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Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Abkömmlingen
der Phenothiazin-10-carbonsäure Die Erfindung betrifft die Herstellung von Amiden
und Thioestern der Phenothiazin-10-carbonsäure, die sich wie die Ester dieser Säure
durch sehr gute krampfwidrige Eigenschaften auszeichnen und in gewissem Maße auch
als Antihistamin wirksam sind.
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Wie die Veröffentlichung von Ekstrand und Mitarbeiter in »Archives
Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie«, Bd. 40, S. 241 bis 250 (1952),
zeigt, haben sich die Phenothiazin-10-carbonsäure-(ß-dialkyl-amino-alkyl)-ester,
insbesondere der Phenothiazin-10-carbonsäure-(ß-diäthylaminoäthyl)-ester, die als
erste Vertreter dieser Verbindungsgruppe hergestellt worden sind, allen anderen
Verbindungen, die auf ihre inhibitorische Wirkung, die sie gegenüber einem durch
Nikotin hervorgerufenen Tremor aufweisen, geprüft werden, überlegen erwiesen. Unter
den untersuchten Verbindungen befanden sich die 10-Amino-acyl-phenothiazine wie
auch die bekannten Drogen gegen Parkisonismus: das 10-(ß-Diäthylaminopropyl)-phenothiazin
(Lysivane) und der 1-Phenyl-l-cyclopentancarbonsäure-(ß-diäthylaminoäthyl)-ester
(Parpanit).
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Wie Vergleichsversuche, deren Ergebnisse in der weiter unten angegebenen
Tabelle aufgeführt sind, zeigen, haben sich die Amide und Thioester der Phenothiazin-10-carbonsäure
den ß-Diäthylaminoäthylestern der Phenothiazin-10-carbonsäure überlegen erwiesen.
Zur Durchführung dieser Vergleichsversuche wurde zunächst ein Versuch mit dem in
der therapeutischen Wirkung dem Nikotin gleichenden Acetylcholin durchgeführt und
dann die Menge an zu untersuchender Substanz ermittelt, die notwendig war, um die
Acetylcholinwirkung aufzuheben. Die drei Verbindungen - der ß-Diäthylaminoäthylester
(Verbindung Nr. 1), das entsprechende Säureamid (Verbindung Nr.2) und der entsprechende
Thioester (Verbindung Nr. 3) - wurden in ihrer Wirkung mit der von Atropin und Papaverin
verglichen. Hierbei ergab sich,
| Tabelle |
| Aktivität von Phenothiazin-10-carbonsäurederivaten |
| Beispiel ' X - Aktivität verglichen mit , P° b t## D" |
| Nr. Atropin I Papaverin - mg/kg |
| 1 - O - CHZCHZN (C2HS)2 1/l0 1 :. 175 |
| 2 - N H - C HZC HZN (CZH5)2 1/i0 1 150 |
| 3 . _ S - CHZCHZN (CZHS)2 1/3 0 100 |
Wie aus dem Vorstehenden -hervorgeht, sind die Verfahrensprodukte den vorbekannten
entsprechenden daß der ß-Diäthylaminoäthylester und das entsprechende Säureamid
der Erfindung ein Zehntel der Atropinwirkung und dieselbe Wirkung wie Papaverin
aufweisen, der Thioester dagegen ein Drittel der Atropinwirkung, somit in dieser
Hinsicht die dreifache Aktivität der beiden vorgenannten Verbindungen besitzt.-
Die etwas erhöhte Toxizität des Thioesters wird in der Praxis infolge durch die
stark erhöhte Aktivität ausgeglichen. 10-Aminoacylphenthiazinverbindungen technisch
überlegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin auch
als chemische Zwischenverbindungen technisch verwertbar.
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Die Verfahrenserzeugnisse sind Phenothiazinderivate der allgemeinen
Formel:
worin A eine gegebenenfalls eine niedrigmolekulare Alkylgruppe tragende Iminogruppe
oder ein Schwefelatom, R1 eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2
und R3 niedrigmolekulare Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei
diese zusammen mit dem Stickstoffatom zu einem heterocyclischen, stickstoffhaltigen
Ring geschlossen sein können. Die Phenothiazinderivate können als reine Base, als
deren Salze oder als deren quaternäre Ammoniumverbindungen dargestellt werden.
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Von besonderem -Interesse sind die Verbindungen, in denen R2 und R3
beide Äthyl- oder Methylgruppen sind. Von den quaternären Ammoniumsalzen kommen
insbesondere diejenigen in Betracht, die mittels Methyl-oder Äthylhalogenid erhalten
werden, wobei jedoch das Methylhalogenid bevorzugt wird.
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Zu therapeutischen Zwecken ist es zweckmäßig, die neuen Verbindungen
in Form ihrer Salze anzuwenden, da sie stärker wasserlöslich sind und einen rascheren
therapeutischen Effekt aufweisen. Jede Säure, sei es eine organische oder anorganische,
ist geeignet, -sofern deren Salze die Toxizität nicht merklich erhöht. Als geeignet
haben sich erwiesen Phosphorsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Broinwasserstoffsäure,
Fumarsäure Maleinsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure und Zitronen-, säure. Die bevorzugten
Salze sind die der Salzsäure.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung
eines Phenothiazin-10-carbonsäure-halogenids mit einem
Aminoalkylamin oder
Aminoalkylmercaptan. Das bevorzugte Phenothiazin-10-carbonsäurehalogenid ist das
Chlorid, obwohl bei Verwendung des Bromids ebenfalls technisch brauchbare Ergebnisse
erzielt werden. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff,
ausgeführt werden. Die besten Ergebnisse erhält man, wenn Benzol verwendet wird.
