KR20140138694A

KR20140138694A - 최선의 항-TNFα 요법에 실패한 크론병 환자를 치료하기 위한 라퀴니모드의 용도

Info

Publication number: KR20140138694A
Application number: KR1020147024856A
Authority: KR
Inventors: 노라 타식; 애시 하비브; 에란 블라우그런드; 조엘 카예
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2012-02-03
Filing date: 2013-02-01
Publication date: 2014-12-04
Also published as: MX2014009373A; JP2017200926A; AU2013214909A1; CN106063787A; US9161935B2; US20170290822A1; EA201491460A1; BR112014018485A2; BR112014018485A8; US20150359788A1; SG11201404214QA; HK1202776A1; IL233557A0; EP2811832A4; TW201345527A; US20130203807A1; EP2811832A1; AR089862A1; AU2017200472A1; CN104093310A

Abstract

본 발명은 항-TNFα 불응성 크론병 (anti-TNFα refractory Crohn's disease)으로 고통받는 인간 환자의 치료방법, 비-섬유협착형 크론병으로 고통받는 인간 환자의 치료방법, 및 크론병을 수술받은 적이 없는 인간 환자의 치료방법을 제공하는 것으로, 상기 치료방법은 상기 환자를 치료하기에 유효한 양의 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 크론병으로 고통받는 인간 환자에서 임상적 관해를 유도 또는 유지하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 상기 환자에서 임상적 관해를 유도 또는 유지하기에 유효한 양의 라퀴니모드를 상기 환자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 라퀴니모드의 양은 0.5 mg/일 미만이다.

Description

최선의 항-TNFα 요법에 실패한 크론병 환자를 치료하기 위한 라퀴니모드의 용도{Use of Laquinimod for Treating Crohn's Disease Patients Who Failed First-Line Anti-TNFα Therapy}

본 출원은 2012년 2월 3일자로 출원된 미국 가출원 61/595,006의 우선권을 주장하며, 그 전문은 참조에 의해 본원에 삽입된다.

본 출원 전체에 걸쳐서, 각종 문헌을 참조한다. 그 전문에서 이들 문헌의 개시내용은 본 발명이 속하는 기술분야의 상황을 더욱 충분히 설명하기 위하여 본 출원에 참조에 의해 삽입된다.

크론병 (크론병: CD) 및 궤양성 대장염 (Ulcerative Colitis: UC)은 미확정성 대장염 (Indeterminate Colitis: IC)도 포함하는 위장관 (gastrointestinal (GI) tract)의 비특이적인 특발성 염증 장애의 그룹에 대한 일반적인 분류인 염증성 장 질환 (Inflammatory Bowel Disease: IBD)의 두 가지 주요 유형이다. 미확정성 대장염이란 CD와 UC 사이의 구별이 불가능한 IBD 사례의 15%까지를 의미한다 [Kasper, 2008]. CD와 UC 둘 다는 사실상 만성인 경향이 있고, 악화 및 관해 (remission)를 특징으로 하는 과정을 거친다.

CD는 GI 관의 임의의 부분에서 일어날 수 있지만, 대부분은 통상적으로 회장 원위부 및 결장에 영향을 미친다. 이는 질환의 특징적인 내시경 검사 및 방사선 촬영 소견으로 이어지는, 정상 조직의 "건너뛴" 곳 ("skip" area)에 산재하는 위장벽의 경벽성 염증을 특징으로 한다. 대략 절반의 사례에서, 생검 표본은 비건락성 육아종의 질병 특유의 조직학을 나타낸다 [Friedman, 2001].

CD는 일반적으로 급성 또는 만성 장 염증으로 나타나지만, 그 염증 과정은 각각 상이한 치료 및 예후를 가지는 1개 또는 2개의 질병 패턴, 즉 섬유협착형-폐쇄성 패턴 또는 관통형-누공성 패턴으로 발전한다 [Friedman, 2001].

비록 크론병의 가장 일반적인 초기 증상이 누공성 또는 천공성 합병증이 없이 순수하게 염증성이지만, CD 환자의 70 % 초과는 진단 10년 이내에 더 복합화된 질병 과정으로 진행한다. 이들 환자의 3분의 1 초과는 장 폐쇄의 잠재성을 가지는 장 내강의 진행성 협착에 의해 나타나는 뚜렷한 섬유협착형 표현형으로 발달한다. 이러한 변화가 발생할 수 있는 몇 시간 프레임에서 CD 환자가 섬유협착형 질환 표현형으로 발달할 것인지는 현재 알려져 있지 않다 [Rieder, 2011]. 섬유협착형 크론병은 약물 요법에 반응하지 않으며 내시경 치료 또는 수술적 치료를 필요로 한다 [Foehlich, 2007].

크론병의 특징적인 염증 증상은 장 누공 형성, 폐쇄 또는 둘 다에 의해 복합화될 수 있는 복통, 설사, 열 및 체중 감소이다. 누공 형성은 인접한 장, 피부, 방광 또는 다른 부위에서 일어날 수 있다. 폐쇄는, 존재하는 경우, 장벽 부종 및 연축으로 인해 초기엔 간헐적이고; 더 이상의 증상은 만성 흉터 형성 및 협착 형성을 초래할 수 있다. 항문주위 질환은 일반적이며 항문 열창, 항문주위 누공 또는 농양으로 나타날 수 있다 [Friedman, 2001; Wu, 2007].

장 이외의 증상도 또한 일어날 수 있으며 관절 염증 (예를 들면, 말초 관절염, 강직성 척추염), 피부 병변 (예를 들면, 결절 홍반, 괴저 농피증), 안구 병발 (예를 들면, 홍채염, 포도막염) 및 간 장애 (예를 들면, 지방간, 원발 경화성 담관염)를 포함할 수 있다 [Friedman, 2001; Wu, 2007].

CD의 이환율은 상이한 지리적 영역 내에서 다양하다. 미국, 영국, 노르웨이 및 스웨덴과 같은 북부 국가들이 가장 높은 비율을 가진다. 미국에서의 CD의 이환율은 100,000명당 대략 7명이다. 서유럽, 남아프리카 및 호주의 국가에서는 100,000명당 0.9명 내지 3.1명의 낮은 이환율을 가진다. 이 질환은 아시아 및 남아메리카에서는 드물다 [Friedman, 2001].

크론병 발병의 피크 연령은 15세와 30세 사이에서 일어나고, 60세와 80세 사이에서는 두 번째 피크의 발생을 보인다 [Friedman, 2001].

