KR100923939B1 - 실질적으로 불순물을 함유하지 않는 아토르바스타틴 칼슘의형태를 제조하는 방법 - Google Patents

실질적으로 불순물을 함유하지 않는 아토르바스타틴 칼슘의형태를 제조하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아토르바스타틴 칼슘 에폭사이드 디하이드록시 (AED)의 제조에 관한 것이다. 샘플 내 AED 양의 측정시 AED를 표준 또는 마커로서 사용할 수 있다. 따라서 실질적으로 AED를 함유하지 않는 아토르바스타틴 칼슘을 제조하는 도구로서 AED를 사용할 수 있다.

Description

실질적으로 불순물을 함유하지 않는 아토르바스타틴 칼슘의 형태를 제조하는 방법 {PROCESS FOR PREPARING FORMS OF ATORVASTATIN CALCIUM SUBSTANTIALLY FREE OF IMPURITIES}
본 출원은 미국 가출원 60/613,687호 (2004년 9월 28일 출원)를 우선권으로 주장하며, 이는 본 명세서에 참고 인용된다
발명 분야
본 발명은 아토르바스타틴 칼슘 불순물 및 실질적으로 불순물을 함유하지 않는 아토르바스타틴 칼슘을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 (βR, δR)-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 ("아토르바스타틴")은 당분야에 잘 공지되어 있고 특히 미국 특허 번호 4,681,893호, 5,273,995호 내에 잘 설명되어 있다.
[화학식 I]
Figure 112008052294453-pat00002
아토르바스타틴 칼슘은 스타틴이라 명명되는 약물 부류의 구성원이다. 스타틴 약물은 심혈관 질환 위험이 있는 환자의 혈류에서 저밀도 지단백질(LDL) 입자의 농도를 감소시킬 수 있는 최근들어 가장 효과적인 치료 약물이라 여겨진다. 혈류에서의 LDL의 고농도는 혈류를 차단하고 파열되어 혈전증을 촉진할 수 있는 관상동맥 손상 형성과 연관되어 있다. Goodman and Gilman의 The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9th ed. 1996) 참조. 혈장 LDL 농도를 감소시키면 심혈관 질환이 있는 환자 및 심혈관 질환은 없지만 고콜레스테롤혈증이 있는 환자에서의 임상 사건 위험을 감소시키는 것으로 확인되었다. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.
아토르바스타틴 칼슘은 Pfizer, Inc에서 LIPITOR®라는 이름으로 시판된다. 아토르바스타틴은 미국 특허 번호 4,681,893호에서 최초로 청구되었다. 아토르바스타틴의 헤미-칼슘 염은 미국 특허 번호 5,273,995호에 개시되어 있다. 별개의 결정형은 몇몇의 특허 및 특허 출원에 개시되어 있다. 아토르바스타틴 칼슘의 결정형 I 형, II형, III형 및 IV형은 Warner-Lambert에게 양도된 미국 특허 번호 5,959,156호 및 6,121,461호의 대상이고 아토르바스타틴 칼슘 결정형 V형 및 VIII형은 일반적으로 공유의 공개 출원 번호 WO 01/36384 및 미국 2002/0183378호에 개시되어 있으며 상기 모두 본원에 참고 인용된다.
임의의 합성 화합물과 같이, 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염은 다수의 원천으로부터 생길 수 있는 불순물 또는 외부 화합물을 포함할 수 있다. 이들은 미반응된 출발 물질, 반응의 부산물, 부반응의 산물 또는 분해 산물일 수 있다. 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염 또는 임의의 활성 약학 성분 (API) 중의 불순물은 바람직하지 않으며 극단적인 경우, 그러한 API 함유 제형으로 처리시 환자에게 유해할 수도 있다.
또한 API 내의 불순물은 API 자체 분해에 기인될 수 있는데, 이는 저장 기간 동안 순수한 API의 안정성 및 화학적 합성을 포함하는 제조 방법과 관련되어 있음이 당분야에 알려져 있다. 공정 불순물은 미반응된 출발 물질, 출발 물질내에 포함되는 불순물의 화학적 유도체, 합성 부산물 및 분해 산물을 포함한다.
API의 유효기간의 요인인 안정성 이외에도, 상업상의 제조 방법으로 생성되는 API의 순도는 상업화를 위해서 확실히 필요한 조건이다. 상업상의 제조 과정 동안 도입되는 불순물은 매우 소량으로 한정되어야 하며, 실질적으로는 없는 것이 바람직하다. 예를 들어, API 제조를 위한 ICH Q7A 안내서에 따르면 제조 공정에 있어서 원료의 품질을 규격화하는 단계, 공정 변수, 예컨대 온도, 압력, 시간 및 화학량론적 비율을 조절하는 단계 및 정제 단계, 예컨대 결정화, 증류 및 액체-액체 추 출법을 포함하는 단계를 포함시켜 공정 불순물을 설정 한계값 이하로 유지해야 한다.
화학적 반응의 생성 혼합물이 약학적 표준에 따르는 충분한 순도의 단일 화합물인 경우는 거의 없다. 반응에 사용된 부가 시약 및 반응의 부산물 및 부반응 산물이 또한 대부분의 경우에서 생성 혼합물 내에 존재할 것이다. API, 예컨대 아토르바스타틴 칼슘의 공정 동안 일부 단계에서는, 일반적으로 HPLC 또는 TLC 분석법으로 순도를 분석하여 연속되는 공정에 적합한지, 그리고 궁극적으로는 약학적 생성물에 사용하기 적당한지를 결정해야 한다. 완전한 순도는 일반적으로는 도달할 수 없는 이론적인 이상값이기 때문에 API가 완전히 순수할 필요는 없다. 그보다는, API가 가능한한 불순물을 함유하지 않도록 하고 임상 사용에 가능한한 안전하게 하기 위한 순도 표준을 정한다. 상기에 논의된 바와 같이, 미국 식품의약국 지침서는 약간의 불순물의 양을 0.1 % 미만으로 제한하기를 권장하였다.
