DE1620513A1 - Morphinane mit in trans-Stellung kondensierten Ringen B und C sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Morphinane mit in trans-Stellung kondensierten Ringen B und C sowie Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
P- 10 P.Q 313.5-44 München,, den 7. 11. 1969
Lo/ti. - T
1HMABE SEIYAKU CO* , LTD.,
21, Dcshoraachi 5-choiäe, Uigashi-ku, Osaka
Japan
mit in trans-Stollung kondensierton Hingen
B und C sowie Verfahren zu ilircr Herstellung
rrioritutt 1?. Oktober 1964 und 24. Juli 19G5» Japsn
Nr. ^9 219/64 und Nr. 44 9C2/65
Die Er.CinO.une "betrifft gewisse Horphinanverbindiingcn «it
in ti'ans-Stelluncs kondensierten Ringen B und C (im folßencien
B/C trans-Moi-piiinane, häufig auch Isomorphinane t
genannt), sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
009815/1858 bAd
Haus
BRAUNSCHWEIG, AM BΟRGE»PARK 3, TEL, fOSat; 23487 8 MÖNCHEN 22, ROBERT-KOCH.STSÄSSi 1, TEL. (0S11]225110
Insbesondere betrifft die Erfindung B/G trans Morphinanverbindungon
der ?orinel
- CH,
worin R Alkylgruppen mit 1 biß 6 Kohlenstoffatomen darstellt und X die Gruppen
oder
OH
H
-0-Oiosyl
-0-Oiosyl
bedeutet.
In natürlich vorkommenden Morphinalkaloiden sind die Hinge
B und C in cis-Stellung kondensiert· Zahlreiche Derivate von
Morphinalkaloiden, die aus natürlichen Quellen stammen, und auf physiologische Aktivität untersucht wurden, haben alle
den Aufbau dieser Art.
009815/1858
OR/G/NAL
Es XYUi'üe mitgeteilt, daß gewisse Isomorphinanverbindungen
(B/C,-trans) starke analgcbisclie Wirkung aeigen (J. Amer,
GTaGsit, Soe», 1958, „80» 1186), und in der 6,7~Benzoinorphan~
reilie übersteigt die physiologische Wirkeamkeit der transit
.9~Dialkylderivate gewöhnlich diejenige der entsprechenden
cis-5,9--Dialkylderivate. (J. Hed« ehem., 1964-, £, 409).
Jm Hinblick darauf scheint die Synthese eines B/C transkondensierten
Gegenstückes der Horphinstruktur begründet.
Gemäß der Erfindung können B/C trans-kondensierte üorphinanverbindungen
des? Formel I hergestellt werden, indem man eine
Verbindung der l?ormcl .
wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt und YC*. ' »
^-H ^-fi. ' H
^ ,^ oder «Ο darstellt, mit Diboran (Β~Ηβ)
■^^OH **"—O-Tosyl ^b
umsetzt und das erhaltene 8-hydroborierte Derivat mit Wasserst
off peroxyd unter alkalischen. Bedingungen oxydiert.
So kann beispielsweise B/G trans-kondensiertes J-liydroxy-H-methyl-4,5-epoxy-morphinan
hergestellt werden, indem man einen 3-Alkyläther von Δ -6-Deso3q5r-7»"-dihydroraorphin
009815/1858 bad
mit Diboran umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Wasserstoff·
peroxyd oxydiert, wie dies in der folgenden Gleichung dargestellt
ist ο
(i) B (ii) H2O-,
Wenn ein 3-Alkyläther von ^°-7»G-Dihydroraorphin mit Diboran
uLifc-sctat wird und man anschließend mit Wasscrßtoffperoxyd
oxydiert, erhält man B/C trans-kondensiertea 3-Alkoxy-Gß,üpvdihydrcxy-N-no
thyl-4,5-cpo3ry-iuorphinan.
