ES2305775T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden atorvastatina producidas cin granulacion. - Google Patents
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Abstract
Un comprimido que comprende: (a) 1-40% peso:peso de atorvastatina amorfa o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; (b) 5-10% de agente de desintegración; (c) 0-10% de aglutinante; (d) 0,2-2% de lubricante; y (e) el resto, diluyente; preparándose dicho comprimido por compresión sin etapa de granulación; con la condición de que el comprimido no contenga una concentración de 1,2% a menos de 5%, aproximadamente, de un aditivo de una sal de metal alcalino.
Description
Composiciones farmacéuticas que comprenden
atorvastatina producidas sin granulación.
Esta solicitud reivindica prioridad desde la
Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No.
60/477,918, presentada el 12 de Junio de 2003.
Esta invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden atorvastatina y sus sales
farmacéuticamente aceptables, y a un procedimiento de preparación
de las mismas, a kits que contienen tales composiciones, y a
métodos de utilización de tales composiciones para tratar sujetos
aquejados de hipercolesterolemia y/o hiperlipidemia, así como
también osteoporosis, hiperplasia prostática benigna (BPH), y
enfermedad de Alzheimer.
La conversión de
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A (HMG-CoA) en mevalonato es una etapa precoz y
limitadora de la velocidad en el camino de la síntesis biológica
del colesterol. Esta etapa está catalizada por la enzima
HMG-CoA reductasa. Las estatinas inhiben el que la
HMG-CoA reductasa catalice esta conversión. Por
tanto, las estatinas son, colectivamente, agentes potentes de
disminución de lípidos.
La atorvastatina cálcica, descrita en la patente
de Estados Unidos No. 5.273.995 que se incorpora en esta memoria
por referencia, se vende actualmente como Lipitor® que tiene el
nombre químico de sal cálcica del ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
(2:1) trihidrato, y la fórmula
La atorvastatina y sus sales farmacéuticamente
aceptables son inhibidores competitivos selectivos de la
HMG-CoA reductasa. Por tanto, la atorvastatina
cálcica es un compuesto potente que hace disminuir los lípidos y
por consiguiente es útil como agente hipolipidémico y/o
hipocolesterolémico, y también es útil en el tratamiento de la
osteoporosis, la hiperplasia prostática benigna (BPH) y la
enfermedad de Alzheimer.
Varias patentes han sido otorgadas que describen
atorvastatina, y formulaciones de atorvastatina, así como también
procedimientos e intermedios clave para la preparación de
atorvastatina. Estas patentes incluyen las patentes de Estados
Unidos números 4.681.893; 5.273.995; 5.003.080; 5.097.045;
5.103.024; 5.124.482; 5.149.837; 5.155.251; 5.216.174; 5.245.047;
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5.470.981; 5.489.690;
5.489.691; 5.510.488; 5.686.104; 5.998.633; 6.087.511; 6.126.971; 6.433.213; y 6.476.235, que se incorporan en esta memoria por referencia.
5.489.691; 5.510.488; 5.686.104; 5.998.633; 6.087.511; 6.126.971; 6.433.213; y 6.476.235, que se incorporan en esta memoria por referencia.
La atorvastatina puede existir en formas
cristalina, cristalina líquida y no cristalina, y amorfa.
Formas cristalinas de la atorvastatina cálcica
están descritas en las patentes de Estados Unidos Números 5.969.156
y 6.121.461, que se incorporan en esta memoria por referencia.
Otras formas cristalinas de atorvastatina están descritas en la
patente de Estados Unidos 6.605.729, que se incorpora en esta
memoria por referencia.
Adicionalmente, varias solicitudes de patente
internacional publicadas han descrito formas cristalinas de
atorvastatina, así como procedimientos de preparación de
atorvastatina amorfa. Éstas incluyen los documentos WO 00/71116; WO
01/28999; WO 01/36384; WO 01/42209; WO 02/41834; WO 02/43667; WO
02/43732; WO 02/051804; WO 02/057228; WO 02/057229; WO 02/057274;
WO 02/059087; WO 02/083637; WO 02/083638; WO 03/011826; WO
03/050085; WO 03/070702 y WO 04/022053.
Se ha descrito que las formas amorfas en varios
fármacos manifiestan características de disolución diferentes y en
algunos casos tipos de biodisponibilidad diferentes en comparación
con la forma cristalina (Konno, T., Chem. Pharm. Bull., 1990;
38:2003-2007). Para algunas indicaciones
terapéuticas un tipo de biodisponibilidad puede estar favorecido
con respecto a otros.
Las variaciones en las velocidades de disolución
pueden hacer ventajoso producir formulaciones de atorvastatina o
bien en forma cristalina o bien en forma amorfa. Por ejemplo, para
algunos usos potenciales de la atorvastatina (por ejemplo, el
tratamiento agudo de pacientes aquejados de apoplejías según ha
sido descrito por Takemoro, M; Node, K; Nakagami, H.; Liao, Y.;
Grimm, M.; Takemoto, Y; Kitakaze, M; Liao, J.K., Journal of Clinical
Investigation, 2001; 108(10):1429-1437) un
comienzo rápido de actividad puede ser altamente beneficioso para
mejorar la eficacia de la sustancia medicamentosa.
La preparación de formulaciones sólidas de
atorvastatina figura descrita en las patentes de los Estados Unidos
Números 5.686.104 y 6.126.971. En el procedimiento descrito en estas
patentes la atorvastatina se mezcla con un aditivo estabilizante,
tal como, una sal de un metal alcalinotérreo, y excipientes y se
somete a granulación en húmedo. El documento
US-A-2034/02476, describe una
composición farmacéutica de atorvastatina, granulada en húmedo, con
menos del 5% en peso, aproximadamente, de un aditivo constituido por
una sal de un metal alcalinotérreo. Aun cuando los procedimientos
de granulación en húmedo son usados con profusión en la industria
farmacéutica, es deseable, en general, evitar si es posible las
granulaciones en húmedo, dado que éstas añaden al procedimiento una
etapa, lo que hace disminuir la eficacia global del proceso de
fabricación. Las granulaciones en húmedo se realizan, en general,
para mejorar algunas de las propiedades de la combinación de fármaco
más excipientes. Adicionalmente, el documento
US-A-2007/025330, describe una
composición farmacéutica granulada en seco que comprende
atorvastatina.
Puesto que la atorvastatina es un fármaco muy
potente, las formulaciones del fármaco, en general, son bastante
diluidas con objeto de proporcionar formas farmacéuticas de
administración de tamaño adecuado para la fabricación y el manejo
por los pacientes. Cuando un fármaco se emplea en una forma diluida
existe el peligro de segregación entre el fármaco y los excipientes
durante el proceso de fabricación, antes de que el fármaco esté en
su forma farmacéutica final, lo que pudiera llevar a que algunas de
las formas farmacéuticas unitarias fueran hipo- o hiperpotentes. El
control de la potencia de las formas farmacéuticas unitarias es
esencial para evitar el que los pacientes individuales puedan
recibir una dosis del fármaco incorrecta que genere efectos
subterapéuticos o efectos secundarios. Las granulaciones
constituyen un método de prevenir la segregación. No existe en la
actualidad método alguno de predecir a priori, que
excipientes, si es que los hay, pueden proporcionar una segregación
suficientemente baja en combinación con una sustancia medicamentosa
dada, para permitir que el excipiente sea usado sin etapa de
granulación en un proceso de producción de formas farmacéuticas
unitarias. Por consiguiente subsiste la necesidad de identificar
composiciones de atorvastatina más excipiente, adecuadas para
preparar formas farmacéuticas unitarias en que su preparación no
conlleve una etapa de granulación y la segregación sea mínima. En
la presente invención se han encontrado que excipientes apropiados
para usar en la preparación de formas farmacéuticas unitarias de
atorvastatina, sin necesidad de etapa de granulación, pueden,
inesperadamente, ser identificados mediante un procedimiento
sencillo de ensayo.
Dentro del grupo de excipientes necesitados para
proporcionar una formulación ventajosa de atorvastatina, el
excipiente o combinación de excipientes en conjunto sirve para
diluir el fármaco, proporcionando con ello una cantidad conveniente
para fabricar y manipular una forma farmacéutica unitaria. Tales
materiales se conocen en el campo farmacéutico como diluyentes. Se
describen diluyentes, por ejemplo, en la publicación ``Handbook of
Pharmaceutical Excipientes, 3ª Edición (A.H. Kibbe, Compilador;
Pharmaceutical Press, Londres, 2000). Dado que estos materiales
constituyen el grueso de las formulaciones de atorvastatina,
persiste la necesidad de identificar diluyentes que
proporcionen
buena uniformidad de dosis para producir formas farmacéuticas unitarias en condiciones comerciales de producción.
buena uniformidad de dosis para producir formas farmacéuticas unitarias en condiciones comerciales de producción.
Las solicitudes de patente internacional WO
00/35425 y WO 01/76566 A1 describen formulaciones para la obtención
de formas farmacéuticas unitarias de atorvastatina como parte de un
discusión más amplia de métodos de estabilización de estatinas.
Estas descripciones, sin embargo, no se encaminan hacia la
uniformidad de las dosis de fármaco distribuidas ni a la capacidad
de adecuación de tales formulaciones para usar con procesos
comercialmente viables. En efecto, las formulaciones descritas
llevan consigo excipientes que pueden obtenerse en una gama de
tamaños de partícula, muchos de los cuales no permiten el control
estricto del peso y la potencia, necesario para la producción
comercial.
Adicionalmente, para la preparación y
almacenamiento de formas farmacéuticas unitarias de atorvastatina,
es importante proporcionar el fármaco activo en forma pura. Además,
es deseable conseguir esta pureza y esta estabilidad altas con una
formulación tan sencilla como sea posible. Las patentes de Estados
Unidos números 5.686.104 y 6.126.971 describen un método para
estabilizar formulaciones de atorvastatina usando aditivos
constituidos por sales de metales alcalinotérreos, en un proceso de
granulación en húmedo. Permanece la necesidad de proporcionar
formulaciones sencillas y procedimientos sencillos de preparación de
formas farmacéuticas unitarias de atorvastatina que posean niveles
bajos de impurezas y que proporcionen una estabilidad adecuada que
permita fijar fechas de caducidad de la forma farmacéutica que sean
comercialmente viables. Además, los aditivos de sales de metales
alcalinotérreos y otros aditivos de agentes alcalinizantes en las
composiciones y formas farmacéuticas pueden afectar a la
disolución del fármaco afectando potencialmente a las
características farmacocinéticas del fármaco in vivo. Por
tanto sigue siendo deseable proporcionar formulaciones de
atorvastatina adecuadas para preparar formas farmacéuticas
unitarias de administración con las que se proporcionen pureza del
fármaco, estabilidad y velocidad de disolución y biodisponibilidad
adecuadas, con niveles mínimos de estos materiales.
