ES2298381T3 - Composiciones farmaceuticas de amlodipino y atorvastatina. - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende dos componentes: (a) un componente que comprende una granulación de atorvastatina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma y un vehículo incluyendo un agente alcalinizante seleccionado de carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y fosfato de tricalcio; y (b) un segundo componente que comprende amlodipino o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un vehículo excluyendo un agente alcalinizante que forma un pH superior a 5; en la que los dos componentes se combinan para formar una composición final para una forma de dosificación sólida.

Description

Composiciones farmacéuticas de amlodipino y atorvastatina.
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden amlodipino y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y atorvastatina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y a un procedimiento para la preparación de las mismas, así como a su uso en la preparación de medicamentos para el tratamiento de sujetos que padecen angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia y/o hipercolesterolemia combinadas y para tratar sujetos que presentan síntomas de riesgo cardiaco, incluyendo sujetos humanos.
Antecedentes de la invención
La conversión de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) en mevalonato es una etapa temprana y limitativa de la velocidad en la ruta biosintética del colesterol. Esta etapa está catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa. Las estatinas inhiben la catalización de esta conversión por la HMG-CoA reductasa. Como tales, las estatinas son agentes hipolipemiantes colectivamente potentes.
La atorvastatina cálcica, dada a conocer en la patente estadounidense número 5.273.995, se vende actualmente como Lipitor®, que tiene el nombre químico sal cálcica trihidratada del ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico (2:1) y la fórmula
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La atorvastatina y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma son inhibidores selectivos, competitivos de la HMG-CoA reductasa. Como tal, la atorvastatina cálcica es un potente compuesto hipolipemiante y por tanto es útil como agente hipolipidémico y/o hipocolesterolémico.
La patente estadounidense número 4.681.893 da a conocer ciertas trans-6-[2-(3- o 4-carboxamido-sustituido-pirrol-1-il)alquil]-4-hidroxi-piran-2-onas incluyendo trans (\pm)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-[(2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida.
La patente estadounidense número 5.273.995 da a conocer el enantiómero que tiene la forma R del ácido de anillo abierto de trans-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-[(2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida, es decir, ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilami-
no)-carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico que es atorvastatina.
Las patentes estadounidenses números 5.003.080; 5.097.045; 5.103.024; 5.124.482; 5.149.837; 5.155.251;
5.216.174; 5.245.047; 5.248.793; 5.280.126; 5.397.792; 5.342.952; 5.298.627; 5.446.054; 5.470.981;
5.489.690; 5.489.691; 5.510.488; 5.998.633 y 6.087.511 dan a conocer diversos procedimientos y productos intermedios clave para preparar atorvastatina.
Se dan a conocer formas cristalinas de atorvastatina cálcica en las patentes estadounidenses números 5.969.156 y 6.121.461.
Se dan a conocer formulaciones orales estables de atorvastatina cálcica en las patentes estadounidenses número 5.686.104 y 6.126.971.
Se dan a conocer amlodipino y compuestos de dihidropiridina relacionados en la patente estadounidense número 4.572.909 como potentes agentes antiisquémicos y antihipertensores. La patente estadounidense número 4.879.303, da a conocer la sal bencenosulfonato de amlodipino (también denominada amlodipino besilato). Amlodipino y amlodipino besilato son bloqueantes de canales de calcio potentes y de larga duración. Como tales, amlodipino, amlodipino besilato y otras sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de amlodipino tienen utilidad como agentes antihipertensores y como agentes antiisquémicos. También se da a conocer en la patente estadounidense número 5.155.120 que amlodipino y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tienen utilidad en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva. Amlodipino besilato se vende actualmente como Norvasc®. Amlodipino tiene la fórmula
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La aterosclerosis es una afección caracterizada por depósitos de lípidos distribuidos irregularmente en la íntima de las arterias, incluyendo arterias coronarias, carótidas y periféricas. La cardiopatía coronaria aterosclerótica (denominada a continuación en el presente documento "CHD") representa el 53% de todas las muertes atribuibles a un acontecimiento cardiovascular. La CHD representa casi la mitad (aproximadamente 50-60 mil millones de dólares) de los gastos sanitarios cardiovasculares de los Estados Unidos y aproximadamente el 6% de la factura médica nacional global cada año. A pesar de los intentos de modificar factores de riesgo secundarios tales como, entre otros, el tabaco, la obesidad y la falta de ejercicio, y el tratamiento de la dislipidemia con modificación de la dieta y terapia farmacológica, la CHD sigue siendo la causa más común de muerte en los Estados Unidos.
Niveles altos de colesterol en sangre y lípidos en sangre son afecciones implicadas en la aparición de la aterosclerosis. Se conoce bien que los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) son eficaces en la disminución del colesterol plasmático en sangre, especialmente lipoproteínas de baja densidad - colesterol (LDL-C) en el hombre (Brown y Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981; 305(9):515-517). Se ha establecido ahora que la disminución de los niveles de LDL-C proporciona protección frente a la cardiopatía coronaria (véase, por ejemplo, The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994; 344:1383-1389; y Shepherd J. et al., Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. New England Journal of Medicine, 1995,333:1301-1307).
La angina de pecho es un grave dolor opresivo en el tórax, que irradia a menudo desde el precordio hasta el hombro izquierdo y hacia abajo del brazo izquierdo. A menudo la angina de pecho se debe a isquemia del corazón y está provocada normalmente por enfermedad coronaria.
Actualmente, el tratamiento de la angina de pecho sintomática varía significativamente de un país a otro. En los Estados Unidos, los pacientes que presentan angina de pecho sintomática, estable, se tratan frecuentemente con procedimientos quirúrgicos o angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA). Los pacientes que se someten a PTCA o a otros procedimientos quirúrgicos diseñados para tratar la angina de pecho experimentan frecuentemente complicaciones tales como reestenosis. Esta reestenosis puede manifestarse o bien como una respuesta proliferativa a corto plazo al traumatismo inducido por la angioplastia o como una progresión a largo plazo del proceso aterosclerótico tanto en vasos de injerto como segmentos sometidos a angioplastia.
El tratamiento sintomático de la angina de pecho implica el uso de varios fármacos, frecuentemente como una combinación de dos o más de las siguientes clases: beta bloqueantes, nitratos y bloqueantes de canales de calcio. La mayoría, si no todos, de estos pacientes requieren terapia con un agente hipolipemiante también. El programa nacional de educación sobre el colesterol (National Cholesterol Education Program) (NCEP) reconoce a los pacientes con arteriopatía coronaria existente como una clase especial que requiere un tratamiento agresivo del LDL-C elevado.
El amlodipino ayuda a prevenir la isquemia miocárdica en pacientes con angina de pecho de esfuerzo reduciendo la resistencia periférica total, o poscarga, lo que reduce la tasa de producto de presión y por tanto, la demanda miocárdica de oxígeno en cualquier nivel particular de ejercicio. En pacientes con angina de pecho vasoespástica, se ha demostrado que amlodipino bloquea la constricción y por tanto restaura el suministro miocárdico de oxígeno. Además, se ha mostrado que amlodipino aumenta el suministro miocárdico de oxígeno dilatando las arterias coronarias.
La hipertensión coexiste frecuentemente con la hiperlipidemia y ambas se consideran que son factores de riesgo principales para desarrollar enfermedad cardiaca, dando como resultado finalmente acontecimientos cardiacos adversos. Esta agrupación de riesgos se debe potencialmente a un mecanismo común. Además, la conformidad del paciente con el tratamiento de la hipertensión es generalmente mejor que la conformidad del paciente con la hiperlipidemia. Por tanto, sería ventajoso para los pacientes tener una única terapia que trate ambas afecciones.