B2H6
s OH
Alternativ kann B/C trans-kondensiertes 3-Alkoxy-6ß,8»cdihydroxy-Ii-methyl-^^-epoxy-morphinan
hergestellt werden, indem man einen 2-Alkyläther von Δ -7,ß-DihydroiaorphiDon
mit Diboran umsetzt und anschließend mit Waeeoretoffperoxyd
oxydierte
009815/ 1858
BAD ORIGINAL
(D. B2H6
Cii) H2O2
N - CH,
- OH,
OH
VJenn man einen 3-Alkyläther von A°-7,8~Dib.ydroifiorphin-6-tosylat
Lilt Diboran umsetzt und anschließend mit Wasserotoifperoxyd
oxydiert, erhält man B/C trans-kondensiertes
RO
R'
Tosyl
(i) B2H6
(ii) H2O2
CH
- CH,
OH
Es ist alfjo B/C trans-kondensiertes Sos. -Hydroxy-^-Jaiethoxy-N-iaethyl-^^-epoxy-morphinan
( I mit R = CH,, X =*s^jj ) aus
6~Desoxyneopin ( II mit R « CH,, T » <^^ ) erhältlich;
B/C trans-kondensiertes 6ß,8(Ä -Dihydroxy-3-laethoxy·-l·Γ-'methyl-i
opoxy-morphinan (I mit R « CH3., X aX^QH ) ist entweder aus
Isoneopin (II mit R = CH,, Y = <Cq$j ) oder Neopinon (II mit
R = CiU, Y = O) erhältlich; B/C trans-kondensiertes Bsx, Hydro:xy~3-Hi6
thoxy-6ß-to ßyloxy-N-methyl-4,5-epoxy-morphinan
(I mit R = CH,, X ="C c~rJ}osvl ^ ^s^ aus 3-soneoPin-6-tosylat
(II mit R - — ~ - ^"W
8AD
009 815/1858
' Die Hydroborierung der Ausgangsverbindung I kann vorzugsweise
in einen nicht wässrigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diglyme (Diäthylenglykoldimethyläther) unter Anwendung
einoö Überschusses an Diboran unter einer inerten Gasatmosphäre
durchgeführt werdenβ
Vorzugsweise wird Diborangas, das durch Umsetzung von Natriumborhydrid
mit Bortrifluorid-Diäthyläther entwickelt wird, in die Lösung eingeführt, welche das Ausgangsmaterial II enthält.
Alternativ kann bequem eine Lösung von Diboran verwendet werden, die vorher durch Absorbieren von Diborangas hergestellt
wurde.
Die als Zwischenprodukt durch Hydroborierung der Verbindung II gebildete 8-liydroborierte Verbindung kann in der anschließenden
Oxydation ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch verwendet
werden.
Die Cxydationsreaktion wird vorzugsweise unter alkalischen
Bedingungen unter Verwendung von Alkalihydroxyd oder Ammoniumhydroxyd
durchgeführt. Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte haben die gleichen physiologischen Wirkungseigenschaften
wie die natürlich vorkommenden B/C cis-kondensierten Gegenstücke. Sie sind jedoch auch als Zwischenprodukt zur
Synthese von anderen stark aktiven pharmazeutischen Verbind\ingün
der B/C trans-kondensierten Morphinanreihe wertvoll»
So kann beispielsweise B/C trans-kondensiertes 8ot -Hydroxy-
oder 6ß, 6tx -Dihydroxy-J-methoxy-N-methyl-*!-,5-epoxy-morphinan
in B/C trans-konden.siertes 6-DeBOxy-?,8~dihydrocodein überführt
worden, das eine starke antitussive Wirksamkeit boeitzt,
indem es mit Tosylhalogenid umgesetzt und das erhaltene
0 0 9 8 15/1858 bad original
Tosylat mit Lithiumaluminiumhydrid x*eduziert wird» B/C transkondensiertes
6-Dösosy-7j8-dihy&romorphin, das aus dem
entsprechenden 3-Alkylätner erhalten werden kann, hat eine
starke analgetische Wirksamkeit»
Die Infrarotanalyse und das N.M.Re—Spektrum aller anschließend
"beschriebenen Produkte stehen in Übereinstimmung mit der zugeordneten
Struktur·
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu
"beschränken.
1,02 g G-Desoxyneopln wurden in 35 ^ wasserfreiem Tetrahydrofuran
gelöst (Lösung A). 977 «ig Natriumborhydrid wurden in
25 nil wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert (Suspension
B). Eine Lösung von A-,86 g Bortrifluorid-Diäthyläther in 18 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde in die Suspension B eingetropft. Das erhaltene Diborangas wurde in die Lösung A unter
einer Stickstoffatmosphäre für 1,5 Stunden bei 30 biß 32° C
eingeführt. Nach weiterem 3-stündigen Einleiten von Stickstoffgas wurde die Lösung 72 Stunden in einem gut verschlossenen
Gefäß bei 30 bis 32° C stehengelassen,
1 ml Wasser wurde zum Eeaktiönsgeinisch zugegeben, um überschüssiges
Diboran bei einer Temperatur unterhalb 5° C zu zerstören, und die Lösung wurde mit 6 ml ^n Natriumhydroxyd alkalisch
gemacht.
