DE2165400A1

DE2165400A1 - erythro-Phenylaminopropanolderivate und ihre Salze, Verfahren zu ihrer stereospezifischen Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate

Info

Publication number: DE2165400A1
Application number: DE19712165400
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Takrazuka Osaka; Kotera Katsumi Osaka; Hamada Yoshinori Amagasaki Hyogo; Takeda (Japan)
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1970-12-29
Filing date: 1971-12-29
Publication date: 1972-07-27
Also published as: FR2120079A1

Description

"erythro-Phenylaminopropanolderivate und ihre 5!?.lze, Verfahren zu ihrer stereospezifischen Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"

Priorität: 29. Dezember I97O, Japan, Nr. I29818/7O 29. Dezember I97O, Japan, Nr. I29819/70

Die Erfindung betrifft erythro-Phenylaminopropanolderivate und ihre Salze und Verfahren zu ihrer stereospezifischen Herstellung. Insbesondere betrifft sie erythro-5-/l-Hydroxy-2~(substituierte)-aminopropylZ-salicylalkohole, Verfahren zu ihrer stereospezifischen Herstellung und ihre Verwendung als Bronchodilatatoren.

Die erfindungsgemäßen erythro-Phenylamiriopropanolderivate haben die allgemeine Formel I
CH₂OH

OH Hilft
in der Ii tünon 0\|.-Alkyl.rest, a.B. du; MoUiyl-, ÄthyL-, £u

209831/ HSS BAD ORIGINAL

pyl- und tert.-Euty!gruppe, oder einen C₇__1Q-AIkylphenyIrest, Z.B. die Benzyl- und ß-Phenylgruppe, bedeutet und in der die beiden mit einem Stern versehenen asymmetrischen C-Atome (C*) die erythro-Konfiguration aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneipräparate, welche Verbindungen der vorstehenden Formel I und deren Salze als. Wirkstoffe enthalten, und sich insbesondere als Bronchodilatatoren eignen.

Die erythro-Phenylaminopropanolderivate der Formel I können auf zwei Wegen nach folgenden Formelschemen hergestellt werden:

Weg A

COOR¹

CO-CH-CH NHB

COOR

COOR (IV)

OH NHiI

(III)

COOR¹

(Y) R²O

CG / \ / V

0^{/ C}

(;-'·■—CH,

oh :-;iiii

On)

2 0 3 8 31/1 ! S Γι

denen
in / R einen C^-AlkyIrest, z.B. die Methyl-, Äthyl-, Iso-

propyl-und tert.-Buty!gruppe und R eine Benzylgruppe bedeutet, R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und die beiden mit Stern versehenen asymmetrischen C-Atome (C*) die Erythrokonfiguration aufweisen.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte Niederalkyl-5-/2-(substituierte )-aminopropionyl/salicylat der allgemeinen Formel II wird z.B. nach dem von Cox angegebenen Verfahren (vgl. "J. Amer. Chem. Soc", Bd. 52 (I93O),' S. 556) durch Behandlung eines Niederalkyl-5-propionylsalicylats mit Brom und anschließender Behandlung des entstandenen Niederalkyl-5-(2-brompropionyl)salicylats mit einem Niederalkylamin oder Phenylniederalkylamin hergestellt. Der Weg A besteht aus zwei Stufen. Die erste Stufe besteht in der Behandlung des Niederalkyl-5-/2-(substituierten)-aminopropionyl/salicylats der Formel II mit einem Alkalimetallborhydrid, z.B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumborhydrid. Diese Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Methanol und Äthanol, oder Tetrahydrofuran oder in einem Lösungsmittelgemisch, wie Alkohol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser und

Raumtemperatur

Tetrahydrofuran/Methanol bei / urfcsrKühlung oder unter leichtem Erwärmen durchgeführt werden. Bei der Suche nach Verfahren zur Herstellung der erythro-Aminoalkohole der Formel III wurde zuerst ein· Niederalkyl-2-benzyloxy-5-/2-(substituiertes)-arainopropionyl/-benzoat, dessen phenolische Hydroxylgruppe mit einer Benzylgruppe geschützt war, mit Natriumborhydrid umgesetzt, wobei ein Gemisch aus dem erythro-Aminoalkoholderivat und dem unerwünschten threo-Aminoalkoholderivat entstand, das sich durch übliche Trennver-

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fahren nur schwer trennen ließ. Als Ergebnis dieser Untersuchungen wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß die erythro-Aminoalkohole der Formel III selektiv ohne Bildung des threo-Produktes durch Behandlung eines Niederalkyl-5-/2-(substituierten) -aminopropionyl/salicylats der Formel II mit Natriumborhydrid hergestellt werden können.