La cardiopatía coronaria es una enfermedad multifactorial en la que la incidencia y la gravedad están afectadas por el perfil lipídico, la presencia de diabetes y el sexo del sujeto. La incidencia también está afectada por el tabaco y la hipertrofia ventricular izquierda, que es secundaria a la hipertensión. Para reducir de manera significativa el riesgo de cardiopatía coronaria, es importante tratar el espectro de riesgo completo. Por ejemplo, los ensayos de intervención sobre hipertensión no han podido demostrar una normalización completa en la mortalidad cardiovascular debido a la cardiopatía coronaria. El tratamiento con inhibidores de la síntesis de colesterol en pacientes con y sin arteriopatía coronaria reduce el riesgo de morbimortalidad cardiovascular.
El estudio cardiaco Framingham (Framingham Heart Study), un estudio prospectivo en marcha de hombres y mujeres adultos, ha mostrado que pueden usarse ciertos factores de riesgo para predecir el desarrollo de la cardiopatía coronaria (véase Wilson et al., Am. J. Cardiol., 1987; 59(14):91G-94G). Estos factores incluyen la edad, el sexo, el nivel de colesterol total, el nivel de lipoproteínas de alta densidad (HDL), la tensión arterial sistólica, el tabaquismo, la intolerancia a la glucosa y la cardiomegalia (hipertrofia ventricular izquierda en electrocardiograma, ecocardiograma o cardiomegalia en radiografía del tórax). Pueden programarse fácilmente calculadoras y ordenadores usando una función logística de múltiples variables que permita el cálculo de la probabilidad condicional de acontecimientos cardiovasculares. Estas determinaciones, basadas en la experiencia con 5.209 hombres y mujeres que participan en el estudio Framingham, estiman el riesgo de arteriopatía coronaria a lo largo de periodos variables de seguimiento. Los intervalos de incidencia tomados como modelo oscilan entre menos del 1% y más del 80% a lo largo de un intervalo de 6 años seleccionado arbitrariamente. Sin embargo, estas tasas son normalmente inferiores al 10% y raramente superan el 45% en hombres y el 25% en mujeres.
Kramsch et al., Journal of Human Hypertension, 1995; (Supl. 1):53-59, dan a conocer el uso de bloqueantes de canales de calcio, incluyendo amlodipino, para tratar la aterosclerosis. Esa referencia sugiere además que la aterosclerosis puede tratarse con una combinación de amlodipino y un agente hipolipemiante. Ensayos humanos han mostrado que los bloqueantes de canales de calcio tienen efectos beneficiosos en el tratamiento de lesiones ateroscleróticas tempranas (véase, por ejemplo Lichtlen P.R. et al., Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine, Lancet, 1990; 335:1109-1113; y Waters D. et al., A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990; 82:1940-1953). La patente estadounidense número 4.681.893 da a conocer que ciertas estatinas, incluyendo atorvastatina, son agentes hipolipidémicos y como tales son útiles en el tratamiento de la aterosclerosis. Jukema et al., Circulation, 1995; (Supl. 1):1-197, dan a conocer que no existe evidencia de que los bloqueantes de canales de calcio actúen de manera sinérgica en combinación con agentes hipolipemiantes (por ejemplo, inhibidores de la HMG-CoA reductasa), específicamente pravastatina. Orekhov et al., Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997; 11:350, dan a conocer el uso de amlodipino en combinación con lovastatina para el tratamiento de la aterosclerosis.
La solicitud de patente internacional publicada WO 99/11259 da a conocer combinaciones terapéuticas que comprenden amlodipino y atorvastatina. Por tanto, es deseable poder administrar estos dos agentes farmacéuticos a un paciente que necesita una terapia doble. Además, es incluso más deseable poder administrar ambos agentes en una forma de dosificación única.
Por tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosificación estable que tenga buena biodisponibilidad. Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una composición estable con niveles bajos de impurezas y/o degradantes que puedan producirse durante la preparación y/o almacenamiento posterior de la composición. Se ha encontrado de manera sorprendente e inesperada que pueden formularse amlodipino y atorvastatina en una forma de dosificación única que es estable, tiene biodisponibilidad equivalente a la administración de cada agente terapéutico en una forma de dosificación separada y que contiene niveles bajos de impurezas y/o degradantes a pesar de las incompatibilidades conocidas entre amlodipino y atorvastatina.
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Sumario de la invención
Por consiguiente, el primer aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende dos componentes:
(a)
un componente que comprende una granulación de atorvastatina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma y un vehículo incluyendo un agente alcalinizante seleccionado de carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y fosfato de tricalcio; y
(b)
un segundo componente que comprende amlodipino o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un vehículo excluyendo un agente alcalinizante que forma un pH superior a 5, en la que los dos componentes se combinan para formar una composición final para una forma de dosificación sólida.
Un segundo aspecto de la presente invención es un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende:
[A] Una granulación de atorvastatina que comprende:
Etapa (1) -
disolver un agente tensioactivo en agua y añadir e hidratar un aglutinante;
etapa (2) -
mezclar atorvastatina cálcica, un agente alcalinizante seleccionado de carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y fosfato de tricalcio, una carga/diluyente, una carga/diluyente/agente disgregante y un agente disgregante en un aparato de granulación;
etapa (3) -
granular la mezcla en polvo de la etapa (2) con la disolución de la etapa (1) en el aparato de granulación; y
etapa (4) -
secar la granulación en un aparato de secado.
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[B] Una formulación final que comprende:
Etapa (1) -
añadir amlodipino besilato, una carga/diluyente, un agente disgregante y un deslizante a la formulación de atorvastatina;
etapa (2) -
hacer pasar la mezcla en polvo a través de un molino; y
etapa (3) -
combinar la mezcla en polvo molida y un agente lubricante en una mezcladora para proporcionar una composición farmacéutica uniformemente combinada para una forma de dosificación sólida.
Un tercer aspecto de la presente invención es el uso de la composición farmacéutica para la fabricación de un medicamento para tratar sujetos que padecen angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia y/o hipercolesterolemia combinadas, y para la fabricación de un medicamento para tratar sujetos que presentan síntomas de riesgo cardiaco, incluyendo sujetos humanos.
Descripción de los dibujos
La invención se describe además mediante los siguientes ejemplos no limitativos que se refieren a las figuras adjuntas 1 a 18, de las cuales se facilitan a continuación pequeños detalles.
Figura 1: Perfiles de concentración plasmática de amlodipino media - tiempo tras la coadministración de comprimidos de 5 mg de amlodipino y 10 mg de atorvastatina (símbolos en negro) y comprimidos de terapia doble de 5 mg de amlodipino/10 mg de atorvastatina (símbolos en blanco). Los paneles superior e inferior son gráficos lineales y semilogarítmicos, respectivamente.
Figura 2: Perfiles de concentración plasmática de atorvastatina media - tiempo tras la coadministración de comprimidos de 5 mg de amlodipino y 10 mg de atorvastatina (símbolos en negro) y comprimidos de terapia doble de 5 mg de amlodipino/10 mg de atorvastatina (símbolos en blanco). Los paneles superior e inferior son gráficos lineales y semilogarítmicos, respectivamente.
Figura 3: Valores de Cmax de amlodipino individuales tras la coadministración de comprimidos de 5 mg de amlodipino y 10 mg de atorvastatina (referencia) y comprimidos de terapia doble de 5 mg de amlodipino/10 mg de atorvastatina (prueba). Valores medios y del sujeto individual representados mediante triángulos y círculos, respectivamente.