1,6 ml 33 %iges wässriges Wasserstoff peroxyd wurden, in die
Lösung bei 3 biß10° G eingetropft, und die Lösung wurde
BAD ORIGINAL
009815/1858
1S Stunden bei 30 bis 32° C gerührt» -Das Eeaktionsgeniisch
v/uj'dc mit einer Menge Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert»
Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und zur
Trockene eingedampft· 15 ml Essigsäure und 30 ml Dioxan wurden zum Rückstand zugegeben, und das Gemisch wurde 40 Minuten
zum Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde der erhaltene Rückstand mit
10 %iger wässriger Salzsäure und Äther geschüttelt. Die saure
Schicht wurde vom Gemisch abgetrennt, mit Ammoniak alkalisch
gemacht, mit Benaol extrahiert und getrocknete Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation wurde der erhaltene
Rückstand in wasserfreiem Äther gelöst, und zu der Lösung wurde methanolische Salzsäure zugegeben.
Die erhaltenen Kristalle wurden aus Accton-Äthanol urnkristallisiert,
wobei man 507 mg B/C trans-kondensiertes 8c*. -Hydroxy-3-mcthoxy-N-Methyl-4,5-cpoxy-morphinan-hydrochloridmonohydrat
als farblose Nadeln erhielt. F ■ 241 - 245° C (Zersetzung),
7° (c = 0,6 % in Äthanol)*
Analyse: C10
berechnet: C 60,75 H 7,36 N 3,94- %
gefunden: 60tG2 7,05 3,02%
Die Mutterlauge, aus der das Hydrochlorid auskristallisiert worden war, wurde zur Entfernung von Lösungsmitteln eingedampft,
und der erhaltene Rückstand wurde in Benzol gelöst. Die Lösung wurde oben auf eine Aluminiumoxydsäule aufgegeben.
Dann wurde die Säule nacheinander mit Äther/Äthanolgemischen 98 : 2 und 95 : 5 eluiert.
009815/1858 8AD original
PiJß ßlnat wurdo" zur Trockene eingedampft* Man erhielt 125 mg
B/ö trans-kondensiertes 8üv-Hydroxy-3- methoxy-N~metbyl-4,5-upoacy-morphinan
in Form von farblosen Prismen vom F = 142
-- 144° C nach Umkristallisieren aus Benaol-Petroläther.
joJ]§6 = -108,3° (c --- 0,46 % in Benzol).
berechnet: C 71,7-3 H 7,69 IT 4,65 %
gefunden: 71,69 7,59 4,36%
29,2 g Isoneopin wurden in 450 ml !Tetrahydrofuran, gelöst
(Losung A). 30 g Hatriumbörhydrid wurden in 400 ml Tetrahydrofuran
suspendiert (Suspension B). 150 g■-"Börtrifluorid-Diäthyläther"wurden
in die Suspension B in 1 Stünde unter einer Stickstoffatmosphäre bei Rückflußtemperatur eingetropft,
Dae Eeaktionsgemisch wurde weitere 3 Stunden unter
Hücl:£luß erhitzit und das erhaltene Diborangas in der Lösung A
bei "Zimmertemperatur absorbiert. Die Lösung wurde 140 Stunden bei 23 bis 29° C stehengelassen. Dann wurden 50 ώΐ Wasser
zugegeben, um überselmssigcjs l)iibbran zu zersetzen, und
100 ml Tetrahydrofuran wurden zum erhaltenen gelatinösen Eealitionsgemisch bei einer temperatur unterhalb 40° C iaugegeben»
Da s Reaktionegemisch wurde mit liatriuiahydiOxyd neutralisiert,
■und 50 ml ΛΟ ^iges Ka^riwmla^dröxy^ ^3 ^fctges wässriges
Wasserstoffperoatyd wurden zum ReaktionsgeEiiscli zugegeben,
und das Grenisch wuMe 22 BiMiden bei Zimmerte^
Das Reafctiöftßgemisch ^
61571SS8 bad original
unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 40° C eingedampft und der erhaltene Rückstand mit Chloroform
extrahiert. Dor Extrakt \*urde mit wasser freiem natriumsulfat
getrocknet und zur !Trockene eingedampft· Der Rückstand wurde
in einem Gemisch von Dioxan und Essigsäure 30 Minuten unter
Rückfluß erhitzt. Mach Abdestillieren von Dioxan und Essigsäure
-wurde der erhaltene Rückstand in Wasser gelöst und mit
10 i&igcr Salzsäure angesäuert. Die XÖsung wurde mit Äther
gewaschen und mit wässrigem Ammoniak alkali seh gemacht, wodurch
31 g B/C trans-kondensiertes GBjOc^-DihydrOxy-S-inethox
H-HiCtIiJl-A-, S'-epoxy-iaorphinan-hemihydrat auskristallisiert
wurdenβ
Aus den Kutter laugen wurden weitere 2 g Kristalle der obigen
Verbindung gewonnen, indem man mit Chloroform extrahierte,
trocknete, zur Entfernung des Lösungsmittels eindampfte und den Rückstand mit einer kleinen Menge Wasser eine Zeit lang
stehen ließ.