CD의 근본적인 원인은 알려져 있지 않다. CD의 병태생리학에 영향을 미치는 4가지의 기본 인자가 있으며, 이는 유전학, 면역 조절곤란, 상피 장벽 기능장애 및 미생물총의 구성이다. 증거에 의하면, 유전적 소인은 환경, 식이 또는 감염체에 대한 비조절된 장 면역반응을 초래하는 것을 시사한다 [Friedman, 2001; Wen, 2004]. 수많은 연구에 의하면, CD는 T-보조(helper) 1 (Th-1) 매개된 질환이고, 광범위한 염증촉진성 사이토카인 (proinflammatory cytokine) [인터루킨 (IL)-1, IL-2 및 종양 괴사 인자 (TNF)-α 포함]의 생성 및 염증촉진과 항염증 반응성 사이의 불균형을 초래하는 과도한 Th1-세포 활성은 CD의 중요한 성분인 것을 시사한다 [Hendrickson, 2002]. 그러나, 어떠한 자극 항원도 확인되지 않았다.

중요한 진단 테스트의 부재로, 크론병의 진단은 국소적인 비대칭 경벽성 또는 육아종 특징을 기록하고 있는 내시경 검사, 방사선 촬영 및 병리학적 소견에 근거하고 있다. 실험실 이상은 상승된 침강 속도 및 C-반응성 단백질 (C-reactive protein: CRP)과 같은 염증의 비특이적 마커를 포함한다. 보다 중증의 사례에서, 소견은 저알부민혈증, 빈혈 및 백혈구 증가증을 포함할 수 있다 [Friedman, 2001; Wu, 2007].

CD에 대한 명확한 치료 또는 치유는 없다. 주요 치료 목표는 증후 및 증상의 감소, 관해의 유도 및 유지, 및 가장 중요하게는 질환 진행 및 합병증의 예방이다.

설파살라진 및 기타 5-아미노살리실산 제제, 항생제, 예를 들면, 메트로니다졸 및 시프로플록사신, 코르티코스테로이드류, 면역억제제, 예를 들면, 아자티오프린 및 6-머캅토퓨린, 및 생물학적 제제, 예를 들면, 백혈구 침투를 예방하는 항-TNFα 제제 및 항-인테그린은 관해의 유도 및/또는 유지에 유용한 것으로 밝혀져 있다 [Targan, 1977; Hanauer, 2002; Colombel, 2007; Ghosh, 2003; Sandborn, 2005; Schreiber, 2005; Schreiber, 2007; Kozuch, 2008]. 그러나, 이들 의약품의 다수는 단지 보통의 효능만 있으며 도전적인 부작용과 연관되어 있다 [Hommes, 2003; Thomas, 2004; Colombel, 2004; Van Assche, 2005; Vermeire, 2003; Sweetman, 2006]. 또한, 신규한 생물학적 제제는 비교적 불편한 비경구 투여 경로를 가진다.

치료 12개월에서 항-TNFα에 대한 반응 손실은 투여량 강화에 의해 판단될 때 환자의 23% 내지 46%에서 발생하거나, 약물 중단 비율에 의해 판단될 때 5% 내지 13%에서 발생한다. 반응 손실의 관리는 관찰 대기 기간 동안 허용되어야하는데, 이는 환자의 증상은 매우 종종 치료의 변경 없이 해결될 수 있기 때문이다. 그렇지 않은 경우, 임상적 열화에 책임이 있는 정확한 메커니즘의 확인은 현명하다. 일단 증상이 염증성 IBD 활성으로부터 발생하는 것으로 확인되면, 약물 수준 및 항약물 항체 측정은 치료에 대한 포기 (non-adherence to therapy), 항-TNFα의 면역원성 및 비-면역 제거, 또는 적절한 항-TNFα 수준에도 불구하고 기복이 심하지 않은 염증 (un-chequered inflammation)을 구분하는 데 도움이 될 수 있다. 후자의 결과는 또 다른 부류의 면역조절제로의 교체에 의해 가장 잘 다루어질 수 있는 반면, 낮은 약물 수준은 아마 투여량 강화 또는 또 다른 항-TNFα로의 교체에 의해 처리될 수 있다 [S. Ben-Horin; Alimentary Pharmacology & Therapeutics.　2011; 33(9): 987-995].

따라서, 현재 이용가능한 옵션보다 보다 양호한 위험-이익 프로파일 및 더욱 편리한 투여 경로를 가지는 대체 요법에 대한 명확한 필요성이 있다.

라퀴니모드를 사용하는 크론병의 치료방법은 개시되어 있다. 라퀴니모드는 높은 경구 생체이용성을 가지는 신규한 합성 화합물이며, 이는 재발 이장성 다발경화증(Relapsing remitting Multiple Sclerosis (MS))을 위한 경구 제형으로 제시되어 왔다. 라퀴니모드 및 이의 염 형태는, 예를 들면, 미국 특허 6,077,851에 기재되어 있다.

본 출원은 항-TNFα 불응성 크론병 (anti-TNFα refractory Crohn's disease)으로 고통받는 인간 환자의 치료방법을 제공하는 것으로서, 상기 치료방법은 상기 환자를 치료하기에 유효한 양의 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원은 또한 비-섬유협착형 크론병으로 고통받는 인간 환자의 치료방법을 제공하는 것으로서, 상기 치료방법은 상기 환자를 치료하기에 유효한 양의 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원은 또한 크론병으로 고통받는 인간 환자의 치료방법을 제공하는 것으로서, 상기 치료방법은 상기 환자를 치료하기에 유효한 양의 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자의 크론병은 수술받은 적이 없다.

본 출원은 또한 항-TNFα 불응성 크론병으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 라퀴니모드의 용도를 제공한다.

본 출원은 또한 항-TNFα 불응성 크론병으로 고통받는 피험자를 치료하는데 사용하기 위한 라퀴니모드를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 출원은 또한 비-섬유협착형 크론병으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 라퀴니모드의 용도를 제공한다.

본 출원은 또한 비-섬유협착형 크론병으로 고통받는 피험자를 치료하는데 사용하기 위한 라퀴니모드를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 출원은 또한 크론병으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 라퀴니모드의 용도를 제공하는 것으로서, 상기 크론병은 수술받은 적이 없다.

본 출원은 또한 크론병으로 고통받는 환자를 치료하는데 사용하기 위한 라퀴니모드를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것으로서, 상기 크론병은 수술받은 적이 없다.

본 출원은 또한 크론병으로 고통받는 인간 환자에서 임상적 관해를 유도 또는 유지하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 상기 환자에서 임상적 관해를 유도 또는 유지하기에 유효한 양의 라퀴니모드를 상기 환자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 라퀴니모드의 양은 0.5 mg/일 미만이다.

본 출원은 또한 크론병으로 고통받는 인간 환자에서 임상적 관해를 유도 또는 유지하기 위한 0.5 mg/일 미만의 일일 용량의 라퀴니모드의 용도를 제공한다.

본 출원은 또한 크론병으로 고통받는 인간 환자에서 임상적 관해를 유도 또는 유지하기 위한 0.5 mg 미만의 단위 용량의 라퀴니모드를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

도 1은 실시예 2로부터의 실험 결과를 그래프로 도시한 것이다. 항-TNFα 불응성 환자에서, 0.5 mg/일의 라퀴니모드는 확고하게 유효하였다. 1 mg/일의 라퀴니모도 또한 플라세보 (placebo)에 비해 유효하였다.
도 2는 실시예 1에서 관해에 대한 라퀴니모드의 효과 (주 단위)를 도시한 것이다.
도 3은 실시예 1에서 반응 100에 대한 라퀴니모드의 효과 (주 단위)를 도시한 것이다.