Das entstandene erythro-Aminoalkoholderivat der Formel III wird anschließend einem zur Reduktion eines Carbonsäureesters zu einem Alkohol üblichen Reduktionsverfahren unterzogen. Als Reduktionsverfahren eignen sich z.B. die Behandlung mit einem Aluminiumhydridkomplex, wie Kaliumaluminiumhydrid und Lithiumaluminiumhydrid, und die Behandlung mit einem Natriumalkoholat, wie Na-Methoxid, Na-Äthoxid, Na-Propoxid und Na-Butoxid. Diese Verfahren können auf übliche Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Reduktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther und Dioxan, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 20 bis 100⁰C, durchgeführt werden.

Weg B ' ·

Die Ausgangsverbindung Niederalkyl-trans~2-benzyloxy-5-(l,2-epoxypropyl)-benzoat der allgemeinen Formel IV kann z.B.. durch Behandlung eines Niederalkyl-trans-2-benzyloxy-5-(l-pro~ penyl)-benzoats (vgl. Schlosser et al.: "Angew. Chem." Internat. Edit., Bd. 5 (1966), S. 126) mit m-Chlorperbenzoesäure hergestellt werden. Man erhält dabei ein Epoxidzwischenprodukt mit transKonfiguration. Der gesamte Weg umfaßt drei aufeinanderfolgende

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Stufen. Die erste Stufe besteht in der Behandlung des Niederalkyl-trans-2-benzyloxy-5- (l,2-epoxypropyl)-benzoats der Formel IV mit einem Amin der allgemeinen Formel V. Beispiele für Amine der Formel V sind Niederalky!amine, wie tert.-Butylamin und Isopropylamin, und Phenylniederalkylamine, wie ß-Phenyläthylamin. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, wie Methanol und Äthanol, einem Äther, wie Diäthyläther und Dibutyläther, oder einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol, unter Erwärmen bis nahe an den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Auf diese Weise wird das Niederalky1-erythro-2-benzyloxy-5-/i-hydroxy-2^(substituierte)-aminopropyl/-benzoat der allgemeinen Formel VI stereospezifisch hergestellt. Bei der zweiten Stufe dieses Wegs, dem Ersatz der Benzylschutz·? gruppe durch Wasserstoff, wird die oben erhaltene Verbindung der Formel VI in Gegenwart eines Katalysators, wie Platinoxid, Palladium-Aktivkohle oder Raney-Nickel, hydriert. Diese Hydrierung wird nach einem üblichen Verfahren bei Raumtemperatur unter Kühlung oder unter Erwärmen in einer Wasserstoffatmosphäre durchgeführt. Man erhält das Niederalkyl-erythro-5-/l-hydroxy-2-(substuierte)-aminopropyl7-salicylat der'Formel III in guter Ausbeute. Bei der dritten Stufe dieses Wegs, der Umwandlung des oben erhaltenen Salicylate in das Salicylalkoholderivat der Formel I, wird die oben erhaltene Verbindung der Formel III nach einem für die Umwandlung von Carbonsäureestern in die entsprechenden Alkohole geeigneten Reduktionsverfahren behandelt. Diese Reduktion kann auf ähnliche Weise wie die zweite Stufe des Wegs A durchgeführt werden.

209831 /1 IBB

Die so erhaltenen erythro-Phenylaminopropariolderivate der Formel I können gegebenenfalls in für pharmakologische Zwecke geeignete .Säureadditionssalze geringer Toxizität und ausreichender Stabilität überführt werden. Eine solche Umsetzung kann auf übliche Weise, z.B. durch Behandlung der Verbindung der Formel I mit einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, durchgeführt . . -· werden. Beispiele für pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sind das Hydrochloride Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Thiocyanat, Oxalat, Suecinat und Tartrat.