El documento WO9936060 describe una composición
farmacéutica que comprende excipientes y atorvastatina como uno de
muchos agentes activos posibles. Esta composición puede fabricarse
mezclando, moliendo y finalmente llenando en una cápsula. Este
proceso no contenía una etapa de granulación. Se añade base
suficiente para establecer la solución en un pH de 9,0 por lo
menos, es decir, se añade un agente alcalinizante.
En el documento WO03013608 describe una
composición farmacéutica en forma de una cápsula, que comprende una
cantidad eficaz de al menos un agente activado proliferador de
peroxisoma ((PPARalfa=receptor alfa activado proliferador de
peroxisoma), una cantidad eficaz de un inhibidor de la
HMG-CoA reductasa derivado de la familia de las
estatinas (tal como la atorvastatina), al menos un glicérido
poliglicolizado u otro derivado de glicéridos, así como otros
excipientes. Esta composición se usa para la fabricación de un
medicamento para tratar la hiperlipidemia y la hipercolesterolemia.
El proceso de fabricación ni incluía una etapa de granulación.
El documento EP 1336405, publicado el
20-08-2003 (fecha de prioridad
14-02-2002), describe composiciones
farmacéuticas (comprimidos, cápsulas) que comprenden atorvastatina
amorfa, diluyentes y y otros excipientes. Pueden añadirse a dicha
mezcla aditivos de sales de metal alcalinos en una proporción de
1,2-5%. El método de fabricación de esta
composición farmacéutica no lleva consigo una etapa de granulación e
incluye la reducción del tamaño de partícula de la atorvastatina
amorfa por molienda, la formación de una mezcla con los otros
excipientes y la compresión de esta mezcla en una forma
farmacéutica de administración. Esta composición farmacéutica se
usa para la fabricación de un medicamento para tratar la
dislipoproteinemia y la hipercolesterolemia.
En resumen, es un objeto de la presente
invención proporcionar una variabilidad aceptable de la potencia
entre formas farmacéuticas unitarias de atorvastatina obtenidas con
un equipo de producción de velocidad alta, usando formulaciones y
procedimientos que proporcionen formas farmacéuticas estables de
atorvastatina. Es otro objeto de la presente invención proporcionar
consistencia y estabilidad con formas de atorvastatina no
cristalinas o amorfas.
Por tanto, el primer aspecto de la presente
invención es una forma farmacéutica unitaria que comprende
atorvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
preparada sin etapa de granulación, en la que la potencia de
atorvastatina medida de dicha forma farmacéutica unitaria muestra
una desviación típica relativa (RSD) para la potencia de
atorvastatina por forma farmacéutica unitaria, de no mas de 7,8%,
aproximadamente, cuando dicha forma farmacéutica unitaria se
prepara a una velocidad mayor que 10.000 formas farmacéuticas
unitarias por hora, por forma farmacéutica unitaria aislada, por
máquina.
Un segundo aspecto de la presente invención es
una forma farmacéutica unitaria que comprende atorvastatina o una
de sus sales farmacéuticamente aceptable, en combinación con al
menos un fármaco activo, preparada sin etapa de granulación, en
la que la potencia de atorvastatina medida de dicha forma
farmacéutica unitaria muestra una desviación típica relativa (RSD)
para la potencia de atorvastatina por forma farmacéutica unitaria,
de no más de 7,8%, aproximadamente, cuando dicha forma farmacéutica
unitaria se prepara a una velocidad mayor que 10.000 formas
farmacéuticas unitarias por hora, por forma farmacéutica unitaria
aislada, por máquina.
Un tercer aspecto de la presente invención es un
método de preparación de comprimidos o cápsulas de atorvastatina o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende las
etapas siguientes:
- (a)
- preparar una composición de atorvastatina combinando en un mezclador atorvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y uno o más excipientes adecuados para usar sin etapa de granulación, y
- (b)
- llenar una matriz para fabricar comprimidos o llenar una cápsula y comprimir o cerrar herméticamente, de modo que la potencia de atorvastatina medida muestra una desviación típica relativa (RSD) para la actividad de la atorvastatina por comprimido o cápsula, de no mas de 7,8%, aproximadamente, cuando dichos comprimidos o cápsulas se preparan en una máquina de comprimir o una llenadora de cápsulas de tal modo que se producen más de 10.000 comprimidos o cápsulas por hora, por máquina.
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Un cuarto aspecto de la presente invención es un
método de preparación de comprimidos o cápsulas de atorvastatina o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en combinación con al
menos un fármaco activo, que comprende las etapas siguientes:
- (a)
- preparar una composición de atorvastatina combinando en un mezclador atorvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y al menos un fármaco activo, y uno o más excipientes adecuados para usar sin etapa de granulación; y
- (b)
- llenar una matriz para fabricar comprimidos o una cápsula y comprimir o cerrar herméticamente de modo que la potencia de atorvastatina medida muestra una desviación típica relativa (RSD) para la actividad de la atorvastatina, por comprimido o cápsula, de no más de 7,8%, aproximadamente, cuando dichos comprimidos o cápsulas se preparan en una máquina de comprimir o en una llenadora de cápsulas, de modo que se producen más de 10.000 comprimidos o cápsulas por hora, por máquina.
Un quinto aspecto de la presente invención es un
envase terapéutico o kit adecuado para la venta comercial, que
comprende un estuche y una cantidad terapéuticamente eficaz de
formas farmacéuticas unitarias de atorvastatina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, preparadas sin granulación.
Un sexto aspecto de la presente invención es un
método de usar las formas farmacéuticas unitarias para tratar
pacientes aquejados de hipercolesterolemia y/o hiperlipidemia,
osteoporosis, hiperplasia prostática benigna (BPH), y enfermedad de
Alzheimer.
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Esta invención se describe, además, mediante
los ejemplos no limitativos que siguen, que se refieren a la Figura
1 que se acompaña, particularidades sucintas de la cual se
proporciona a continuación.
La Figura 1 muestra la correlación existente
entre el tanto por ciento de la desviación típica relativa (% de
RSD) de potencia, para formas farmacéuticas unitarias preparadas
usando una mezcla de atorvastatina, estearato magnésico y diversos
diluyentes, y los números de segregación para estas mezclas.
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La atorvastatina puede prepararse fácilmente
según se describe en las patentes de Estados Unidos Números
5.273.995 y 5.969.156 que se incorporan en esta memoria por referencia. La sal hemicálcica de la atorvastatina se vende actualmente como Lipitor®.
5.273.995 y 5.969.156 que se incorporan en esta memoria por referencia. La sal hemicálcica de la atorvastatina se vende actualmente como Lipitor®.
La atorvastatina existe en diversas formas
morfológicas que varían desde formas altamente cristalinas hasta
formas con grados variables de desorden.
Algunas de estas formas desordenadas poseen
todavía alguna estructura como indican las figuras de difracción
de rayos X del polvo. Para los fines de las presente invención.
todas las formas de atorvastatina se benefician de la invención y
están incluidas dentro del alcance de la invención. Las formas de
atorvastatina parcial o totalmente desordenadas se benefician
especialmente de la invención. Las formas de atorvastatina parcial
o totalmente desordenadas que son amorfas o predominantemente
amorfas obtienen el mayor beneficio de la presente invención. Tales
formas pueden prepararse, por ejemplo, a partir de atorvastatina
cristalina utilizando los procedimientos operatorios descritos en
la patente de Estados Unidos Número 6.087.511, que se incorpora en
esta memoria por referencia. Alternativamente, puede prepararse
material amorfo según los procedimientos operatorios descritos en
el documento US-A-2005/0032880. Para
la práctica de la presente invención, puede prepararse atorvastatina
no cristalina y cristalina mediante cualquier método conocido en la
técnica. Formas preferidas de atorvastatina están descritas en las
patentes de Estados Unidos 5.969.156, 6.121.461 y 6.605.729, así
como en las solicitudes de patente internacional WO 01/36834, WO
02/41834, WO 02/43732, WO 02/051804, WO 02/057229, WO 3/011826, WO
03/050085, WO 03/070702 y WO 04/022053, que se incorporan en esta
memoria por referencia.
La atorvastatina puede ser usada en la forma en
que es preparada o puede ser sometida a un proceso que cambia la
naturaleza física de las partículas. Por ejemplo, el material puede
ser molido mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica.
Ejemplos no exclusivos de tales procedimientos incluyen la moledura
mecánica y la moledura por chorro. Las partículas producidas o bien
directamente procedentes del proceso de formación de
atorvastatina amorfa o bien después de una operación de moledura,
proporcionan preferiblemente diámetros medios de las partículas del
orden de 1-100 \mum.
Se forman sales de adición de base de
atorvastatina farmacéuticamente aceptables, con metales o aminas
tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas.
Ejemplos de metales usados como cationes son sodio, potasio,
magnesio, calcio y semejantes. Ejemplos de aminas adecuadas son
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, diciclohexil-amina, etilendiamina,
N-metilglucamina y procaína (véase, por ejemplo,
Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts"., J. of
Pharm. Sci., 1977; 66:1).
Las sales de adición de base de la atorvastatina
se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una
cantidad suficiente de la base deseada, para producir la sal del
modo convencional. Adicionalmente, la atorvastatina puede existir
en formas sin solvatar así como en formas solvatadas, con inclusión
de formas hidratadas. El alcance de la presente invención incluye
tales formas de sal y formas solvatadas de atorvastatina.
Las formas de atorvastatina que son, por lo
menos, algo desordenadas o que son una mezcla de formas cristalinas
y desordenadas de atorvastatina, se benefician del modo más
importante de la presente invención. Por algo desordenadas se
entiende que la anchura de línea (anchura del pico en la mitad de
la altura del pico) de cualquiera de los picos medidos usando
difracción de rayos X del polvo (PXRD), tienen valores 2 theta
mayores que 2º, aproximadamente. Las formas de atorvastatina
amorfas o predominantemente amorfas, que se benefician
especialmente de la presente invención, se caracterizan por tener
picos muy anchos sin rasgos característicos. Hay que hacer notar
que las combinaciones de formas de atorvastatina cristalinas y al
menos algo desordenadas, podrían mostrar ambos tipos de picos,
afilados (es decir menos de valores 2º para 2 theta) y anchos (es
decir, mayores de 2º) y tales combinaciones de formas se
benefician de la presente invención.
Se ha descubierto que la atorvastatina es un
fármaco eficaz incluso a dosis relativamente bajas. En efecto,
mediante el mantenimiento de una dosis baja para un paciente dado,
es posible reducir al mínimo los efectos secundarios al tiempo que
mantener la eficacia del fármaco. Por tanto es deseable suministrar
atorvastatina en una forma capaz de proporcionar al paciente una
dosis baja. Para los fines de la presente invención, la dosis
suministrada por la forma farmacéutica final de atorvastatina está
preferiblemente entre 0,5 y 120 mgA (significando mgA miligramos de
fármaco activo basado en el ácido libre); más preferiblemente entre
5 y 80 mgA.