Figura 4: Valores de AUC(0-\infty) de amlodipino individuales tras la coadministración de comprimidos de 3 mg de amlodipino y 10 mg de atorvastatina (referencia) y comprimidos de terapia doble de 5 mg de amlodipino/10 mg de atorvastatina (prueba). Valores medios y del sujeto individual representados mediante triángulos y círculos, respectivamente.
Figura 5: Valores de Cmax de atorvastatina individuales tras la coadministración de comprimidos de 5 mg de amlodipino y 10 mg de atorvastatina (referencia) y comprimidos de terapia doble de 5 mg de amlodipino/10 mg de atorvastatina (prueba). Valores medios y del sujeto individual representados mediante triángulos y círculos, respectivamente.
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Figura 6: Valores de AUC(0-\infty) de atorvastatina individuales tras la coadministración de comprimidos de 5 mg de amlodipino y 10 mg de atorvastatina (referencia) y comprimidos de terapia doble de 5 mg de amlodipino/10 mg de atorvastatina (prueba). Valores medios y del sujeto individual representados mediante triángulos y círculos, respectivamente.
Figura 7: Perfiles de concentración plasmática de amlodipino media - tiempo tras la coadministración de comprimidos de 10 mg de amlodipino y 40 mg de atorvastatina (símbolos en negro) y comprimidos de terapia doble de 10 mg de amlodipino/40 mg de atorvastatina (símbolos en blanco). Los paneles superior e inferior son gráficos lineales y semilogarítmicos, respectivamente.
Figura 8: Perfiles de concentración plasmática de atorvastatina media - tiempo tras la coadministración de comprimidos de 10 mg de amlodipino y 40 mg de atorvastatina (símbolos en negro) y comprimidos de terapia doble de 10 mg de amlodipino/40 mg de atorvastatina (símbolos en blanco). Los paneles superior e inferior son gráficos lineales y semilogarítmicos, respectivamente.
Figura 9: Valores de Cmax de amlodipino individuales tras la coadministración de comprimidos de 10 mg de amlodipino y 40 mg de atorvastatina (referencia) y comprimidos de terapia doble de 10 mg de amlodipino/40 mg de atorvastatina (prueba). Valores medios y del sujeto individual representados mediante triángulos y círculos, respectivamente.
Figura 10: Valores de AUC(0-\infty) de amlodipino individuales tras la coadministración de comprimidos de 10 mg de amlodipino y 40 mg de atorvastatina (referencia) y comprimidos de terapia doble de 10 mg de amlodipino/40 mg de atorvastatina (prueba). Valores medios y del sujeto individual representados mediante triángulos y círculos, respectivamente.
Figura 11: Valores de Cmax de atorvastatina individuales tras la coadministración de comprimidos de 10 mg de amlodipino y 40 mg de atorvastatina (referencia) y comprimidos de terapia doble de 10 mg de amlodipino/40 mg de atorvastatina (prueba). Valores medios y del sujeto individual representados mediante triángulos y círculos, respectivamente.
Figura 12: Valores de AUC(0-\infty) de atorvastatina individuales tras la coadministración de comprimidos de 10 mg de amlodipino y 40 mg de atorvastatina (referencia) y comprimidos de terapia doble de 10 mg de amlodipino/40 mg de atorvastatina (prueba). Valores medios y del sujeto individual representados mediante triángulos y círculos, respectivamente.
Figura 13: Perfiles de concentración plasmática de amlodipino media - tiempo tras la coadministración de comprimidos de 10 mg de amlodipino y 2 x 40 mg de atorvastatina (símbolos en negro) y comprimidos de terapia doble de 10 mg de amlodipino/80 mg de atorvastatina (símbolos en blanco). Los paneles superior e inferior son gráficos lineales y semilogarítmicos, respectivamente.
Figura 14: Perfiles de concentración plasmática de atorvastatina media - tiempo tras la coadministración de comprimidos de 10 mg de amlodipino y 2 x 40 mg de atorvastatina (símbolos en negro) y comprimidos de terapia doble de 10 mg de amlodipino/80 mg de atorvastatina (símbolos en blanco). Los paneles superior e inferior son gráficos lineales y semilogarítmicos, respectivamente.
Figura 15: Valores de Cmax de amlodipino individuales tras la coadministración de comprimidos de 10 mg de amlodipino y 2 x 40 mg de atorvastatina (referencia) y comprimidos de terapia doble de 10 mg de amlodipino/80 mg de atorvastatina (prueba). Valores medios y del sujeto individual representados mediante triángulos y círculos, respectivamente.
Figura 16: Valores de AUC(0-\infty) de amlodipino individuales tras la coadministración de comprimidos de 10 mg de amlodipino y 2 x 40 mg de atorvastatina (referencia) y comprimidos de terapia doble de 10 mg de amlodipino/80 mg de atorvastatina (prueba). Valores medios y del sujeto individual representados mediante triángulos y círculos, respectivamente.
Figura 17: Valores de Cmax. de atorvastatina individuales tras la coadministración de comprimidos de 10 mg de amlodipino y 2 x 40 mg de atorvastatina (referencia) y comprimidos de terapia doble de 10 mg de amlodipino/80 mg de atorvastatina (prueba). Valores medios y del sujeto individual representados mediante triángulos y círculos, respectivamente.
Figura 18: Valores de AUC(0-\infty) de atorvastatina individuales tras la coadministración de comprimidos de 10 mg de amlodipino y 2 x 40 mg de atorvastatina (referencia) y comprimidos de terapia doble de 10 mg de amlodipino/80 mg de atorvastatina (prueba). Valores medios y del sujeto individual representados mediante triángulos y círculos, respectivamente.
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Descripción detallada de la invención
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden amlodipino o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y atorvastatina o una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de la misma.
El amlodipino puede prepararse fácilmente tal como se describe en la patente estadounidense número 4.572.909. El amlodipino besilato, que se vende actualmente como Norvasc®, puede prepararse tal como se describe en la patente estadounidense número 4.879.303. El amlodipino y el amlodipino besilato son bloqueantes de canales de calcio potentes y de larga duración.
La atorvastatina puede prepararse fácilmente tal como se describe en las patentes estadounidenses números
5.273.995 y 5.969.156. La sal hemicálcica de atorvastatina se vende actualmente como Lipitor®.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico y fosforoso, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos tales como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Por tanto, tales sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencensulfonato, toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato y metansulfonato. También se contemplan sales de aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1).
Las sales de adición de ácido de dichos compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de la manera convencional. La forma de base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de la manera convencional. Las formas de base libre difieren de sus formas de sal respectivas un tanto en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a su base libre respectiva para los fines de la presente invención.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Ejemplos de metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Ejemplos de aminas adecuadas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína (véase, por ejemplo, Berge et al., citado anteriormente, 1977).
Las sales de adición de base de dichos compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de la manera convencional. La forma de ácido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre de la manera convencional. Las formas de ácido libre difieren de sus formas de sal respectivas un tanto en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a su ácido libre respectivo para los fines de la presente invención.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que estén englobadas dentro del alcance de la presente invención.
Amlodipino es un compuesto racémico debido a la simetría en la posición 4 del anillo de dihidropiridina. Pueden prepararse los enantiómeros R y S tal como se describe por Arrowsmith et al., J. Med. Chem., 1986; 29:1696. La actividad bloqueante de canales de calcio de amlodipino está limitada sustancialmente al isómero S(-) y a la mezcla racémica que contiene las formas R (+) y S(-) [véase la solicitud de patente internacional número WO 95/05822]. El isómero R(+) no tiene o tiene poca actividad bloqueante de canales de calcio. Sin embargo, el isómero R(+) es un potente inhibidor de la migración de células del músculo liso. Por tanto, el isómero R (+) es útil en el tratamiento o la prevención de la aterosclerosis [véase la solicitud de patente internacional número WO 95/25722]. Basándose en lo anterior, un experto podría elegir el isómero R(+), el isómero S(-) o la mezcla racémica del isómero R(+) y el isómero S(-) para su uso en la combinación de esta invención.