본 출원은 항-TNFα 불응성 크론병으로 고통받는 인간 환자의 치료방법을 제공하는 것으로서, 상기 치료방법은 상기 환자를 치료하기에 유효한 양의 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함한다.

하나의 실시형태에서, 상기 크론병은 비-섬유협착형 크론병이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 크론병은 염증성 크론병이다.

하나의 실시형태에서, 상기 크론병은 스테로이드 불응성 크론병이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 환자의 크론병은 수술받은 적이 없다.

또 다른 실시형태에서, 상기 크론병은 인플릭시맙, 아달리미맙, 서톨리주맙 또는 나탈리주맙을 사용하는 항-TNFα 치료에 불응성이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 환자는 항-TNFα 치료에 경험이 없다 (naive to anti-TNFα treatment).

하나의 실시형태에서, 상기 비-섬유협착형 크론병은 염증성 크론병이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 크론병은 스테로이드 불응성 크론병이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 환자의 크론병은 수술받은 적이 없다.

본 출원은 또한 크론병으로 고통받는 인간 환자의 치료방법을 제공하는 것으로서, 상기 치료방법은 상기 환자를 치료하기에 유효한 양의 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자의 크론병은 수술받은 적이 없다. 하나의 실시형태에서, 상기 크론병은 스테로이드 불응성 크론병이다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 양은 피험자에서 크론병의 증상을 감소시키거나, 임상적 반응을 유도하거나, 임상적 관해를 유도 또는 유지하거나, 질병 진행을 억제하거나, 피험자에서 질병 합병증을 억제하기에 유효하다. 또 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염은 라퀴니모드 나트륨이다.

하나의 실시형태에서, 상기 주기적 투여는 경구 투여이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 양은 라퀴니모드 0.5mg의 단위 용량으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 양은 라퀴니모드 0.25mg의 단위 용량으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 주기적 투여는 일일 투여이다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 양은 환자에서 임상적 관해를 유도하기에 유효하다. 또 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 양은 환자에서 임상적 관해를 유지하기에 유효하다. 또 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 양은 환자에서 임상적 관해를 유도 및 유지하기에 유효하다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.1 mg/일 내지 1.0 mg/일이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.1 mg/일 내지 0.75 mg/일이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.2 mg/일 내지 1.0 mg/일이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.25 mg/일 내지 1.0 mg/일이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.2 mg/일 내지 0.5 mg/일이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.25 mg/일 내지 0.5 mg/일이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.3 mg/일 내지 0.7 mg/일이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.25 mg/일이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.5 mg/일이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 양은 1.0 mg/일이다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드는 다른 크론병 치료와 함께 보조 요법으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 다른 크론병 치료는 경구 스테로이드, 6-머캅토퓨린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트이다.

본 출원은 또한 항-TNFα 불응성 크론병으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 라퀴니모드의 용도를 제공한다. 본 출원은 또한 항-TNFα 불응성 크론병으로 고통받는 피험자를 치료하는데 사용하기 위한 라퀴니모드를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 출원은 또한 비-섬유협착형 크론병으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 라퀴니모드의 용도를 제공한다. 본 출원은 또한 비-섬유협착형 크론병으로 고통받는 피험자를 치료하는데 사용하기 위한 라퀴니모드를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 출원은 또한 크론병으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 라퀴니모드의 용도를 제공하는 것으로서, 상기 크론병은 수술받은 적이 없다. 본 출원은 또한 크론병으로 고통받는 환자를 치료하는데 사용하기 위한 라퀴니모드를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것으로서, 상기 크론병은 수술받은 적이 없다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.1 mg/일 내지 0.45 mg/일이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.1 mg/일이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.2 mg/일이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.25 mg/일이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.3 mg/일이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.4 mg/일이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.45 mg/일이다.

본 출원은 또한 크론병으로 고통받는 인간 환자에서 임상적 관해를 유도 또는 유지하기 위한 0.5 mg/일 미만의 일일 용량의 라퀴니모드의 용도를 제공한다. 본 출원은 또한 크론병으로 고통받는 인간 환자에서 임상적 관해를 유도 또는 유지하기 위한 0.5 mg 미만의 단위 용량의 라퀴니모드를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

상술한 실시형태의 경우, 본원에 개시된 각각의 실시형태는 다른 개시된 각각의 실시형태에 적용가능한 것으로 간주된다. 또한, 약학적 조성물 실시형태에서 인용된 구성요소는 본원에 기재된 방법 및 용도 실시형태에 사용될 수 있으며, 그 반대로도 가능하다.

본 출원에서 사용되는 라퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 망간, 구리, 아연, 알루미늄 및 철을 포함한다. 라퀴니모드의 염 제형 및 이의 제조방법은, 예를 들면, 미국 특허출원 공개 2005/0192315 및 PCT 국제공개공보 WO 2005/074899에 기재되어 있으며, 이들의 각각은 본 출원에 참조에 의해 삽입된다.

투약 단위는 단일 화합물 또는 이들 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다. 투약 단위는 정제, 캡슐제, 환제, 분말 및 과립과 같은 경구 투약 형태로 제조될 수 있다.

라퀴니모드는 의도하는 투여 형태에 대해서 및 통상적인 약제학적 관행과 일치하도록 알맞게 선택된 적합한 약학적 희석제, 증량제, 부형제 또는 담체 (본원에서는 총괄하여 "약제학적으로 허용가능한 담체"라고 함)와 혼합하여 투여될 수 있다. 상기 단위는 경구 투여에 적합한 형태일 것이다. 라퀴니모드는 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 정제, 캡슐제 또는 리포좀의 형태로 동시투여되거나, 응집 분말로 동시투여된다. 적합한 고형 담체의 예로는 락토오스, 수크로오스, 젤라틴 및 한천이 포함된다. 캡슐제 또는 정제는 용이하게 제형화될 수 있으며 삼키거나 씹기 편하게 제조될 수 있으며, 다른 고형 형태로는 과립 및 벌크 분말이 포함된다. 정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유동-유도제, 융해제를 포함할 수 있다.

본 발명의 경구 투약 형태를 제형화하는데 사용될 수 있는 기술, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 의 특정 예는, 예를 들면, 미국 특허 출원공개 2005/0192315 및 PCT 국제공개공보 WO 2005/074899, WO 2007/047863 및 WO 2007/146248에 기재되어 있으며, 이들의 각각은 본 출원에 참조에 의해 삽입된다.

본 발명에 유용한 투약 제형을 제조하기 위한 일반적인 기술 및 조성은 다음 문헌들에 기술되어 있다: [7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.)]. 이들 문헌의 전문은 본 출원에 참조에 의해 삽입된다.

