニルおよびフェニルからなる群より選択された置換分
であり、そして該フェニル環は未置換であるかR6およ
びR7の各々は独立的に水素またはC,−C6nは1〜
6の積載であり、そしてR8およびR9の各々は同一で
あっても相異なっていてもよく、それらは水素またはc
1−c6アルキルでるり、あるいはR8およびR9は
それらの連結している窒素原子と共に複素環を形成する
)から選択された置換分により置換されている〕で示さ
れる化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を提供
する。
水素、01〜C6アルキル、ヒドロキシ保護基、−Co
−R4基(式中R4は(、、)水素;(b)未置換の、
またはカルボキシ、04〜C7シクロアルキル、複素環
基またはフェニルから選ばれた置換分により置換された
C1−C22アルキル;または(C)未置換の、または
CI −C4アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン
および01〜C4アルコキシから選択された置換分によ
り置換されたフェニルである)であり;あるいはRは−
802−R5基(式中R5は01〜C6アルキルまたは
フェニルであり、該フェニル環は未置換であるかまたは
01〜C4アルキルにより置換されている〕であり;B
1およびR2のうちの一方は水素であり、他方は01〜
C6アルキル、C2〜C6アルケニルsC2〜C6アル
キニルおよびフェニルからなる群より選択された置換分
であり、そして該フェニル環は未置換であるかR6およ
びR7の各々は独立的に水素またはC,−C6nは1〜
6の積載であり、そしてR8およびR9の各々は同一で
あっても相異なっていてもよく、それらは水素またはc
1−c6アルキルでるり、あるいはR8およびR9は
それらの連結している窒素原子と共に複素環を形成する
)から選択された置換分により置換されている〕で示さ
れる化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を提供
する。
水門a3書に記載の諸式において、破線(…I)はそれ
ら置換分がα−配置にある、すなわち壌または鎖平面の
下方にあることを示し、一方太実線(−1l@gI)は
それら置換分がβ−配置にある、すなわち現または鎖平
面の上方にあることを示し;波線Cm)はそれらの基が
α−配置またはβ−配置のいずれであってもよいことを
示す。
ら置換分がα−配置にある、すなわち壌または鎖平面の
下方にあることを示し、一方太実線(−1l@gI)は
それら置換分がβ−配置にある、すなわち現または鎖平
面の上方にあることを示し;波線Cm)はそれらの基が
α−配置またはβ−配置のいずれであってもよいことを
示す。
本発明の化合物についての前述の式は、可能なすべての
異性体、特にα−およびβ−異性体を各別におよび混合
物として包含する。本発明化合物の薬学的に許容しうる
塩類の例は、例えば無機酸、例えば塩戯、硫酸、燐酸、
臭化水素酸、硝酸とのもの、あるいは有機酸、例えばク
エン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ[、酒石酸、
メタンスルホン酸とのものである。
異性体、特にα−およびβ−異性体を各別におよび混合
物として包含する。本発明化合物の薬学的に許容しうる
塩類の例は、例えば無機酸、例えば塩戯、硫酸、燐酸、
臭化水素酸、硝酸とのもの、あるいは有機酸、例えばク
エン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ[、酒石酸、
メタンスルホン酸とのものである。
前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基、および
式(I)の他の置換分に場合により存在する他の脂肪族
部分は分枝鎖状基または直頌状基のいずれであってもよ
い。
式(I)の他の置換分に場合により存在する他の脂肪族
部分は分枝鎖状基または直頌状基のいずれであってもよ
い。
01〜C6アルキル基は、好ましくは、01〜C4アル
キル基、特に、メチル、エチル、プロピルまたは第3ブ
チルであり;より好ましくはそれはメチルまたはエチル
である。
キル基、特に、メチル、エチル、プロピルまたは第3ブ
チルであり;より好ましくはそれはメチルまたはエチル
である。
ヒドロキシ保δ基(すなわちエーテル基〕は緩和な反応
条件、例えば酸加水分解下にヒドロキシ基に転化しうる
基である。例えばアセタール系エーテル、エノールエー
テルオヨヒシリルエーテルなどが挙げられる。好ましい
基は次のもの、すなわち (式中、Wは一〇−または=CH2−であり、またAl
kは低級アルキル基である)であり;より好ましくは、
それらは2′−テトラヒドロピラニルまたはトリメチル
シリルである。
条件、例えば酸加水分解下にヒドロキシ基に転化しうる
基である。例えばアセタール系エーテル、エノールエー
テルオヨヒシリルエーテルなどが挙げられる。好ましい
基は次のもの、すなわち (式中、Wは一〇−または=CH2−であり、またAl
kは低級アルキル基である)であり;より好ましくは、
それらは2′−テトラヒドロピラニルまたはトリメチル
シリルである。
前記定義に係るCrC22アルキル基は、好ましくは、
未置換のC1り12アルキル基、またはカルボキシによ
りあるいはフェニルによりあるいはり素環基によりある
いはC4−C7シクロアルキルにより置換されたC1〜
C4アルキル(より好ましくは01〜C3アルキル)基
である。C,−022アルキル鎖の置換分としての″4
J1素環は、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選
択された1個または2個の異原子を含む複素早場であり
;より好ましくはそれはフリルである。
未置換のC1り12アルキル基、またはカルボキシによ
りあるいはフェニルによりあるいはり素環基によりある
いはC4−C7シクロアルキルにより置換されたC1〜
C4アルキル(より好ましくは01〜C3アルキル)基
である。C,−022アルキル鎖の置換分としての″4
J1素環は、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選
択された1個または2個の異原子を含む複素早場であり
;より好ましくはそれはフリルである。
cl−c22アルキル鎖の置換分としての04〜C7シ
クロアルキル環は、好ましくはC5〜C6シクロアルキ
ル環である。
クロアルキル環は、好ましくはC5〜C6シクロアルキ
ル環である。
R4が前記定義に係る置換フェニル環である場合には、
それは、好ましくはメトキシ、塩素またはトリフルオロ
メチルにより置換されているOR5がC1,−C,5ア
ルキルである場合には、それはメチルまたはエチルであ
る。
それは、好ましくはメトキシ、塩素またはトリフルオロ
メチルにより置換されているOR5がC1,−C,5ア
ルキルである場合には、それはメチルまたはエチルであ
る。
R5がCj−C4アルキルにより置換されたフェニルで
ある場合には、それは好ましくはトリルである。
ある場合には、それは好ましくはトリルである。
C2〜C6アルケニル基は例えばビニル(すなわちCH
2=CH−)sアリル(すなわちCH2=CH−CH2
−)または1−プロペニル(すなわちOH5−CH=C
H−)などとして単結合を通してステロイド環Bに連結
される。従って記号;は単結合または二重結合であって
よい。好ましいC2〜C6アルケニル基は、ビニル、ア
リル、1−プロはニル、1−ブテニルおよび2−ブテニ
ル、より好ましくは、ビニルおよびアリルである。
2=CH−)sアリル(すなわちCH2=CH−CH2
−)または1−プロペニル(すなわちOH5−CH=C
H−)などとして単結合を通してステロイド環Bに連結
される。従って記号;は単結合または二重結合であって
よい。好ましいC2〜C6アルケニル基は、ビニル、ア
リル、1−プロはニル、1−ブテニルおよび2−ブテニ
ル、より好ましくは、ビニルおよびアリルである。
02〜C6アルキニル基は、好ましくはC2〜C4アル
キニル基、特にエチニルまたはプロパルギルである。
キニル基、特にエチニルまたはプロパルギルである。
ハロゲン原子は、例えば塩素、弗素または臭素である。
−N(CHす2または−N(C2Hs)+基であり、好
ましくはそれは−NH2、−N (CI 5 )2また
は−N(C2H5)2である。
ましくはそれは−NH2、−N (CI 5 )2また
は−N(C2H5)2である。
整数nは、好ましくは;、2.3または4、より好まし
くは1または2、特に2である。
くは1または2、特に2である。
または−NHC2H5基、好ましくは−NFT2、−N
(CHg)2または−N(C2H5)2であり;あるい
はR8およびR9がそれらの連結している室索原子と共
に複索環を形成するときは、それは、好ましくは飽和さ
れたものであって好ましくは2〜6個の炭素原子、およ
び場合により窒素、酸素および硫黄から選択された更に