Beide Kristallfraktionen wurden aus wässrigem Äthylacetat
UEikristailisiert, wobei 27» 0 g Kristalle der Verbindung vom
F = 105 - 105° C erhalten würden, Ausbeute » 83 %.
C 66,23 H Yi2H N
66,21 7
Hach Iröcknen der obigen Kristalle mit PhoBphorpentoxyd bei
100° € unter veriaiiiderteai Druck wurde wasBerfreies B/C t3?ans·
it oncLcnsi er te s 6ß»c»0t wDih'lväro3iΓP^^wl^ίöt3lϊßB£v■·l3i*»πtβ'iίli'^?rl···^l·Jk T~eTSö3Cv«·
morphifiaa Vom P- » 185 κ. 1Β7° 0^ erhalten.
- 10 -
009 815/1858
berechnet:- G 63,11 H 7,30 %
gebunden: 68,01 7,00%
Hydrochlorid der Verbindung: · -
Farblose Prismen vom F = 253 - 255° C (aus Äthylac
et at-Ät hano I)
| Anal^eji. | C18H24O^NCl | C 60 | ,72 | II 6,80 | N 3 | ,90 |
| bereclmet: | 61 | ,00 | 6,77 ■ | 3 | ,60 | |
| gefunden: | - | |||||
| Beispiel | ||||||
2 g Feppinon wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst
(Lösung A). 2 g Natriumborhydrid wurden in 2? ml TetrahydiO-furan
suspendiert (Suspension B),1Og Bortrifluorid-Diäthylätlier
wurden in 1 Stunde bei Eückflüßtemperatur in die
Suspension B eingetropft. Das erhaltene Diborangas wurde
unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur in
die Lösung A eingeführt. Das Reaktionsgemiscb wurde 140 Stunden bei 23 - 27° C stehengelassen.
Üfacii Zugabe einer ausreichenden Menge von wässrigem Tetrahydrofuran, um überschüssiges Diboran zu zersetzen, wurden
3 ml 10 %iges Natriumhydroxyd und 1 ml 30 %iges wässrigeß
Wasserstoff per oxyd zum Heaktionsgemisch zugegeben,, und es
wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das- Reaktionsgeniscli wurde zur Entfernung von Tetrahydrofuran eingedampft
und der erhaltene Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der
- 11 -0098-15/186.8 8AD 0RiGlNAL
Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
zur ."Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Das erhaltene
öl wurde in Dioxan-EssigDäuregomisch für 45 Hinuten
zum Rückfluß erhitzt* Wach Abdestillieren der Lösungsmittel
wurde der zurückbleibende Teil in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Äther gewaschen, mit wässrigem Ammoniak alkalisch
gemacht, mit Chloroform extrahiert und getrocknet» Mach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden die erhaltenen 1,6 g
an öliger Substanz an einer Aliminiuiaoxydsäule adsorbiert.
Die Säule wurde mit Äther-Methanol (99 '> 1) eluiert, und 0,4- g lieopin wurden aus dem Eluat zurückgewonnen.
Die Säule x-nirde dann mit Äther-Methanol (9 : 1) eluiert,
und aus den Eluat wurden 400 mg B/C trans-kondensiertes
gewonnen. F = 106 - 108° C nach Umkristallisieren aus
wässrigem Ithylacetat.