Para la preparación de composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables son sólidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos y supositorios. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregación de comprimidos o una material de encapsulación.
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Por ejemplo, los tensioactivos aniónicos incluyen docusato sódico y laurilsulfato de sodio; los aglutinantes incluyen goma arábiga, carbómero, carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma de guar, aceite vegetal hidrogenado (tipo 1), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, almidón y zeína; los tensioactivos catiónicos incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y certrimida; los diluyentes incluyen carbonato de calcio, sulfato de calcio, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado (tipo 1), caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, celulosa microcristalina, polimetacrilatos, cloruro de potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, cloruro de sodio, sorbitol, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico; los disgregantes incluyen carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona, goma de guar, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato sódico de almidón y almidón; los agentes aromatizantes incluyen etilmaltol, etilvainillina, maltol, mentol y vainillina; los deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico; los agentes de granulación incluyen goma arábiga, dextrosa, gelatina, povidona, almidón y tragacanto; los lubricantes incluyen estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado (tipo 1), aceite mineral ligero, Lubritab, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc; los tensioactivos no iónicos incluyen monooleato de glicerilo, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano, alcohol polivinílico y ésteres de sorbitano; los conservantes incluyen alcohol, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, Bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, glicerina, imidurea, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potasio, propilenglicol, propilparabeno, benzoato de sodio, propionato de sodio y timerosal; los agentes de solubilización incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, benzoato de bencilo, ciclodextrinas, monoestearato de glicerilo, lecitina, poloxámero, alquil éteres de polioxietileno, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano, estearatos de polioxietileno, ésteres de sorbitano y ácido esteárico; los agentes de suspensión incluyen goma arábiga, bentonita, carbómero, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, dióxido de silicio coloidal, dextrina, gelatina, goma de guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolín, silicato de aluminio y magnesio, disolución de maltitol, metilcelulosa, celulosa microcristalina, povidona, celulosa en polvo, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato sódico de almidón, almidón, tragacanto y goma de xantano.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el principio activo finamente dividido.
En forma de dosificación sólida, se mezcla el principio activo con el vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compactan en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente del 5% al 70% del principio activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de punto de fusión bajo, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del principio activo con material de encapsulación como un vehículo que proporciona una cápsula en la que el principio activo, con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que por tanto está en asociación con él. De manera similar, se incluyen sellos y pastillas para chupar. Pueden usarse comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas para chupar como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral.
La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de dosificación unitaria que contiene cantidades apropiadas del principio activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades diferenciadas de la preparación tal como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello o pastilla para chupar por sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma envasada.
Específicamente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan usando el siguiente procedimiento general:
[A] Se prepara una granulación de atorvastatina tal como sigue:
Etapa (1) -
se disuelve un agente tensioactivo tal como, por ejemplo, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio, en agua y se añade un aglutinante tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), almidón 1500, almidón y se hidrata;
etapa (2) -
se mezcla atorvastatina cálcica con un agente alcalinizante seleccionado de carbonato de calcio y fosfato de di- y tri-calcio, una carga/diluyente tal como, por ejemplo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, almidón, almidón 1551, sorbitol, manitol, una carga/diluyente/agente disgregante tal como, por ejemplo, almidón 1551, almidón 1550 y un agente disgregante tal como, por ejemplo, croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, Polyplasdone, almidón, carboximetilcelulosa (CMC) en un aparato de granulación tal como, por ejemplo, una granuladora/secadora de lecho fluido, una mezcladora/granuladora de alta cizalladura, una mezcladora/granuladora de tambores gemelos, una mezcladora/granuladora de cinta;
etapa (3) -
se granula la mezcla en polvo de la etapa (2) con la disolución de la etapa (1) en un aparato de granulación; y
etapa (4) -
se seca la granulación en un aparato de secado tal como, por ejemplo, una granuladora/secadora de lecho fluido, un horno, una secadora de cinta transportadora, una secadora de microondas;
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[B] Se prepara una formulación final tal como sigue:
etapa (1) -
se añaden a la granulación de atorvastatina, amlodipino besilato, una carga/diluyente tal como, por ejemplo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, almidón, almidón 1551 y similares, un agente disgregante tal como, por ejemplo, croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, Polyplasdone, almidón, CMC y un deslizante tal como, por ejemplo, dióxido de silicio, talco, Sterotex, ácido esteárico, Syloid, y se muele haciéndolo pasar a través de un molino tal como, por ejemplo, un molino Comil, un molino Fritz, un molino oscilador, un molino de espigas;
etapa (2) -
se combina el material molido en una mezcladora tal como se describió anteriormente con un agente lubricante tal como, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, talco; y
etapa (3) -
se comprime la granulación combinada en un aparato de compresión en comprimidos.
Preferiblemente, la secadora granuladora usada en la preparación de las composiciones farmacéuticas es una secadora granuladora de lecho fluido (FBDG).
Por tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen además de los principios activos farmacéuticos un agente alcalinizante, que se usa como un "regulador de la biodisponibilidad" para controlar la solubilidad y la biodisponibilidad de la formulación y como un "potenciador de la estabilidad". La expresión "regulador de la biodisponibilidad" significa una sustancia usada en la formulación que tiene un efecto sobre la solubilidad del/de los principio(s) farmacéutico(s) activo(s) y, por tanto, puede usarse para regular los parámetros farmacocinéticos de los agentes. La expresión "potenciador de la estabilidad" se refiere al uso de un agente alcalinizante para estabilizar la atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en las presentes composiciones farmacéuticas.
Los "reguladores de la biodisponibilidad" pueden usarse en un sentido positivo, es decir, su presencia puede servir para potenciar el nivel sanguíneo de la formulación o pueden usarse en un sentido negativo cuando su presencia sirve para suprimir el nivel sanguíneo de la formulación. Por tanto, es posible, usando una cantidad apropiada de un regulador de la biodisponibilidad adecuado, optimizar la biodisponibilidad de una formulación particular.
Tal como se indica, las composiciones de la presente invención emplean como regulador de la biodisponibilidad un agente alcalinizante seleccionado de carbonato de calcio, carbonato de dicalcio y carbonato de tricalcio.
En los comprimidos preparados según la invención, el agente alcalinizante se comporta en un sentido positivo y sirve para potenciar la biodisponibilidad del componente de atorvastatina. Preferiblemente, se usa carbonato de calcio en una proporción de aproximadamente 1:1 a 1:4 peso/peso (p/p) de atorvastatina cálcica a carbonato de calcio. Lo más preferido es una proporción de 1:3 p/p de atorvastatina cálcica a carbonato de calcio.
Adicionalmente, otros vehículos preferidos incluyen celulosa microcristalina, almidón 1551, almidón 1500, croscarmelosa sódica, polisorbato 80, hidroxipropilcelulosa, dióxido de silicio y estearato de magnesio usados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden de aproximadamente el 0,25% a aproximadamente el 10% de amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de aproximadamente el 2,5% a aproximadamente el 20% de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; preferiblemente de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 7% de amlodipino besilato y de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 20% de atorvastatina cálcica.
Según la presente invención, las siguientes son combinaciones de dosificación de terapia doble fijadas preferidas usadas en las composiciones farmacéuticas.