別の異原子を含有し;より好ましくは該複索環は、アジ
リジニル、ピロリジニルおよびイミタゾリジニルを含む
群から選択 “される。
(CHg)2または−N(C2H5)2であり;あるい
はR8およびR9がそれらの連結している室索原子と共
に複索環を形成するときは、それは、好ましくは飽和さ
れたものであって好ましくは2〜6個の炭素原子、およ
び場合により窒素、酸素および硫黄から選択された更に
別の異原子を含有し;より好ましくは該複索環は、アジ
リジニル、ピロリジニルおよびイミタゾリジニルを含む
群から選択 “される。
本発明の好ましい化合物は、式(X)〔式中、記号■は
単結合または二l粘合を表わし;Rは水素%C1〜c4
アルキル、ヒドロキシ保a基または−〇〇−R4(式中
R4は前記定義どおりである)であり:R1およびR2
のうちの一方は水素でありそして他方は01〜C4アル
キル、C2〜C4アルケニル、またはフェニル(該フェ
ニル環は未置換(式中R/6およびR/7の各々は独立
的に水素また(式中mは1〜4の整数であり、そしてR
/8およびR/9は同一であって水素、メチルまたはエ
チルであり、あるいはR′8およびR′9はそれらの連
結している屋素原子と共にアジリジニル、ピロリジニル
またはイミダゾリジニル環を形成する)から選択された
置換分により置換されている)である〕の化合物;およ
びそれらの薬学的に許容しうる塩である。
単結合または二l粘合を表わし;Rは水素%C1〜c4
アルキル、ヒドロキシ保a基または−〇〇−R4(式中
R4は前記定義どおりである)であり:R1およびR2
のうちの一方は水素でありそして他方は01〜C4アル
キル、C2〜C4アルケニル、またはフェニル(該フェ
ニル環は未置換(式中R/6およびR/7の各々は独立
的に水素また(式中mは1〜4の整数であり、そしてR
/8およびR/9は同一であって水素、メチルまたはエ
チルであり、あるいはR′8およびR′9はそれらの連
結している屋素原子と共にアジリジニル、ピロリジニル
またはイミダゾリジニル環を形成する)から選択された
置換分により置換されている)である〕の化合物;およ
びそれらの薬学的に許容しうる塩である。
本発明のより好ましい化合物は、式1〔式中、記号二=
■は、単結合または二重結合であり;Rトー4−エン−
3,17−ジオン;4 −ヒドロキシ−6β−メチル−アンドロスト−4−エン
−6,17−ジオン;4 −ヒドロキシ−7α−メチル−アンドロスト−4−エン
−3,17−シオン:4 −ヒドロキシ−7β−メチル−アンドロスト−4−エン
−3,17−ジオン;4 −ヒドロキシ−6−メチル−アンドロスタ−4,6−レ
ニン−3,1フージオン;前述の4−ヒドロキシ−訪導
体の相当する4−メトキシ−14−エトキシ−および4
−(2’−テトラヒドロ−ピラニルオキシ〕−エーテル
および4−ホルメート−14−アセテート−14−ベン
ゾエート−14−プロピオネート−14−ブチレート−
14−ヘプタノエート−14−オクタノエート−14−
(3’−シクロRンチルプロビオネート) −% 4
− (3’−シクロヘキは水素、 C4−C4アルキル
、2′−テトラヒドロピラニル、トリメチルシリルであ
るかまたは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、n−ヘキサノイル、n−ヘプタノイル、n−オク
タノイル、n−ドデカノイル、ヘミスクシニル、(3’
−シクロはメチル)−プロピオニル、(3′−シクロヘ
キシル)−−/ロビオニルおよびベンゾイルから選択さ
れたーCo−R4基であり;R1およびR2の一方は水
素であり、そして他方はC1〜C4アルキル;C2〜C
4アルケニル;または未置換の、またはハロゲン、アミ
ノおよびジメチルアミノから選択された置換分により置
換されたフェニルである〕の化合物;およびそれらの薬
学的に許容しうる塩である。
■は、単結合または二重結合であり;Rトー4−エン−
3,17−ジオン;4 −ヒドロキシ−6β−メチル−アンドロスト−4−エン
−6,17−ジオン;4 −ヒドロキシ−7α−メチル−アンドロスト−4−エン
−3,17−シオン:4 −ヒドロキシ−7β−メチル−アンドロスト−4−エン
−3,17−ジオン;4 −ヒドロキシ−6−メチル−アンドロスタ−4,6−レ
ニン−3,1フージオン;前述の4−ヒドロキシ−訪導
体の相当する4−メトキシ−14−エトキシ−および4
−(2’−テトラヒドロ−ピラニルオキシ〕−エーテル
および4−ホルメート−14−アセテート−14−ベン
ゾエート−14−プロピオネート−14−ブチレート−
14−ヘプタノエート−14−オクタノエート−14−
(3’−シクロRンチルプロビオネート) −% 4
− (3’−シクロヘキは水素、 C4−C4アルキル
、2′−テトラヒドロピラニル、トリメチルシリルであ
るかまたは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、n−ヘキサノイル、n−ヘプタノイル、n−オク
タノイル、n−ドデカノイル、ヘミスクシニル、(3’
−シクロはメチル)−プロピオニル、(3′−シクロヘ
キシル)−−/ロビオニルおよびベンゾイルから選択さ
れたーCo−R4基であり;R1およびR2の一方は水
素であり、そして他方はC1〜C4アルキル;C2〜C
4アルケニル;または未置換の、またはハロゲン、アミ
ノおよびジメチルアミノから選択された置換分により置
換されたフェニルである〕の化合物;およびそれらの薬
学的に許容しうる塩である。
本発明の個々の化合物の例は、次のとおりである。
4−ヒドロキシ−6α−メチル−アンドロスシル−プロ
ピオネ−))−,4−ドデヵノエートーおよび4−ヘミ
スクシネート−エステル。
ピオネ−))−,4−ドデヵノエートーおよび4−ヘミ
スクシネート−エステル。
本発明の化合物およびそれらの塩は、
a)式(II)
(式中、記号■およびR1およびR2は前記定義どおり
である) で示される化合物を加水分解し、その反応条件に応じて
式(IJ(式中Rは水素またはそれぞれC1〜C6アル
キルである)で示される化合物を得るか;または b)式Cm) (式中記号=およびR1およびR2は前記定義どおりで
あり、そしてHalはノ10ゲンである)で示される化
合物を加水分解し、それによって式(■)(式中Rは水
素である)で示される化合物を得るか;または C)式(Pi) (式中記号=およびR1およびR2は前記定義どおりで
ある) で示される化合物を酸化し、それによって式(I)(式
中Rは水素である)で示される化合物を得;そして所望
により式(I)(式中Rは水素である)で示される化合
物をアシル化して式(I)(式中Rは一〇〇−14また
は−So 2−R5基(式中RAおよびR5は前記定義
どおりである)である)で示される化合物を得、および
/または所望により式(I)(式中Rは水素である)で
示される化合物をエーテル化して式(I)〔式中Rは0
1〜C6アルキルまたはヒドロキシ保護基である〕で示
される化合物を得:および/または所望により式&l)
で示される化合物を式(I)で示される他の化合物に変
え、および/または所望により式(I)で示される化合
物をその薬学的に許容しうる塩に変え、および/または
所望により塩を遊離化合物に変え、および/または所望
により式(I)で示される化合物の異性体の混合物を単
一の異性体に分離することよりなる方法により得ること
ができる。
である) で示される化合物を加水分解し、その反応条件に応じて
式(IJ(式中Rは水素またはそれぞれC1〜C6アル
キルである)で示される化合物を得るか;または b)式Cm) (式中記号=およびR1およびR2は前記定義どおりで
あり、そしてHalはノ10ゲンである)で示される化
合物を加水分解し、それによって式(■)(式中Rは水
素である)で示される化合物を得るか;または C)式(Pi) (式中記号=およびR1およびR2は前記定義どおりで
ある) で示される化合物を酸化し、それによって式(I)(式
中Rは水素である)で示される化合物を得;そして所望
により式(I)(式中Rは水素である)で示される化合
物をアシル化して式(I)(式中Rは一〇〇−14また
は−So 2−R5基(式中RAおよびR5は前記定義
どおりである)である)で示される化合物を得、および
/または所望により式(I)(式中Rは水素である)で
示される化合物をエーテル化して式(I)〔式中Rは0
1〜C6アルキルまたはヒドロキシ保護基である〕で示
される化合物を得:および/または所望により式&l)
で示される化合物を式(I)で示される他の化合物に変
え、および/または所望により式(I)で示される化合
物をその薬学的に許容しうる塩に変え、および/または
所望により塩を遊離化合物に変え、および/または所望
により式(I)で示される化合物の異性体の混合物を単
一の異性体に分離することよりなる方法により得ること
ができる。
式(I)(式中Rは水素であるンで示される化合物を得
るための式(n)で示される化合物の加水分解は、例え