Diborangas, das aus 1,14- g Hatriumborhydrid und 5j7 g Bortrii'luorid-Biäthyläther
gewonnen war, wurde in eine Lösung von 1,8 g Isoneopin-G-tosylat in 20 ml Tetrahydrofuran
unter einer Sticks toff a trao Sphäre bei Zimmertemperatur eingeleitet, und die Lösung wurde 120 Stunden stehengelassen»
Nach Zugabe einer kleinen Menge Wasser zur Zersetzung von überschüssigem Diboran wurde des Reaktionsgemisch mit
10 tigern Natriumhydroxid alkalisch gemacht. 1,9 ml 10 $iges
Natriumhydroxyd und 0,8 ml 30 %iges wässriges Wasserstoffperoxid
wurden zum Reaktionsgemisch bei 5 - 10° C" zugegeben,
und das Gemisch wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt»
- 12 -
BAD ORiGiNAL
0.0 9 8 1 5 / 1 8 5 &
Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 3 beschrieben
behandelt, wobei 970 *&B S<*<-Hydroxy-3~Eiethoxy-6ß~toeylos^
H-methyl-^^-epoxy-morpiiinan erhalten wurden, Ausbeute a
52 %, F β Ί41 - Ή2° 0 nach Umlcristallisieren aus Benzol
(farblose Uadeln).
| berechnet ι | C | 63 | ,6? | H | 6 | ,20 | H | 2 | ,9? | % |
| gefunden: | 63 | ,59 | 5 | ,92 | 2 | ,92 | % |
~ Patentansprüche - 13 -
009815/1858
bad
Claims (1)
- Pat entanspr'ücheX ^ Vs OHworin R einen Alkylreet mit 1-6 Kohlenstoff at omen und X dieGruppenOHoderdarstellen,2. B/0 trans-kondenßierte 3~Alkoxy«8öL-hydroxy-N--iaethyl-4,5-epoxy-morphinane nach Anspruch 1, worin die Alkoxygruppe 1 ~ 6 Kohlenstoffatome· enthält.3. B/C trans-kondensierte 3-Alkoxy-6ß»8ok-dihydroxy-N-methyl-4,5-opoxy-inorphinane nach Anspruch 1, worin die Alkoxytruppe 1-6 Kohlenstoffatome enthält·4. B/C trans-kondensierte 3-Alkoxy-S(X-hydroxy-6ß-tosyloxy-N~methyl-4,5-epoxy-morphinane nach Anspruch 1, worin die Alkoxygruppc 1 - 6 Kohlenstoffatome enthält·Meue Un■- 14 -5/1858Verfahren sur Herstellung von B/O trans-kondensierten Horphinanverbindungen nach Anspruch 1} dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelEOY*' ν ^ OH
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweistund Y-C » *C » "C oder =0 bedeutet, mitDiboran umsetzt und dao erhaltene 8-hydroborierte Derivat iait Wasserstoffperoxyd unter alkalischen Bedingungen oxydiert.6. Verfahren nach Anspruch 5i dadurch gekennzeichnet, daß man aur Herstellung von B/C trans-kondensiertem 3-·»einen 3-Alkyläther νοηΔ -G-Desoxy-'VjO-dihydromorphin, 6.cesen Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoff a tome aufweist, als Außgangsmaterial verwendet.7« Verfahr cn nach Anspruch 5» dadurch g e k e sa η ζ e i c hn e t, daß raan zur Herstellung von B/C trans-kondensiertcüi 3-^-l^oxy-63,c3ot -dihydroxy-li-inethyl-^, 5-epoxy-morphinan einen 3-Alkyläthex1 von Δ ^»S-Dihydromorphin, deesen Alko^einippe 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist; als Ausgangsnaterial verwendet·- 15 -009815/1858¥ SAD ORIGINAL8«. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeich~ net, daß man zur Herstellung von B/C trans-lcondensiertem 3»Alkoxy-»6ß,8c«. -dihydroxy-N-methyl--^-,5~epo3cy-morphinan einen 3-Alkyläthea? von Δ ~7»Ö«BihyäiOnorphinon, dessen .Alkorsygruppe 1 bis 6 Kohlerißtoffatome auftfeist, als Ausgangsmaterial verwendet.9. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von B/C trans-kondensiertem 3-Alkoxy~8c*-hydroxy-öß-tosy
morphinan einen 3*-Alkyläther von6-tosylat, dessen Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoff atome . aufweist, als Ausgangsmaterial verwendet.BAD009815/1858... 16
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5921964 | 1964-10-17 | ||
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|---|---|
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| AU683664B2 (en) * | 1993-06-30 | 1997-11-20 | Toray Industries, Inc. | Antitussive |
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-
1965
- 1965-10-14 FR FR35018A patent/FR1503524A/fr not_active Expired
- 1965-10-15 GB GB4388565D patent/GB1064539A/en not_active Expired
- 1965-10-15 CH CH1425065A patent/CH449638A/de unknown
- 1965-10-18 DE DE19651620513 patent/DE1620513A1/de active Pending
Also Published As
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|---|---|
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