3
La presente invención se refiere al tratamiento de enfermedades y afecciones en un sujeto, tales como angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia y/o hipercolesterolemia combinadas, y a tratar sujetos que presentan síntomas de riesgo cardiaco con una combinación de principios activos tal como se describió anteriormente que puede administrarse en una forma de dosificación sólida que tiene bajos niveles de productos de degradación y/o impurezas contenidas en un envase o kit terapéutico. El kit incluye la forma de dosificación sólida y un recipiente. Normalmente, el kit incluye instrucciones para la administración de la forma de dosificación. El recipiente puede ser de cualquier conformación o forma convencional o conocida en la técnica, por ejemplo, una caja de papel, una botella de vidrio o plástico o un envase tipo blister con dosificación individual para presionar el dorso según un programa terapéutico.
Las composiciones farmacéuticas y los usos de la presente invención están todos adaptados para el uso terapéutico como agentes en el tratamiento de la angina de pecho, aterosclerosis y una afección caracterizada por la presencia tanto de hipertensión como de hiperlipidemia en mamíferos, particularmente en seres humanos. Además, dado que estas enfermedades y afecciones están estrechamente relacionadas con el desarrollo de enfermedad cardiaca y afecciones cardiacas adversas, estas combinaciones y procedimientos, en virtud de su acción como antianginosos, antiateroscleróticos, antihipertensores y antihiperlipidémicos, son útiles en el tratamiento del riesgo cardiaco.
Cuando se usa en el presente documento, la expresión "riesgo cardiaco" significa la probabilidad de que un sujeto padezca un acontecimiento cardiaco adverso tal como, por ejemplo, infarto de miocardio, paro cardiaco, insuficiencia cardiaca, isquemia cardiaca. El riesgo cardiaco se calcula usando la ecuación de riesgo de Framingham tal como se expuso anteriormente. La expresión "tratamiento del riesgo cardiaco" significa que el riesgo de acontecimientos cardiacos adversos futuros se reduce sustancialmente.
La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes farmacéuticos en el tratamiento de la aterosclerosis en mamíferos (por ejemplo, seres humanos) se demuestra mediante la actividad de los compuestos de la invención en ensayos convencionales y protocolos clínicos descritos en la solicitud de patente internacional publicada número WO 99/11259.
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Las siguientes cantidades de dosificación y otras cantidades de dosificación expuestas en otra parte en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas son para un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a aproximadamente 70 kg. El experto podrá determinar fácilmente la cantidad de dosificación requerida por un sujeto cuyo peso se encuentra fuera del intervalo de 65 kg a 70 kg, basándose en la historia clínica del sujeto y en la presencia de enfermedades, por ejemplo, diabetes en el sujeto. Todas las dosis expuestas en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas son dosis diarias.
En general, según esta invención, se administra amlodipino besilato generalmente en una dosificación de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg del activo. Preferiblemente, se administra amlodipino besilato en una dosificación de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg del activo. Un experto reconocerá que puede usarse la forma de base libre u otras formas de sal de amlodipino besilato en esta invención. El cálculo de la cantidad de dosificación para estas otras formas de o la forma de base libre u otras formas de sal de amlodipino besilato se logra fácilmente realizando una proporción sencilla en relación con los pesos moleculares de las especies implicadas.
En general, según esta invención, se administra atorvastatina en una dosificación de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 160 mg del activo. Preferiblemente, se administra atorvastatina en una dosificación de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg del activo. Un experto reconocerá que puede usarse en esta invención la forma de ácido libre u otras formas de sal de atorvastatina cálcica. El cálculo de la cantidad de dosificación para estas otras formas de sal de o la forma de ácido libre u otras formas de sal de atorvastatina cálcica se lleva a cabo fácilmente realizando una proporción sencilla en relación con los pesos moleculares de las especies implicadas.
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Estudios de bioequivalencia
Se llevaron a cabo estudios de bioequivalencia de dosis única comparando comprimidos de terapia doble de amlodipino besilato/atorvastatina cálcica con comprimidos coadministrados de amlodipino besilato y atorvastatina cálcica.
Específicamente, se llevaron a cabo comparaciones entre los siguientes regímenes de dosificación:
(1)
comprimido de terapia doble de 5 mg de amlodipino/10 mg de atorvastatina frente a comprimidos de 5 mg de amlodipino y 10 mg de atorvastatina
(2)
comprimido de terapia doble de 10 mg de amlodipino/40 mg de atorvastatina frente a comprimidos de 10 mg de amlodipino y 40 mg de atorvastatina
(3)
comprimido de terapia doble de 10 mg de amlodipino/80 mg de atorvastatina frente a comprimidos de 10 mg de amlodipino y dos de 40 mg de atorvastatina
En todos los casos, los comprimidos de terapia doble fueron bioequivalentes a la coadministración de comprimidos de amlodipino y atorvastatina separados. Los detalles de los estudios se describen en los ejemplos 2-4 y en las tablas 1-3.
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Estudios de estabilidad
Las impurezas y/o degradantes totales de atorvastatina tras el almacenamiento de la composición farmacéutica a 25ºC/humedad relativa del 60% (HR) durante 24 meses no deben ser superiores al 2,0%. Adicionalmente, las siguientes impurezas y/o degradantes específicos no deben ser superiores al 0,5%:
\quad
Ácido 5-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-\beta,\delta-dihidroxi-3-(1-metiletil)-2-oxo-4-fenil-3-[(fenilamino)carbonil]-1H- pirrol-1-heptanoico;
\quad
(2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)-etil]- 1H-pirrol-3-carboxamida; y
\quad
3-[(4-fluorofenil)carbonil]-2-(2-metil-1-oxopropil)-N,3-difenil-2-oxirancarboxamida.
Las impurezas y/o degradantes totales de amlodipino tras el almacenamiento de la composición farmacéutica a 25ºC/HR del 60% durante 24 meses no deben ser superiores al 2,0%. Adicionalmente, las siguientes impurezas y/o degradantes específicos no deben ser superiores al 1,0%:
Éster 3-etílico y éster 5-metílico del ácido 2-(2-amino-etoximetil)-4-(2-cloro-fenil)-6-metil-piridin-3,5-dicarboxílico; y
éster 5-etílico y éster 7-metílico del ácido 6-(2-cloro-fenil)-8-metil-3,4,6,7-tetrahidro-2H-1,4-benzoxazin-5,7-dicarboxílico.
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Se evaluó la estabilidad de los comprimidos de terapia doble de atorvastatina/amlodipino a 40ºC/HR del 75%. Específicamente, se evaluaron las siguientes combinaciones:
(1) 5 mg de amlodipino/10 mg de atorvastatina
(2) 10 mg de amlodipino/40 mg de atorvastatina
(3) 10 mg de amlodipino/80 mg de atorvastatina
La tabla 4 muestra los resultados del análisis para determinar los productos de degradación de los comprimidos de terapia doble en comparación con los comprimidos de Lipitor® comerciales (atorvastatina cálcica) tras estabilidad de tres meses a 40ºC/HR del 75%. En todos los casos, los productos de degradación totales de los comprimidos de terapia doble fueron comparables a o mejores que los de los comprimidos de Lipitor®.
Este estudio en condiciones aceleradas a 40ºC/HR del 75% durante 3 meses es un procedimiento habitual para pronosticar la estabilidad al término de caducidad de las composiciones farmacéuticas a 25ºC/HR del 60% durante 24 meses.
Los resultados anteriores muestran que las composiciones farmacéuticas de la presente invención no sólo son estables si no que también tienen una biodisponibilidad equivalente a la administración de cada uno de los agentes terapéuticos en una forma de dosificación separada.