F Die so erhaltenen erythro-Phenylaminopropanolderivate der Formel I oder ihre Säureadditionssalze sind wertvolle Bronchodilatatoren bei der Behandlung von Asthma. Während bekannte Bronchodilatatoren, z.B. Adrenalin, den entscheidenden Nachteil aufweisen, daß sie zusammen mit der bronchialen Relaxation eine ziemlich starke Herzstimulation bewirken, zeigen die erythro-Phenylaininopr opanolderivate der Formel I eine starke Bronchienrelaxationswirkung mit einer unbeträchtlichen Herzstimulation als Nebenwirkung. Da die entsprechenden threo-Phenylaminopropanol-

k derivate eine leichte Herzstimulation aber keine Bronchienrelaxation bewirken, ist an den Verfahren der Erfindung die Tatsache besonders wichtig, daß die erythro-Phenylaminopropanolderivate der Formel I und nicht die entsprechenden threo-Derivate mit Erfolg stereospezifisch hergestellt werden können. Die bronchiale Relaxationswirkung von erythro-5~(l-Hydroxy-2-isopropylaminopropyl)-salicylalkohol ist in der folgenden Tabelle im Vergleich mit dem entsprechenden threo-Isomeren angegeben.

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Bronchiale Relaxation

Verbindung	Konz., g/ml	Bronchi ale Re laxation, %	HerzStimu lation (chronotro per Effekt) %:	Akute Toxizität (DL₅₀)
Threo-5-(1-hydroxy- 2-isox)ropy] amino- propy1)-salicy!alkohol	ΙΟ"⁸	0	1,5	70,3
Erythro-5-(1-hydroxy- 2-isopropylaminopro- py1)-salicylalkohol	10"⁸	98,0	5,0	103,7
Adrenalin	10"⁸	100,0	72,8,	4,0

Testverfahren:

a. Bronchiale Relaxation

Meerschweinchen von 400 bis 500 g Gewicht wurden durch Kopfschlag getötet_fund ihre Luftröhren wurden entfernt. Ein Luftröhrenpräparat mit 12 Ringen wurde nach dem Verfahren von
Castills et al. hergestellt (vergl. "J.Pharmac.exp. Therap.", Bd. 90, (1947) S. 104 bis 109). Das Präparat wurde in einer

Krebs-Ringer-Bic^rbonatlösung, die bei 37 C mit einem Gemisch

Sauerstoff und 5 Prozent/
aus 95 Prozent/iiohlendioxid gesättigt war, suspendiert. Der

Muskeltonus wurde auf einem Kymographen mit Hilfe einer frontalen, isotonischen Hebelübertragung registriert. Nach einer
Äquilibrierungszeit von etwa 30 Minuten wurde die Testverbindung zu 50 ml Krebs-Ringer-Bicarbonatlösung gegeben. Die Wirkungen der Testverbindungen wurden mit derjenigen von Adrenalin
verglichen, welche als 100 Prozent angenommen wurde.

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b. Herzstimulation

Meerschweinchen von 400 bis 500 g Gewicht wurden durch Kopfschlag getötet und entblutet. Die rechten Vorhöfe wurden entfernt und in einer Krebs-Ringer-Bicarbonatlösung, die mit einem Gemisch aus 95 Prozent Sauerstoff und 5 Prozent Kohlendioxid belüftet wurde, suspendiert und bei 30⁰C stehengelassen. Die spontane rhythmische Bewegung des Vorhofes wurde auf einem Kymographen mittels einer semiisotonischen Hebelübertragung registriert. Der chronotrope Effekt der Testverbindung wurde als das Verhältnis der Amplitudenzunahme zur anfänglichen Amplitude |f der Spontankontraktion berechnet.

c. Akute Toxizität

Die mittlere letale Dosis (DL^q) wurde folgendermassen bestimmt:

DS-Albino-Mäusen von 19 bis 21 g Gewicht wurden die Testverbindungen durch Injektion in die Schwanzvene verabfolgt. Dabei wurden verschieden grosse Dosen in Kochsalzlösung injiziert. Die Testtiere wurden 24 Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung beobachtet. Die DLc₀ w¹¹¹^ durch graphische Interpolation aus den tatsächlich verwendeten Dosen berechnet, .von denen die eine weniger als die Hälfte und die andere mehr als die Hälfte der behandelten Mäuse tötete. Dazu wurde Wahrscheinlichkeitspapier von Schleicher-Schüll Nr. 298 1/2 verwendet.