Por conveniencia y facilidad de cumplimiento del
paciente, la mayor parte de los medicamentos se distribuyen como
formas farmacéuticas unitarias. Para sustancias medicamentosas
sólidas, estas formas farmacéuticas unitarias toman la forma, en
general, de comprimidos, cápsulas, bolsitas, comprimidos masticables
y formas farmacéuticas de disolución rápida. En la presente
invención, la forma farmacéutica es, preferiblemente, la de cápsula
o comprimido, lo más preferible la forma de comprimido. La
preparación de estas formas farmacéuticas lleva consigo una etapa
necesaria de algún tipo de llenado de polvo, o bien en volumen o
bien en peso. Por ejemplo, para producir comprimidos y cápsulas, se
llena polvo, en volumen, en una matriz de compresión o en una
cápsula. Con objeto de que las formas farmacéuticas unitarias
posean la misma potencia (es decir, cantidad de fármaco activo por
forma farmacéutica unitaria) dentro de los márgenes permisibles
(desviación típica relativa, RSD, de menos del 6% para cumplir la
Etapa I y menos del 7,8% para cumplir la Etapa II de las pautas de
la Farmacopea de los Estados Unidos, (USP)), no debe haber
segregación importante del fármaco activo desde los excipientes.
Esto es especialmente importante para formas muy diluidas. La
presente invención describe composiciones que proporcionan una
potencia reproducible para un peso fijado de atorvastatina activa
más excipientes sin necesidad de granulación. Además, este control
de la potencia se mantiene durante todo el proceso de obtención del
producto. Tales composiciones proporcionan atorvastatina con
variabilidad de la potencia (mgA por gramo de mezcla) de menos de
una RSD de 7,8%, más preferiblemente, de menos del 6%. Además, las
composiciones presentes proporcionan buena fluencia del polvo de
tal modo que se mantiene el control de peso dentro de las formas
farmacéuticas unitarias producidas con tales composiciones.
Preferiblemente, tales composiciones proporcionan formas
farmacéuticas unitarias con control de peso dentro de una RSD de
6%, más preferiblemente, dentro del 5%, y lo más preferible,
dentro del 4%. Combinando el control de peso y el control de la
potencia se permite que las formulaciones presentes proporcionen
formas farmacéuticas unitarias con una potencia real de
atorvastatina por forma farmacéutica unitaria, que tiene una RSD
preferiblemente menor del 7,8%, más preferiblemente menor del 6,0%.
El que estos valores de cumplan sin granulación proporciona un
proceso de fabricación más eficaz al reducir el número de
operaciones unitarias, en comparación con procesos que implican
granulación. Al producir formas farmacéuticas unitarias de
atorvastatina sin etapa de granulación, es posible producir tales
formas farmacéuticas unitarias sin que las composiciones presentes
empleen procedimientos inadecuados para la producción comercial.
Por ejemplo, los ingredientes individuales podrían ser pesados
directamente en una cápsula. La presente invención, por tanto, se
usa preferiblemente en asociación con equipo de producción de alta
velocidad. Más específicamente, las formulaciones preferidas
permiten establecer el control de la potencia de formas
farmacéuticas unitarias en menos del 7,8% de RSD (más
preferiblemente, en menos del 6,0% de RSD) cuando se usa con un
equipo de producción de una sola forma farmacéutica unitaria con
una velocidad de más de 10.000 formas farmacéuticas unitarias por
hora, más preferiblemente, más de 25.000 formas farmacéuticas
unitarias por hora, y todavía más preferiblemente, más de 50.000
formas farmacéuticas unitarias por hora, El equipo de producción de
formas farmacéuticas unitarias preferido, o las máquinas
preferidas, incluyen máquinas de comprimir rotatorias y equipo
comercial de llenado de cápsulas. Ejemplos no exclusivos de
maquinas de comprimir rotatorias incluyen las producidas por Niro
Pharma Systems (Columbia, ML), Kilian and Company (Horsham, PA),
Korsch (Berlín, Alemania) y Elizabet-Hata
International (North Huntingdon, PA). Ejemplos no exclusivos de
equipos comerciales de llenado de cápsulas incluyen los fabricados
por Capsugel (Morris Plains, NJ) y CapPlus Technologies
(Phoenix,
AZ).
AZ).
La medida de la potencia de formas farmacéuticas
unitarias de atorvastatina es necesaria para determinar la
variabilidad de actividad entre formas farmacéuticas unitarias. Un
proceso de extracción frente a un patrón con niveles de fármaco
conocidos independientemente, determina tal potencia del mejor modo.
El análisis de la potencia se lleva a cabo del mejor modo empleando
técnicas de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de fase
invertida, tales como las descritas en la técnica con relación a
patrones. Las medidas de RSD para los fines de la presente
invención, se llevan a cabo del mejor modo realizando toma de
muestras durante el proceso de formación de las formas
farmacéuticas unitarias. Más específicamente, las formas
farmacéuticas unitarias pueden ser sometidos a toma de muestras
procedentes de un proceso de preparación, en varios puntos a lo
largo del tiempo (comienzo, mitad y final de la operación). Para
determinar un valor de RSD, deben medirse al menos tres formas
farmacéuticas unitarias, procedentes de cada una de las secciones.
Una técnica analítica alternativa para determinar la potencia de
una muestra del fármaco implica el uso de espectroscopía de
absorción ultravioleta-visible. En esta técnica se
utiliza la absorbancia que corresponde a la atorvastatina para
cuantificar la concentración de atorvastatina de una muestra
(teniendo la precaución de que ningún excipiente tenga absorciones
que interfieran), como es sabido en la técnica.
La presente invención describe procedimientos y
formulaciones que proporcionan atorvastatina en forma pura y
estable. El término "impurezas" describe materiales existentes
en la sustancia medicamentosa, presentes procedentes del proceso de
síntesis y purificación y cualesquiera materiales formados en la
preparación de la forma farmacéutica unitaria. El término
"degradantes" alude a cualesquiera materiales de base en el
fármaco, generados después de la preparación de la forma
farmacéutica unitaria. El análisis de impurezas y degradantes se
lleva a cabo usando técnicas de HPLC de fase invertida, sobre
muestras extraídas, como se conoce en la técnica. Los cálculos de
la cantidad de impurezas y degradantes se expresan como el tanto por
ciento del área integrada del pico o picos de degradantes e
impurezas, divida por el tanto por ciento del área integrada de
todos los picos relacionados con el fármaco.
En la formulación de atorvastatina sin
granulación, se usan combinaciones de diluyentes, aglutinantes,
agentes de desintegración, aromatizantes y lubricantes, para
proporcionan las propiedades necesarias a la forma farmacéutica
unitaria, como es sabido en la técnica. Por ejemplo, para preparar
comprimidos, la combinación proporciona, al comprimir, una dureza
adecuada de los comprimidos, al tiempo que proporciona una
desintegración rápida in vivo. Aun cuando hay un grado de
amplitud grande en la formulación de atorvastatina para cumplir
estas condiciones, típicamente, tales composiciones contienen,
aproximadamente, 1-40% peso:peso (p:p) de fármaco
activo, aproximadamente 5-10% de agente de
desintegración, aproximadamente 0-10% de aglutinante
y aproximadamente 0,5-2% de lubricante,
comprendiendo el tanto por ciento restante los diluyentes. Los
agentes de desintegración preferidos incluyen carboximetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa (de bajo grado de sustitución) celulosa
microcristalina, celulosa pulverizada, dióxido de silicio coloidal,
croscarmelosa sódica, crospovidona, silicato alumínico magnésico,
metilcelulosa, polacrilina potásica, povidona, alginato sódico,
almidón-glicolato sódico y almidones. Los
aglutinantes preferidos incluyen goma arábiga, carboximetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, dextrina, gelatina,
goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa, silicato alumínico magnésico,
maltodextrina, metilcelulosa, poli(óxido de etileno),
polimetacrilatos, povidona, alginato sódico, almidones y zeína. Los
lubricantes preferidos incluyen estearato cálcico,
palmitoestearato de glicerilo, óxido magnésico, poloxamer,
polietilenglicol, poli(alcohol vinílico), benzoato sódico,
laurilsulfato sódico, estearilfumararo sódico, ácido esteárico,
talco, estearato de cinc y estearato magnésico.
Al proporcionar formulaciones de atorvastatina
en formas adecuadas para obtener dosis unitarias sin granulación,
el fármaco activo y los excipientes se mezclan típicamente al estado
de polvos. Esta mezcla puede llevarse a cabo empleando cualquiera
de los procedimientos de mezcla conocidas en la técnica. La mezcla
se lleva a cabo, preferiblemente, usando un mezclador de alta
cizalla, un mezclador en V (u otro mezclador de doble cuerpo), un
mezclador de arcón o un mezclador-agitador
Turbula^{TM}. La mezcla se lleva a cabo, típicamente, en primer
lugar sin la adición de lubricante durante un período de tiempo
suficiente para asegurar que la mezcla es completa. En este punto
se añade, típicamente, el lubricante seguido de un corto período de
mezcla adicional (aproximadamente 1-10 minutos).
Una vez realizada la mezcla se preparan formas farmacéuticas
unitarias mediante procedimientos operatorios conocidos en la
técnica. Preferiblemente, las formas farmacéuticas unitarias se
preparan en máquinas de comprimir rotatorias o en máquinas de
llenado de cápsulas. Las formas farmacéuticas preparadas de este
modo pueden revestirse opcionalmente luego con una película
destinada a proporcionar facilidad de ingestión, un aspecto de
marca o identificación y/o protección de la forma farmacéutica La
forma farmacéutica final se envasa luego empleando procedimientos
conocidos en la técnica. Para la presente invención, el envasado se
realiza preferiblemente en la forma de blísteres de dos hojas, en
forma de blísteres de plástico o en frascos herméticamente cerrados
conteniendo agentes desecantes. Opcionalmente el envase puede
contener materiales activos para absorber oxígeno como se describe
en el documento EP1243524A2 y EP124110A1, que se incorporan en esta
memoria por referencia.