Los siguientes ejemplos ilustran los procedimientos preferidos por los inventores para preparar y usar las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
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TABLA 1 Resumen de valores de los parámetros farmacocinéticos tras la coadministración de comprimidos de 5 mg de amlodipino y 10 mg de atorvastatina (referencia) y comprimidos de terapia doble de 5 mg de amlodipino/10 mg de atorvastatina (prueba)
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TABLA 2 Resumen de valores de los parámetros farmacocinéticos tras la coadministración de comprimidos de 10 mg de amlodipino y 40 mg de atorvastatina (referencia) y comprimidos de terapia doble de 10 mg de amlodipino/40 mg de atorvastatina (prueba)
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TABLA 3 Resumen de valores de los parámetros farmacocinéticos tras la coadministración de comprimidos de 10 mg de amlodipino y 2 X 40 mg de atorvastatina (referencia) y comprimidos de terapia doble de 10 mg de amlodipino/80 mg de atorvastatina (prueba)
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TABLA 4 Resultados de estabilidad comparativos de comprimidos de terapia doble de amlodipino/atorvastatina y comprimidos de Lipitor®
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Ejemplo 1 Procedimiento general para preparar comprimidos de terapia doble de atorvastatina cálcica/amlodipino besilato [A] Granulación de atorvastatina
Etapa 1. - Disolver polisorbato 80 en agua purificada a 50ºC y añadir hidroxipropilcelulosa hidratada. Dejar que la disolución se enfríe hasta temperatura ambiente.
Etapa 2. - Mezclar atorvastatina cálcica, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, almidón 1500 y croscarmelosa sódica en una granuladora/secadora de lecho fluido (FBG/D) o en una mezcladora/granuladora de alta cizalladura.
Etapa 3. - Granular la mezcla en polvo de la etapa 2 con la disolución de la etapa 1 en la FBG/D o en una mezcladora/granuladora de alta cizalladura.
Etapa 4. - Secar la granulación en la FBG/D o en otro aparato de secado hasta obtener un contenido en humedad (pérdida por desecación, PPS) inferior o igual al 2,0%.
[B] Formulación final
Etapa 1. - Añadir amlodipino besilato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y dióxido de silicio a la granulación de atorvastatina de la etapa [A].
Etapa 2. - Hacer pasar la mezcla en polvo a través de un molino, por ejemplo un molino Comil.
Etapa 3. - Añadir estearato de magnesio a la mezcla en polvo molida de la etapa 2 y combinar en una mezcladora de cubo, una mezcladora en V, una mezcladora de cinta y similares.
Etapa 4. - Comprimir la granulación combinada final en comprimidos usando un aparato de preparación de comprimidos.
Tabla 5. Proporciona la presentación de formulación de núcleos de comprimidos de terapia doble de amlodipino besilato/atorvastatina cálcica.
TABLA 5 Núcleos de comprimidos de terapia doble de amlodipino/atorvastatina (g/1000 comprimidos)
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Ejemplo 2 Estudio de bioequivalencia de dosis única que compara un comprimido de terapia doble de 5 mg de amlodipino/10 mg de atorvastatina con comprimidos coadministrados de 5 mg de amlodipino y 10 mg de atorvastatina
Protocolo: Se llevó a cabo un estudio cruzado de dos vías, de dosis única, aleatorizado en 36 voluntarios sanos. Tras una noche de ayuno, cada sujeto recibió una dosis única de 5 mg de amlodipino y 10 mg de atorvastatina como un comprimido de terapia doble y coadministración de comprimidos separados en los días 1 y 15.
Se extrajeron muestras de sangre antes y en serie durante 168 horas tras cada dosis. Se recogieron muestras de plasma y se almacenaron congeladas a -70ºC antes del ensayo. Se sometieron a ensayo las concentraciones plasmáticas de amlodipino y atorvastatina mediante procedimientos validados. Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos a partir de perfiles de concentración - tiempo mediante procedimientos no compartimentales. Se usaron los resultados del ANOVA (análisis de la varianza) de los valores de Cmax y AUC transformados logarítmicamente para calcular intervalos de confianza del 90% para las proporciones de los valores medios del tratamiento obtenidos por mínimos cuadrados. Se indicaría bioequivalencia si los intervalos de confianza para las proporciones de los valores de Cmax y AUC de amlodipino y atorvastatina, basándose en los datos transformados logarítmicamente, estaban dentro del intervalo del 80% al 125%.
El examen del ensayo y uniformidad de contenido del comprimido de terapia doble evaluado en este estudio reveló que la parte de amlodipino era el 94% de lo declarado en la etiqueta. La parte de atorvastatina estaba dentro del intervalo del 95% al 105%, tal como en los comprimidos de atorvastatina y los comprimidos de amlodipino comercializados coadministrados en el tratamiento de referencia. Por tanto, se volvió a evaluar la bioequivalencia tras dividir los valores de Cmax y AUC de amlodipino para el tratamiento de prueba entre 0,94. Se presentan los resultados de ambos análisis.
Resultados: Se usaron en la evaluación datos obtenidos de 35 sujetos que completaron el estudio, así como de un sujeto que recibió sólo el tratamiento de comprimidos separados antes de retirarse del estudio. Las concentraciones plasmáticas medias se ilustran en las figuras 1 y 2. Los valores de los parámetros farmacocinéticos se resumen en la tabla 1. Los valores de Cmax y AUC individuales se ilustran en las figuras 3 y 4.
Análisis convencional de amlodipino
Basándose en los valores de Cmax y tmax de amlodipino, la tasa de absorción tras la administración de comprimidos de terapia doble de 5 mg de amlodipino/10 mg de atorvastatina era similar a la tasa tras la coadministración de comprimidos separados de 5 mg de amlodipino y 10 mg de atorvastatina. La diferencia en los valores medios de tmax era de aproximadamente 40 minutos. Los valores medios de Cmax tras la administración de cada tratamiento eran casi idénticos y el intervalo de confianza del 90% para los valores de Cmax estaba dentro del intervalo de bioequivalencia del 80% al 125%.
Basándose en los valores de AUC de amlodipino, el grado de absorción tras la administración de comprimidos de terapia doble de 5 mg de amlodipino/10 mg de atorvastatina era similar al grado tras la coadministración de comprimidos separados de 5 mg de amlodipino y 10 mg de atorvastatina. Los valores medios de AUC(0-\infty) eran casi idénticos y el intervalo de confianza del 90% para los valores de AUC(0-\infty) estaba dentro del intervalo de bioequivalencia del 80% al 125%.
Los valores de t½ de eliminación terminal de amlodipino eran similares, en promedio de aproximadamente 50 horas.
Análisis normalizado para el contenido en amlodipino en comprimidos de prueba
El valor medio de Cmax normalizado para el contenido de amlodipino tras la administración de comprimidos de prueba era aproximadamente un 5% superior que el de la coadministración de comprimidos individuales. El intervalo de confianza del 90% para los valores de Cmax normalizados estaba dentro del intervalo de bioequivalencia del 80% al 125%.
El valor medio de AUC(0-\infty) normalizado para el contenido de amlodipino tras la administración de comprimidos de prueba era aproximadamente un 4% superior que el de la coadministración de comprimidos individuales. El intervalo de confianza del 90% para los valores de AUC(0-\infty) normalizados estaba dentro del intervalo de bioequivalencia del 80% al 125%.