Die erythro-Phenylaminopropanolderivate der Formel I -können allein oder zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln verabfolgt werden, deren Wahl von der bevorzugten Verabfolgungsart, der Löslichkeit der Ma-

2 0 9 8 3 1 / 1 1 S &

teriälien und der pharmakologisehen Praxis abhängen. Im allgemeinen liegt die Dosierung der Produkte der Formel I etwa in der gleichen Größenordnung wie bei Isoproterenol. Die Produkte der Formel I werden zur Behandlung verschiedener Asthmaarten eingesetzt. Praktische Beispiele für Verabreichungsformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Suppositorien, Granulate und Pulver. Zur Herstellung von Tabletten z.B. können die Produkte der Formel I mit Bindemitteln, wie Tragacantha-Gummi, Gummi arabicum, Maisstärke und Gelatine vermischt werden. Üblicherweise ist es auch wünschenswert ein den Zerfall der Tabellen begünstigendes Mittel oder Verdünnungsmittel zuzusetzen, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Weizengtärke und

Alginsäure. Vorzugsweise enthalten die Tabletten auch ein Gleitmittel, wie'Stearinsäure, Magnesiumstearat und Talkum, zusammen mit einem Süßstoff, wie Saccharin. Geschmacksstoffe können ebenso verwendet werden, z.B. Pfefferminz, Wintergrünöl und Kirscharoma. Bei der Herstellung von Kapseln können die oben für Tabletten aufgeführten Hilfsstoffe ebenfalls verwendet werden. Bei der Verwendung als Suspension oder Lösung können sirup- oder sorbitartige Trägerstoffe zusammen mit Viskositätsreglern, wie Magnesiumaluminiumsilicat, Methylcellulose und Carboxymethylcellulose, und geeignete Schutzstoffe, wie Natriumbenzoat, Oxybenzoesäuremethylester und Oxybenzoesäurepropylester verwendet werden. Diese flüssigen Präparate können auch Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Puffer enthalten.

Die die erythro-Phenylaminopropanolderivate der Formel I enthaltenden Präparate können in Dpsiseinheiten für eine einzelne tägliche Dosis, in kleineren Dosiseinhelten zur mehrfachen .täg-

209831/T155 BAD ORfQfNAL

lichen Verabreichung oder in größeren Einheiten zur Unterteilung in Einzeldosen zubereitet werden. Präparate zur parenteralen Verabfolgung können ebenfalls in Einzeldosen oder in größeren Mengen, von denen die Jeweilige vor der Verwendung entnommen wird, zubereitet werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

a) 8,0 g Methyl-5-(2-isopropylaminopropionyl)-salicylat-hydro- * Chlorid vom F. 217 bis 218°C (Zersetzung) werden auf übliche Weise mit Natriumhydrogencarbonat behandelt»und die entstandene Base wird in 120 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wird unter Eiskühlung und Rühren innerhalb von 10 Minuten portionsweise mit 3 g Natriumborhydrid versetzt. Das entstandene Gemisch wird

Raumtemperatur

20 Minuten unter Eiskühlung und weitere 40 Minuten bei / gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingedampft. Der Rest wird mit 160 ml Wasser versetzt,und das Gemisch wird mit 5prozentiger Salzsäure angesäuert, mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphase" wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Die erhaltenen 5,5 g des Rückstandes werden in Äthanol gelöst,und die Lösung wird mit einer Lösung von 20 Prozent Chlorwasserstoff in Methanol vereinigt. Man erhält 5,5g erythro-5-(i-Hydroxy-2-isopropylaminopropyl)-salicylathydrochlorid. Diese Substanz wird aus Hethanol/Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält Kristalle vom F. 217 bis 219⁰G