Las formas farmacéuticas unitarias de
atorvastatina que se han formado sin etapa de granulación con
excipientes preferidos, muestran niveles bajos de impurezas y
degradantes afines al fármaco. Sorprendentemente, se encontró este
bajo nivel de impurezas y degradantes incluso en ausencia de agentes
alcalinizantes añadidos o de sales de metales alcalinotérreos
añadidas. Aun más sorprendentemente, este nivel bajo de impurezas y
degradantes se mantuvo incluso cuando la atorvastatina usada era
una forma del fármaco al menos algo desordenada. En particular, se
encontró que si bien el análisis de las formas farmacéuticas
unitarias de atorvastatina granuladas en húmedo muestran niveles
altos de degradación del fármaco, las formas farmacéuticas unitarias
preparadas sin granulación poseen mayor estabilidad. Son preferidas
aquellas formas farmacéuticas unitarias de atorvastatina preparadas
sin granulación, que contienen no más del 2%, aproximadamente, en
total, de impurezas y/o degradantes relacionados con el fármaco,
basado en el tanto por ciento del área de los picos de
impurezas/degradantes con respecto al área integrada de todos los
picos relacionados con el fármaco, determinado mediante HPLC; más
preferiblemente, contienen menos del 1% y todavía más
preferiblemente menos del 0,7%. Además, son preferidas las formas
farmacéuticas unitarias de atorvastatina preparadas sin granulación
ya que proporcionan estabilidad por ejemplo, por almacenamiento a
40ºC y 75% de humedad relativa (HR) durante cuatro semanas, las
formas farmacéuticas unitarias contienen no más de 2%,
aproximadamente, en total, de impurezas y/o degradantes con relación
al fármaco, basado en el tanto por ciento del área de las
impurezas/degradantes con relación al área integrada de todos los
picos relacionados con el fármaco, determinado por HPLC, más
preferiblemente, contienen menos del 1% y todavía más
preferiblemente, menos del 0,7%.
La atorvastatina está sujeta a dos rutas de
degradación principales: la lactonización y la oxidación. La lactona
se forma por condensación interna (pérdida de agua) del alcohol y
el ácido carboxílico formando un anillo de seis miembros. Este es
el degradante principal de la atorvastatina amorfa encontrado al
efectuar la granulación en húmedo y la formación de comprimidos
según se describe en las patentes de Estados Unidos números
5.686.104 y 6.126.971, en especial en ausencia de sales de metales
alcalinotérreos como aditivos. Se ha descubierto, inesperadamente,
que el nivel de la lactona en formas farmacéuticas unitarias, tanto
inicialmente como después de someter a condiciones de
envejecimiento acelerado de temperatura y humedad aumentadas, puede
ser reducido significativamente mediante una combinación de los
presentes excipientes y de la producción de formas farmacéuticas
sin proceso de granulación. Por tanto, las formas farmacéuticas
unitarias de atorvastatina preparadas sin etapa de granulación, son
preferiblemente aquellas para las que el nivel de la lactona de
atorvastatina es menor que el 2% (basado en la relación de la
integración del pico de la lactona en comparación con el área
integrada total de loa picos relacionados con el fármaco,
determinado usando HPLC) después de producir dichas formas
farmacéuticas unitarias y mantener a 40ºC/75% de HR (donde HR
representa la humedad relativa) durante cuatro semanas; más
preferiblemente, menos del 1%.
Para reducir al mínimo las consecuencias sobre
la biodisponibilidad y las interacciones potenciales con otros
fármacos en formas farmacéuticas de combinación, en la práctica de
la presente invención, el nivel de sales de metales alcalinotérreos
en la formulación es, preferiblemente, 0-5% (p:p)
aproximadamente, más preferiblemente 0-2%
aproximadamente y lo más preferible, 0-1%,
aproximadamente. También se prefiere que el nivel de otros agentes
alcalinizantes en la formulación sea 0-5% (p:p)
aproximadamente, más preferiblemente 0-3%
aproximadamente y lo más preferible,
0-2%, aproximadamente. Se prefiere también que los
niveles de amidas polímeras o aminas polímeras sea menor del
0-5% (p:p) aproximadamente, más preferiblemente
0-3%, aproximadamente, y lo más preferible,
0-2%, aproximadamente, de la formulación. Ejemplos
de tales polímeros están descritos en la solicitud de patente
internacional WO 01/76566A1.
Los agentes alcalinizantes son aditivos o
excipientes que poseen la propiedad de aumentar el pH de una
formulación, cuando tales formulaciones se añaden a agua. Los
ejemplos de agentes alcalinizantes incluyen bases inorgánicas y
orgánicas (tampones). Los ejemplos de agentes alcalinizantes
inorgánicos incluyen citrato, carbonato, bicarbonato, fosfato,
sulfato, benzoato y ascorbato, sódico o potásico, y carbonato
cálcico y carbonato magnésico. Los dos últimos representan también
ejemplos de sales de metales alcalinotérreos. Los ejemplos de
agentes alcalinizantes orgánicos incluyen aminas. Los ejemplos
específicos de aminas incluyen la N-metilglucamina,
la guanina y la argini-
na.
na.
Uno de los mecanismos comunes de segregación de
partículas, es un proceso de "deslizamiento" (sifting). El
deslizamiento es el proceso mediante el cual partículas pequeñas se
mueven a través de una matriz de partículas de mayor tamaño, o
viceversa. Esta forma de segregación tiene lugar si la diferencia de
los tamaños de las partículas es suficiente (tan pequeña como una
diferencia de tamaño del 30% puede ser asociada al deslizamiento),
los materiales no se unen unos a otros y existe un mecanismo para
el movimiento entre partículas. En la obtención de formas
farmacéuticas, el movimiento entre partículas puede tener lugar
durante la mezcla de polvos o la fluencia del polvo. Usando
atorvastatina y excipientes con tamaños de partícula similares
pudiera evitarse, potencialmente, la segregación entre los
materiales durante la producción de formas farmacéuticas unitarias;
sin embargo, esto puede ser problemático por diversas razones. Como
se discute más adelante, proporcionar una fluencia adecuada del
polvo, significa que los tamaños de las partículas de los
excipientes están entre 80 y 360 \mum de diámetro. Por el
contrario, el tamaño medio de las partículas de atorvastatina está
preferiblemente entre aproximadamente 1-100 \mum
de diámetro. Este tamaño es preferido por facilidad de fabricación,
reproducibilidad en cuanto a disolución del fármaco
(biodisponibilidad) y para mejorar la variabilidad de potencia de la
forma farmacéutica producida con estas partículas debida a la
estadística del número de partículas existente en la forma
farmacéutica unitaria. El contraste general en cuanto a los tamaños
de partículas entre la atorvastatina y los excipientes
predominantes, hace problemático el deslizamiento ("sifting")
de la atorvastatina en presencia de excipientes adecuados para usar
sin granulación.
Un segundo método de segregación es la
fluidización. La fluidización resulta de la tendencia de partículas
de menor tamaño a retener aire, más que las partículas de tamaño
mayor, durante procesos que implican velocidades altas de
transferencias o mezcla de polvos. La segregación debida a la
fluidización es especialmente problemática para partículas de
tamaño menor que 100 \mum, aproximadamente, como es deseable con
la atorvastatina.
La segregación de partículas pequeñas del
fármaco, de partículas de excipiente de mayor tamaño, será mínima
si existe una adherencia suficiente de las partículas del fármaco a
algunas de las partículas del excipiente. Tal adherencia debe ser
suficiente para soportar las fuerzas de cizalladura a que está
sometido el polvo. Se ha encontrado que mediante la realización de
un sencillo procedimiento operatorio de ensayo sobre mezclas
binarias del fármaco y un excipiente único (con un nivel constante,
bajo, de estearato magnésico como lubricante), pueden
identificarse excipientes que tienen suficiente adherencia al
fármaco para evitar la segregación durante la preparación de la
forma farmacéutica unitaria (como se pone de ejemplo por la
producción de comprimidos).
En este procedimiento operatorio se interponen
juntos una mezcla de atorvastatina, estearato magnésico (1% en
peso) y el excipiente a ensayar, usando un mezclador en V o un
mezclador-agitador Turbula^{TM}. Los pesos
relativos del fármaco y el excipiente son los mismos que han de ser
empleados en la composición final propuesta. La mezcla se somete
después a un ensayo de segregación por fluidización usando
procedimientos operatorios tales como los descritos en ASTM
D6941-03. Por ejemplo, puede emplearse un
comprobador de fluidización modelo 6274.01-1,
obtenible de Jenike and Johanson Inc. (Westford, MA). La mezcla se
añade al instrumento. Se hace circular gas a través del lecho de
polvo del instrumento que separa verticalmente materiales en la
columna. El instrumento permite la toma de muestras desde diversas
alturas de la columna. El análisis mediante HPLC o por absorción
ultravioleta-visible de la potencia de muestras
tomadas desde la parte superior, parte media y parte inferior de la
columna, proporciona una indicación de si el fármaco se adhiere a
excipientes particulares. El número de segregación puede definirse
como la diferencia de potencia entre la de la parte superior,
(P_{sup}) y la parte inferior (P_{inf}) del lecho fluidizado,
divida por la potencia media de las muestras de la parte superior
(P_{sup}), parte media (P_{med}) y parte inferior (P_{inf}).
Esto puede expresarse como:
Número de
segregación =
[P_{sup}-P_{inf}]/[(P_{sup}+P_{med}+P_{inf})/3]
\newpage
Se ha determinado una correlación empírica entre
la variabilidad (RSD) de potencia durante la producción a alta
velocidad de formas farmacéuticas unitarias (comprimidos), con el
número de segregación, como muestra la Figura 1. Basándose en ello,
se predice una uniformidad aceptable para una forma farmacéutica
unitaria final procedente de la operación de fabricación si los
excipientes componentes en combinación con la atorvastatina
muestran un número de segregación menor que 0,7, más preferiblemente
menor que 0,6 y todavía más preferiblemente, menor que 5.
Además, pueden caracterizarse excipientes
individuales con la atorvastatina en ensayos binarios. En este caso
puede usarse una concentración estándar de atorvastatina del 1% en
peso (98% en peso de excipiente y 1% en peso de estearato
magnésico). Como anteriormente, puede calcularse un número de
segregación a partir del ensayo de segregación por fluidización
teniendo en cuenta la relación de la diferencia de potencia de la
muestra de la parte superior y de la parte inferior con respecto a
la potencia media general de las muestras de la parte superior, la
parte media y la parte inferior. La capacidad final de adecuación de
mezclas de excipientes para usar con la atorvastatina, depende de
la media ponderada de los números de segregación respectivos de los
excipientes. Por ejemplo, para una relación de 60:40 en peso de dos
materiales con números de segregación individuales (con una forma
particular de atorvastatina) de 0,3 y 0,6, respectivamente, el
número de segregación media ponderada sería [0,60 x 0,3 + 0,40 x
0,6] = 0,42. Las composiciones preferidas muestran números de
segregación media ponderada menores que 0,7, basados en valores
binarios con atorvastatina; más preferiblemente, menores que 0,6; y
todavía más preferiblemente, menores que 0,5.
Los excipientes preferidos son diluyentes que
comprenden, preferiblemente, más o igual que el 50% en peso de
los excipientes en la composición con atorvastatina. Los diluyentes
preferidos para preparar formas farmacéuticas unitarias de
atorvastatina sin etapa de granulación, proporcionan números de
segregación media ponderada menores que 0,7, más preferiblemente
menores que 0,6 y todavía más preferiblemente, menores que 0,5.