ば約室温〜還流温度の範囲の温度で適宜の鉱酸またはそ
れらの混合物で処理することにより行5ことができる。
るための式(n)で示される化合物の加水分解は、例え
ば約室温〜還流温度の範囲の温度で適宜の鉱酸またはそ
れらの混合物で処理することにより行5ことができる。
好ましくは、反応は、例えばB、 eamsrino
et al、 、 1956 。
et al、 、 1956 。
■Farmacn 7.19に記載の方法に従って、約
り0℃〜約50℃の温度で氷酢酸および濃硫酸の混合物
で処理することにより行われる。
り0℃〜約50℃の温度で氷酢酸および濃硫酸の混合物
で処理することにより行われる。
式(I)(式中Rは01〜C6アルキルである)で示さ
れる化合物を得るための式(■)で示される化合物の加
水分解は、例えばB、 Ca1erino eta、1
.1962 、 Gazz、 Chim、工t、92,
709に記載の方法に従って、約り0℃〜還流温度の範
Hの温度で、約1時間〜約48時間の範囲の反応時間に
わたって適宜の水性01〜C6アルキルーアルコール性
アルカリ性溶液(そのアルカリはNaOHが好ましい)
で処理することにより行うことができる。
れる化合物を得るための式(■)で示される化合物の加
水分解は、例えばB、 Ca1erino eta、1
.1962 、 Gazz、 Chim、工t、92,
709に記載の方法に従って、約り0℃〜還流温度の範
Hの温度で、約1時間〜約48時間の範囲の反応時間に
わたって適宜の水性01〜C6アルキルーアルコール性
アルカリ性溶液(そのアルカリはNaOHが好ましい)
で処理することにより行うことができる。
式(III)で示される化合物において、Halは好ま
しくは塩素である。式(III)で示される化合物の加
水分解は、例えば、不活性雰囲気、例えば2!雰囲気中
で、適宜のアルコール性アルカリ性溶液を用いて還流温
度で処理することにより行うことができる。好ましいア
ルコールは、例えば01〜C4アルキルアルコール、特
に、第3ブタノールであり;好ましいアルカリ金属水酸
化物は、例えばKOHである。
しくは塩素である。式(III)で示される化合物の加
水分解は、例えば、不活性雰囲気、例えば2!雰囲気中
で、適宜のアルコール性アルカリ性溶液を用いて還流温
度で処理することにより行うことができる。好ましいア
ルコールは、例えば01〜C4アルキルアルコール、特
に、第3ブタノールであり;好ましいアルカリ金属水酸
化物は、例えばKOHである。
式(FDで示される化合物は5β−誘導体であり、ある
いはそれは、有機化学において周知の方法を用いた△4
二1i、結合誘導体の還元過程て通常得られる割合の5
α、5.8−誘導体の混合物である。式C■)で示され
る化合物の酸化は、例えば、空気雰囲気中で、または攪
拌反応混合物に対し酸素、または空気流を導入しながら
、適宜の01〜C6アルコール性媒質、好ましくは第3
ブタノール中カリウム第3ブトキシドを用いて行うこと
ができる。反応温度は、約り0℃〜還流温度の範囲であ
ってよく、反応時間は約1時間〜数日間の範囲であって
よい。式(I)で示される化合物は、前述の如く、既知
の方法により式(I)で示される他の化合物に変えるこ
とができる。例えば式(り(式中Rは水素である)で示
される化合物を適宜のアシル化剤で処理することにより
アシル化して、式(I)(式中Rは−Co−R4または
−802−R5(式中R4およびR5は前記定義どおり
である)である)で示される化合物を得ることかできる
。これは、例えば塩基剤、好ましくは有機塩基例えばピ
リジンの存在下における適宜のカルボン酸またはスルホ
ン酸の反応性誘導体例えばハライド、好ましくはクロラ
イドであってもよい。反応は、約室温〜約100℃の温
度で行うことができる。
いはそれは、有機化学において周知の方法を用いた△4
二1i、結合誘導体の還元過程て通常得られる割合の5
α、5.8−誘導体の混合物である。式C■)で示され
る化合物の酸化は、例えば、空気雰囲気中で、または攪
拌反応混合物に対し酸素、または空気流を導入しながら
、適宜の01〜C6アルコール性媒質、好ましくは第3
ブタノール中カリウム第3ブトキシドを用いて行うこと
ができる。反応温度は、約り0℃〜還流温度の範囲であ
ってよく、反応時間は約1時間〜数日間の範囲であって
よい。式(I)で示される化合物は、前述の如く、既知
の方法により式(I)で示される他の化合物に変えるこ
とができる。例えば式(り(式中Rは水素である)で示
される化合物を適宜のアシル化剤で処理することにより
アシル化して、式(I)(式中Rは−Co−R4または
−802−R5(式中R4およびR5は前記定義どおり
である)である)で示される化合物を得ることかできる
。これは、例えば塩基剤、好ましくは有機塩基例えばピ
リジンの存在下における適宜のカルボン酸またはスルホ
ン酸の反応性誘導体例えばハライド、好ましくはクロラ
イドであってもよい。反応は、約室温〜約100℃の温
度で行うことができる。
式(り(式中RはC1〜C6アルキルである〕で示され
る化合物は、それ自体知られた方法に従って、例えば有
機溶媒例えばジオキサン中においてピリジン塩酸塩、ま
たは強酸例えばHCtで処理することにより式(I)(
式中Rは水素である)で示される化合物に変えることが
できる。
る化合物は、それ自体知られた方法に従って、例えば有
機溶媒例えばジオキサン中においてピリジン塩酸塩、ま
たは強酸例えばHCtで処理することにより式(I)(
式中Rは水素である)で示される化合物に変えることが
できる。
更に、C−4位の遊離ヒドロキシ基としての−OR基を
、01〜C6アルコキシ基または保護されたヒドロキシ
基に(またはその逆に)変えることができる:この保護
されたヒドロキシ基はそれ自体知られた方法に従って遊
離ヒドロキシ基に変えることかできる。
、01〜C6アルコキシ基または保護されたヒドロキシ
基に(またはその逆に)変えることができる:この保護
されたヒドロキシ基はそれ自体知られた方法に従って遊
離ヒドロキシ基に変えることかできる。
同様にして式(■)(式中、記号二は単結合である)で
示される化合物をそれ自体知られた方法により式(I)
(式中、記号二は二重結合である)で示される他の化合
物に変えることができる。
示される化合物をそれ自体知られた方法により式(I)
(式中、記号二は二重結合である)で示される他の化合
物に変えることができる。
更にまた、式(I)で示される化合物の所望による塩へ
の転化および塩の遊離化合物への転化および異性体混合
物の単一異性体への分離も常法により行うことができる
。例えば、光学異性体の混合物の個々の異性体への分離
は、光学活性酸とで塩を形成した後分別結晶化を行うこ
とにより、あるいは光学活性酸誘導体でエステル化し、
セしてジアステレオ異性体を分離することにより行うこ
とができる。
の転化および塩の遊離化合物への転化および異性体混合
物の単一異性体への分離も常法により行うことができる
。例えば、光学異性体の混合物の個々の異性体への分離
は、光学活性酸とで塩を形成した後分別結晶化を行うこ
とにより、あるいは光学活性酸誘導体でエステル化し、
セしてジアステレオ異性体を分離することにより行うこ
とができる。
すなわち、幾何異性体の混合物の分離は、例えば分別結
晶化またはカラムクロマトグラフィーでの分離により行
うことができる。
晶化またはカラムクロマトグラフィーでの分離により行
うことができる。
式(II)で示される化合物は、式(V)(式中記号■
およびR1およびR2は前記定紋どおりである) で示される化合物をエポキシド化することにより得るこ
とができる。
およびR1およびR2は前記定紋どおりである) で示される化合物をエポキシド化することにより得るこ
とができる。
式(v)で示される化合物のエポキシド化は、適宜の酸
化剤、好ましくは、アルコール性アルカリ金属水酸化物
(好ましくはメタノール中KOHまたはNaOH)中の
濃(例えば36%) H2O2を用いて約り℃〜室温の
範囲の温度で約2時間〜数日間処理することにより行う
ことができる。
化剤、好ましくは、アルコール性アルカリ金属水酸化物
(好ましくはメタノール中KOHまたはNaOH)中の
濃(例えば36%) H2O2を用いて約り℃〜室温の
範囲の温度で約2時間〜数日間処理することにより行う
ことができる。
式(III)で示される化合物は、既知の方法に従って
、ハロゲン化剤例えばスルフリルクロライドをピリジン
溶液巾約0℃〜50℃の温度で約1〜数時間用いて式(
VJで示される化合物をハロゲン化することにより得る
ことができる。
、ハロゲン化剤例えばスルフリルクロライドをピリジン
溶液巾約0℃〜50℃の温度で約1〜数時間用いて式(
VJで示される化合物をハロゲン化することにより得る
ことができる。
式(■)で示される化合物は、例えば、当該技術分野に
おいて周知の反応条件に従って式(V)で示される化合
物から得ることができる。例えば、B、 Cameri
no at !!、11. Gaz、 Chim、 I
tal。