통상 부반응 산물, 부산물 및 부가 시약(총괄하여 "불순물")은 분광적으로 및/또는 또다른 물리적 방법으로 동정한 후 피크 위치, 예컨대 크로마토그램에서의 피크 위치 또는 TLC 판 상의 점과 관련시킨다. (Strobel p. 953, Strobel, H.A.; Heineman, W.R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, 3rd dd. (Wiley & Sons: New York 1989)). 이 후, 불순물은 예컨대 크로마토그램 내의 상대 위치에서 확인될 수 있고 크로마토그램 내의 그 위치는 컬럼 상에 샘플 주입부터 검출기를 통한 특정 성분의 용리 사이에서 분 단위로 통상 측정된다. 크로마토그램 내의 상대 위치는 "체류 시간(retention time)"으로서 공지되어 있다.
체류 시간은 다수의 기타 요인과 마찬가지로 기계의 조건을 기준으로 하는 평균값에 따라 달라질 수 있다. 불순물의 정확한 확인시 그러한 변수가 나타내는 영향을 줄이기 위해서 당업자는 "상대적 체류 시간"("RRT")을 사용하여 불순물을 확인한다. (Strobel p. 922). 불순물의 RRT는 그의 체류 시간을 기준 마커의 체류 시간으로 나눈 값이다. 검출하기에는 충분히 많고 컬럼을 포화시키지 않기에는 충분히 적은 양으로 혼합물에 첨가되어 있거나 또는 존재하는 API 이외의 화합물을 선택하고 RRT 측정을 위한 기준 마커로서 상기 화합물을 사용하는 것이 유리할 것이다.
약물 제조 연구 및 개발 분야의 당업자는 비교적 순수 상태의 화합물이 "참조 표준액"으로서 이용될 수 있다는 것을 이해한다. 참조 표준액은 정량 분석만을 위해 사용되는 기준 마커와 유사하지만, 미지의 혼합물 내의 참조 표준액의 화합물 양을 정량하는데도 사용된다. 참조 표준액은, 동일한 기술을 사용하여 기지 농도의 참조 표준액의 용액 및 미지의 혼합물을 분석할 때 "외부 표준액"이 된다. (Strobel p. 924, Snyder p. 549, Snyder, L.R.; Kirkland, J.J. Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed. (John Wiley & Sons: New York 1979)). 혼합물 내의 화합물 양은 검출기 반응의 규모를 비교하여 측정될 수 있다. 미국 특허 번호 6,333,198호를 또한 참조하고 이는 본원에 참고 인용되었다.
또한 두 화합물에 대한 검출기의 감도차를 보정하는 "반응 인자"가 미리 결정되었을 경우 참조 표준액을 사용하여 혼합물 중의 또다른 화합물 양을 정량할 수 있다. (Strobel p. 894). 이러한 목적을 위해 참조 표준액은 혼합물에 직접 첨가되 며 "내부 표준액"으로서 알려져 있다. (Strobel p. 925, Snyder p. 552).
참조 표준액을 고의로 첨가하지 않고 미지의 혼합물이 "표준 첨가"로 알려진 기술을 사용하여 참조 표준액 화합물의 검출 가능한 양을 포함할 때 참조 표준액은 내부 표준으로 사용될 수 있다.
"표준 첨가 기술"에 있어서, 내부 표준액을 상이한 기지량으로 첨가하여 둘 이상의 샘플을 제조한다. (Strobel pp. 391-393, Snyder pp. 571, 572). 각 샘플에 첨가되는 참조 표준액의 양에 대한 검출기 반응을 도시(plotting)하고, 플롯을 참조 표준액의 0 농도로 외삽하여 첨가 없이 혼합물 중에 존재하는 참조 표준액으로 인한 검출기 반응의 비율을 측정할 수 있다. (예, Strobel, Fig. 11.4 p. 392 참조). HPLC에서 검출기(예, UV 검출기 또는 굴절률 검출기)가 반응할 수 있고 일반적으로 이 반응은 HPLC 컬럼으로부터 용리되는 각 화합물이 다를 수 있다. 공지된 바와 같이 반응 인자는 컬럼으로부터 용리되는 상이한 화합물에 대한 검출기의 반응 신호 차이를 유발한다.
당업자에게 공지된 바와 같이 불순물의 화학적 구조 및 합성 경로를 해석하고 최종 생성물 중의 불순물 양에 영향을 미치는 변수를 확인하여 공정 불순물의 처리를 크게 향상시킨다.
임의의 합성 화합물처럼 아토르바스타틴 칼슘은 다수의 원천으로부터 생길 수 있는 외부의 화합물 또는 불순물을 포함할 수 있다. 이들은 미반응된 출발 물질, 반응의 부산물, 부반응의 생성물 또는 분해 생성물일 수 있다.
본 출원에 있어서 기준 마커는 API 중의 불순물 N-포르밀 아토르바스타틴 칼 슘이다. 기준 마커의 검출 또는 정량을 이용하여 API 순도를 확립한다. 기준 마커로서 화합물을 사용하기 위해서는 실질적으로 순수한 화합물의 샘플이 필요하다.
따라서, 아토르바스타틴 칼슘 샘플의 불순물 농도를 측정하는 방법이 당분야에 필요한 실정이다.
발명의 개요
하나의 측면에 있어서 본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 분리된 아토르바스타틴 칼슘 유도체-아토르바스타틴 칼슘 에폭시 디하이드록시(AED)를 제공한다.