Diluyentes potenciales se identifican como tales en la publicación
``Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3ª Edición (A.H. Kibbe,
Compilador; Pharmaceutical Press, Londres; 2000). Estos excipientes
incluyen los ejemplos no limitativos que siguen: fosfato cálcico,
sulfato cálcico, carboximetilcelulosa cálcica; celulosa, acetato de
celulosa, dextratos, dextrina, glucosa, fructosa, palmitoestearato
de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, caolín, lactitol,
lactosa, carbonato magnésico, óxido magnésico, maltitol,
maltodextrina, maltosa, polimetacrilatos, almidón pregelatinizado,
celulosa microcristalina silicificada, cloruro sódico, sorbitol,
almidón, sacarosa y talco.
Al ensayar los excipientes, es importante que se
use la forma particular y el tamaño particular de partícula de la
atorvastatina que se desean para la forma farmacéutica final. Se ha
encontrado que el método de preparación de la atorvastatina afecta
al número de segregación y se corresponde con la uniformidad de
contenido de las formas farmacéuticas unitarias producidas con
ella. Por ejemplo, la atorvastatina amorfa producida mediante
secado por pulverización proporciona valores diferentes de los de la
atorvastatina amorfa producida por precipitación.
Para que los diluyentes sean útiles para la
producción comercial de formas farmacéuticas unitarias de
atorvastatina, la fluencia de los diluyentes debe ser adecuada para
asegurar el control de peso. Así pues, se ha encontrado que más de
aproximadamente el 50% en peso de los diluyentes usados en la
producción de formas farmacéuticas unitarias de atorvastatina
tienen, preferiblemente, tamaños medios de partícula entre
aproximadamente 80 y 360 \mum de diámetro, más preferiblemente
entre 90 y 280 \mum, y todavía más preferiblemente, más del 70%
de los diluyentes usados en la producción de formas farmacéuticas
unitarias de atorvastatina tienen tamaños medios de partícula
entre aproximadamente 80 y 360 \mum de diámetro. Los tamaños
medios de las partículas pueden medirse usando un instrumento de
determinación del tamaño de partículas por difracción con láser,
tal como uno de os fabricados por Sympatec GmbH (Goslar, Alemania).
Los tamaños medios de partículas, para la finalidad de la presente
invención, pueden considerarse el tamaño para el que el 50% de las
partículas tienen diámetros menores que el número indicado.
Alternativamente, el tamaño de partícula puede determinarse usando
análisis de tamizado. En este caso, el tamaño del tamiz que retiene
la mitad del peso de material (la mitad lo atraviesa) corresponde
al tamaño medio de partícula. Los diluyentes preferidos tienen
tamaños medios de partícula basados en el análisis por tamizado
tales que el 50% en peso atraviesa tamices entre el del número 200
(ASTM)(que corresponde a 75 \mum) y el número 45 (que corresponde
a 355 \mum); más preferiblemente, entre el número 170 (90 \mum)
y el número 50 (300 \mum).
El acoplamiento de la tendencia a la segregación
de los diluyentes con la atorvastatina y los tamaños de partícula
de dichos diluyentes, define una lista de diluyentes preferidos para
la formulación de atorvastatina. Así pues, los diluyentes
preferidos para la formulación de atorvastatina sin etapa de
granulación, incluyen tamaños de partícula grandes de lactosa
monohidratada (por ejemplo, Fast Flo 316^{TM}, obtenible de
Foremost Farms, Baraboo, WI, que posee un tamaño medio de partícula
de 101 \mum), lactosa anhidra de tamaño grande de partícula (por
ejemplo, la calidad de lactosa procedente de Quest International
(Sheffield Products), Hoffman Estates, IL, que tiene un tamaño
medio de partícula de 136 \mum), celulosa microcristalina de
tamaño grande de partícula (por ejemplo, Avicel PH200^{TM},
obtenible de FMC Biopolymers, Philadelphia, PA, que tiene un tamaño
medio de partícula de 180 \mum) y cloruro sódico (por ejemplo, la
calidad granular obtenible de Mallinckrodt Baker, Inc.,
Phillipsburg, NJ, que tiene un tamaño medio de partícula de 355
\mum). Ejemplos de excipientes comúnmente empleados en
formulaciones farmacéuticas que son excipientes no preferidos en la
presente invención, incluyen celulosa microcristalina de tamaño de
partícula pequeño (por ejemplo, Avicel PH105^{TM}, que tiene un
tamaño medio de partícula de 20 \mum, y Avicel PH103, 113 y 301,
cada una de las cuales tiene un tamaño medio de partícula de 50
\mum) y lactosa de tamaño de partícula pequeño (por ejemplo, las
calidades de lactosa que siguen, todas las cuales poseen tamaños
medios de partícula por debajo de 75 \mum: Pharmatose^{TM} 125M,
150M, 200M, 350M y 450M, obtenibles de DMV International, Vegnel,
Holanda; Impalpable^{TM} nº 312 y nº 313, obtenibles de Foremost
Ingredientes Group, Rothschild, WI; y monohidrato 80M, monohidrato
impalpable e impalpable anhidro, obtenible de Quest International,
Sheffield Products, Hoffman Estates, IL.).
La presente invención proporciona composiciones
de atorvastatina particularmente bien adecuadas para combinar
productos con otras sustancias medicamentosas debido a la menor
tendencia de la atorvastatina a segregarse con los diluyentes de la
presente invención. Ejemplos no limitativos de sustancias
medicamentosas que pueden beneficiarse de combinaciones con las
composiciones y procedimientos de atorvastatina de la invención,
incluyen torcetrapib y amlodipino y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Las composiciones de atorvastatina según la
presente invención pueden combinarse con al menos otro fármaco
activo para producir formas farmacéuticas unitarias. Las formas
farmacéuticas unitarias preferidas incluyen comprimidos y cápsulas.
En la combinación de la composición de atorvastatina con al menos
otro fármaco activo para producir una forma farmacéutica unitaria,
la lista no limitativa que sigue describe opciones para tales
formas farmacéuticas unitarias: (a) una mezcla de la atorvastatina,
excipientes y el otro fármaco activo, configurada en formas
farmacéuticas unitarias; (b) una mezcla de atorvastatina,
excipientes y un granulado del otro fármaco, opcionalmente con
excipientes, configurada en formas farmacéuticas unitarias; y (c)
un comprimido de doble capa que comprende atorvastatina con
excipientes en una de las capas, y el otro fármaco y excipientes
opcionales en la otra capa.
La presente invención se refiere al tratamiento
de enfermedades y estados de un sujeto, tales como, la
hiperlipidemia y/o la hipercolesterolemia, la osteoporosis, la
hiperplasia prostática benigna (BPH), y la enfermedad de Alzheimer,
con atorvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
como se ha descrito anteriormente, que puede administrarse en una
forma farmacéutica unitaria que tiene niveles bajos de productos de
degradación y/o de impurezas, contenida en un envase o kit
terapéuticos. El kit incluye la forma farmacéutica unitaria y un
estuche. Típicamente, el kit incluye instrucciones para administrar
la forma farmacéutica unitaria. El estuche puede tener cualquier
forma convencional como se conoce en la técnica, por ejemplo, ser
una caja de papel, un frasco de vidrio o plástico, o un "blister
pack" con formas farmacéutica individuales que salen presionando
la parte trasera, según el programa terapéutico.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran
los métodos preferidos por los inventores para preparar y usar las
composiciones farmacéuticas de la presente invención.
La atorvastatina amorfa secada por
pulverización, un ejemplo de atorvastatina desordenada según se ha
descrito anteriormente en la Descripción Detallada de la Invención,
que se usa en algunos de los ejemplos que siguen, se preparó según
el procedimiento descrito en la solicitud de patente de Estados
Unidos presentada coincidentemente, de propiedad común, expediente
del apoderado número PC-25825, número de serie
___________, disolviendo primeramente atorvastatina cálcica
(patente de Estados Unidos No. 5.273.995) en metanol para hacer una
solución al 5% (p:p). Esta solución se pulverizó en un secador por
pulverización Nitro PSD-1 a la velocidad de 170
gramos/minuto (g/min) usando nitrógeno como el gas de atomización.
La temperatura de entrada fue 195ºC y la temperatura de salida
60ºC. Después de secar por pulverización, el polvo se secó en
bandejas en una estufa a 40ºC durante 12 horas obteniendo la
atorvastatina amorfa.
La atorvastatina amorfa precipitada, un ejemplo
de atorvastatina desordenada, según se describe en la Descripción
Detallada de la Invención, empleada en algunos de los ejemplos que
siguen, se preparó según el procedimiento descrito en la solicitud
de patente de los Estados Unidos presentada coincidentemente,
expediente del apoderado número PC32139, número de serie
___________, disolviendo primeramente 1,80 kg de atorvastatina
cálcica (patente de los Estados Unidos No. 5.273.995) en 18 litros
de tetrahidrofurano (THF), agitando en un reactor de vidrio
provisto de camisa exterior, con agitación por la parte superior. La
solución en THF se añadió a lo largo de un período de dos horas a
una mezcla que contenía heptano (55 litros) y
2-propanol (1,125 litros) en un reactor provisto de
camisa exterior, usando agitación constante mediante un agitador
situado en la parte superior, al tiempo que se mantenía una
temperatura entre 15-25ºC. La suspensión resultante
se agitó durante una hora y luego se enfrió lentamente a
0-5ºC durante un período de una hora. El material
precipitado se aisló sobre un filtro de placa horizontal cubierto
con tela de polietileno, por filtración en vacío, y se secó en vacío
(presión de 69-103,5 kPa) a
50-60ºC, obteniendo un total de 1,6 kg de
atorvastatina amorfa.