おいて周知の反応条件に従って式(V)で示される化合
物から得ることができる。例えば、B、 Cameri
no at !!、11. Gaz、 Chim、 I
tal。
1962.92/It 、676に記載の方法に従って
、5 % Pd/Cを触媒として用い塩基例えばトリエ
チルアミンの存在下にC1〜C6アルコール、C3−C
IQケトンまたはそれらの混合物、例えば第3ブタノー
ルまたはアセトンの群から選ばれた溶媒中、1〜10気
圧の水素圧で、好ましくは25℃〜50℃に維持された
温度で水素による還元が行われる。
、5 % Pd/Cを触媒として用い塩基例えばトリエ
チルアミンの存在下にC1〜C6アルコール、C3−C
IQケトンまたはそれらの混合物、例えば第3ブタノー
ルまたはアセトンの群から選ばれた溶媒中、1〜10気
圧の水素圧で、好ましくは25℃〜50℃に維持された
温度で水素による還元が行われる。
式(V)で示される化合物は既知の化合物であるか、あ
るいは、それ自体知られた方法に従い既知化合物により
得ることもできる。
るいは、それ自体知られた方法に従い既知化合物により
得ることもできる。
必要に応じ、式(I)、CIり、(in)、 (IV)
および(V)で示される化合物中の反応性官能基は適宜
の保護試薬(これは化学文献から得られる既知の方法に
より反応後除去することができる)で保護されていても
よい。
および(V)で示される化合物中の反応性官能基は適宜
の保護試薬(これは化学文献から得られる既知の方法に
より反応後除去することができる)で保護されていても
よい。
本発明の化合物は、“アロマターゼ1M害活性を有する
。
。
周知のとおり、3−オキソ−Δ4−10−メチル−ステ
ロイド(アンドロステンジオンおよびテストステロン)
におけるAffiが芳香族化するとアンドロゲンからエ
ストロゲンへの転化が起こる。
ロイド(アンドロステンジオンおよびテストステロン)
におけるAffiが芳香族化するとアンドロゲンからエ
ストロゲンへの転化が起こる。
エストロゲン生合成の采終段階は、アンドロゲン性基質
に作用するミクロソームp450e素であるアロマター
ゼにより仲介される。この反応は卵巣、精巣および副腎
のような内分泌腺で起きるだけでなく、生物全体にわた
り広く起こる。
に作用するミクロソームp450e素であるアロマター
ゼにより仲介される。この反応は卵巣、精巣および副腎
のような内分泌腺で起きるだけでなく、生物全体にわた
り広く起こる。
健康体では、アンドロゲンとエストロゲンとがバランス
していて、体内、各IU f、11 f&におけるこの
バランスを保つために芳香族化が起こる。
していて、体内、各IU f、11 f&におけるこの
バランスを保つために芳香族化が起こる。
更に、エストロゲンがホルモン依存型の乳癌の増殖に対
する主なホルモン刺激であることも知られている。従っ
て、酵素アロマターゼはホルモン依存性乳癌の病因およ
び治療の両面において重要な役割を演じている。従って
本発明化合物は、内分泌腺剥離例えば卵巣別徐術、下垂
体切除または副腎別除術などの代替として進行したホル
モン依存性乳癌の治療に有用でありうる。
する主なホルモン刺激であることも知られている。従っ
て、酵素アロマターゼはホルモン依存性乳癌の病因およ
び治療の両面において重要な役割を演じている。従って
本発明化合物は、内分泌腺剥離例えば卵巣別徐術、下垂
体切除または副腎別除術などの代替として進行したホル
モン依存性乳癌の治療に有用でありうる。
式(I)(7)70マタニゼ阻害剤はまた。生殖調節に
も用途がある。実際、生体内エストロゲンレベルの低下
は、生殖腺阻害活性および子宮発育不全を生じる。アロ
マターゼ阻害剤は同時に着床(implantatiO
n)阻害剤である。
も用途がある。実際、生体内エストロゲンレベルの低下
は、生殖腺阻害活性および子宮発育不全を生じる。アロ
マターゼ阻害剤は同時に着床(implantatiO
n)阻害剤である。
本発明化合物の他の適用は、エストロゲン生産過剰およ
びエストロゲン/アンドロゲン比値の増大に関係した前
立腺肥大または過形成の治療である。これらの化合物は
また、子宮内膜癌、卵巣癌および膵臓癌にも有用である
。
びエストロゲン/アンドロゲン比値の増大に関係した前
立腺肥大または過形成の治療である。これらの化合物は
また、子宮内膜癌、卵巣癌および膵臓癌にも有用である
。
本発明の6または7置換−4−ヒドロキシ−アンドロス
テン−3,17−ジオン誘導体は、それらの代謝酵素過
程に対する安定性の故に、未置換誘導体に比べて、高い
生体内活性を示す。本発明化合物はそれらの高い治療指
数に鑑み、医療に安全に用いることができる。例えば、
暫増投与量を単一投与することにより決定され、そして
処理後7日月に測定されるマウスにおける本発明化合物
の急性毒性近似値(LD50)は無視できるものである
ことが分かった。
テン−3,17−ジオン誘導体は、それらの代謝酵素過
程に対する安定性の故に、未置換誘導体に比べて、高い
生体内活性を示す。本発明化合物はそれらの高い治療指
数に鑑み、医療に安全に用いることができる。例えば、
暫増投与量を単一投与することにより決定され、そして
処理後7日月に測定されるマウスにおける本発明化合物
の急性毒性近似値(LD50)は無視できるものである
ことが分かった。
本発明化合物は、様々な投与量列形で投与することかで
き、例えば、錠剤、カプセル、糖またはフィルム被覆錠
剤、液状溶液または懸濁液の形で経口投与により、全列
の形で直腸投与により、非経口投与例えば筋肉内投与に
より、あるいは静脈内注射または注入により投与するこ
とができる。
き、例えば、錠剤、カプセル、糖またはフィルム被覆錠
剤、液状溶液または懸濁液の形で経口投与により、全列
の形で直腸投与により、非経口投与例えば筋肉内投与に
より、あるいは静脈内注射または注入により投与するこ
とができる。
投与量は、患者の年令、体重、状態、および投与経路に
依存し1例えば、成人に対する経口投与に適した投与量
は、1日あたり1〜5回として約10〜約200q/投
与量の範囲であってもよい。
依存し1例えば、成人に対する経口投与に適した投与量
は、1日あたり1〜5回として約10〜約200q/投
与量の範囲であってもよい。
本発明は、本発明化合物を薬学的に許容し5る賦形剤(
これは担体または希釈剤であってよい)と組合せてなる
医薬組成物を包含する。
これは担体または希釈剤であってよい)と組合せてなる
医薬組成物を包含する。
本発明化合物を含有する医薬組成物は、通常、常法に従
って調製され、そして薬学的に適した形で投与される。
って調製され、そして薬学的に適した形で投与される。
例えば、経口投与用固体列形は、活性化合物と共に、希
釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロー
ス、セルロース、コーンスターチまたはポテトスターチ
など;間滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および/ま
たはポリエチレングリコール;結合剤、例えばデンプン
、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン:離
解剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギネートまた
はナトリウムデンプングリコレート;起沸混合物;色索
;甘味剤;湿潤剤例えばレシチン、ポリソルベート、ラ
ウリルザルフェート;および一般的に、医薬組成物に用
いられる無毒性で薬理学的に不活性な物質を含有してい
てもよい。前記医薬製剤は、既知の方法で、例えば、混
合、顆粒化、錠剤化、糖被覆、またはフィルム被覆法に
より調製することができる。経口投与のための液状分散
液は、例えばシロップ、乳濁液および懸濁液であっても
よい。シロップは担体として例えばサッカロース、また
はサッカロースとグリセリンおよび/またはマンニトー
ルおよび/またはソルビトールを含有してよい。特に糖
尿病患者に投与されるシロップは担体としてグルコース
に代謝され得ない物、あるいは極めてわずかしかグルコ
ースに代謝され得ない物、例えばソルビトールを含有す
ることかできる。懸濁液および乳濁液は、担体として、
例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、はク
チン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
またはポリビニルアルコールなどを含有してもよい。
釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロー
ス、セルロース、コーンスターチまたはポテトスターチ
など;間滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および/ま
たはポリエチレングリコール;結合剤、例えばデンプン