Figure 112008052294453-pat00003
본 발명의 분리된 AED는 약 1.20, 1.21, 2.37, 4.310, 6.032, 7.00, 7.06-7.29, 7.30, 7.39, 7.41, 7.56 ppm에서 수소의 화학적 이동이 있는 1HNMR 스펙트럼; 약 16.97, 34.66, 103.49, 106.66, 114.72, 120.59, 125.79, 128.21, 128.55, 128.74, 129.06, 129.57, 132.38, 132.51, 135.15, 161.61, 163.23 ppm에서 탄소의 화학적 이동이 있는 13CNMR 스펙트럼; 대략 m/z=472(MNa)+, 454 (MNa-H2O)+, 432 (MH-H2O)+; HPLC 분석에서 약 32분의 체류 시간 (예, 본원 하기에 설명된 것) 및 약 1.88의 상대적 체류 시간을 나타내는 344 (FPhCOC(Ph)=C-CONHPh)+에서 피크를 보유한 MS (ESI+) 스펙트럼으로부터 선택되는 데이타를 특징으로 할 수 있다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은
(a) 아토르바스타틴 칼슘 염 및 극성 유기 용매 또는 물과 이의 혼합물을 메틸렌 블루와 배합하여 용액을 얻는 단계;
(b) 상기 얻은 용액을 약 2∼약 10시간 동안 조사(irradiating)하는 단계;
(c) AED를 회수하는 단계
를 포함하는 AED를 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
바람직하게는, 광산화 반응을 생성하기 위해 산소 또는 공기의 존재하에서 단계 (a)의 용액을 조사한다. 따라서 상기 반응은 개방 용기내에서 수행하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 텅스텐 램프, UV 램프 또는 일광으로 이루어지는 군으로부터 조사의 광원을 선택한다. 더욱 바람직하게는, 조사의 광원은 텅스텐 램프이다. 또한 광원으로서 텅스텐 램프를 사용시 산출량이 증가한다.
여전히 또다른 측면에 있어서, 본 발명은
(a) 소정 양으로 AED를 포함하는 참조 표준액 내의 AED에 상응하는 피크하의 면적을 HPLC로 측정하는 단계;
(b) 아토르바스타틴 칼슘 및 AED를 포함하는 샘플 내의 AED에 상응하는 피크하의 면적을 HPLC로 측정하는 단계;
(c) 단계 (a)의 면적을 단계 (b)의 면적과 비교하여 샘플 내의 AED의 양을 측정하는 단계
를 포함하는 아토르바스타틴 칼슘 내의 AED 농도를 측정하는 방법을 추가로 제공한다,
달리 정의되지 않은 "아토르바스타틴 칼슘"은 미정제 아토르바스타틴 칼슘 또는 임의 형태의 아토르바스타틴, 예컨대 결정형 I형, II형, IV형, V형, VI형, VII형, VIII형, IX형, X형, XI형, XII형 및 비결정형을 포함하는 형태일 수 있다.
바람직하게는, (참조 표준액으로서 AED를 사용하기 위한) 상기 방법에서 사용되는 HPLC법은
(a) 혼합비가 약 60:5:35인 아세토니트릴:테트라하이드로퓨란:물의 혼합물과 아토르바스타틴 칼슘 샘플을 배합하여 용액을 얻는 단계;
(b) 단계 (a)의 용액을 250X4.6 mm KR 100 5C-18 (또는 이와 유사한) 컬럼에 주입하는 단계;
(c) 아세토니트릴:테트라하이드로퓨란:완충액(31:9:60)과 아세토니트릴:완충액 믹스(75:25)의 혼합물을 용리액으로 사용하여 약 50분 동안 컬럼으로부터 샘플을 용리시키는 단계, 및
(d) 상기 샘플 내의 AED 함량을 UV 검출기로 (바람직하게는 254 nm 파장에서) 측정하는 단계
를 포함한다.
하나의 측면에 있어서, 본 발명은
(a) 혼합비가 약 60:5:35인 아세토니트릴:테트라하이드로퓨란:물의 혼합물과 아토르바스타틴 칼슘 샘플을 배합하여 용액을 얻는 단계;
(b) 단계 (a)의 용액을 250X4.6 mm KR 100 5C-18 (또는 이와 유사한) 컬럼에 주입하는 단계;
(c) 아세토니트릴:테트라하이드로퓨란:완충액(31:9:60)과 아세토니트릴:완충액 믹스(75:25)의 혼합물을 용리액으로 사용하여 약 50분 동안 컬럼으로부터 샘플을 용리시키는 단계, 및
(d) 상기 샘플 내의 AED 함량을 UV 검출기로 (바람직하게는 254 nm 파장에서) 측정하는 단계
를 포함하는 아토르바스타틴 칼슘을 분석하는 HPLC 방법을 제공한다.
완충액은 pH가 약 5인 약 0.05 M 농도의 NH4H2PO4 수용액 및 수산화암모늄을 포함하는 것이 바람직하다. NH4H2PO4 수용액과 수산화암모늄의 비율은 각각 약 1 대 4인 것이 바람직하다.
완충액 믹스는 상기 완충액과 테트라하이드로퓨란을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 완충액과 테트라하이드로퓨란의 부피비는 약 9 대 60인 것이 바람직하다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은
(a) 하나 이상의 아토르바스타틴 칼슘 뱃치(batches)에서 하나 이상의 샘플을 얻는 단계;
(b) 단계 (a)의 각 샘플 내의 AED 농도를 측정하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 수행된 측정 또는 측정들을 기준으로, HPLC로 측정시 AED 농도가 약 0.10 w/w 미만으로 포함되는 아토르바스타틴 칼슘 뱃치를 선별하는 단 계; 및
(d) 단계 (c)에서 선별된 뱃치를 사용하여 상기 임의 형태의 아토르바스타틴 칼슘을 제조하는 단계
를 포함하는 HPLC로 측정시 AED를 약 0.10 w/w 미만으로 포함하는 아토르바스타틴 칼슘의 형태를 제조하는 방법을 제공한다.