Los materiales siguientes se añadieron a un
frasco de color ámbar de 950 cc: 2,59 g de atorvastatina amorfa
secada por pulverización (preparada según se ha descrito en el
Ejemplo 1), 78,00 g de celulosa microcristalina
(Avicel^{TM}PH102, FMC, Biopolymer, Philadelphia, PA), 101,41 g de
lactosa (hidratada, Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 6,00 g de
croscarmelosa sódica
(Ac-Di-Sol^{TM}FMC Biopolymer,
Philadelphia, PA), y 4,000 g de hidroxipropilcelulosa
(Klucel^{TM}EXF, Hercules Incorporated, Aqualon Division,
Wilmington, DE). Los materiales se mezclaron en el frasco durante
10 minutos (min) usando un mezclador Turbula^{TM} (Turbula Shaker
Mixer, Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basilea, Suiza) y luego
se descargó y tamizó a través de un tamiz de 30 mallas para separar
los grumos. El material fue puesto de nuevo en el frasco y se mezcló
en el mezclador Turbula^{TM} otros 10 minutos más. El material
mezclado en el frasco se añadió a un granulador en húmedo, de alta
cizalla, Pro-Cept Mi-Mi- Pro
(Pro-Cept n.v., B-9060 Zelzate,
Bélgica) usando un tazón de 1,7 litros. Los materiales fueron
mezclados en seco durante dos minutos a una velocidad de la cuchilla
de 1000 revoluciones por minuto (rpm) y una velocidad del impulsor
de 400 rpm y luego la velocidad del impulsor se aumentó a 600 rpm
manteniendo la velocidad de la cuchilla. En este punto, se añadieron
90 ml de agua a una velocidad de 30 ml/min en tres adiciones
separadas (60 ml, 15 ml, 15 ml) sobre un total de mezclado en
húmedo durante 5,5 min. Se descargó el material y se tamizó en
húmedo, a mano, a través de un tamiz de malla nº 10. El material
tamizado se secó colocándolo en una bandeja revestida de polietileno
en una estufa Gruenberg^{TM} con circulación forzada de aire
(Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA) a 50ºC durante 16 horas. El
material seco se molió después usando un molino Fitzpatrick L1A
(The Fitzpatrick Co., Elmhurst, IL) con un tamiz raspador Conidur
de 1,01 mm, a 500 rpm. A 175,0 g de la mezcla se añadieron 5,469 g
de Ac-Di-Sol^{TM} y se mezcló en
frasco (frasco de color ámbar de 950 cc) usando un mezclador
Turbula^{TM} durante 5 minutos. Se añadió luego estearato
magnésico (Mallinckrodt Inc. St. Luis, MO), 1,822 g, y se mezcló en
el Turbula^{TM} 3 minutos más para completar la formulación. Se
prepararon comprimidos (\sim 250) usando una máquina de comprimir
F (Manesty F-Press, Liverpool, Reino Unido) con un
punzón cóncavo, redondo, estándar (SRC) de 10,3 mm cm con un peso
fijado de 450 mg (+/- 3%) y una dureza fijada de 12 kP (intervalo
10-14 kP). Se colocó un total de 12 comprimidos en
frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) de 30 cc
herméticamente cerrados, usando cierres por inducción térmica
(HIS), y se cerraron herméticamente usando un hermetizador de
inducción térmica (Enercon Industries Corp., Menomonee, WI). Se
mantuvieron muestras durante 4 semanas a 40ºC y 75% de humedad
relativa (RH). Se analizaron muestras para determinar el nivel de
lactona de atorvastatina añadiendo un comprimido a 50 ml de
solución amortiguadora de citrato amónico 0,05M (pH 7,4):
acetonitrilo 1:1 (v:v) y agitando fuertemente durante 20 min. El
material se filtró entonces usando una membrana de
politetrafluoroetileno de Gelman Acrodisc (0,45 \mum de tamaño de
poro), y se analizó usando cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC) (columna Ultremex C18, de Phenomenex, de 25,0 cm x 4,6 mm,
HPLC HP 1100 series, Agilent Corp., Wilmington, DE, volumen de
inyección 20 \mul, flujo de 1,5 ml/min, fase móvil de citrato
amónico 0,05M (pH 4,0):acetonitrilo:tetrahidrofurano 53:27:20
(v:v:v), detección a 244 nm). Se encontró que el nivel de lactona
era 25,4% (basado en la relación del pico de la lactona a las áreas
totales de picos, de todos los picos)).
Los materiales que siguen se añadieron a un
frasco de vidrio de color ámbar, de 950 cc: 2,59 g de atorvastatina
(preparada según se ha descrito en el Ejemplo 1), 78,00 g de
celulosa microcristalina (Avicel PH102^{TM}; FMC Corp.,
Philadelphia, PA), 101,41 g de lactosa hidratada (REG 310; Foremost
Farms USA, Rothschild, WI), 4,00 g de hidrxipropilcelulosa (Klucel
EXF^{TM}; Aqualon, Wilmington, DE), y 12,00 g de croscarmelosa
sódica (Ac-Di-Sol^{TM}; FMC
Corp., Philadelphia, PA). La combinación de los ingredientes
anteriores se mezcló usando un mezclador-agitador
Turbula^{TM} (Glen Mills, Clifton, NJ) durante 10 minutos. La
mezcla se hizo pasar después a través de un tamiz de acero
inoxidable (malla nº 30) para separar los grumos, después de lo
cual se efectuó un mezclado adicional durante 10 minutos. Finalmente
se añadieron al frasco de vidrio de color ámbar 2,00 g de
estearato magnésico (Mallinckrodt Co., St. Louis, MO) y el contenido
se mezcló usando el Turbula^{TM} durante 3 minutos. Se fabricaron
comprimidos usando una máquina de comprimir F de Manesty de un solo
punzón (Manesty, Liverpool, Reino Unido). Se usó un punzón cóncavo
redondo estándar (SRC) de 10,3 mm y la matriz correspondiente,
obteniendo comprimidos de 450 mg cada uno. La dureza media de los
comprimidos era 11 kP con un intervalo de 9-14 kP
(la dureza de los comprimidos se determinó usando un Comprobador de
Dureza de Comprimidos, de Schleuniger, Dr. Schleuniger Pharmatron
AG, Solothurn, Suiza). El peso medio por comprimidos fue 451,2 mg
con una RSD de 1,3%. Los comprimidos fueron envasados y se estudió
su estabilidad (4 semanas; 40ºC/75% de HR) según se ha descrito en
el Ejemplo 3. El nivel de lactona que se encontró en estas
condiciones fue 0,12% (basado en la relación del pico de la lactona
con respecto a las áreas totales de picos, de todos los
picos).
La comparación entre los Ejemplos 3 y 4 muestra
la ventaja inesperada de que el proceso de compresión directa
produce una forma farmacéutica unitaria de atorvastatina con mayor
pureza que la observada con la granulación en húmedo.
En cada una de las mezclas que siguen se usó
atorvastatina amorfa secada por pulverización (preparada según se
ha descrito en el Ejemplo 1). Los números de segregación para estas
mezclas binarias de atorvastatina fueron determinados usando un
comprobador de segregación por fluidización (modelo
6274.01-1; Jenike and Johanson, Westford, MA). La
cámara de fluidización se llenó con aproximadamente 75 cc de la
mezcla a ensayar. Los parámetros de ensayo fijados fueron los
siguientes: presión del aire, 173 kPa; tiempo de retención, 120
segundos; tiempo de transición (ramp), 30 segundos. Las condiciones
establecidas de las corrientes de aire para fluidizar cada mezcla
son inherentes a cada formulación y están indicados más adelante.
Las tres secciones de la columna fluidizadas (parte superior, parte
media y parte inferior) fueron, cada una, separadas mediante un
Rotary Micro Riffler Modelo RR-5 (Quantachrome
Instruments, Boynton Beach, FL), obteniendo muestras representativas
para los ensayos analíticos. Los resultados en todos los casos
están indicados en la Tabla 1. En la Tabla 1 se indican las
potencias observadas como tantos por ciento de las potencias
pretendidas (% de Intento).
(a) Un mezclador en V de 4,5 litros,
aproximadamente, (Patterson-Kelly Corp., East
Stroudsburg, PA) se cargó con 1959,0 de fosfato de calcio dibásico,
anhidro, sin grumos (tamizado a través de un tamiz de 20 mallas)
(A-tab^{TM}, Rhodia Corp., Etoile
Part-Dieu, Francia). Sobre la parte superior de
éste se colocaron 21,1 g de atorvastatina (del Ejemplo 1), que fue
esparcida sobre el lecho de diluyente usando una espátula. La
combinación se mezcló durante 15 minutos. Se añadieron al mezclador
20,0 g de estearato magnésico (Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO) y
se mezcló durante 5 minutos. Se llevó a cabo el análisis de
segregación con condiciones establecidas para las corrientes de
aire de 10 y 15, para la baja y la alta, respectivamente. Se
determinaron los valores de las potencias para las secciones
superior, media e inferior pesando 2,2 g de mezcla y añadiendo 250
ml de solución amortiguadora de citrato amónico 0,05M (pH
7,4):acetonitrilo, 1:1 (v:v) y agitando fuertemente durante 20
minutos. El material se filtró luego usando una membrana de
politetrafluoroetileno de Gelman Acrodisc de 0,45 \mum de tamaño
de poro, y se analizó mediante HPLC (Phenomenez, columna Ultremex
C18, 25,0 cm x 4,6 mm, HPLC HP 1100 series, volumen de inyección:
20 \mul, flujo de 1,5 ml/min; fase móvil: citrato amónico 0,05M
(pH 4,0):acetonitrilo:tetrahidrofurano 53:27:20 (v:v:v); detección a
244 nm.
(b) Un mezclador en V de 4,5 litros,
aproximadamente (Patterson-Kelly Corp., East
Stroudsburg, PA) se cargó con 1959,0 g de lactosa anhidra
desprovista de grumos (tamizada a través de un tamiz de 20 mallas)
(calidad para compresión directa, Quest International (Sheffield
Products), Hoffman Estates, IL). Sobre la parte superior de ésta se
colocaron 21,1 g de atorvastatina (procedente de Ejemplo 1), que se
esparció sobre el lecho de diluyente usando una espátula. La
combinación se mezcló durante 15 min. Al mezclador se añadieron 19,9
g de estearato magnésico (Mallinckrodt Corp. Hazelwood, MO) y el
conjunto se mezcló durante 5 minutos. El análisis de segregación
se llevó a cabo con condiciones establecidas para las corrientes de
aire de 10 y 15, para la baja y la alta, respectivamente. Se
determinaron los valores de las potencias de las secciones
superior, media e inferior, del mismo modo que en el Ejemplo 5a,
con una muestra de 2,0 g.
(c) Un mezclador en V de 4,5 litros,
aproximadamente (Patterson-Kelly Corp., East
Stroudsburg, PA) se cargó con 1077,4 de lactosa monohidratada (REG
310^{TM}, Foremost Farms, Baraboo, WI). Sobre la parte superior
de ésta se colocaron 11,6 g de atorvastatina (procedente del Ejemplo
1), que se esparció sobre el lecho de diluyente usando una
espátula. La combinación se mezcló durante 15 minutos. Al mezclador
se añadieron 11,0 g de estearato magnésico (Mallinckrodt Corp.,
Hazelwood, MO) y el conjunto se mezcló durante 5 minutos. Se llevó
a cabo el análisis de segregación con condiciones establecidas para
las corrientes de aire de 15 y 30, para la baja y la alta,
respectivamente. Se determinaron los valores de las potencias de las
secciones superior, media e inferior, del mismo modo que se ha
descrito en el Ejemplo 5ª, usando 1,4 g como muestra de la parte
superior y 2,0 g de las partes media e inferior (extraídas con 100
ml de disolvente de extracción).