정제는 적절한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유동-유도제 및 융해제를 함유할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 캡슐제의 투약 단위 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 락토오스, 젤라틴, 한천, 전분, 수크로오스, 글루코오스, 메틸셀룰로오스, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨, 미정질 셀룰로오스 등과 같은 경구용 무독성의 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체와 배합될 수 있다. 적절한 결합제로는 전분, 젤라틴, 천연당, 예를 들면, 글루코오 또는 β-락토오스, 옥수수 전분, 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아, 트래거캔스 또는 알긴산나트륨, 포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 상기 투약 형태에 사용되는 윤활제로는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 스테아르산, 스테아릴푸마르산나트륨, 탈크 등이 포함된다. 붕해제로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄검, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨 등이 포함된다.

용어

본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는다면, 하기 각각의 용어는 하기에 설명한 정의를 가진다.

본원에 사용되는 "라퀴니모드"란, 라퀴니모드산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다.

본원에 사용되는 "기준선"에서의 피험자 또는 환자는 라퀴니모드의 주기적 투여를 개시하기 전의 피험자 또는 환자이다.

본원에 사용되는 수치 또는 수치 범위의 문맥에서의 "약"이란, 인용되거나 청구되는 수치 또는 수치 범위의 ±10%를 의미한다.

밀리그램 (mg)으로 측정된 라퀴니모드의 "양" 또는 "용량"이란, 제제의 형태와 관계없이, 제제에 존재하는 라퀴니모드산의 밀리그램을 의미한다.

본원에 사용되는 "부하 용량"이란, 낮은 "의도되는 용량" 또는 "유지 용량"으로 하락하기 전에 치료 과정의 개시시 제공될 수 있는 약물의 초기의 높은 용량을 의미한다.

본원에 사용되는 질병 또는 병태로 고통받는 환자에서의 "고통받음"이란, 질병 또는 병태를 가지는 것으로 확진된 환자를 의미한다. 예를 들면, 항-TNFα 불응성 크론병으로 고통받는 환자는 항-TNFα 불응성 크론병을 가지는 것으로 확진된 환자를 의미한다. 질병 또는 병태의 진단은 당업계에 공지된 임의의 적절한 방법을 사용하여 실시될 수 있다. 예를 들면, 항-TNFα 불응성 크론병은 항-TNFα 치료제를 크론병 환자에게 투여하고 환자가 반응하는지와 환자가 어떻게 반응하는지를 평가함으로써 진단될 수 있다. 따라서, 본 발명의 하나의 실시형태에서, 상기 방법은 상기 환자가 항-TNFα 불응성 크론병 환자인지, 상기 환자가 비-섬유협착형 크론병 환자인지, 상기 환자가 스테로이드 불응성 크론병 환자인지, 또는 상기 환자가 크론병을 수술한 적이 없는 크론병 환자인지를 결정하는 단계를 포함한다.

질병 또는 장애와 관련된 "증상"은 질병 또는 장애와 관련된 모든 임상 또는 실험실 소견을 포함하며, 피험자가 무엇을 느끼는지 또는 무엇을 관찰하는지에 한정되는 것은 아니다.

본원에 사용되는 "크론병 활성도 지수" 또는 "CDAI (Crohn's Disease Activity Index)"란, 크론병 환자의 증상을 정량화하기 위해, 1976년에 미국 일리노이주에 소재하는 Midwest Regional Health Center로부터의 동료 및 WR Best에 의해 개발된 연구 도구이다 [Best, 1976]. 상기 지수는 크론병 활성을 평가하기 위해 가장 널리 사용되는 도구이고 [Best, 1976; Best, 1979; Sandborn, 2002], 8개의 인자/변수로 구성되어 있다.

8개의 변수는 체중 인자에 의한 조정 후 합산된다. CDAI 및 체중 인자의 구성요소는 하기 표 1에 나타나 있다.

임상 또는 실험실 변수	체중 인자
액체 또는 연질 대변의 수 (7일 동안 매일의 합산)	x 2
복통 (중증도에 대하여 0 내지 3로 등급화) (7일 동안 매일의 합산)	x 5
0 (좋음) 내지 4 (나쁨)로 주관적으로 평가된 일반적 행복 (7일 동안 매일의 합산)	x 7
크론병 합병증의 존재	x 20
지난주 동안 설사에 대하여 다이페녹실레이트 또는 로페라마이드의 사용 (0 = 아니오, 1 = 예)	x 30
복부 종괴의 존재 (0: 없음, 2: 의심, 5: 확신)	x 10
남성에서 47% 및 여성에서 42%의 헤마토크리트의 절대 편차	x 6
표준 체중으로 부터의 퍼센트 편차	x 1

이들 변수의 처음 4항목 및 37.8℃ 초과의 열의 존재는 피험자 다이어리에 스스로 기록하고, 나머지 4항목은 연구 방문에서 평가된다. 신장 및 표준 체중 평가는 표준 신장-체중 표에 근거한다.

총 CDAI 점수는 0 내지 대략 600의 범위를 가지며, 여기서 점수가 높을수록, 질병은 보다 활성이다. 150점 미만의 CDAI 점수는 크론병의 "임상적 관해"를 나타내며, 150점 내지 219점의 CDAI 점수는 "활성의 경증 크론병"을 나타내고, 220점 내지 450점의 CDAI 점수는 "활성의 중간 크론병"을 나타내며, 450점 초과의 CDAI 점수는 "활성의 중증 크론병"을 나타낸다.

본원에 사용되는 "항-TNFα 불응성 크론병"이란, 항-TNFα 요법에 대하여 비반응성이거나 내성인 크론병을 의미한다. 특히, 환자가 2개의 임상적으로 승인된 용량의 항-TNFα 요법에 대하여 초기 반응하지 못하거나, 초기에 반응하지만 1년 이내에 반응성을 손실하거나 불내증으로 발전하는 경우, 환자는 항-TNFα 불응성 크론병으로 고통받는다. 크론병 환자는 또한 특정 항-TNFα 요법에 불응성일 수 있다 [Mannon, 2007].

"임상적 반응"이란, 피험자의 크론병 증상이 중증도 및/또는 수치에서 감소한 것을 의미한다. "임상적 관해"란 피험자의 크론병 증상이 규정된 수준 이하, 예를 들면, CDAI 규모로 150점 이하까지 중증도 및/또는 수치에서 감소한 것을 의미한다. "임상적 관해" 및 "임상적 반응"은 크론병의 치료를 위하여 신규한 의약품의 개발에 대한 EMEA 초안 지침서에 따라 측정될 수 있다. EMEA 지침서는, "임상적 관해"를 150점 이하의 총 점수까지의 CDAI 점수에서의 감소로 규정하고, "임상적 반응"을 치료 기간의 말기에 기준선과 비교하여 관해가 달성되었거나 총 CDAI 점수에서 100점 이상이 감소가 관찰되었는지로 규정한다 [EMEA, 2007].