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(Zersetzung). Dieses Hydrochlorid liefert die freie Base in Form von Nadeln vom F. 106 bis 107⁰C

KMR-Spektrum der freien Base:T(CDCl₃): 5,38 (1H, d, J=4,0 Hz,H_A), 7,03 (lH,d-q, J=4,0 6,5 Hz, Hg)

COOCIL

OH

(vergl. LyIe et al.: "J. Org. Chem.», Bd. 31 (1966), S. 3921 bis 3924).

b) Eine Lösung von 1,65 g Methyl-erythro-5-(i-hydroxy-2-isopropylaminopropyl)-salicylat in 70 ml Tetrahydrofuran wird unter

Raumtemperatur
Rühren bei / tropfenweise zu einer Suspension von 0,83 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das entstandene Gemisch wird zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt und unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingedampft. Das Gemisch wird mit Wasser auf die doppelte Menge verdünnt, mit 1Oprozentiger Salzsäure angesäuert, mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und zur Abtrennung der wäßrigen Phase von unlöslichem Material zentrifugiert. Die wäßrige Phase wird bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird zweimal mit 200 Volumenteilen Chloroform/ Methanol (10 : 1) in der Wärme extrahiert. Nach dem Eindampfen der extrahierten Phase verbleiben 1,58 g eines Rückstands, der an einer Kieselgelsäule chromatographiert wird. Die Säule wird mit Chloroform/Methanol (5:1 bis 1 ϊ 1) eluiert. Man erhält

209831/1 1 BB

BAD ORIGINÄR

O,747 g erythro-5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminopropyl)-salicylalkohol, der nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Diäthyläther Kristalle vom F. 129 bis 130⁰C ergibt. Hydrochlorid: nach Umkristallisieren aus Methanol/Aceton Nadeln vom F. 181 bis 182⁰C (Zersetzung).

Beispiel 2

a) Die in Beispiel 1a) durchgeführte Umsetzung liefert bei Verwendung von Methyl-5-(2-tert.-butylaminopropionyl)-salicylathydrochlorid vom F. 238 bis 239°C (Zersetzung) die Verbindung Methyl-erythro-5-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminopropyl)-salicylat

^ψ in Form von Kristallen vom F. 100 bis 102⁰C.

b) Das oben erhaltene Produkt wird wie in Beispiel 1b behandelt. Man erhält erythro-5-(1-Hydroxy-2-tert.-butylaminopropyl)~salicylalkohol-hydrochlorid in Form von Kristallen vom F. 222 bis 222,5⁰C (Zersetzung). IR-Spektrum (Nujol): 345Ö cm"¹.

Beispiel 3

a) Nach der in Beispiel 1a beschriebenen Umsetzung erhält man unter Verwendung von Methyl-5-(2-ß-phenyläthylaminopropionyl)-salicylat-hydrochlorid vom F. 195 bis 196,5°C (Zersetzung) die Verbindung Methyl-erythro-5-(1-hydroxy-2~ß-phenyläthylaminopropyl)-salicylat in Form von Kristallen vom F. 89 bis 9O,5°C.

b) Das oben erhaltene Produkt wird wie in Beispiel Ib behandelt. Man erhält erythro-5- (1 -Hydroxy-2-ß-plienyläthylaminopropyl)-salicylalkohol in Form eines glasigen Öls. IR-Spektrum (CHCl,): 3600 bis 3450 cm*"¹).