(d) Un mezclador en V de 4,5 litros
aproximadamente (Patterson-Kelly Corp., East
Stroudsburg, PA) se cargó con 1077,1 g de lactosa monohidratada
secada por pulverización (Fast Flo 316^{TM}, Foremost Farms,
Baraboo, WI). Sobre la parte superior de ésta se colocaron 11,6 g
de atorvastatina (del Ejemplo 1), que se esparcieron sobre el
diluyente usando una espátula. La combinación se mezcló durante 15
minutos. Al mezclador se añadieron 11,0 g de estearato magnésico
(Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO), y el conjunto se mezcló durante
5 minutos. Se llevó a cabo un análisis de segregación con
condiciones establecidas para las corrientes de aire de 20 y 30,
para la baja y la alta, respectivamente. Se determinaron los valores
de las potencias según se ha descrito en el Ejemplo 5a, con un
tamaño de muestra de 2,0 g y un volumen de extracción de 100 ml.
(e) Un mezclador de 4,5 litros, aproximadamente,
(Patterson-Kelly Corp., East Stroudsburg, PA) se
cargó con 881,5 g de celulosa microcristalina (Avicel PH200^{TM},
FMC Biopolymers, Philadelphia, PA). Sobre la parte superior de ésta
se colocaron 9,6 g de atorvastatina (procedente del Ejemplo 1), que
se esparció sobre el lecho de diluyente usando una espátula. La
combinación se mezcló durante 15 minutos. Al mezclador se añadieron
9,0 g de estearato magnésico (Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO), y
el conjunto se mezcló durante 5 minutos. Se llevó a cabo un
análisis de segregación con condiciones establecidas para las
corrientes de aire de 4 y 10, para la baja y la alta,
respectivamente. Se determinaron los valores de las potencias de las
secciones superior, media e inferior según se ha descrito en el
Ejemplo 5a, con un tamaño de muestra de 1,3 g y un volumen de
extracción de 100 ml.
(f) Un mezclador en V de 4,5 litros,
aproximadamente, (Patterson-Kelly Corp., East
Stroudsburg, PA) se cargó con 1959,0 g de sacarosa desprovista de
grumos (tamizada a través de un tamiz de 30 mallas), para compresión
directa (DI-PAC^{TM}, Domino Foods, Inc., Domino
Specialty Ingredients, Baltimore, MD). Sobre la parte superior de
este material se colocaron 21,1 g de atorvastatina (procedente del
Ejemplo 1), que se esparció sobre el lecho de diluyente usando una
espátula. La combinación se mezcló durante 15 minutos. Al mezclador
se añadieron 20,0 g de estearato magnésico (Mallinckrodt Corp.,
Hazelwood, MO), y el conjunto se mezcló durante 5 minutos. Se llevó
a cabo un análisis de segregación con condiciones establecidas para
las corrientes de aire de 18 y 25, para la baja y la alta,
respectivamente. Se determinaron los valores de las potencias de las
secciones superior, media e inferior según se ha descrito en el
Ejemplo 5a, con un tamaño de muestra de 2,3 g.
(g) Un mezclador en V de 2,2 litros,
aproximadamente (Patterson-Kelly Corp., East
Stroudsburg, PA) se cargó con 1467,0 de cloruro sódico desprovisto
de grumos (tamizado a través de un tamiz de 14 mallas) (calidad
granular, Mallinckrodt Baker, Inc., Phillipsburg, NJ). Sobre la
parte superior de este material se colocaron 15,8 g de
atorvastatina (procedente del Ejemplo 1), que se esparció sobre el
lecho del diluyente usando una espátula. La combinación se mezcló
durante 15 minutos. Al mezclador se añadieron 14,9 g de estearato
magnésico (Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO) y el conjunto se
mezcló durante 5 minutos. Se llevó a cabo un análisis de segregación
con condiciones establecidas de las corrientes de aire de 50 y 80,
para la baja y la alta, respectivamente. Se determinaron los
valores de las potencias de la secciones superior, media e
inferior, según se describe en el Ejemplo 5a, con un tamaño de
muestra de 4,5 g y un volumen de extracción de 500 ml.
(h) En un frasco de vidrio de color ámbar de 950
cc, se añadieron por orden: 97,97 g de lactosa monohidratada,
secada por pulverización (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 2,12
g de atorvastatina amorfa secada por pulverización (procedente del
Ejemplo 1) y 97,94 g de lactosa monohidratada secada por
pulverización. Los ingredientes se mezclaron durante 10 minutos
usando un mezclador-agitador Turbula ^{TM} (Willy
A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basilea, Suiza). La mezcla se
privó de grumos haciéndola pasar a través de un tamiz de acero
inoxidable, estándar, de EE.UU., de 30 mallas. Luego se mezcló el
conjunto durante 10 minutos usando el Turbula^{TM}. Últimamente,
se añadieron 1,99 g de estearato magnésico, de procedencia vegetal
(Mallinckrodt, St. Louis, MO) y el conjunto se mezcló 3 minutos
usando el Turbula^{TM}. Se llevó a cabo un análisis de segregación
con condiciones establecidas para las corrientes de aire de 4 y 11,
para la baja y la alta, respectivamente. Se determinaron los
valores de las potencias de las secciones superior, media e inferior
combinando 2,3 g de mezcla con 250 ml de agua
desionizada:acetonitrilo, 1:1, (v:v) y agitando fuertemente durante
30 minutos. El material se filtró luego usando una membrana de
politetrafluoroetileno de Gelman Acrodisc, de 0,45 \mum de tamaño
de poro, y se analizó usando un espectrofotómetro
UV-Vis. (Modelo 8453, Agilent Corp., Wilmington,
DE, longitud del paso de la luz de la cubeta 0,1 cm, análisis a 244
nm).
(i) En un frasco de vidrio de color ámbar, de
950 cc, se añadieron, por orden: 97,94 g de fosfato cálcico
dibásico dihidratado (Emcompress^{TM}, JRS Pharma I.P. Chicago
Heighta, IL.), 2,08 g de atorvastatina (procedente del Ejemplo 1) y
97,94 g de fosfato cálcico dibásico dihidratado (Emcompress^{TM}).
Los ingredientes se mezclaron 10 min usando un
mezclador-agitador Turbula^{TM}. La mezcla se
privó de grumos haciéndola pasar por un tamiz de acero inoxidable
estándar de EE.UU. del nº 30. La formulación se mezcló después 10
minutos usando el Turbula^{TM}. Finalmente, se añadieron 2,00 g
de estearato magnésico de procedencia vegetal y el contenido se
mezcló 3 minutos usando el Turbula^{TM}. Se llevó a cabo el
análisis de segregación con condiciones establecidas de las
corrientes de aire de 8 y 15 para la baja y la alta,
respectivamente. Se determinaron los valores de la potencias de
las secciones superior, media e inferior según se ha descrito en el
Ejemplo 5h, con un tamaño de muestra de 3,0 g.
(j) En un frasco de vidrio de color ámbar, de
950 cc, se añadieron, por orden: 97,94 g de celulosa
microcristalina (Avicel PH 102^{TM}, FMC BioPolymers, Newark,
DE), 2,08 g de atorvastatina (procedente del Ejemplo 1) y 97,94 g
de celulosa microcristalina (Avicel PH 102^{TM}). Los ingredientes
se mezclaron 10 min usando un mezclador-agitador
Turbula^{TM}. La mezcla se privó de grumos haciéndola pasar por un
tamiz de acero inoxidable estándar de EE.UU. del nº 30. La
formulación se mezcló después 10 minutos usando el Turbula^{TM}.
Finalmente, se añadieron 2,00 g de estearato magnésico de
procedencia vegetal y el contenido se mezcló 3 minutos usando el
Turbula^{TM}. Se llevó a cabo el análisis de segregación con
condiciones establecidas para las corrientes de aire de 6 y 15 para
la baja y la alta, respectivamente. Se determinaron los valores de
las potencias de las secciones superior, media e inferior según se
ha descrito en el Ejemplo 5h, con un tamaño de muestra de 1,3 g y
un volumen de extracción de 100 ml.
(k) En un frasco de vidrio de color ámbar, de
950 cc, se añadieron, por orden: 97,96 g de manitol granular
(Mannogem 2080^{TM}, SPI Polyols, New Castle, DE), 2,12 g de
atorvastatina (procedente del Ejemplo 1) y 97,94 g de manitol
granular (Mannogem 2080^{TM}). Los ingredientes se mezclaron 10
min usando un mezclador-agitador Turbula^{TM}. La
mezcla se privó de grumos haciéndola pasar por un tamiz de acero
inoxidable estándar de EE.UU. del nº 30. La formulación se mezcló
después 10 minutos usando el Turbula^{TM}. Finalmente, se
añadieron 2,00 g de estearato magnésico de procedencia vegetal y el
contenido se mezcló 3 minutos usando el Turbula^{TM}. Se llevó a
cabo el análisis de segregación con condiciones establecidas para
las corrientes de aire de 14 y 30 para la baja y la alta,
respectivamente. Se determinaron los valores de las potencias de
las secciones superior, media e inferior según se ha descrito en el
Ejemplo 5h, con un tamaño de muestra de 2,0 g y un volumen de
extracción de 200 ml.
(l) En un frasco de vidrio de color ámbar, de
950 cc, se añadieron, por orden: 97,94 g de manitol polvo (EMD
Chemicals, Gibbstown, NJ), 2,12 g de atorvastatina (procedente del
Ejemplo 1) y 97,94 g de manitol polvo... Los ingredientes se
mezclaron 10 min usando un mezclador-agitador
Turbula^{TM}. La mezcla se privó de grumos haciéndola pasar por
un tamiz de acero inoxidable estándar de EE.UU. del nº 30. La
formulación se mezcló después 10 minutos usando el Turbula^{TM}.
Finalmente, se añadieron 2,00 g de estearato magnésico de
procedencia vegetal y el contenido se mezcló tres minutos usando el
Turbula^{TM}. Se llevó a cabo un análisis de segregación con
condiciones establecidas para las corrientes de aire, de 4 y 9 para
la baja y la alta, respectivamente. Se determinaron los valores de
las potencias de las secciones superior, media e inferior según se
ha descrito en el Ejemplo 5h, con un tamaño de muestra de 2,0 g y
un volumen de extracción de 200 ml.
(m) En un frasco de vidrio de color ámbar, de
950 cc, se añadieron, por orden: 97,94 g de manitol secado por
pulverización (SPI Polyols, New Castle, DE), 2,12 g de
atorvastatina (procedente del Ejemplo 1) y 97,92 g de manitol
secado por pulverización. Los ingredientes se mezclaron 10 min
usando un mezclador-agitador Turbula^{TM}. La
mezcla se privó de grumos haciéndola pasar por un tamiz de acero
inoxidable estándar de EE.UU. del nº 30. La formulación se mezcló
después 10 minutos usando el Turbula^{TM}. Finalmente, se
añadieron 2,00 g de estearato magnésico de procedencia vegetal y el
contenido se mezcló tres minutos usando el Turbula^{TM}. Se llevó
a cabo el análisis de segregación con condiciones establecidas para
las corrientes de aire de 6 y 12, para la baja y la alta,
respectivamente. Se determinaron los valores de la potencias de las
secciones superior, media e inferior según se ha descrito en el
Ejemplo 5h, con un tamaño de muestra de 1,5 g y un volumen de
extracción de 100 ml.