"미확정성 대장염" 또는 "IC"란, 궤양성 대장염 (UC) 또는 크론병 (CD)의 확진이 결장절제술 전에 대장내시경 검사 또는 대장 생검에 대해서 이루어지지 않았던 염증성 장 질환의 일부 형태를 가지는 환자에서 임상적으로 사용된다. 비록 미확정성 대장염으로 진단된 일부 환자가 UC 또는 CD로 계속 발전하지만, 연구는 10년의 평균 추적 관찰 기간에 걸쳐 수많은 환자가 미확정성 대장염의 진단을 유지하는 것을 보여주고 있다 [Guindi, 2004].

피험자에서의 질병 진행 또는 질병 합병증의 "억제"란, 피험자에서의 질병 진행 및/또는 질병 합병증을 예방하거나 감소시키는 것을 의미한다.

본원에 사용되는 "C-반응성 단백질" 또는 "CRP"란, 급성 염증 재발의 조건 하에서 수준이 상승하고, 일단 염증이 진정되면 신속히 정상화하는 염증 매개체이다. 크론병은 주로 비협착 비관통성 (염증성), 협착성 또는 관통성의 질병 거동에 따라 특성화될 수 있다 [Silverberg, 2005]. 설사, 피로 또는 복통과 같은 증상의 기원 (CDAI 점수에 영향을 미침)은 다인성일 수 있으며 위장 (GI) 관의 현저한 염증 병변의 존재와 반드시 상관이 있는 것은 아니다. 주로 비협착 비관통성 (염증성) 크론병은 높은 CRP 수준을 특징으로 할 수 있다. 따라서, CRP는 치료에 대한 반응성 및 염증 질환 활성을 모니터링하는 대용 마커로서로서 역할을 할 수 있다 [Solem, 2005; Denis, 2007; Chamouard, 2006].

본원에 사용되는 "칼프로텍틴"은 과립구에 의해 방출된 칼슘 및 아연 결합 항-미생물 단백질이다. 이러한 단백질은 대변에서 검출될 수 있으며, 이의 농도는 장의 내강 내로 이동하는 다형핵 백혈구 (polymorphonuclear leukocyte: PMN)의 수를 반영한다. 따라서, 이는 장내 염증의 바이오-마커로 간주된다.

본원에 사용되는 라퀴니모드의 양을 지칭할 때의 "유효함"이란, 본 발명의 방식으로 사용될 때 합리적인 유익/위험 비율에 비례하는 과도한 부작용 (예를 들면, 독성, 자극 또는 알레르기 반응) 없이 목적하는 치료 반응을 수득하기에 충분한 라퀴니모드의 양을 의미한다.

본원에 사용되는 "치료"란, 예를 들면, 장애의 억제, 퇴행 또는 정체를 포함한다.

본원에 사용되는 "약제학적으로 허용가능한 담체"란, 합리적인 유익/위험 비율에 비례하는 과도한 부작용 (예를 들면, 독성, 자극 또는 알레르기 반응) 없이 인간 및/또는 동물에게 사용하기에 적합한 담체 또는 부형제를 의미한다. 이는 피험자에게 본 발명의 화합물을 전달하기 위한 약제학적으로 허용가능한 용매, 현탁제 또는 비히클일 수 있다.

또한, 파라미터의 범위가 제공되는 경우, 그 범위 내의 모든 정수 및 이의 10분의 1도 본 발명에 의해 제공되는 것으로 이해된다. 예를 들면, "5% 내지 10%"는 5.0%, 5.1%, 5.2%, 5.3%, 5.4% 등에서부터 10.0%까지를 포함한다.

본 발명은 하기 실험 세부사항을 참조하여 보다 잘 이해될 것이지만, 상세한 구체적인 실험은 이후에 따라오는 특허청구범위에서 더욱 충분히 기재되는 본 발명을 단지 예시하는 것임을 당업자라면 용이하게 인식할 것이다.

실험 세부사항

실시예 1: 임상 시험( IIa 상) - 활성의 중간 내지 중증 크론병에서의 경구 라퀴니모드 ( CD - LAQ -201)의 평가

활성의 중간 내지 중증 크론병에서 라퀴니모드의 단계적 확대 용량을 평가하기 위해, IIa 상, 다기관, 무작위 추출, 이중-맹검, 플라세보-대조, 순차적 코호트 (cohort), 용량 범위 발견 연구를 수행하였다.

연구 제목

활성의 중간 내지 중증 크론병에서 라퀴니모드의 단계적 확대 용량의 안전성, 내성 및 임상 효과를 평가하기 위한 IIa 상, 다기관, 무작위 추출, 이중-맹검, 플라세보-대조, 순차적 코호트, 용량 범위 발견 연구

참여국 및 장소의 수

유럽 (벨기에, 프랑스, 이탈리아, 네덜란드, 스페인, 폴란드 및 영국), 이스라엘 및 남아프리카의 대략 50개의 장소.

피험자의 수

2:1의 비율로 무작위 추출된 각각의 코호트에 대해서 대략 45명의 피험자 (라퀴니모드에 대해서 약 30명의 피험자 및 플라세보에 대해서 약 15명의 피험자)에 의한 4개의 별개의 순차적 코호트가 있었다. 전체적으로 약 180명까지의 크론병 환자를 등록한다. 이들 중에서 117명의 환자는 라퀴니모드를 제공받았으며 63면의 환자는 플라세보를 제공받았다.

조사 의약품 ( Investigational Medicinal Product : IMP ) 및 투약량

라퀴니모드 0.5㎎ 또는 이에 상응하는 플라세보를 함유하는 하나 이상의 캡슐제를 1일 1회 경구 투여한다:

제1 코호트 - 라퀴니모드 0.5㎎ (1 × 0.5) 또는 이에 상응하는 플라세보;

제2 코호트 - 라퀴니모드 1.0㎎ (2 × 0.5) 또는 이에 상응하는 플라세보;

제3 코호트 - 라퀴니모드 1.5㎎ (3 × 0.5) 또는 이에 상응하는 플라세보; 및

제4 코호트 - 라퀴니모드 2.0㎎ (4 × 0.5) 또는 이에 상응하는 플라세보.

라퀴니모드 0.5㎎의 캡슐제는 캡슐제당 라퀴니모드 나트륨 0.534㎎ (이는 라퀴니모드산 0.5㎎에 상당함)을 사용하여 제조되었다. 캡슐제는 PCT 국제출원 PCT/US2007/013721 (WO 2007/146248)에 기재된 캡슐제 0.6㎎에 비례하는 블렌드를 이용하여 제조되었다. 캡슐제는 PCT 국제출원 PCT/US2007/013721 (WO 2007/146248)에 기재된 방법에 따라 제조되었으며, 이는 참조에 의해 본 출원에 삽입된다.

유지/의도되는 용량의 2배가 되는 부하 용량 요법은 치료 동안 연구의 처음 2일 동안 제공된다. 이후, 3일째 시작하여, 일일 유지/의도되는 용량을 투여한다.