209831/1165

Beispiel 4

a) 4,0 g Methyl-trans-benzyloxy-5-(i,2-epoxypropyl)-benzoat werden mit einer Lösung von 25 g Isopropylamin in 70 ml Methanol versetzt,und das entstandene Gemisch wird" 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches und Eindampfen verbleiben 3,9 g einer Base, die Methyl-erythro-2-benzyloxy-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminopropyl)-benzoat enthält.

b) Eine Lösung von 3,9 g der oben erhaltenen Base in 100 ml Methanol wird mit 1,3 g lOprozentiger Palladium-Aktivkohle versetzt., und das entstandene Gemisch wird unter einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach Aufnahme von 270 ml Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Katalysators abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, wobei 2,4 g einer Base verbleiben. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäure chromatographiert. Nach Elution mit Chloroform/Methanol (50 : 1) erhält man 0,24 g Methyl-erythro-5-(i-hydroxy-2-isopropylaminopropyl)-salicylat. Diese Substanz wird aus Diäthyläther/Hexan umkristallisiert. Man erhält Nadeln vom F. 106 bis 107⁰C. KMR-Spektrum: T(CDCl,): 5,38 (IH, d, J=4,0 Hz, Η_Δ), 7,03 (IH, d-q, J=4,0 6,5 Hz, H₃).

c) Eine Lösung von 0,82 g Methyl-erythro-5-(i-hydroxy-2-iso-

propylaminopropyl)-salicylat in 40 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur

/ unter Rühren zu einer Suspension von 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben,und das entstandene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, um das Überschußsige Reagens zu hydrolysieren. Dann wird nnhar vermindertem Druck auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingedampft,

.20983 1/1 155 BAD ORIQiNAt

Das Gemisch wird mit Wasser auf das doppelte Volumen verdünnt, mit lOprozentiger Salzsäure angesäuert, mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und zur Abtrennung der wäßrigen Phase von der gelatinösen anorganischen Phase zentrifugiert. Die wäßrige Phase wird unter vermindertem Druck zur Trockne einge-

zweimal

dampft und der Rückstand wird / mit 100 ml Chloroform/Methanol (10 : 1) extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft, und der Rückstand von 0,8 g wird an einer Kieselgelsäule chroma tographiert. Nach Elution mit Chloroform/Methanol (5:1 bis 1 ϊ 1) erhält man 0,35 g erythro-5-(i-Hydroxy-2~isopropylamino- W propyl)~salicylalkohol. Diese Substanz wird aus Äthanol/Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält Kristalle vom F. 129 bis 130°C.

' Beispiel 5

a) Die in Beispiel 4a beschriebene Umsetzung wird unter Verwen-

dung von Methyl-trans~2-benzyloxy-5-(i,2-epoxypropyl)-benzoat und ß-Phenyläthylamin durchgeführt. Man erhält Methyl-erythro-2-benzyloxy-5-(1 -hydroxy-2-ß-phenäthylaminopropyl) -benzoat in Form eines Rohproduktes.

b) Das oben erhaltene Produkt wird unter Verwendung von lOprozentiger Palladium-Afcfbivkohle in Methanol hydriert. Die Reaktion wird auf die in Beispiel 4b beschriebene Weise durchgeführt . Man erhält Methyl-erythro-5-(i-hydroxy-2-ß-phenyläthylaminopropyl)-salicylat. Diese Substanz wird aus Diäthyläther urnkrLsfcal.lisiert. Man erhält farblose Nadeln vom P. 89 Ma 90,5⁰O. Kf-IR-Spektrum: r(CDCl₃): f>t3B (IH, d, J«4,0 Hz, H₄), 6,10 (3H₁ s, 0--CH₃), 9,22 (3H, d, J~7,0 Hz, C-CH₇,).

209831 MI .5.5 BAD ORfQtNAl.

c) Eine Lösung von 1,7 g Methyl-erythro-5-(i-hydroxy-2-ß-

phenyläthylaminopropyl)-salicylat in 80 ml Tetrahydrofuran wird

Raumtemperatur
bei / unter Rühren tropfenweise zu einer Suspension von

1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 130 ml Tetrahydrofuran gegeben _y und das entstandene Gemisch wird 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser auf
das doppelte Volumen gebracht, mit 1Oprozentiger Salzsäure angesäuert, mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und zur Abtrennung der v/äßrigen Phase von der gelatinösen anorganischen Phase zentrifugiert. Die wäßrige Phase wird zur Trockne eingedampft. Es verbleiben 1,5 g eines Rückstands. Dieser wird in der ; Wärme mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft . Es verbleiben 1,5g eines Rückstands, der an einer
Kieselgelsäule chromatographiert wird. Nach Elution mit Chloroform/Methanol (30 : 1 bis 20 : 1) erhält man 0,71 g
ery thr o-r· 5- (1 -Hydroxy-2-ß-phenyläthylaminopropyl) -salicylalkohol in Form eines Öls. IR-Spektrum (CHCl₃): 36OO, 3^50 cm"¹.