Die Salze werden gewöhnlich unmittelbar aus dem Reaktionsgemisch durch Ansäuern
mit verdünnter Säure erhalten. Die quaternären Ammoniumverbindungen der Base werden
gewöhnlich durch deren Behandlung in einem wasserfreien Lösungsmittel mit einem
übeISChuß an Alkylhalogenid hergestellt und durch Umkristallisation aus Äthanol
gereinigt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand nachstehender Beispiele
erläutert: Beispiel 1 N-(ß-Diäthylaminoäthyl)-phenothiazin- -10-carbonsäureamid
Eine Mischung von Phenothiazin-10-carbonsäurechlorid (12,3 g 0,047 Mol) und ß-Diäthylaminoäthylamin
(11,6 g, 0,1 Mol) wird in 250 ccm trockenem Benzol während6 Stunden gekocht, worauf
die Reaktionsmischung zunächst mit Wasser gewaschen und die Benzolschicht dann über
Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach dem Abdampfen des Benzols unter vermindertem
Druck verbleibt ein in trockenem Äther löslicher Rückstand. Die Lösung wird mit
Aktivkohle geschüttelt, filtriert und anschließend mit trockenem Chlorwasserstoffgas
gesättigt. Das gebildete rohe Hydrochlorid schmilzt bei 125 bis 130°C. Das nach
fünfmaligem Umkristallisieren aus Äthanol vorliegende 5 °/o Benzol enthaltende Produkt
schmilzt unter Zersetzung bei 182 bis 183,5°C. Eine noch zweimal umkristallisierte
Probe schmilzt nach 6stündigem Trocknen im Vakuum bei 185°C. Das gebildete Hydrochlorid
ist ein Hemihydrat.
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Beispiel 2 N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-phenothiazin-10-carbonsäureanüd
In gleicher Weise wie bei Beispiel 1 entsteht aus Phenothiazin-10-carbonsäurechlorid
(13 g, 0,05 Mol) und ß-Dimethylaminoäthylamin (8,8 g, 0,1 Mol) das N-(ß=Di= methylaminoäthyl)
-phenothiazin -10 - carbonsäureamid hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren
in absolu= tem Alkohol einen Schmelzpunkt von 202 bis 203°C aufweist.
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Beispiel 3 N-(ß-Diäthylaminoäthyl)-N-methyl-phenothia.zin-10-carbonsäureamid
In gleicher Weise wie bei Beispiel 1 entsteht aus Phenothiazin-10-carbonsäurechlorid
(5,6 g, 0,021 Mol) und ß-Diäthylaminoäthyl-methylamin (5,58 g, 0,042 Mol) das N-(ß-Diäthylaminoäthyl)-methylphenothiazin-10-carbonsäureamid,
dessen Schmelzpunkt nach der Auskristallisation aus Petroläther bei 70 bis
71'C liegt.
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Beispiel 4 ß-Diäthylaminoäthylthioester der Phenothiazin-10-carbonsäure
Eine Mischung von etwa 12,3 g (0,047 Mol) Phenothiazin-10-carbonsäurechlorid und
13,3 g (0,1 Mol) ß-Diäthylaminoäthylmercaptan wird in trockenem Benzol 24 Stunden
zum Sieden erhitzt. Die Reaktionsmischung
wird mit Wasser ausgeschüttelt
und die Benzolschicht dann mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Säure macht
man mit 40°/oiger Kalilauge alkalisch, wobei sich ein Öl abscheidet, das mit Äther
extrahiert wird. Die ätherische Lösung trocknet man über Magnesiumsulfat und dampft
nach Zugabe von etwas wasserfreiem Benzol die Lösungsmittel unter vermindertem Druck
ab. Den Rückstand erhitzt man so lange mit Pentan, bis nur ein unlöslicher Schaum
zurückbleibt. Die heiße Lösung schüttelt man mit Aktivkohle, filtriert sie, konzentriert
sie und kühlt sie in Eiswasser.
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Das Hydrochlorid wird durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in eine
Lösung der Base in Äthanol hergestellt und durch Umkristallisation aus einer Mischung
von absolutem Alkohol und Äther gereinigt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids des
ß-Diäthylaminoäthylthioesters der Phenthiazin-10-carbonsäure liegt bei 197 bis 198°C.
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Außer den in den Beispielen angegebenen Verbindungen zeigen, wie beobachtet
wurde, auch solche Verbindungen, in denen R2 und R3 eine Butylgruppe darstellen
oder zusammen mit dem Stickstoff des Amins eine Morpholino-oder Piperidinogruppe
darstellen, interessante krampfwidrige Eigenschaften. Das gleiche gilt für solche
Verbindungen, in denen A eine Butylengruppe ist.
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Die Base, ihre Salze oder ihre mit Alkylhalogeniden gebildeten quaternären
Ammoniumsalze können, in den üblichen Tabletten- und Kapselgrundlagen verteilt,
in Form von Tabletten und Kapseln verabreicht werden. Die wasserlöslichen Salze
können auch in wäßriger Lösung verteilt werden.