、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン:離
解剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギネートまた
はナトリウムデンプングリコレート;起沸混合物;色索
;甘味剤;湿潤剤例えばレシチン、ポリソルベート、ラ
ウリルザルフェート;および一般的に、医薬組成物に用
いられる無毒性で薬理学的に不活性な物質を含有してい
てもよい。前記医薬製剤は、既知の方法で、例えば、混
合、顆粒化、錠剤化、糖被覆、またはフィルム被覆法に
より調製することができる。経口投与のための液状分散
液は、例えばシロップ、乳濁液および懸濁液であっても
よい。シロップは担体として例えばサッカロース、また
はサッカロースとグリセリンおよび/またはマンニトー
ルおよび/またはソルビトールを含有してよい。特に糖
尿病患者に投与されるシロップは担体としてグルコース
に代謝され得ない物、あるいは極めてわずかしかグルコ
ースに代謝され得ない物、例えばソルビトールを含有す
ることかできる。懸濁液および乳濁液は、担体として、
例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、はク
チン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
またはポリビニルアルコールなどを含有してもよい。
筋肉内注射用懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、
薬学的に許容しうる担体、例えば滅菌水、オリーブ油、
オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリ
コール、および所望により適量の塩酸リドカインを含有
してもよい。
薬学的に許容しうる担体、例えば滅菌水、オリーブ油、
オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリ
コール、および所望により適量の塩酸リドカインを含有
してもよい。
静脈内注射または注入用溶液は担体として例えば、滅菌
水を含有してもよく、あるいは好ましくはそれらは滅菌
水性等侵食塩溶′液の形であってもよい。
水を含有してもよく、あるいは好ましくはそれらは滅菌
水性等侵食塩溶′液の形であってもよい。
全列は活性化合物と共て、薬学的に許容しうる担体、例
えばココア乳脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシ
エチレン、ンルビタン脂肪酸エステル表面活性剤または
レシチンを含有してもよい。
えばココア乳脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシ
エチレン、ンルビタン脂肪酸エステル表面活性剤または
レシチンを含有してもよい。
以下の実施例は、本発明を例示こそすれ本発明を限定す
るものではない。
るものではない。
実施例 1
563tの4,5−エポキシ−6α−メチル−アントロ
スタン−3,17−ジオンを氷酢殴と濃硫酸C9B:2
)の冷却混合物(I00at)に少量ずつ添加(−だ。
スタン−3,17−ジオンを氷酢殴と濃硫酸C9B:2
)の冷却混合物(I00at)に少量ずつ添加(−だ。
その溶液を室温まで昇温させ、そして20時間攪拌した
。
。
次にその反応混合物を氷水(9DO*IIりに注入し、
15分間放冷し、そして固体を濾過し乾燥させた。その
m製混合物を、酢竣エチル/メチレンクロライド(5:
95)を溶出液として用いてシリカゲルで精製し、そし
て0.52の精製4−ヒドロキシ−6α−メチル−アン
ドロスト−4−エン−6,17−ジオン、m、p、21
0℃、(ff〕D=+ 104’(C=IEtOHJを
集めた。
15分間放冷し、そして固体を濾過し乾燥させた。その
m製混合物を、酢竣エチル/メチレンクロライド(5:
95)を溶出液として用いてシリカゲルで精製し、そし
て0.52の精製4−ヒドロキシ−6α−メチル−アン
ドロスト−4−エン−6,17−ジオン、m、p、21
0℃、(ff〕D=+ 104’(C=IEtOHJを
集めた。
前述の手順に従い、また適宜の4,5−エポキシ−ステ
ロイド誘導体から出発して以下の化合物を製造した。
ロイド誘導体から出発して以下の化合物を製造した。
4−ヒドロキシ−6β−メチル−アンドロスト−4−エ
ン−3,17−ジオン、m−p、176〜178’C1
UVλI!laz280nm、g−10750;4−ヒ
ドロキシ−7α−メチル−アンドロスト−4−エン−3
,17−ジオン、m、p、 168〜170℃ 〔α)
D+182’ (C=I CHCA5);4−ヒドロ
キシ−7β−メチル−アンドロスト−4−エン−3,1
7−ジオン、m、p、154〜156℃ [α]D+1
69’ (C=I CH(4す;4−ヒドロキシ−
6−メチル−アンドロスタ−4,6−レニン−3,1フ
ージオン;4−ヒドロキシ−7β−エチル−アンドロス
ト−4−エン−3,17−シオン:および4−ヒドロキ
シ−7α−エチル−アンドロスト−4−エン−3,17
−ジオン。
ン−3,17−ジオン、m−p、176〜178’C1
UVλI!laz280nm、g−10750;4−ヒ
ドロキシ−7α−メチル−アンドロスト−4−エン−3
,17−ジオン、m、p、 168〜170℃ 〔α)
D+182’ (C=I CHCA5);4−ヒドロ
キシ−7β−メチル−アンドロスト−4−エン−3,1
7−ジオン、m、p、154〜156℃ [α]D+1
69’ (C=I CH(4す;4−ヒドロキシ−
6−メチル−アンドロスタ−4,6−レニン−3,1フ
ージオン;4−ヒドロキシ−7β−エチル−アンドロス
ト−4−エン−3,17−シオン:および4−ヒドロキ
シ−7α−エチル−アンドロスト−4−エン−3,17
−ジオン。
実施例 2
4.5−エポキシ−6α−メチル−アントロスタン−5
,17−ジオン(2?)を200−のメタノールに溶解
して得られる溶液に20mjの4N水酸化ナトリウム溶
液を添加し、そして反応混合物を攪拌下に60分間還流
した。溶媒を真空下に除去し、乾燥させ、水性相を10
0艷の水で希釈し、そして生成物を100dのジクロロ
メタンで2回抽出した。有機相を洗浄し、乾燥させ、そ
して溶媒全蒸発させて得られる粗製物をシリカゲルでの
ジクロロメタン/ジエチルエーテルを用いたフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して1.775’の精製
4−メトキシ−6α−メチル−アンドロスト−4−エン
−3,1フージオンを得た。
,17−ジオン(2?)を200−のメタノールに溶解
して得られる溶液に20mjの4N水酸化ナトリウム溶
液を添加し、そして反応混合物を攪拌下に60分間還流
した。溶媒を真空下に除去し、乾燥させ、水性相を10
0艷の水で希釈し、そして生成物を100dのジクロロ
メタンで2回抽出した。有機相を洗浄し、乾燥させ、そ
して溶媒全蒸発させて得られる粗製物をシリカゲルでの
ジクロロメタン/ジエチルエーテルを用いたフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して1.775’の精製
4−メトキシ−6α−メチル−アンドロスト−4−エン
−3,1フージオンを得た。
同様にして次の化合物を製造した。
4−メトキシ−6β−メチル−アンドロスト−4−エン
−3,17−ジオン; 4−メトキシ−7α−メチル−アンドロスト−4−エン
−3,17−シオン: 4−メトキシ−7β−メチル−アンドロスト−4−エン
−3,17−ジオン; 4−メトキシ−6−メチル−アンドロスタ−4,6−レ
ニン−3,1フージオン; 4−エトキシ−6β−メチル−アンドロスト−4−エン
−3、,17−ジオン; 4−エトキシ−6α−メチル−アンドロスト−4−エン
−3,17−ジオン; 4−エトキシ−7α−メチル−アンドロスト−4−エン
−3,17−ジオン; 4−エトキシ−7β−メチル−アンドロスト−4−エン
−3,17−ジオン; 4−エトキシ−6−メチル−アンドロスタ−4,6−レ
ニン−5,1フージオン; 4−ブトキシ−6β−メチル−アンドロスト−4−エン
−5,17−ジオン; 4−ブトキシ−6α−メテルーアンドロスト−4−エン
−3,17−ジオン; 4−ブトキシ−7α−メチル−アンドロスト−4−エン
−6,17−ジオン; 4−ブトキシ−7β−メチル−°lンドロストー4−エ
ンー3,17−ジオン;および4−ブトキシ−6−メチ
ル−アンドロスタ−4,6−レニン−3,1フージオン
。
−3,17−ジオン; 4−メトキシ−7α−メチル−アンドロスト−4−エン
−3,17−シオン: 4−メトキシ−7β−メチル−アンドロスト−4−エン
−3,17−ジオン; 4−メトキシ−6−メチル−アンドロスタ−4,6−レ
ニン−3,1フージオン; 4−エトキシ−6β−メチル−アンドロスト−4−エン
−3、,17−ジオン; 4−エトキシ−6α−メチル−アンドロスト−4−エン