단계 (a)의 아토르바스타틴 칼슘 샘플은 충분히 낮은 농도로 AED를 포함하는 것이 바람직하다. 단계 (a)의 아토르바스타틴 칼슘 샘플은 HPLC로 측정시 AED를 약 0.05 w/w 미만으로 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
바람직하게는, 상기 임의 형태의 아토르바스타틴 칼슘은 I형, II형, IV형, V형, VI형, VII형, VIII형, IX형, X형, XI형, XII형 및 비결정형을 의미하지만 이에 한정되지 않는다.
단계 (b)의 측정에 따라 단계 (a)의 아토르바스타틴 칼슘 샘플이 HPLC로 측정시 AED를 약 0.10 w/w 이상으로 포함할 때, 단계 (c)을 수행하기 전에 샘플을 정제할 수 있다.
정제 후 얻은 단계 (a)의 아토르바스타틴 칼슘 샘플은 HPLC로 측정시 AED를 약 0.10 w/w 미만으로 포함하는 것이 바람직하며, HPLC로 측정시 AED를 약 0.05 w/w 미만으로 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 아토르바스타틴 칼슘 샘플 내의 AED 농도를 감소시키는 방법으로서, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형을 유기 용매, 물 또는 이의 혼합물에 용해시키고 결정화하여 AED의 농도가 감소된 아토르바스타틴 칼슘을 얻는 방법을 제공한다.
정제 후에 얻은 아토르바스타틴 칼슘 샘플은 HPLC로 측정시 AED를 바람직하게는 약 0.10 w/w 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.05 w/w 미만으로 포함한다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형은 임의 형태의 아토르바스타틴, 예컨대 I형, II형, IV형, V형, VI형, VII형, VIII형, IX형, X형, XI형, XII형 및 비결정형일 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 비결정형일 경우, 에스테르와 C5 -10 환식 또는 지방족 탄화수소의 혼합물, 극성 비양자성 유기 용매 또는 C6 -10 방향족 탄화수소와 극성 유기 용매의 혼합물로부터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘의 비결정형을 얻는 것이 바람직하다. 에스테르는 에틸아세테이트가 바람직하다. 바람직한 C5-10 환식 또는 지방족 탄화수소는 헥산이다. 극성 유기 용매는 케톤 또는 니트릴이 바람직하다. 바람직한 케톤은 아세톤이다. 바람직한 니트릴은 아세토니트릴이다. C6-10 방향족 탄화수소는 톨루엔이 바람직하다. 바람직한 극성 유기 용매는 테트라하이드로퓨란이다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 I형일 경우, 수혼화성 유기 용매와 물의 혼합물로부터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘형 I형을 얻는다. 극성 유기 용매는 C1 -4 알콜 및 에테르의 혼합물이 바람직하다. C1 -4 알콜은 메탄올이 바람직하다. 바람직한 에테르는 메틸tert부틸에테르이다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 II형일 경우, 수혼화성 유기 용매와 물의 혼합물로부터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘형 II형을 얻는다. 수혼화성 유기 용매는 C1 -4 알콜이 바람직하다. C1 -4 알콜은 메탄올이 바람직하다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 IV형일 경우, 수혼화성 유기 용매, 물 및 이의 혼합물로부터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘형 IV형을 얻는다. 수혼화성 유기 용매는 C1 -4 알콜이 바람직하다. C1 -4 알콜은 메탄올, 에탄올 또는 1-부탄올이 바람직하다. 수혼화성 유기 용매와 물의 혼합물이 사용될 경우, 수혼화성 유기 용매는 에탄올이 바람직하다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 V형일 경우, 수혼화성 유기 용매 및 물의 혼합물로부터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘형 V형을 얻는다. 수혼화성 유기 용매는 C1 -4 알콜이 바람직하다. C1 -4 알콜은 에탄올이 바람직하다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 VI형일 경우, 극성 비양자성 유기 용매 및 물의 혼합물로부터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘형 VI형을 얻는다. 극성 비양자성 유기 용매는 케톤이 바람직하다. 케톤은 아세톤이 바람직하다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 VII형일 경우, C1 -4 알콜로부 터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘형 VII형을 얻는다. C1 -4 알콜은 에탄올이 바람직하다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 VIII형일 경우, 수혼화성 유기 용매, 물 및 이의 혼합물로부터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘형 VIII형을 얻는다. 수혼화성 유기 용매는 C1 -4 알콜이 바람직하다. C1 -4 알콜은 에탄올, 메탄올, 1-부탄올 또는 이소-프로판올이 바람직하다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 IX형일 경우, 수혼화성 유기 용매, C5 -10 지방족 탄화수소, 물 및 이의 혼합물로부터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘형 IX형을 얻는다. 수혼화성 유기 용매는 C1 -4 알콜이 바람직하다. C1 -4 알콜은 에탄올, 1-부탄올 또는 이소-프로판올이 바람직하다. C5 -10 지방족 탄화수소는 헥산이 바람직하다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 X형일 경우, 수혼화성 유기 용매 및 물의 혼합물로부터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘형 X형을 얻는다. 수혼화성 유기 용매는 C1 -4 알콜이 바람직하다. C1 -4 알콜은 에탄올이 바람직하다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 XI형일 경우, 극성 비양자성 유기 용매 또는 수혼화성 유기 용매로부터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘형 XI형을 얻는다. 극성 비양자성 유기 용매는 케톤이 바람직하다. 수혼화성 유기 용매는 C1 -4 알콜이 바람직하다. 케톤은 메틸에틸케톤이 바람직하다. 바람직한 C1 -4 알콜은 이소프로판올이다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 XII형일 경우, 수혼화성 유기 용매 및 물의 혼합물로부터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘형 XII형을 얻는다. 수혼화성 유기 용매는 C1 -4 알콜이 바람직하다. C1 -4 알콜은 에탄올이 바람직하다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 분리된 아토르바스타틴 칼슘 유도체-아토르바스타틴 칼슘 에폭시 디하이드록시(AED)를 제공한다:
Figure 112008052294453-pat00004
본 발명의 분리된 AED는 약 1.20, 1.21, 2.37, 4.310, 6.032, 7.00, 7.06-7.29, 7.30, 7.39, 7.41, 7.56 ppm에서 수소의 화학적 이동이 있는 1HNMR 스펙트럼; 약 16.97, 34.66, 103.49, 106.66, 114.72, 120.59, 125.79, 128.21, 128.55, 128.74, 129.06, 129.57, 132.38, 132.51, 135.15, 161.61, 163.23 ppm에서 탄소의 화학적 이동이 있는 13CNMR 스펙트럼; 대략 m/z=472(MNa)+, 454 (MNa-H2O)+, 432 (MH-H2O)+; HPLC 분석에서 약 32분의 체류 시간 (예, 본원 하기에 설명된 것) 및 약 1.88의 상대적 체류 시간을 나타내는 344 (FPhCOC(Ph)=C-CONHPh)+에서 피크를 보유한 MS (ESI+) 스펙트럼으로부터 선택되는 데이타를 특징으로 할 수 있다.