(n) En un frasco de vidrio de color ámbar, de
950 cc, se añadieron, por orden: 97,94 g de xilitol granular
(Xylitol C Granular, Danisco, Thomson, IL), 2,12 g de atorvastatina
(procedente del Ejemplo 1) y 97,94 g de xilitol granular. Los
ingredientes se mezclaron 10 min usando un
mezclador-agitador Turbula^{TM}. La mezcla se
privó de grumos haciéndola pasar por un tamiz de acero inoxidable
estándar de EE.UU. del nº 30. La formulación se mezcló después 10
minutos usando el Turbula^{TM}. Finalmente, se añadieron 2,00 g de
estearato magnésico de procedencia vegetal y el contenido se mezcló
tres minutos usando el Turbula^{TM}. Se llevó a cabo el análisis
de segregación con condiciones establecidas para las corrientes de
aire de 15 y 29, para la baja y la alta, respectivamente. Se
determinaron los valores de las potencias de las secciones
superior, media e inferior, según se ha descrito en el Ejemplo 5h,
con un tamaño de muestra de 3,0 g.
Formulaciones que contenían atorvastatina amorfa
precipitada (preparada según se ha descrito en el Ejemplo 2) fueron
combinadas con un diluyente y estearato de magnesio (Mallinckrodt
Co., St Louis, MO) según el procedimiento general que sigue:
En un frasco de vidrio de color ámbar de 950 cc
se añadieron, por orden, 97,9 g del diluyente indicado más
adelante, 2,15 g de atorvastatina amorfa precipitada, (procedente
del Ejemplo 2) y 97,9 g del diluyente. Los ingredientes se
mezclaron 10 minutos usando un mezclador-agitador
Turbula^{TM}. La mezcla se privó de grumos haciéndola pasar a
través de un tamiz de acero inoxidable, estándar, de Estados
Unidos, del nº 30. La formulación se mezcló después 10 minutos
usando el Turbula^{TM}. Finalmente, se añadieron 1,99 g de
estearato magnésico, de procedencia vegetal (Mallinckrodt, St
Louis, MO) y el contenido se mezcló 3 minutos usando el
Turbula^{TM}. Una vez terminado el proceso de mezclado, la mezcla
se analizó para determinar la segregación según se ha descrito en
el Ejemplo 5h, con las condiciones establecidas de las corrientes
baja y alta para la fluidización, y los pesos de muestra y los
volúmenes de extracción indicados más adelante (cuando eran
diferentes de los del Ejemplo 5h). Los resultados están indicados
en la Tabla 2.
(a) El diluyente era fosfato cálcico dibásico,
anhidro, sin moler (A-Tab^{TM}, Rhodia, Chicago
Heights.IL). Las condiciones establecidas para las corrientes de
fluidización fueron 5 y 11, para la baja y la alta,
respectivamente.
(b) El diluyente era lactosa monohidratada
secada por pulverización (Foremost Farm USA, Rothschild, WI). Las
condiciones establecidas para las corrientes de fluidización fueron
4 y 11, para la baja y la alta, respectivamente.
(c) El diluyente era sacarosa compresible (D.C.
and T.S. White Di-Pac, Tate and Lyle, Brooklyn, NY).
Las condiciones establecidas para las corrientes de fluidización
fueron 8 y 18, para la baja y la alta, respectivamente.
(d) El diluyente era celulosa microcristalina
(Avicel PH-200, FMC BioPolymer, Co. Cork, Irlanda).
Las condiciones establecidas para las corrientes de fluidización
fueron 4 y 9, para la baja y la alta, respectivamente. El tamaño de
la muestra analítica fue 1,3 g con un volumen de extracción de 100
ml.
(e) El diluyente era lactosa monohidratada,
modificada, (Fast Flo 316, Foremost Farms USA, Rothschild, WI). Las
condiciones establecidas para las corrientes de fluidización fueron
6 y 11, para la baja y la alta, respectivamente. El tamaño de la
muestra analítica fue 2,0 g, con un volumen de extracción de 200
ml.
(f) El diluyente era manitol granular (Mannogem
2080, SPI Polyols, New Castle, DE). Las condiciones establecidas
para las corrientes de fluidización, fueron 20 y 35, para la baja y
la alta, respectivamente. El tamaño de la muestra analítica fue 2,0
g, con un volumen de extracción de 200 ml.
Los Ejemplos 5 y 6 muestran que una gama de
diluyentes proporciona una gama de números de segregación, que
difieren con la forma del fármaco, de un modo impredecible.
Se prepararon comprimidos partiendo de cada una
de las formulaciones 5a-5g usando una máquina de
comprimir rotatoria T100 "Kilian" (Kilian and Co., Bristol,
PA) con la ligera modificación de 5e en lo referente al tamaño del
lote (11,6 g de atorvastatina, 1075,0 g de celulosa microcristalina
y 11,0 g de estearato magnésico). Se prepararon comprimidos usando
matrices planas con punzones cóncavos redondeados, estándar, (SRC)
de 6,35 mm, usando un conjunto parcial de cuatro. Se prepararon
comprimidos de aproximadamente 100 mg cada uno. La máquina de
comprimir se hizo funcionar a 37 rpm (velocidad de la zapata 30
rpm). Esto corresponde a una velocidad de aproximadamente 20.000
comprimidos por hora para el conjunto total correspondiente de nueve
útiles. Los comprimidos fueron sometidos a toma de muestras (por
lo menos tres muestras desde cada punto) desde el comienzo, mitad y
final del proceso de compresión (se comprimió en cada caso 1 kg de
muestra, aproximadamente). Se llevó a cabo el análisis de los
comprimidos según los procedimientos operatorios que figuran a
continuación: Para la muestra (a), se añadió a cada comprimido una
cantidad de 7,5 ml de acetato amónico 0,05M, se agitó fuertemente
durante 8 minutos seguido de la adición de 12,5 ml de acetonitrilo
y se agitó fuertemente durante 12 minutos; para (b) se añadió un
comprimido a 20 ml de solución amortiguadora de acetato amónico
0,05M (pH 7,4):acetonitrilo, 1:1 (v:v) y se agitó fuertemente
durante 25 minutos, y (f) se añadió un comprimido a 20 ml de
solución amortiguadora de acetato amónico 0,05M (pH
7,4):acetonitrilo, 1:1 (v:v) y se agitó fuertemente durante 20
minutos; para (c), (d) y (e), se mezcló un comprimido con 10 ml de
solución amortiguadora de citrato amónico 0,05M (pH
7,4):acetonitrilo, 1:1 (v:v) y se agitó fuertemente durante 20
minutos. En todos los casos, las soluciones fueron filtradas usando
un filtro de membrana de politetrafluoroetileno Gelman Acrodisc de
0,45 \mum de tamaño de poro, y se analizaron utilizando HPLC
(Phenomenex, columna Ultremex C18 de 25,0 cm x 4,6 mm, HPLC HP
serie 1100, volumen de inyección 20 \mul, flujo 1,5 ml/minuto;
fase móvil citrato amónico 0,05M (pH
4,0):acetonitrilo:tetrahidrofurano, 53:27:20 (v:v:v); detección a
244 nm). Los resultados están indicados en la Tabla 3.
La combinación de los resultados del Ejemplo 5
(número de segregación) y del Ejemplo 7 (variabilidad de la
potencia de los comprimidos), muestra una fuerte correlación, como
puede apreciarse en la Figura 1. Esta correlación, con
atorvastatina, permite la determinación de números de segregación
apropiados como medios de selección de diluyentes apropiados para
producir formas farmacéuticas de atorvastatina sin etapa de
granulación.
Claims (9)
1. Un comprimido que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
(a) 1-40% peso:peso de
atorvastatina amorfa o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable;
(b) 5-10% de agente de
desintegración;
(c) 0-10% de aglutinante;
(d) 0,2-2% de lubricante; y
(e) el resto, diluyente;
\vskip1.000000\baselineskip
preparándose dicho comprimido por compresión
sin etapa de granulación;
con la condición de que el comprimido no
contenga una concentración de 1,2% a menos de 5%, aproximadamente,
de un aditivo de una sal de metal alcalino.
2. El comprimido según la reivindicación 1, en
el que dicho agente de desintegración está seleccionado entre el
grupo que consiste en carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa
(de bajo grado de sustitución), celulosa microcristalina, celulosa
pulverizada, dioxído de silicio coloidal, croscarmelosa sódica,
crospovidona, silicato alumínico magnésico, metilcelulosa,
polacrilina potásica, povidona, alginato sódico,
almidón-glicolato sódico y almidones.
3. El comprimido según la reivindicación 1, en
el que dicho aglutinante está seleccionado entre el grupo que
consiste en goma arábiga, carboximetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, dextrina, gelatina,
goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa, silicato alumínico
magnésico, maltodextrina, metilcelulosa, polióxido de etileno,
polimetacrilatos, povidona, alginato sódico, almidones y
zeína.
4. El comprimido según la reivindicación 1, en
el que dicho lubricante está seleccionado entre el grupo que
consiste en estearato cálcico, palmitoestearato de glicerilo, óxido
de magnesio, poloxamer, polietilenglicol, poli(alcohol
vinílico), benzoato sódico, laurilsulfato sódico, estearilfumarato
sódico, ácido esteárico, talco, estearato de cinc y estearato de
magnesio.
5. El comprimido según la reivindicación 1, en
el que el diluyente comprende una cantidad de los excipientes mayor
o igual al 50% en peso.
6. El comprimido según la reivindicación 1ó la
reivindicación 5, en el que dicho diluyente está seleccionado entre
el grupo que consiste en fosfato cálcico, sulfato cálcico,
carboximetilcelulosa cálcica, celulosa, acetato de celulosa,
dextratos, dextrina, dextrosa, fructosa, palmitoestearato de
glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, caolín, lactitol, lactosa,
carbonato magnésico, óxido de magnesio, maltitol, maltodextrina,
maltosa, polimetacrilatos, almidón pregelatinizado, celulosa
microcristalina silicificada, cloruro sódico, sorbitol, almidón,
sacarosa y talco.
7. El comprimido según la reivindicación 6, en
el que dicho diluyente está seleccionado entre el grupo que
consiste en lactosa monohidratada de tamaño grande de partícula,
lactosa anhidra de tamaño grande de partícula, celulosa
microcristalina de tamaño grande de partícula y cloruro sódico.
8. El comprimido según la reivindicación 1, que
comprende 0 - 5% peso:peso de una sal de un metal
alcalinotérreo.
9. El uso del comprimido según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-8 para preparar un
medicamento para el tratamiento de la hipercolesterolemia, y/o la
hiperlipidemia, la osteoporosis, la hiperplasia prostática benigna
o la enfermedad de Alzheimer.
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