−3,17−ジオン; 4−エトキシ−7α−メチル−アンドロスト−4−エン
−3,17−ジオン; 4−エトキシ−7β−メチル−アンドロスト−4−エン
−3,17−ジオン; 4−エトキシ−6−メチル−アンドロスタ−4,6−レ
ニン−5,1フージオン; 4−ブトキシ−6β−メチル−アンドロスト−4−エン
−5,17−ジオン; 4−ブトキシ−6α−メテルーアンドロスト−4−エン
−3,17−ジオン; 4−ブトキシ−7α−メチル−アンドロスト−4−エン
−6,17−ジオン; 4−ブトキシ−7β−メチル−°lンドロストー4−エ
ンー3,17−ジオン;および4−ブトキシ−6−メチ
ル−アンドロスタ−4,6−レニン−3,1フージオン
。
実施例 3
窒素雰囲気下に、3.02Fの4−クロロ−7α、β−
メチル−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオンの
第3ブタノール10〇−中の溶液を外部加温浴を用いて
還流温度まで加温し、次いで攪拌しながら、2.1rの
水酸化カリウムの水40d中の溶液を反応混合物中に滴
下させた。
メチル−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオンの
第3ブタノール10〇−中の溶液を外部加温浴を用いて
還流温度まで加温し、次いで攪拌しながら、2.1rの
水酸化カリウムの水40d中の溶液を反応混合物中に滴
下させた。
その溶液を30分間還流した後室温まで冷却し、そして
2.5−の酢酸で中和した。
2.5−の酢酸で中和した。
その混合物を100−の水で希釈しそして第3ブタノー
ルを真空下に除去し、残留物をジクロロメタンで抽出し
そして有機相を乾燥させ、そして溶媒なx2蒸留した。
ルを真空下に除去し、残留物をジクロロメタンで抽出し
そして有機相を乾燥させ、そして溶媒なx2蒸留した。
粗製生成物を、 50:50〜10:90此の勾配の
ヘキサン/エチルエーテルを用いてシリカゲルでのクロ
マトグラフィーにかけて、CL55j’の高速移動性の
精製4−ヒドロキシ−7a−ノナルーアンドロスト−4
−エン−3,17−ジオン(m、p、 168〜170
℃、(tr〕、+ 182’ (C= I CHCL3
) ]および1.50yの低迷移動性の精製4−ヒド
ロキシ−7β−メチル−アンドロスト−4−エン−6,
17−ジオン(m−p、154〜156C,Ctl〕D
+ 169 (C=I Cfl:15)〕を得た。
ヘキサン/エチルエーテルを用いてシリカゲルでのクロ
マトグラフィーにかけて、CL55j’の高速移動性の
精製4−ヒドロキシ−7a−ノナルーアンドロスト−4
−エン−3,17−ジオン(m、p、 168〜170
℃、(tr〕、+ 182’ (C= I CHCL3
) ]および1.50yの低迷移動性の精製4−ヒド
ロキシ−7β−メチル−アンドロスト−4−エン−6,
17−ジオン(m−p、154〜156C,Ctl〕D
+ 169 (C=I Cfl:15)〕を得た。
前述の手植に従い、適宜の4−ハロ訪尋体から出発して
以下の化合物を得た。
以下の化合物を得た。
4−ヒドロキシ−6α−メチル−アンドロス)−4−C
ソー3.+7−ジオン、m、p、210 C+4−ヒド
ロキシ−6β−メチル−アンドロスト−4−エン−3,
17−ジオン、m、p、176〜178℃;4−ヒドロ
キシ−6−メチル−アンドロスタ−4,6−シエンー3
,17−ジオン;4−ヒドロキシ−6β−エチル−アン
ドロスト−4−エン−3,17−ジオン;および4−ヒ
ドロキシ−7β−エチル−アンドロスト−4−エン−3
,17−:)オン。
ソー3.+7−ジオン、m、p、210 C+4−ヒド
ロキシ−6β−メチル−アンドロスト−4−エン−3,
17−ジオン、m、p、176〜178℃;4−ヒドロ
キシ−6−メチル−アンドロスタ−4,6−シエンー3
,17−ジオン;4−ヒドロキシ−6β−エチル−アン
ドロスト−4−エン−3,17−ジオン;および4−ヒ
ドロキシ−7β−エチル−アンドロスト−4−エン−3
,17−:)オン。
実施例 4
(I50fの4−クロロ−7β−エチル−アンドロスト
−4−エン−3,17−ジオンの第3ブタノール20m
(中の溶液を鼠素雰囲気下に還流し、そしてその反応混
合物中に、0.359の水酸化カリウムの水5−中の溶
液を滴下した。その6液を30分間加温した後室温まで
冷却し、そして酢酸で中和した。
−4−エン−3,17−ジオンの第3ブタノール20m
(中の溶液を鼠素雰囲気下に還流し、そしてその反応混
合物中に、0.359の水酸化カリウムの水5−中の溶
液を滴下した。その6液を30分間加温した後室温まで
冷却し、そして酢酸で中和した。
その混合物を30−の水で希釈しそして前記アルコール
を真空下に除去し、残留物を濾過しジイソプロピルエー
テルから結晶化させてα32t(D精g4−ヒドロキシ
−7β−エチル−アンドClスト−4−エフ −3,1
7−ジオン〔rJv2vQFLX279nm、a=12
240)を得た。
を真空下に除去し、残留物を濾過しジイソプロピルエー
テルから結晶化させてα32t(D精g4−ヒドロキシ
−7β−エチル−アンドClスト−4−エフ −3,1
7−ジオン〔rJv2vQFLX279nm、a=12
240)を得た。
同様の手順に従い、7a−異性体から出発して4−ヒド
ロキシ−7α−エチル−アンドロスト−4−エン−3,
17−ジオンを製造した。
ロキシ−7α−エチル−アンドロスト−4−エン−3,
17−ジオンを製造した。
実施例 5
7β−メチル−アントロスタン−3,j7−’;オン(
I,5f)を30艷の第3ブタノールに溶解し、その溶
液をi、 B 5 yのカリウム第3ブトキシドと反応
させそして外部冷却浴を用いて温度を3゜℃に保ちなが
ら乾燥空気の存在下に7時間振盪した。次にその反応混
合物を25℃に冷却し、酢酸で中和しそして溶媒を真空
下に除去した。
I,5f)を30艷の第3ブタノールに溶解し、その溶
液をi、 B 5 yのカリウム第3ブトキシドと反応
させそして外部冷却浴を用いて温度を3゜℃に保ちなが
ら乾燥空気の存在下に7時間振盪した。次にその反応混
合物を25℃に冷却し、酢酸で中和しそして溶媒を真空
下に除去した。
粗製生成物をヘキサン/エチルエーテルグネシを用いて
シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製してα8
5fの精製4−ヒドロキシ−7β−メチルーアンドロス
トー4−エン−3,17−ジオン(m、p、 154〜
156℃、UV AmaX 279 nm&−1200
0)を得た。
シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製してα8
5fの精製4−ヒドロキシ−7β−メチルーアンドロス
トー4−エン−3,17−ジオン(m、p、 154〜
156℃、UV AmaX 279 nm&−1200
0)を得た。
同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
4−ヒドロキシ−6α−メチル−アンドロスト−4−エ
ン−3,17−ジオン、m−p−2100〔α)D+1
04” (C子1ztoH);4−ヒドロキシ−6β
−メチル−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオン
; 4−ヒドロキシ−7α−メチル−アンドロスト−4−エ
ン−3,17−ジオン、 m、p、168〜170℃
、〔α:]D4182”(C= I CHCL3 )
#4−ヒドロキシー7β−エチルーアンドロスト−4−
エン−3,17−ジオン; 4−ヒドロキシ−6−メチル−アンドロスタ−4,6−
レニン−3,1フージオン;および4−ヒドロキシ−7
α−エチル−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオ
ン。
ン−3,17−ジオン、m−p−2100〔α)D+1
04” (C子1ztoH);4−ヒドロキシ−6β
−メチル−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオン
; 4−ヒドロキシ−7α−メチル−アンドロスト−4−エ
ン−3,17−ジオン、 m、p、168〜170℃
、〔α:]D4182”(C= I CHCL3 )
#4−ヒドロキシー7β−エチルーアンドロスト−4−
エン−3,17−ジオン; 4−ヒドロキシ−6−メチル−アンドロスタ−4,6−
レニン−3,1フージオン;および4−ヒドロキシ−7
α−エチル−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオ
ン。
実施例 6
2tの4−ヒドロキシ−7β−メチル−アン15.6−
中の溶液を外部冷却浴で10℃に冷却しそしてa14−
のpoct5を滴下した。
中の溶液を外部冷却浴で10℃に冷却しそしてa14−
のpoct5を滴下した。
その混合物を室温まで昇温させ次いで約1時間攪拌した
。次にそれをトリエチルアミンで中和し、水およびブラ