본 발명은
(a) 아토르바스타틴 칼슘 염 및 극성 유기 용매 또는 물과 이의 혼합물을 메틸렌 블루와 배합하여 용액을 얻는 단계;
(b) 상기 얻은 용액을 약 2∼약 10시간 동안 조사하는 단계;
(c) AED를 회수하는 단계
를 포함하는 AED를 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
바람직하게는, C1 -4 알콜 및 니트릴로 이루어지는 군으로부터 극성 유기 용매를 선택한다. C1 -4 알콜은 메탄올 또는 에탄올이 바람직하다. 바람직한 니트릴은 아세토니트릴이다. 바람직하게는, 단계 (a)에서 아세토니트릴 및 물의 혼합물을 사용한다.
바람직하게는, 광산화 반응을 생성하기 위해 산소 또는 공기의 존재 하에서 단계 (a) 용액을 조사한다. 따라서 상기 반응을 바람직하게는 개방 용기에서 수행한다.
바람직하게는, 텅스텐 램프, UV 램프 또는 일광으로 이루어지는 군으로부터 조사의 광원을 선택한다. 더욱 바람직하게는, 조사의 광원은 텅스텐 램프이다. 또한 광원으로서 텅스텐 램프를 사용시 산출량이 증가한다.
바람직하게는, 약 2시간 동안 단계 (a)의 용액을 조사한다.
바람직하게는, 극성 유기 용매 또는 이의 물과의 혼합물을, 더욱 바람직하게는 진공 하에서 증발시킨 후 여과하고 건조시켜 침전물인 미정제 AED를 얻는 것에 의해 미정제 AED를 회수한다.
수비혼화성 극성 유기 용매 또는 극성 유기 용매 및 C5 -8 지방족 탄화수소의 혼합물을 용리액으로서 이용한 실리카겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피 방법으로 회수된 미정제 AED를 정제할 수 있다. 수비혼화성 극성 유기 용매는 디클로로메탄이 바람직하다. 바람직한 극성 유기 용매는 에틸 아세테이트이다.
바람직하게는, 수비혼화성 극성 유기 용매 또는 극성 유기 용매 및 C5 -10 지방족 탄화수소의 혼합물로부터 침전 방법에 의해 AED를 추가 정제할 수 있다. 수비혼화성 극성 유기 용매는 디클로로메탄이 바람직하다. 바람직한 극성 유기 용매는 에틸 아세테이트이다. C5 -10 지방족 탄화수소는 헥산이 바람직하다.
본 발명은
(a) 소정 양으로 AED를 포함하는 참조 표준액 내의 AED에 상응하는 피크하의 면적을 HPLC로 측정하는 단계;
(b) 아토르바스타틴 칼슘 및 AED를 포함하는 샘플 내의 AED에 상응하는 피크 하의 면적을 HPLC로 측정하는 단계;
(c) 단계 (a)의 면적을 단계 (b)의 면적과 비교하여 샘플 내의 AED의 양을 측정하는 단계
를 포함하는 아토르바스타틴 칼슘 내의 AED 농도를 측정하는 방법을 추가로 제공한다.
달리 정의되지 않은 "아토르바스타틴 칼슘"은 미정제 아토르바스타틴 칼슘이거나 또는 임의의 형태의 아토르바스타틴, 예컨대 결정형 I형, II형, IV형, V형, VI형, VII형, VIII형, IX형, X형, XI형, XII형 및 비결정형을 포함하는 형태일 수 있다.
바람직하게는, (참조 표준액으로서 AED를 사용하기 위한) 상기 방법에 사용되는 HPLC 방법은
(a) 혼합비가 약 60:5:35인 아세토니트릴:테트라하이드로퓨란:물의 혼합물과 아토르바스타틴 칼슘 샘플을 배합하여 용액을 얻는 단계;
(b) 단계 (a)의 용액을 250X4.6 mm KR 100 5C-18 (또는 이와 유사한) 컬럼에 주입하는 단계;
(c) 아세토니트릴:테트라하이드로퓨란:완충액(31:9:60)과 아세토니트릴:완충액 믹스(75:25)의 혼합물을 용리액으로 사용하여 약 50분 동안 컬럼으로부터 샘플을 용리시키는 단계, 및
(d) 상기 샘플 내의 AED 함량을 UV 검출기로 (바람직하게는 254 nm 파장에서) 측정하는 단계
를 포함한다.