Atorvastatina
Basándose en los valores de Cmax y tmax de atorvastatina, la tasa de absorción tras la administración de comprimidos de terapia doble de 5 mg de amlodipino/10 mg de atorvastatina era similar a la tasa tras la coadministración de comprimidos separados de 5 mg de amlodipino y 10 mg de atorvastatina. La diferencia en los valores medios de tmax era de aproximadamente 30 minutos. La diferencia en los valores medios de Cmax era de aproximadamente el 9% y el inter-
valo de confianza del 90% para los valores de Cmax estaba dentro del intervalo de bioequivalencia del 80% al 125%.
Basándose en los valores de AUC de atorvastatina, el grado de absorción tras la administración de comprimidos de terapia doble de 5 mg de amlodipino/10 mg de atorvastatina era similar al grado tras la coadministración de comprimidos separados de 5 mg de amlodipino y 10 mg de atorvastatina. Los valores medios de AUC(0-\infty) eran idénticos y el intervalo de confianza del 90% para los valores de AUC(0-\infty) estaba dentro del intervalo de bioequivalencia del 80% al 125%.
Los valores medios de t½ de eliminación terminal de atorvastatina eran similares, en promedio de aproximadamente 10 horas.
Conclusión: Los comprimidos de terapia doble de amlodipino 5 mg/atorvastatina 10 mg son bioequivalentes a la coadministración de comprimidos separados de 5 mg de amlodipino y 10 mg de atorvastatina.
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Ejemplo 3 Estudio de bioequivalencia de dosis única que compara un comprimido de terapia doble de 10 mg de amlodipino/40 mg de atorvastatina con comprimidos coadministrados de 10 mg de amlodipino y 40 mg de atorvastatina
Protocolo: Se llevó a cabo un estudio cruzado de dos vías, de dosis única, aleatorizado en 36 voluntarios sanos. Tras una noche de ayuno, cada sujeto recibió una dosis única de 10 mg de amlodipino y 40 mg de atorvastatina como un comprimido de terapia doble y coadministración de comprimidos separados en los días 1 y 15.
Se extrajeron muestras de sangre antes y en serie durante 168 horas tras cada dosis. Se recogieron muestras de plasma y se almacenaron congeladas a -70ºC antes del ensayo. Se sometieron a ensayo las concentraciones plasmáticas de amlodipino y atorvastatina mediante procedimientos validados. Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos a partir de perfiles de concentración - tiempo mediante procedimientos no compartimentales. Se usaron los resultados del ANOVA (análisis de la varianza) de los valores de Cmax y AUC transformados logarítmicamente para calcular intervalos de confianza del 90% para las proporciones de los valores medios del tratamiento obtenidos por mínimos cuadrados. Se indicaría bioequivalencia si los intervalos de confianza para las proporciones de los valores de Cmax y AUC de amlodipino y atorvastatina, basándose en los datos transformados logarítmicamente, estaban dentro del intervalo del 80% al 125%.
Resultados: Se evaluaron los datos obtenidos de 36 sujetos que completaron el estudio. Las concentraciones plasmáticas medias se ilustran en las figuras 5 y 6. Los valores de los parámetros farmacocinéticos se resumen en la tabla 2. Los valores de Cmax y AUC individuales se ilustran en las figura 7 y 8.
Amlodipino
Basándose en los valores de Cmax y tmax de amlodipino, la tasa de absorción tras la administración de comprimidos de terapia doble de 10 mg de amlodipino/40 mg de atorvastatina era similar a la tasa tras la coadministración de comprimidos separados de 10 mg de amlodipino y 40 mg de atorvastatina. La diferencia en los valores medios de tmax era inferior a 10 minutos y la diferencia en los valores medios de Cmax era del 9%. El intervalo de confianza del 90% para los valores de Cmax estaba dentro del intervalo de bioequivalencia del 80% al 125%.
Basándose en los valores de AUC de amlodipino, el grado de absorción tras la administración de comprimidos de terapia doble de 10 mg de amlodipino/40 mg de atorvastatina era similar al grado tras la coadministración de comprimidos separados de 10 mg de amlodipino y 40 mg de atorvastatina. La diferencia en los valores medios de AUC(0-\infty) era del 3% y el intervalo de confianza del 90% para los valores de AUC(0-\infty) estaba dentro del intervalo de bioequivalencia del 80% al 125%.
Los valores de t½ de eliminación terminal de amlodipino eran similares, en promedio de aproximadamente 51 horas.
Atorvastatina
Basándose en los valores de Cmax y tmax de atorvastatina, la tasa de absorción tras la administración de comprimidos de terapia doble de 10 mg de amlodipino/40 mg de atorvastatina era similar a la tasa tras la coadministración de comprimidos separados de 10 mg de amlodipino y 40 mg de atorvastatina. La diferencia en los valores medios de tmax era de aproximadamente 30 minutos. La diferencia en los valores medios de Cmax era de aproximadamente el 5% y el intervalo de confianza del 90% para los valores de Cmax estaba dentro del intervalo de bioequivalencia del 80% al 125%.
Basándose en los valores de AUC de atorvastatina, el grado de absorción tras la administración de comprimidos de terapia doble de 10 mg de amlodipino/40 mg de atorvastatina era similar al grado tras la coadministración de comprimidos separados de 10 mg de amlodipino y 40 mg de atorvastatina. La diferencia en los valores medios de AUC(0-\infty) era del 10% y el intervalo de confianza del 90% para los valores de AUC(0-\infty) estaba dentro del intervalo de bioequivalencia del 80% al 125%.
Los valores medios de t½ de eliminación terminal de atorvastatina eran similares, en promedio de aproximadamente 14 horas.
Conclusión: Los comprimidos de terapia doble de amlodipino 10 mg/atorvastatina 40 mg son bioequivalentes a la coadministración de comprimidos separados de 10 mg de amlodipino y 40 mg de atorvastatina.
Ejemplo 4 Estudio de bioequivalencia de dosis única que compara un comprimido de terapia doble de 10 mg de amlodipino/80 mg de atorvastatina con comprimidos coadministrados de 10 mg de amlodipino y dos de 40 mg de atorvastatina
Protocolo: Se llevó a cabo un estudio cruzado de dos vías, de dosis única, aleatorizado en 36 voluntarios sanos. Tras una noche de ayuno, cada sujeto recibió una dosis única de 10 mg de amlodipino y 80 mg de atorvastatina como un comprimido de terapia doble y coadministración de comprimidos separados en los días 1 y 15.
Se extrajeron muestras de sangre antes y en serie durante 168 horas tras cada dosis. Se recogieron muestras de plasma y se almacenaron congeladas a -70ºC antes del ensayo. Se sometieron a ensayo las concentraciones plasmáticas de amlodipino y atorvastatina mediante procedimientos validados. Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos a partir de perfiles de concentración - tiempo mediante procedimientos no compartimentales. Se usaron los resultados del ANOVA (análisis de la varianza) de los valores de Cmax y AUC transformados logarítmicamente para calcular intervalos de confianza del 90% para las proporciones de los valores medios del tratamiento obtenidos por mínimos cuadrados. Se indicaría bioequivalencia si los intervalos de confianza para las proporciones de los valores de Cmax y AUC de amlodipino y atorvastatina, basándose en los datos transformados logarítmicamente, estaban dentro del intervalo del 80% al 125%.
Resultados: Se evaluaron los datos obtenidos de 36 sujetos que completaron el estudio. Las concentraciones plasmáticas medias se ilustran en las figuras 9 y 10. Los valores de los parámetros farmacocinéticos se resumen en la tabla 3. Los valores de Cmax y AUC individuales se ilustran en las figura 11 y 12.