표 2는 치료 기간 내내 다양한 시점에서, 4개의 연구 코호트 각각에 대해서 매일 투여되는 총 용량 및 캡슐의 수를 요약한다. "BID"는 상기 용량을 1일 2회 투여하는 것을 의미한다. "QD"는 상기 용량을 1일 1회 투여하는 것을 의미한다.

코호트	1일		2일		3일째부터
코호트	0.5 mg/플라세보 캡슐제/일	용량/일	0.5 mg/플라세보 캡슐제/일	용량/일	0.5 mg/플라세보 캡슐제/일	용량/일
1	1 + 1 (BID)	1 mg/플라세보	1 + 1 (BID)	1 mg/플라세보	1 (QD)	0.5 mg/플라세보
2	2 + 2 (BID)	2 mg/플라세보	2 + 2 (BID)	2 mg/플라세보	2 (QD)	1 mg/플라세보
3	3 + 3 (BID)	3 mg/플라세보	3 + 3 (BID)	3 mg/플라세보	3 (QD)	1.5 mg/플라세보
4	4 + 4 (BID)	4 mg/플라세보	4 + 4 (BID)	4 mg/플라세보	4 (QD)	2 mg/플라세보

피험자는 선별 기간의 매일마다, 및 무작위 추출되는 경우, 치료 및 추적 관찰 기간의 매일에 대해 CDAI 다이어리 카드를 유지할 필요가 있다. 기준선 방문 전에 및 1주, 2주, 4주, 6주, 8주 및 12주의 각각의 전에 완료된 7일 연속 다이어리로부터 수득된 점수는 각각의 시점에서 총 CDAI 점수에 기여한다.

허용된 이전의 관리 치료 표준은 연구 내내 (본원에서 규정된 바와 같은 추적 관찰 기간 포함) 안정하게 유지된다.

연구 기간

각각의 코호트(용량 그룹)를 14주까지 평가한다

선별: 1주 내지 2주

치료 기간: 8주

추적 관찰 기간: 4주

연구 모집단

220 내지 450 (포함)의 크론병 활성도 지수 (CDAI) 점수로 결정된 중간 내지 중증 크론병 (CD)을 가진 피험자

연구 설계

활성의 중간 내지 중증 크론병에서의 라퀴니모드의 단계적 확대 용량의 안전성, 내성 및 임상 효과를 평가하기 위한 IIa 상, 무작위 추출, 이중-맹검, 플라세보-대조, 순차적 코호트, 용량 범위 발견 연구는 활성의 CD 피험자에서 라퀴니모드의 안전성, 내성 및 효능을 평가하기 위한 제1 연구이다.

본 연구는 라퀴니모드 용량을 매일 0.5, 1.0, 1.5 및 2.0mg으로 조사한다. 각각의 용량을 별개의 코호트에서 순차적으로 연구한다.

피험자는 기준선의 1주 내지 2주 전에 연구 자격에 대해서 평가된다.

대략 45명의 유자격 피험자를 각각의 코호트에 할당한다. 피험자는 하기의 치료 부문의 어느 하나에 대해서 2:1의 비율로 무작위로 추출되었다:

1. 경구 라퀴니모드 (약 30명의 피험자)

2. 이에 상응하는 경구 플라세보 (약 15명의 피험자)

각각의 연속적인 코호트는 하기의 2가지 조건을 충족하는 경우에만 선별/무작위 추출된다:

1. 선행하는 코호트에 대해서 45명 이상의 피험자의 무작위 추출 및 선행하는 코호트의 선별 및 무작위 추출의 종료.

2. 다음 용량 수준으로 진행하라는 안전 위원회의 결정.

이러한 결정은 선행하는 코호트에서 4주 이상의 치료를 완료한 15명 이상의 피험자의 데이터 검토에 근거할 뿐만 아니라, 선행하는 코호트 중 어느 것에 대한 연구에서 수득된 다른 모든 데이터에 근거한다.

선별 및/또는 무작위 추출이 선행하는 코호트에 대해서 종료되고 다음 코호트/용량 수준에 대해서 개시될 때에는 모든 연구 조사자에게 통지한다. 선별 단계에서의 모든 피험자는 선행하는 코호트 또는 다음 코호트에 대해서 (만약 자격이 있다면) 무작위 추출되도록 허용되었고, 어느 것이라도 무작위 추출/기준선 방문에 개방되었다.

안전 위원회는 용량 제한 독성 (Dose Limiting Toxicity: DLT)에 도달한 것을 이들 안전성 평가의 어느 것에서도 결정할 수 있다. DLT에 대한 기준은 미리 규정되지 않았고 안전 위원회의 최상의 의학적 판단에만 근거한다.

용량 제한 독성에 도달한 경우, 하기 결정 옵션은 안전 위원회에 대해 존재한다:

1. 다음 용량 수준/코호트로 진행하지 않고 현재의 코호트를 완료하고;

2. 즉시 연구를 종료한다.

계획된 진료소 방문은 선별시에, 기준선에, 및 1주, 2주, 4주, 6주 및 8주에 수행되었다. 라퀴니모드/플라세보에 의한 치료는 8주 방문시 중단되었고, 추적 관찰/연구 완료 방문은 12주에 수행되었다. 8주 방문 전에 연구 약물을 조기 중단하는 피험자는 연구 약물 중단 4주 (28일) 이내에 추적 관찰 종료 방문으로 진행한다.

안전성을 위한 또는 임의의 다른 이유를 위한 계획되지 않은 방문은 연구 동안 언제라도 수행될 수 있다.

연구 기간 동안, CDAI 점수는 통상적인 안전성 실험실 테스트 및 PK 분석에 추가하여 평가된다.

이전의 약동학적 연구에 근거해서, 라퀴니모드는 일일 유지 용량의 대략 10일 내지 12일 후 정상 상태에 도달한다. 정상 상태에 대한 시간을 감소시키고 반응에 대한 시간을 잠재적으로 감소시키기 위해, 하기에 기재된 부하 용량 요법을 사용하여 정상 상태 수준을 대략 6일 내지 7일에 도달할 수 있게 한다.

연구 약물의 부하 용량 요법은 처음 2일의 치료 동안 (1일/기준선 및 이후) 제공된다. 연구의 제1 부하 용량을 해당 부위에 투여한다. 부하 용량은 처음 2일 동안 의도되는 용량의 2배이며, 투약 간격을 12시간으로 하여 1일 2회 (BID) 투여된다. 이후, 3일째부터, 용량 요법은 1일 1회 (QD)의 의도되는 용량으로 구성된다 (표 1 참조):

1. 1일 (기준선): 약물의 부하 용량 (해당 부위에서 0시간에 의도되는 용량, 12시간에 의도되는 용량). 총 용량은 의도되는 용량의 2배이었다.

2. 2일: 연구 약물의 부하 용량 (0시간에 의도되는 용량 및 12시간에 의도되는 용량). 총 용량은 의도되는 용량의 2배이었다.

3. 3일: 연구 약물의 의도되는/유지 용량.

허용되는 이전의 관리 치료의 표준은 연구 내내 (본원에서 규정된 추적 관찰 기간 포함) 안정하게 유지되었다.