본 발명은
(a) 혼합비가 약 60:5:35 비율의 아세토니트릴:테트라하이드로퓨란:물의 혼합물과 아토르바스타틴 칼슘 샘플을 배합하여 용액을 얻는 단계;
(b) 단계 (a)의 용액을 250X4.6 mm KR 100 5C-18 (또는 이와 유사한) 컬럼에 주입하는 단계;
(c) 아세토니트릴:테트라하이드로퓨란:완충액(31:9:60)과 아세토니트릴:완충액 믹스(75:25)의 혼합물을 용리액으로 사용하여 약 50분 동안 컬럼으로부터 샘플을 용리시키는 단계, 및
(d) 상기 샘플 내의 AED 함량을 UV 검출기로 (바람직하게는 254 nm 파장에서) 측정하는 단계
를 포함하는 아토르바스타틴 칼슘을 분석하는 HPLC 방법을 제공한다.
완충액은 pH 약 5인 약 0.05 M 농도의 NH4H2PO4 수용액 및 수산화암모늄을 포함하는 것이 바람직하다. NH4H2PO4 수용액과 수산화암모늄의 비율은 각각 약 1 대 4인 것이 바람직하다.
완충액 믹스는 상기 완충액과 테트라하이드로퓨란을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 완충액과 테트라하이드로퓨란의 부피비는 약 9 대 60인 것이 바람직하다.
본 발명은
(a) 하나 이상의 아토르바스타틴 칼슘 뱃치(batches)의 하나 이상의 샘플을 얻는 단계;
(b) 단계 (a)의 각 샘플 내의 AED 농도를 측정하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 수행된 측정 또는 측정들을 기준으로, HPLC로 측정시 AED 농도가 약 0.10 w/w 미만으로 포함되는 아토르바스타틴 칼슘 뱃치를 선별하는 단계; 및
(d) 단계 (c)에서 선별된 뱃치를 사용하여 상기 임의 형태의 아토르바스타틴 칼슘을 제조하는 단계
를 포함하는 HPLC로 측정시 AED를 약 0.10 w/w 미만으로 포함하는 아토르바스타틴 칼슘의 형태를 제조하는 방법을 제공한다.
단계 (a)의 아토르바스타틴 칼슘 샘플은 충분히 낮은 농도로 AED를 포함하는 것이 바람직하다. 단계 (a)의 아토르바스타틴 칼슘 샘플은 HPLC로 측정시 AED를 약 0.05 w/w 미만으로 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
바람직하게는, 상기 임의 형태의 아토르바스타틴 칼슘은 I형, II형, IV형, V형, VI형, VII형, VIII형, IX형, X형, XI형, XII형 및 비결정형을 의미하지만 이에 한정되지 않는다.
단계 (b)의 측정에 따라 단계 (a)의 아토르바스타틴 칼슘 샘플이 HPLC로 측정시 AED를 약 0.10 w/w 이상으로 포함할 때, 단계 (c)을 수행하기 전에 샘플을 정제할 수 있다.
정제 후 얻은 단계 (a)의 아토르바스타틴 칼슘 샘플은 HPLC로 측정시 AED를 약 0.10 w/w 미만으로 포함하는 것이 바람직하며, 약 0.05 w/w 미만으로 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
유기 용매, 물 또는 이의 혼합물로부터 결정화에 의해 정제를 수행할 수 있다.
본 발명은 아토르바스타틴 칼슘 샘플 내의 AED 농도를 감소시키는 방법으로서, 아토르바스타틴 칼슘형을 유기 용매, 물 또는 이의 혼합물에 용해시키고 결정화하여 AED의 농도가 감소된 아토르바스타틴 칼슘을 얻는 방법을 제공한다.
정제 후에 얻은 아토르바스타틴 칼슘 샘플은 HPLC로 측정시 AED를 바람직하게는 약 0.10 w/w 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.05 w/w 미만으로 포함한다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형은 임의 형태의 아토르바스타틴, 예컨대 I형, II형, IV형, V형, VI형, VII형, VIII형, IX형, X형, XI형, XII형 및 비결정형일 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 비결정형일 경우, 에스테르와 C5 -10 환식 또는 지방족 탄화수소의 혼합물, 극성 비양자성 유기 용매 또는 C6 -10 방향족 탄화수소와 극성 유기 용매의 혼합물로부터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘의 비결정형을 얻는 것이 바람직하다. 에스테르는 에틸아세테이트가 바람직하다. 바람직한 C5-10 환식 또는 지방족 탄화수소는 헥산이다. 극성 유기 용매는 케톤 또는 니트릴이 바람직하다. 바람직한 케톤은 아세톤이다. 바람직한 니트릴은 아세토니트릴이다. C6-10 방향족 탄화수소는 톨루엔이 바람직하다. 바람직한 극성 유기 용매는 테트라하 이드로퓨란이다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 I형일 경우, 수혼화성 유기 용매와 물의 혼합물로부터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘형 I형을 얻는다. 극성 유기 용매는 C1 -4 알콜 및 에테르의 혼합물이 바람직하다. C1 -4 알콜은 메탄올이 바람직하다. 바람직한 에테르는 메틸tert부틸에테르이다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 II형일 경우, 수혼화성 유기 용매와 물의 혼합물로부터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘형 II형을 얻는다. 수혼화성 유기 용매는 C1 -4 알콜이 바람직하다. C1 -4 알콜은 메탄올이 바람직하다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 IV형일 경우, 수혼화성 유기 용매, 물 및 이의 혼합물로부터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘형 IV형을 얻는다. 수혼화성 유기 용매는 C1 -4 알콜이 바람직하다. C1 -4 알콜은 메탄올, 에탄올 또는 1-부탄올이 바람직하다. 수혼화성 유기 용매와 물의 혼합물이 사용될 경우, 수혼화성 유기 용매는 에탄올이 바람직하다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 V형일 경우, 수혼화성 유기 용매 및 물의 혼합물로부터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘형 V형을 얻는다. 