Amlodipino
Basándose en los valores de Cmax y tmax de amlodipino, la tasa de absorción tras la administración de comprimidos de terapia doble de 10 mg de amlodipino/80 mg de atorvastatina era similar a la tasa tras la coadministración de comprimidos separados de 10 mg de amlodipino y dos de 40 mg de atorvastatina. La diferencia en los valores medios de tmax era inferior a 5 minutos y la diferencia en los valores medios de Cmax era inferior al 2%. El intervalo de confianza del 90% para los valores de Cmax estaba dentro del intervalo de bioequivalencia del 80% al 125%.
Basándose en los valores de AUC de amlodipino, el grado de absorción tras la administración de comprimidos de terapia doble de 10 mg de amlodipino/80 mg de atorvastatina era similar al grado tras la coadministración de comprimidos separados de 10 mg de amlodipino y dos de 40 mg de atorvastatina. La diferencia en los valores medios de AUC(0-\infty) era inferior al 2% y el intervalo de confianza del 90% para los valores de AUC(0-\infty) estaba dentro del intervalo de bioequivalencia del 80% al 125%.
Los valores de t½ de eliminación terminal de amlodipino eran similares, en promedio de aproximadamente 54 horas.
Atorvastatina
Basándose en los valores de Cmax y tmax de atorvastatina, la tasa de absorción tras la administración de comprimidos de terapia doble de 10 mg de amlodipino/80 mg de atorvastatina era similar a la tasa tras la coadministración de comprimidos separados de 10 mg de amlodipino y dos de 40 mg de atorvastatina. La diferencia en los valores medios de tmax era inferior a 30 minutos. Los valores medios de Cmax eran idénticos. El intervalo de confianza del 90% para los valores de Cmax estaba dentro del intervalo de bioequivalencia del 80% al 125%.
Basándose en los valores de AUC de atorvastatina, el grado de absorción tras la administración de comprimidos de terapia doble de 10 mg de amlodipino/80 mg de atorvastatina era similar al grado tras la coadministración de comprimidos separados de 10 mg de amlodipino y dos de 40 mg de atorvastatina. La diferencia en los valores medios de AUC(0-\infty) era del 2% y el intervalo de confianza del 90% para los valores de AUC(0-\infty) estaba dentro del intervalo de bioequivalencia del 80% al 125%.
Los valores medios de t½ de eliminación terminal de atorvastatina eran similares, en promedio de aproximadamente 14 horas.
Conclusión: Los comprimidos de terapia doble de amlodipino 10 mg/atorvastatina 80 mg son bioequivalentes a la coadministración de comprimidos separados de 10 mg de amlodipino y dos de 40 mg de atorvastatina.

Claims (12)

1. Una composición farmacéutica que comprende dos componentes:
(a) un componente que comprende una granulación de atorvastatina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma y un vehículo incluyendo un agente alcalinizante seleccionado de carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y fosfato de tricalcio; y
(b) un segundo componente que comprende amlodipino o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un vehículo excluyendo un agente alcalinizante que forma un pH superior a 5;
en la que los dos componentes se combinan para formar una composición final para una forma de dosificación sólida.
2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el agente alcalinizante en el componente (a) es carbonato de calcio y la proporción de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a carbonato de calcio en el componente (a) es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:4 p/p.
3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende de aproximadamente el 0,25% a aproximadamente el 10% de amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de aproximadamente el 2,5% a aproximadamente el 20% de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
4. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg de amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 160 mg de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
5. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende amlodipino besilato y atorvastatina cálcica.
6. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende una combinación fijada seleccionada del grupo constituido por:
atorvastatina cálcica, 5 mg de activo y amlodipino besilato, 2,5 mg de activo;
atorvastatina cálcica, 10 mg de activo y amlodipino besilato, 2,5 mg de activo;
atorvastatina cálcica, 20 mg de activo y amlodipino besilato, 2,5 mg de activo;
atorvastatina cálcica, 40 mg de activo y amlodipino besilato, 2,5 mg de activo;
atorvastatina cálcica, 80 mg de activo y amlodipino besilato, 2,5 mg de activo;
atorvastatina cálcica, 5 mg de activo y amlodipino besilato, 5 mg de activo;
atorvastatina cálcica, 10 mg de activo y amlodipino besilato, 5 mg de activo;
atorvastatina cálcica, 20 mg de activo y amlodipino besilato, 5 mg de activo;
atorvastatina cálcica, 40 mg de activo y amlodipino besilato, 5 mg de activo;
atorvastatina cálcica, 80 mg de activo y amlodipino besilato, 5 mg de activo;
atorvastatina cálcica, 5 mg de activo y amlodipino besilato, 10 mg de activo;
atorvastatina cálcica, 10 mg de activo y amlodipino besilato, 10 mg de activo;
atorvastatina cálcica, 20 mg de activo y amlodipino besilato, 10 mg de activo;
atorvastatina cálcica, 40 mg de activo y amlodipino besilato, 10 mg de activo; y
atorvastatina cálcica, 80 mg de activo y amlodipino besilato, 2,5 mg de activo.
7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende amlodipino o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y atorvastatina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma y un vehículo que contiene no más del 2% de impurezas y/o degradantes totales de atorvastatina y no más del 2% de impurezas y/o degradantes totales de amlodipino tras el almacenamiento a 25ºC/humedad relativa del 60% durante 24 meses.
8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende amlodipino o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y atorvastatina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma y un vehículo que contiene no más del 0,5% de un compuesto seleccionado del grupo constituido por
ácido 5-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-\beta,\delta-dihidroxi-3-(1-metiletil)-2-oxo-4-fenil-3-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico;
(2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1H-
pirrol-3-carboxamida; y
3-[(4-fluorofenil)carbonil]-2-(2-metil-1-oxopropil)-N,3-difenil-2-oxirancarboxamida;
tras el almacenamiento a 25ºC/humedad relativa del 60% durante 24 meses.
9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende amlodipino o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y atorvastatina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma y un vehículo que contiene no más del 1% de un compuesto seleccionado del grupo constituido por
éster 3-etílico y éster 5-metílico del ácido 2-(2-amino-etoximetil)-4-(2-cloro-fenil)-6-metil-piridin-3,5-dicarboxílico; y
éster 5-etílico y éster 7-metílico del ácido 6-(2-cloro-fenil)-8-metil-3,4,6,7-tetrahidro-2H-1,4-benzoxazin-5,7-dicarboxílico;
tras almacenamiento a 25ºC/humedad relativa del 60% durante 24 meses.
10. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 1 que comprende:
[A] Una granulación de atorvastatina que comprende:
Etapa (1) -
disolver un agente tensioactivo en agua y añadir un aglutinante e hidratar;
etapa (2) -
mezclar atorvastatina cálcica, un agente alcalinizante seleccionado de carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y fosfato de tricalcio, una carga/diluyente, una carga/diluyente/agente disgregante y un agente disgregante en un aparato de granulación;
etapa (3) -
granular la mezcla en polvo de la etapa (2) con la disolución de la etapa (1) en el aparato de granulación; y
etapa (4) -
secar la granulación en un aparato de secado.
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[B] Una formulación final que comprende:
Etapa (1) -
añadir amlodipino besilato, una carga/diluyente, un agente disgregante y un deslizante a la granulación de atorvastatina;
etapa (2) -
hacer pasar la mezcla en polvo a través de un molino; y
etapa (3) -
combinar la mezcla en polvo molida y un agente lubricante en una mezcladora para proporcionar una composición farmacéutica uniformemente combinada para una forma de dosificación sólida.
11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, para su uso como un medicamento.
12. El uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de angina de pecho, aterosclerosis o hipertensión e hiperlipidemia combinadas, o para el tratamiento del riesgo cardiaco.
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