インで洗浄した。有機層をNa2B04で乾燥させ、そ
してその溶媒を真空下に除去した。粗製生成物をヘキサ
ン/酢酸エチル(7:3)t−用いてAt2o5でのク
ロマトグラフィーにかけて1.69Fの精製4− (2
’−テトラヒドロピラニルオキシ)−7β−メチル−ア
ンドロスト−4−エン−3,17−ジオン(υv−1工
259゜1125(]0)を得た。
。次にそれをトリエチルアミンで中和し、水およびブラ
インで洗浄した。有機層をNa2B04で乾燥させ、そ
してその溶媒を真空下に除去した。粗製生成物をヘキサ
ン/酢酸エチル(7:3)t−用いてAt2o5でのク
ロマトグラフィーにかけて1.69Fの精製4− (2
’−テトラヒドロピラニルオキシ)−7β−メチル−ア
ンドロスト−4−エン−3,17−ジオン(υv−1工
259゜1125(]0)を得た。
同じ方法を用いて以下の化合物を製造した。
4− (2’−テトラヒドロピラニルオキシノ−6α−
メチル−アンドロスト−4−エン−3,17−シオン: 4− (2’−テトラヒドロピラニルオキシ)−6β−
メチル−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオン; 4−(2’−テトラヒドロピラニルオキシ)−7α−メ
チル−アンドロスト−4−エン−3117−ジオン; 4− (2’−テトラヒドロピラニルオキシ)−6−メ
チル−アンドロスタ−4,6−ジニンー3.17−ジオ
ン; 4− (2’−テトラヒドロピラニルオキシ)−6β−
エチル−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオン;
および 4− (2’−テトラヒドロピラニルオキシン−6α−
エチル−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオン。
メチル−アンドロスト−4−エン−3,17−シオン: 4− (2’−テトラヒドロピラニルオキシ)−6β−
メチル−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオン; 4−(2’−テトラヒドロピラニルオキシ)−7α−メ
チル−アンドロスト−4−エン−3117−ジオン; 4− (2’−テトラヒドロピラニルオキシ)−6−メ
チル−アンドロスタ−4,6−ジニンー3.17−ジオ
ン; 4− (2’−テトラヒドロピラニルオキシ)−6β−
エチル−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオン;
および 4− (2’−テトラヒドロピラニルオキシン−6α−
エチル−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオン。
゛
実施例 7
0.405’の4−ヒドロキシ−7β−メチル−アンド
ロスト−4−エン−3,17−uオンの乾燥ピリジン3
−中の冷却溶液に1−の無水酢酸を添加し、そしてその
混合物を0℃に一夜冷却した。
ロスト−4−エン−3,17−uオンの乾燥ピリジン3
−中の冷却溶液に1−の無水酢酸を添加し、そしてその
混合物を0℃に一夜冷却した。
溶媒を真空下に除去し、そして固体残留物をテトラクロ
ロメタンで4回洗浄した。粗製生成物をメタノール/ア
セトン(50:40)から結晶化させて精製4−アセト
キシ−7β−メチル−アンドロスト−4−エン−3,1
7−ジオン(0,35F)(m、p、178〜180℃
、 IJVλWax 279ru>112900)を得
た。
ロメタンで4回洗浄した。粗製生成物をメタノール/ア
セトン(50:40)から結晶化させて精製4−アセト
キシ−7β−メチル−アンドロスト−4−エン−3,1
7−ジオン(0,35F)(m、p、178〜180℃
、 IJVλWax 279ru>112900)を得
た。
前述の方法に従って、実施例1.3.4および5で得ら
れた4−ヒドロキシ−ステロイド類の4−ホルミルオキ
シ−14−アセトキシ−14−プロピオニルオキシ−1
4−ブチリルオキシ−14−ヘプタノイルオキシ−14
−オクタノイルオキシ−14−(3’−シクロヘキシル
−アセトキシ)−14−(3’−シクロインチループロ
ピオニルオキシ)−14−(3’−シクロヘキシル−プ
ロピオニルオキシ)−14−ドデカノイルオキシ−14
−へミスクシニルオキシ−14−ベンゾイルオキシ−1
4−Cp−メトキシ(ンゾイルオキシ)−,4−Cp−
クロロベンゾイルオキシリ−および4−(p−トリフル
オロメチルベンゾイルオキシ)−誘導体を誤遺した。
れた4−ヒドロキシ−ステロイド類の4−ホルミルオキ
シ−14−アセトキシ−14−プロピオニルオキシ−1
4−ブチリルオキシ−14−ヘプタノイルオキシ−14
−オクタノイルオキシ−14−(3’−シクロヘキシル
−アセトキシ)−14−(3’−シクロインチループロ
ピオニルオキシ)−14−(3’−シクロヘキシル−プ
ロピオニルオキシ)−14−ドデカノイルオキシ−14
−へミスクシニルオキシ−14−ベンゾイルオキシ−1
4−Cp−メトキシ(ンゾイルオキシ)−,4−Cp−
クロロベンゾイルオキシリ−および4−(p−トリフル
オロメチルベンゾイルオキシ)−誘導体を誤遺した。
実施例 8
各々の重量が0.150fでちり、25■の活性物質を
含有する錠剤を次のように製造した。
含有する錠剤を次のように製造した。
組成(錠剤10000個に対し〕
ラクトース 800tコン
スターチ 4152タルク粉末
3Clステアリン酸マグ
ネシウム 52前記4−ヒドロキシ−6
α−メチル−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオ
ン、前記ラクトースおよび前記コーンスターチの半量を
混合し、その混合物を次に0.5mメツシュのサイズの
篩に強制通過させた。コーンスターチ(I09)を温水
(904)に懸濁し、そして得られるベースFを用いて
その粉末を顆粒化した。顆粒を乾燥させ、1.4111
IIメツシユのサイズの篩とで粉砕した後、残る分量の
スターチ、メルクおよびステアリン酸マグネシウムを添
加し、注意深く混合しそして錠剤に加工した。
スターチ 4152タルク粉末
3Clステアリン酸マグ
ネシウム 52前記4−ヒドロキシ−6
α−メチル−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオ
ン、前記ラクトースおよび前記コーンスターチの半量を
混合し、その混合物を次に0.5mメツシュのサイズの
篩に強制通過させた。コーンスターチ(I09)を温水
(904)に懸濁し、そして得られるベースFを用いて
その粉末を顆粒化した。顆粒を乾燥させ、1.4111
IIメツシユのサイズの篩とで粉砕した後、残る分量の
スターチ、メルクおよびステアリン酸マグネシウムを添
加し、注意深く混合しそして錠剤に加工した。
実施例 9
各々0.200Pの投与量とされそして20qの活性物
質を含有するカプセルを製造した。
質を含有するカプセルを製造した。
組成(カプセル500個に対し)
ラクトース 80f
コーンスターチ 5t
ステアリン酸マグネシウム 5fこの製剤を二
片硬質ゼラチンカプセルにカプセル化し、そして各カプ
セルにつきo、2ootの投与量とした。
片硬質ゼラチンカプセルにカプセル化し、そして各カプ
セルにつきo、2ootの投与量とした。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、記号▲数式、化学式、表等があります▼は単結
合または、二重結合を表わし;Rは水素、C_1〜C_
6アルキル、ヒドロキシ保護基、−CO−R_4基(式
中R_4は(a)水素;(b)未置換の、またはカルボ
キシ、C_4〜C_7シクロアルキル、複素環基または
フェニルから選ばれた置換分により置換されたC_1〜
C_2_2アルキル;あるいは(c)未置換の、または
C_1〜C_4アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲ
ンおよびC_1〜C_4アルコキシから選択された置換
分により置換されたフェニルである)であり;あるいは
Rは−SO_2−R_5基(式中R_5はC_1〜C_
6アルキルまたはフェニルであり、該フェニル環は未置
換であるかまたはC_1〜C_4アルキルにより置換さ
れている)であり;R_1およびR_2のうちの一方は
水素であり、他方はC_1〜C_6アルキル、C_2〜
C_6アルケニル、C_2〜C_6アルキニルおよびフ
ェニルからなる群より選択された置換分であり、そして
該フェニル環は未置換であるかまたは、ハロゲン、ヒド
ロキシ、▲数式、化学式、表等があります▼(式中R_
6およびR_7の各々は独立的に水素またはC_1〜C
_6アルキルである)および▲数式、化学式、表等があ
ります▼(式中nは1〜6の整数であり、そしてR_8
およびR_9の各々(両者は同一であっても相異なって
いてもよい)は、水素またはC_1〜C_6アルキルで
あり、あるいはR_8およびR_9はそれらの連結して