수혼화성 유기 용매는 C1 -4 알콜이 바람직하다. C1 -4 알콜은 에탄올이 바람직하다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 VI형일 경우, 극성 비양자성 유기 용매 및 물의 혼합물로부터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘형 VI형을 얻는다. 극성 비양자성 유기 용매는 케톤이 바람직하다. 케톤은 아세톤이 바람직하다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 VII형일 경우, C1 -4 알콜로부터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘형 VII형을 얻는다. C1 -4 알콜은 에탄올이 바람직하다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 VIII형일 경우, 수혼화성 유기 용매, 물 및 이의 혼합물로부터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘형 VIII형을 얻는다. 수혼화성 유기 용매는 C1 -4 알콜이 바람직하다. C1 -4 알콜은 에탄올, 메탄올, 1-부탄올 또는 이소-프로판올이 바람직하다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 IX형일 경우, 수혼화성 유기 용매, C5 -10 지방족 탄화수소, 물 및 이의 혼합물로부터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘형 IX형을 얻는다. 수혼화성 유기 용매는 C1 -4 알콜이 바람직하다. C1 -4 알콜은 에탄올, 1-부탄올 또는 이소-프로판올이 바람직하다. C5 -10 지방족 탄화수소는 헥산이 바람직하다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 X형일 경우, 수혼화성 유기 용매 및 물의 혼합물로부터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘형 X형을 얻는다. 수혼화성 유기 용매는 C1 -4 알콜이 바람직하다. C1 -4 알콜은 에탄올이 바람직하 다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 XI형일 경우, 극성 비양자성 유기 용매 또는 수혼화성 유기 용매로부터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘형 XI형을 얻는다. 극성 비양자성 유기 용매는 케톤이 바람직하다. 수혼화성 유기 용매는 C1 -4 알콜이 바람직하다. 케톤은 메틸에틸케톤이 바람직하다. 바람직한 C1 -4 알콜은 이소프로판올이다.
바람직하게는, 선택된 아토르바스타틴 칼슘형이 XII형일 경우, 수혼화성 유기 용매 및 물의 혼합물로부터 결정화를 수행하여 아토르바스타틴 칼슘형 XII형을 얻는다. 수혼화성 유기 용매는 C1 -4 알콜이 바람직하다. C1 -4 알콜은 에탄올이 바람직하다.
경우에 따라, 결정화 과정을 필요한 대로 반복하여 목적하는 아토르바스타틴 칼슘 순도를 얻을 수 있다.
아토르바스타틴 칼슘의 순도 수준을 유지하기 위해서, 샘플을 약 8℃ 미만에서 온도를 유지하고 바람직하게는 약 4℃ 미만에서 온도를 유지한다.
일부 바람직한 구체예에 관하여 본 발명에서 설명하였지만 다른 구체예도 본 명세서의 고찰을 통해 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명은 조성물 제조 및 본 발명의 사용 방법을 상세히 기술하는 하기 실시예를 참고인용하여 추가 정의한다. 본 발명의 범위에서 벗어나지 않고 재료 및 방법에 다수의 변형이 가능하다는 것이 당업자에게 분명할 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1: AED의 HPLC 크로마토그램
도 2: AED의 1HNMR 스펙트럼
도 3: AED의 13CNMR 스펙트럼
도 4: AED의 MS 스펙트럼
일반법
Bruker DPX (1HNMR에 대해 300MHz, 13CNMR에 대해 150MHz), 용매 CDCl3 상에서 NMR 분석을 실시하였다.
ESI+ 방법에 의해 Micromass Q-TOS 상에서 질량 분석을 실시하였다.
HPLC 방법
컬럼 & 패킹(Packing): Kromasil KR 100 5C-18 250x4.6mm가 적당함.
용리액 A: 아세토니트릴:테트라하이드로퓨란:완충액 31:9:60
용리액 B: 아세토니트릴:완충액 믹스 75:25
완충액 용액: (약 1:4로 희석된) NH4OH을 사용하여 pH 5.0으로 조절되는 0.05M NH4H2PO4 수용액
완충액 믹스: 60 부피 완충액 대 9 부피 THF의 완충액 용액 및 THF의 혼합물
구배 조건:
시간(분) % 용리액 A % 용리액 B 유속
0 100 0 1.8
20 100 0 1.8
30 45 55 2.0
40 0 100 2.5
50 0 100 2.5
검출기: 254 nm
희석제: 60:5:35 아세토니트릴:테트라하이드로퓨란:물
실시예 1: 아토르바스타틴 에폭시 디하이드록시 합성
아세토니트릴-물(1200 ㎖-800 ㎖)의 혼합물 중에 아토르바스타틴 칼슘 염(1.O g)을 용해시킨 후 메틸렌 블루(1 mg)를 상기 용액에 첨가하였다. 이 용액을 상온의 개방 플라스크 내에서 교반하고 2시간 동안 가시광(텅스텐 램프, 100 W, 10 cm 거리)으로 조사하였다. 아세토니트릴을 진공하에서 증발시키고 침전된 고체를 여과한 후 건조시켜 32 및 33분에서 불순물을 함유한 미정제 생성물(0.5 g)을 얻었다. (HPLC 조절)
실리카겔 상에서 용리액으로서 디클로로메탄을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물 (3.6 g)을 정제시켜 32 및 33분에 불순물의 혼합물(1.6 g)을 얻었다. 디클로로메탄 (15 ㎖) 중에 상기 생성물을 용해시켰다. 상기 용액을 상온에서 교반하는 동안 수분내에 고체가 침전되었다. 상기 고체를 여과한 후 건조시켜 생성물(80 mg)을 얻었다.