PK 분석

약동학적 하위-연구 ( Pharmacokinetic sub - Study : PK ) - 장소의 하위에서 수행된 보조 연구

PK 분석 - 24시간 프로파일 - 을 위한 혈액 샘플을 4주째에 제1 코호트 (0.5㎎/플라세보) 내의 피험자로부터 수집하였다.

단일의 사전-용량 샘플 (pre-dose sample)을 정상 상태 과정 평가의 일부로서 1주째에 제1 코호트 (0.5㎎/플라세보)로부터 수집하였다.

모집단 PK 연구 ( Population PK Study : PPK )

PPK 평가를 위한 혈액 샘플을 모든 코호트에서 모든 피험자로부터 2주 및 8주에 수집하였다. 사전-용량 샘플 및 0.5시간 내지 6시간 이내의 후-용량 시간 범위에서의 단일 샘플을 수집하였다.

약리유전학적 하위-연구

약리유전학적 하위-연구를 위한 혈액 샘플을 윤리 위원회 (Ethics Committee: EC)의 승인을 받은 별도의 피험자 동의서에 사인한 모든 피험자로부터 수집하였다.

연구 동안 허용된 동시 투약

일반적으로, 허용된 동시 투약의 용량은 연구 내내 (추적 관찰 기간 포함) 안정하게 유지되었다. 연구 치료 기간 내내 프로토콜에 의해 허용되지 않는 CD에 대한 임의의 새로운 투약/치료 또는 용량 증가는 주요 프로토콜 위반을 초래하고, 치료 실패로서 간주되었다. 프로토콜에 의해 허용되지 않는 용량 또는 용량 요법의 감소도 또한 주요 프로토콜 위반을 초래한다.

연구 치료 기간 내내 CD 수술, 생물학적 치료 또는 새로운 면역억제 약물은 치료 실패로 간주되고, 조기 치료 중단을 초래한다.

5- ASA 화합물

5-ASA 화합물의 사용은 연구 내내 안정하게 유지되었다.

항생제

크론병의 치료를 위한 항생제의 사용은 시험 내내 안정하게 유지되었다. 급성 감염 (크론병과 무관함)의 관리는 허용되었다.

코르티코스테로이드류

경구 코르티코스테로이드류의 용량은 연구 내내 안정하게 유지된다:

1. 경구 전신성 코르티코스테로이드류 - 프레니솔론 2.5 mg/일 (또는 등가량) 이하가 기준선과 비교하여 증감한다.

2. 부데소나이드 - 기준선과 비교하여 어떠한 변화도 허용되지 않았다.

3. IV 또는 IM 코르티코스테로이드 용량 또는 코르티코스테로이드 관장제는 허용되지 않았다.

면역억제제

프로토콜 (AZT/6MP/MTX)에 의해 허용된 면역억제 치료는 연구 내내 안정하게 유지되었다. 새로운 면역억제 약물의 추가는 허용되지 않는다.

기타

1. 지사제, 진통제, NSAID 및 국소 제제 (국소 피부, 안과 또는 흡입 스테로이드류 포함)는 허용되었다.

2. 프로바이오틱스의 사용은 연구 내내 안정하게 유지되었다.

포함/배제 기준

포함 기준

피험자는 자격을 가지도록 모든 포함 기준을 충족시켜야만 한다:

1. 18세 내지 75세 (포함)의 남성 및 여성.

2. 내시경 검사 또는 방사선 촬영 (선별 전 및 수술 절제 후 36개월 이내에 수행함), 또는 수술에 의해 적절하게 문서화되어 뒷받침되는, 선별 전 3개월 이상 동안 크론병으로 진단된 피험자.

3. 220 내지 450 (포함)의 CDAI 점수에 의해 결정된 중간 내지 중증 크론병 환자.

4. 선별시에, 또는 기준선을 포함하여 선별시와 기준선 사이의 임의의 시간에 5 mg/L 초과의 C-반응성 단백질 (CRP) 수준을 가지거나, 기준선 전 4개월 이내에 점막 궤양의 문서화된 내시경 증거를 가지는 피험자.

a. 점막 궤양의 증거는 10mm 이하인 2개 이상의 궤양의 존재로 규정된다.

b. 문서는 사진 또는 영상을 뒷받침하는 내시경 검사 보고서를 포함한다.

5. 서면 피험자 동의를 기꺼이 제공할 수 있는 피험자.

상승된 대변 칼프로텍틴은 필요하지 않았다.

배제 기준

하기에 열거된 어느 하나라도 피험자가 연구에 들어가는 것을 배제시킨다:

1. 미확정성 대장염으로 진단된 피험자.

2. 선별시에 장내 병원체 (살모넬라, 시겔라, 예르시니아, 캄필로박터 또는 클로스트리디아 디피실 (Clostridia Difficile) 독소 검정)에 대한 대변 배양 결과 양성인 피험자.

3. 선별 전 3개월 이내에 장 수술을 받거나, 연구 과정 동안 수술 또는 입원 (연구 순응도 또는 결과를 방해할 수 있음)을 계획 또는 선택할 수 있는 피험자.

4. 임상적으로 유의한 단장 증후군을 가진 피험자.

5. 임상적으로 유의한 GI 폐쇄 증상을 가진 피험자.

6. 복부내 농양을 가진 피험자.

7. 농양의 임상적 또는 방사선학적 증거에 의한 누공을 가진 피험자.

8. 회장조루술 또는 결장조루술을 받거나 비경구 영양 섭취를 받는 피험자.

9. 조사자의 의견에서 의료 이력, 신체 검사, ECG, 실험실 테스트 또는 영상에 의해 결정될 때, 안전 및 완전한 연구 참여를 방해하는 임상적으로 유의하거나 불안정한 내과 또는 외과 병태를 가지는 피험자.

이러한 병태는 이하를 포함할 수 있다:

a. 연구 프로토콜에 의해 허용된 표준 치료로 잘 제어될 수 없는 심혈관 또는 폐 장애.

b. 신장, 대사 또는 혈액 질환.

c. 임의의 형태의 급성 또는 만성 간 질환.

d. 공지된 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 양성 상태.

e. 선별시의 전신 감염.

f. QT 연장 증후군의 가족력.

g. 약물 및/또는 알코올 남용의 이력.

h. 현재 주요 정신 장애.

10. 선별시 ALT, AST, GGT, ALKP 또는 직접 빌리루빈 중 어느 하나의 정상치 상한 (upper limit of normal: ULN)의 2배 이상인 혈청 평가를 가진 피험자.

11. 이하로부터 수득된 500 msec 초과 (기계 출력에 따름)인 QTc 간격:

a. 선별 방문시 2개의 ECG 기록물 또는

b. 2개의 기준선 ECG 기록물로부터 산출된 평균치.

12. 기저 세포 암종을 제외한, 선별 전에 지난해에 임의의 악성 종양의 이력을 가진 피험자.