いる窒素原子と共に複素環を形成する)から選択された
置換分により置換されている〕で示される化合物および
それらの薬学的に許容しうる塩。 2)式中、記号■は単結合または二重結合を表わし;R
は水素、C_1〜C_4アルキル、ヒドロキシ保護基ま
たは−CO−R_4(式中R_4は特許請求の範囲第1
項記載の定義のとおりである)であり;R_1およびR
_2のうちの一方は水素でありそして他方はC_1〜C
_4アルキル、C_2〜C_4アルケニル、またはフェ
ニル{該フェニル環は未置換であるかまたは、ヒドロキ
シ、ハロゲン、▲数式、化学式、表等があります▼(式
中R′_6およびR′_7の各々は独立的に水素または
C_1〜C_4アルキルである)および▲数式、化学式
、表等があります▼(式中mは1〜4の整数で あり、そしてR′_8およびR′_9は同一であって水
素、メチルまたはエチルであり、あるいはR′_8およ
びR′_9はそれらの連結している窒素原子と共にアジ
リジニル、ピロリジニルまたはイミダゾリジニル環を形
成する)から選択された置換分により置換されている}
である特許請求の範囲第1項記載の化合物およびそれら
の薬理学的に許容しうる塩。 3)式中、記号■は、単結合または二重結合であり;R
は水素、C_1〜C_4アルキル、2′−テトラヒドロ
ピラニル、トリメチルシリルまたは、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、n−ヘキサノイル、n−
ヘプタノイル、n−オクタノイル、n−ドデカノイル、
ヘミスクシニル、(3′−シクロペンチル)−プロピオ
ニル、(3′−シクロヘキシル)−プロピオニルおよび
ベンゾイルから選択された−CO−R_4基であり;R
_1およびR_2の一方は水素であり、そして他方はC
_1〜C_4アルキル;C_2〜C_4アルケニル;ま
たは未置換の、またはハロゲン、アミノおよびジメチル
アミノから選択された置換分により置換されたフェニル
である特許請求の範囲第1項記載の化合物およびそれら
の薬学的に許容しうる塩。 4)4−ヒドロキシ−6α−メチル−アンドロスト−4
−エン−3,17−ジオン;4−ヒドロキシ−6β−メ
チル−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオン;4
−ヒドロキシ−7α−メチル−アンドロスト−4−エン
−3,17−ジオン;4−ヒドロキシ−7β−メチル−
アンドロスト−4−エン−3,17−ジオン;4−ヒド
ロキシ−6−メチル−アンドロスタ−4,6−ジエン−
3,17−ジオン;前述の4−ヒドロキシ−誘導体の相
当する4−メトキシ−、4−エトキシ−および4−(2
′−テトラヒドロ−ピラニルオキシ)一エーテルおよび
4−ホルメート−、4−アセテート−、4−ベンゾエー
ト−、4−プロピオネート−、4−ブチレート−、4−
ヘプタノエート−、4−オクタノエート−、4−(3′
−シクロペンチルプロピオネート)−、4−(3′−シ
クロヘキシル−プロピオネート)−、4−ドデカノエー
ト−および4−ヘミスクシネート−エステルからなる群
より選択された化合物。 5)a)式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、記号■およびR_1およびR_2は特許請求の
範囲第1項記載の定義どおりである)で示される化合物
を加水分解し、その反応条件に応じて式( I )(式中
Rは水素またはそれぞれC_1〜C_6アルキルである
)で示される化合物を得るか;または b)式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中記号■およびR_1およびR_2は特許請求の範
囲第1項記載の定義どおりであり、そしてHalはハロ
ゲンである)で示される化合物を加水分解し、それによ
つて式( I )(式中Rは水素である)で示される化合
物を得るか;または c)式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中記号■およびR_1およびR_2は特許請求の範
囲第1項記載の定義どおりである)で示される化合物を
酸化し、それによって式( I )(式中Rは水素である
)で示される化合物を得;そして所望により式( I )
(式中Rは水素である)で示される化合物をアシル化し
て式( I )(式中Rは−CO−R_4または−SO_
2−R_5基(式中R_4およびR_5は特許請求の範
囲第1項記載の定義どおりである)である)で示される
化合物を得、および/または所望により式( I )(式
中Rは水素である)で示される化合物をエーテル化して
式( I )(式中RはC_1〜C_6アルキルまたはヒ
ドロキシ保護基である)で示される化合物を得;および
/または所望により式( I )で示される化合物を式(
I )で示される他の化合物に変え、および/または所
望により式( I )で示される化合物をその薬学的に許
容しうる塩に変え、および/または所望により塩を遊離
化合物に変え、および/または所望により式( I )で
示される化合物の異性体の混合物を単一の異性体に分離
することよりなる式( I )で示される化合物またはそ
れらの薬学的に許容しうる塩の製造方法。 6)適当な担体および/または希釈剤、および活性主薬
として特許請求の範囲第1項記載の式( I )で示され
る化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有す
る医薬組成物。 7)特許請求の範囲第4項記載の化合物以外の明細書中
に特定された特許請求の範囲第1項記載の式( I )で
示される化合物。 8)人体の治療方法に用いるための、特許請求の範囲第
1項記載の式( I )で示される化合物またはそれらの
薬学的に許容しうる塩。 9)アロマターゼ阻害剤として用いるための、特許請求
の範囲第8項記載の化合物または塩。 10)進行したホルモン依存性乳癌の治療に用いるため
の特許請求の範囲第8項記載の化合物または塩。 11)生殖調節に用いるための、特許請求の範囲第8項
記載の化合物または塩。 12)前立腺肥大または過形成の治療に用いるための特
許請求の範囲第8項記載の化合物または塩。 13)子宮内膜癌、卵巣癌および膵臓癌の治療に用いる
ための特許請求の範囲第8項記載の化合物または塩。 14)実施例1〜7のいずれかに実質的に記載された特
許請求の範囲第1項記載の式( I )で示される化合物
の製造方法。 15)実施例8または9に実質的に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8613333A GB2191198B (en) | 1986-06-02 | 1986-06-02 | 4-hydroxy derivatives of c-6 or c-7 substituted steroids and process for their preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62298600A true JPS62298600A (ja) | 1987-12-25 |
Family
ID=10598777
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61138419A Pending JPS62298600A (ja) | 1986-06-02 | 1986-06-16 | C−6またはc−7置換ステロイドの4−ヒドロキシ誘導体およびそれらの製造方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62298600A (ja) |
DE (1) | DE3619453A1 (ja) |
GB (1) | GB2191198B (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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CN104623559A (zh) * | 2015-03-09 | 2015-05-20 | 王艳君 | 消除乳房肿块的活血祛瘀药剂 |
-
1986
- 1986-06-02 GB GB8613333A patent/GB2191198B/en not_active Expired - Fee Related
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- 1986-06-16 JP JP61138419A patent/JPS62298600A/ja active Pending
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Publication number | Publication date |
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