실시예 2: 형태 VIII의 결정화
에탄올 96 % (150 ㎖)의 끓는 용액에 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염 형태 V (5 g)을 첨가하여 용액을 얻었다. 상기 용액을 2시간(아토르바스타틴 헤미-칼슘을 재결정화시키는 시간) 동안 환류시킨 후 1.5시간 동안 20℃로 냉각하고 상기 온도에서 16시간 동안 더 교반하였다. 진공 오븐 내에서 24시간 동안 40℃에서, 이 후 24시간 동안 60℃에서 여과 건조하여 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염 형태 VIII를 얻었다.
실시예 3: 아토르바스타틴 칼슘 형태의 결정화
결정화 매체를 변경하여 실시예 2의 방법을 수정하여 하기 결정형을 얻었다.
결정형 결정화 매체
비결정형 에틸 아세테이트/n-헥산 (에스테르/지방족 또는 환식 또는 분지형 탄화수소)
비결정형 아세톤 아세토니트릴
비결정형 THF/톨루엔
I 형 미량의 MTBE/MeOH/물
II 형 MeOH/물
IV 형 1-부탄올 EtOH/물 MeOH
V 형 EtOH/물
VI 형 아세톤/물
VII 형 EtOH
VIII 형 EtOH, MeOH/물 EtOH 1-부탄올/물 IPA/물
IX 형 1-부탄올 1-부탄올/n-헥산 1-부탄올/IPA 1-부탄올/물 EtOH 1-부탄올/EtOH
X 형 EtOH/물
XI 형 MEK IPA
XII 형 EtOH/물
도 1: AED의 HPLC 크로마토그램
도 2: AED의 1HNMR 스펙트럼
도 3: AED의 13CNMR 스펙트럼
도 4: AED의 MS 스펙트럼

Claims (10)

  1. (a) 아토르바스타틴 칼슘 에폭시 디하이드록시(AED)를 포함하는 참조 표준액 내의 AED에 상응하는 피크하의 면적을 HPLC로 측정하는 단계;
    (b) 아토르바스타틴 칼슘 및 AED를 포함하는 샘플 내의 AED에 상응하는 피크하의 면적을 HPLC로 측정하는 단계;
    (c) 단계 (a)의 면적을 단계 (b)의 면적과 비교하여 샘플 내의 AED의 양을 측정하는 단계
    를 포함하는 아토르바스타틴 칼슘 내의 아토르바스타틴 칼슘 에폭시 디하이드록시(AED) 농도를 측정하는 방법으로서,
    상기 AED는 하기 식을 갖는 것인 방법:
    Figure 112009040551020-pat00009
    .
  2. 제1항에 있어서, 아토르바스타틴 칼슘은 미정제 아토르바스타틴 칼슘인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (a), 단계 (b) 또는 두 단계 모두에서의 HPLC로 측정하는 단계는
    (i) 부피비가 60:5:35인 아세토니트릴:테트라하이드로퓨란:물의 혼합물과 샘플 또는 참조 표준액을 배합하여 용액을 얻는 단계;
    (ii) 단계 (i)의 용액을 250 X 4.6 mm KR 100 5C-18 컬럼에 주입하는 단계;
    (iii) 용리액 A 및 용리액 B의 혼합물을 사용하여 50분 동안 컬럼으로부터 표준액 또는 샘플을 용리하는 단계로서, 상기 용리액 A는 부피비가 31:9:60인 아세토니트릴:테트라하이드로퓨란:완충액의 혼합물이고, 상기 용리액 B는 부피비가 75:25인 아세토니트릴:완충액 믹스의 혼합물이고, 상기 완충액 믹스는 완충액과 테트라하이드로퓨란의 혼합물인 단계; 및
    (iv) 상기 표준액 또는 샘플 내의 AED 함량을 UV 검출기로 측정하는 단계
    를 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, UV 파장은 254 nm인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 완충액은 pH가 5이고, 0.05 M 농도의 NH4H2PO4 수용액을 포함하는 방법.
  6. 제3항에 있어서, 완충액 믹스 내의 완충액과 테트라하이드로퓨란의 부피비는 9:60인 방법.
  7. (a) 희석제와 아토르바스타틴 칼슘 샘플 또는 아토르바스타틴 칼슘 에폭시 디하이드록시(AED)를 포함하는 참조 표준액을 배합하여 용액을 얻는 단계로서, 상기 희석제는 부피비가 60:5:35인 아세토니트릴:테트라하이드로퓨란:물의 혼합물인 단계;
    (b) 단계 (a)의 용액을 250 X 4.6 mm KR 100 5C-18 컬럼에 주입하는 단계;
    (c) 용리액 A 및 용리액 B의 혼합물을 사용하여 50분 동안 컬럼으로부터 표준액 또는 샘플을 용리하는 단계로서, 상기 용리액 A는 부피비가 31:9:60인 아세토니트릴:테트라하이드로퓨란:완충액의 혼합물이고, 상기 용리액 B는 부피비가 75:25인 아세토니트릴:완충액 믹스의 혼합물이고, 상기 완충액 믹스는 완충액과 테트라하이드로퓨란의 혼합물인 단계; 및
    (d) 상기 표준액 및 샘플 내의 AED 함량을 UV 검출기로 측정하는 단계
    를 포함하는 아토르바스타틴 칼슘의 순도를 분석하는 HPLC 방법으로서,
    상기 AED는 하기 식을 갖는 것인 방법:
    Figure 112009040551020-pat00010
    .
  8. 제7항에 있어서, UV 파장은 254 nm인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 완충액은 pH가 5이고, 0.05 M 농도의 NH4H2PO4 수용액을 포함하는 방법.
  10. 제7항에 있어서, 완충액 믹스 내의 완충액과 테트라하이드로퓨란의 부피비는 9:60인 방법.
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