Beispiel 6

250g erythro-5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminopropyl)-salicylalko— hol-hydrochlorid werden in 20 Liter physiologischer Kochsalzlösung gelöst und filtriert. Die entstandene Lösung wird unter
Stickstoffatmosphäre in 10 000 Ampullen abgefüllt. Die Ampullen werden 20 Hinuten bei 121,5°C autoklavisiert. Jede Ampulle
(Volumen: 2 ml) enthält 25 mg erythro-5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminopropyl)-salicylalkohol-hydrochlorid als Wirkstoff.

209831/115S

Claims

Pat ent ansprüche

1. erythro-Phenylaminopropanolderivate der allgemeinen Formel I

CH₀OK

H ■ H

( I

HO -JJ \— C*—C*—CH. \ J j I ■>

^J OH NHR

in der R einen C-, _r-Alkylrest oder einen Cy-^Q-Alkylphenylrest bedeutet und in der die beiden mit einem Stern versehenen

_t asymmetrischen C-Atome (C*) die erythro-Konfiguration aufweisen, \

und ihre Säureadditionssalze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R die Isopropylgruppe bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,· dass R die tert.-Butylgruppe bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch' 1, dadurch gekennzeichnet, dass R die ß-Phenyläthylgruppe bedeutet.

* 5· Verfahren zur stereospezifischen Herstellung von erythro-Phenylaminopropanolderivaten nach Anspruch 1, allgemeine Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein Niederalkyl-5-Z2-(substituiertes)-aminopropionyl7-salicylat der allgemeinen Formel II

COOR^{1 ;}

CO CH CH_?

NHR

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in der R einen C₁ .-Alkylrest bedeutet und R die vorstehende Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkalimetallborhydrid behandelt, das dabei entstehende Niederalkyl-5-/i-hydroxy-2-(substituierte)-aminopropyl7-sali cylat der allgemeinen Formel III

COO it¹

J K II

HO U \\—C* C*

OK

in der R, R und die beiden asymmetrischen, mit einem Stern versehenen C-Atome (C*) die vorstehende Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel nach einem üblichen, zur Reduktion von Carbonsäureestern zu Alkoholen geeigneten Reduktionsverfahren behandelt oder

b) ein Niederalkyl-trans-2-benzyloxy~5-(1,2-epoxypropyl)-benzoat mit einem Amin der allgemeinen Formel RNH₂, in der R die vorstehende Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel zu einem Niederalkyl-erythro-2-benzyloxy-5-/i-hydroxy-2-(substituierten) -arainopropyl7~benzoat der allgemeinen Formel VI umsetzt,

COOIl¹

j H

Ii²C-J/ A^—c

\—,/ I

..C* C* CH₃

OH NHB

2 1

in der R eine Benzylgruppe bedeutet und R, R und die beiden asymmetrischen C-Atome (C*) die vorstehende Bedeutung haben, das Produkt unter einer Wasserstoffatmofsphäre in einem inerten Lösungsmittel hydriert und das entstandene Hiederalkyl-

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erythro-5-/i-hydroxy-2- (substituierte)-aminopropylZ-salicylat der allgemeinen Formel III

COOR¹

I H H (HD

I· ι

MO-J/ \\ pi C* ,CIL

in der R, R und die beiden asymmetrischen C-Atome (C*) die vorstehende Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel nach einem zur Reduktion von Carbonsäureestern zu Alkoholen ■ geeigneten Reduktionsverfahren behandelt.

6. Arzneipräparate, insbesondere zur Behandlung von Asthma, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem erythro-Phenylaminopropanolderivat gemäß Anspruch 1, Formel I, und/oder- einem Säureadditionssalz dieser Verbindung als Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

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