13. 경구 코르티코스테로이드 (예를 들면, 프레드니솔론/부데소나이드)로 치료된 피험자로서, 선별 전 4주 미만 내에 이러한 치료를 시작한 피험자.

14. 선별시 CD에 대해서 20 mg/일 초과의 프레드니솔론 (또는 등가물) 또는 6 mg/일 초과의 부데소나이드로 치료된 피험자, 또는 코르티코스테로이드 용량 요법이 기준선 전에 2주 이상 동안 안정하지 않은 피험자.

[안정한 용량은, 기준선 전의 최근 2주 이내 2.5㎎ 이하의 프레드니솔론 (또는 등가물) 증감, 부데소나이드 투여의 무변화, 및 IV 또는 IM 스테로이드 투여의 무변화로 정의됨].

15. 선별 전 2주 이상 동안 안정한 용량에 있지 않은 피험자로서, 5-ASA로 치료된 피험자.

16. 선별 전 2주 이상 동안 안정한 용량에 있지 않은 피험자로서, CD에 대해서 항생제로 치료된 피험자.

17. 6-MP, AZA 또는 MTX로 치료된 피험자로서, 선별 전 12주 이내에 이러한 치료를 시작한 피험자 또는 선별 전 6주 이상 동안 안정한 용량에 있지 않은 피험자.

18. 선별 전 4주 이내에 항-TNFα로 치료된 피험자 [항-TNFα 약물로 미리 치료된 피험자의 퍼센트는 각각의 코호트에 대해서 무작위 추출된 피험자의 대략 60%로 제한된다. 모든 장소의 원칙적 조사자는 항-TNFα 약물에 의한 사전 치료의 할당량이 각각의 코호트에 도달할 때 스폰서에 의해 통지를 받는다].

19. 선별 전 2개월 이내에 사이클로스포린, 타크롤리무스, 마이코페놀레이트 모페틸 또는 탈리도마이드로 치료된 피험자.

20. 선별 전 6개월 이내에 나탈리주맙으로 치료된 피험자.

21. 선별 전 3개월 이내에 임의의 다른 조사 약물을 사용한 피험자.

22. 기준선 방문 전 2주 (플루옥세틴의 경우 1개월) 이내에 CYP3A4의 억제제의 사용.

23. 선별 방문 전 2년 이내에 아미오다론의 사용.

24. 선별시 임신 또는 수유 중인 여성, 또는 연구 기간 동안 그러한 계획을 가진 여성.

25. 허용가능한 피임법을 실시하지 않는 가임기 여성. 본 연구에서 허용가능한 피임법은 불임 수술, 자궁내 장치, 경구 피임약, 피임 패치, 장기 작용성 피임 주사제, 파트너의 정관절제술, 이중-보호 방법 (살정자제와 함께 콘돔 또는 격막)이다.

26. 만니톨, 메글루민 또는 스테아릴 푸마르산 나트륨에 대한 과민성과 같은 연구 약물의 투여를 방해하는 공지된 약물 과민성.

27. 계획된 연구 방문 및 연구 절차 스케줄을 준수할 수 없는 피험자.

탈락 기준/치료 실패

1. 조사자의 지시에서, 치료 프로토콜에 대해 반응하지 않는 피험자는 연구로부터 탈락된다.

2. 연구 치료 기간 내내 크론병에 대한 구급 요법 (프로토콜에 의해 허용되지 않은 임의의 새로운 투약/치료 또는 용량 증가)은 주요 프로토콜 위반으로 되어, 치료 실패로서 간주된다.

3. 연구 치료 기간 내내 CD 수술, 새로운 면역억제 약물의 생물학적 치료는 치료 실패로서 간주되어, 조기 치료 중단을 야기한다.

모니터링 계획 및 안전성 정지 규칙

이하에 열거된 모든 사례에서, 연구에서의 피험자의 참여는 즉시 중단된다. 피험자는 증상 또는 실험실 이상의 해결 또는 안정화될 때까지 따른다:

1. INR의 ULN의 1.5배 이상인 평가 또는 총 빌리루빈의 ULN의 2배 이상인 평가와 조합된, 3배 이상의 ULN으로의 ALT 또는 AST의 임의의 증가.

2. 피로, 구역질, 구토, 우측 상부 복통 또는 압통, 열, 발진 또는 호산구 증가증의 악화의 출현과 함께 ULN으로의 ALT 또는 AST의 임의의 증가.

3. 2주 이상의 반복된 측정에 대해서 지속되는, 5배 이상 8배 미만의 ULN 수준으로의 ALT 또는 AST의 임의의 증가.

4. 8배 이상의 ULN 수준으로의 ALT 또는 AST의 임의의 증가.

결과 측정

임상 효과

연구 탐색 효능 결과 측정은 활성 크론병의 치료/관해의 유도에 대한 EMEA 초안 지침서에 따라 선택되었다 [EMEA, 2007].

1. 4주, 6주, 8주 및 12주에서 임상적 관해 (총 CDAI 점수 < 150)에 있는 피험자의 비율.

2. 4주, 6주, 8주 및 12주에서 치료에 반응하는 (CDAI 점수 또는 관해에서 기준선으로부터 100점 이상의 감소) 피험자의 비율.

3. 관해까지의 시간.

4. 반응까지의 시간.

5. 4주, 6주, 8주 및 12주에서 기준선으로부터의 C-반응성 단백질 (CRP) 변화.

6. 4주, 6주, 8주 및 12주까지 기준선으로부터의 대변 칼프로텍틴 변화.

7. 개방 배출 누공의 수가 기준선으로부터 50% 이상 감소한 피험자의 비율.

안전성/내성

1. 부작용 사례 (Adverse event: AE).

2. 임상 실험실 값.

3. 활력 징후.

4. ECG.

5. 조기에 치료를 중단하는 피험자의 비율.

6. AE로 인해 조기에 치료를 중단하는 피험자의 비율.

7. 조기 치료 중단까지의 시간.

8. AE로 인한 조기 치료 중단까지의 시간.

최대 허용가능한 용량의 결정

모든 안전성 평가에서, 안전 위원회는 용량 제한 독성 (DLT)이 도달되었음을 결정할 수 있다. DLT에 대한 기준은 미리 규정되지 않았으며 안전 위원회의 최상의 의학적 판단에만 근거하였다.

안전 위원회의 결정에 따르면, 최대 허용가능한 용량은 어떠한 추가의 단계적 확대도 허용되지 않는 용량 이하의 용량 수준으로 규정되었다.

약동학/모집단 PK

정상 상태 파라미터 (AUC_tau, C_max 및 C_min)는 0.5㎎ 용량에 대해서만 (장소의 하위에서) 산출되었다.

모집단 접근법은, 가능하다면, 모든 용량 그룹으로부터 혈장 농도-시간 데이터에 적합화하기 위해 사용된다. 라퀴니모드의 약동학에 대한 상이한 공변량의 효과는 모델 (모든 장소, 모든 코호트)에서 평가된다.

결과

임상적 관해 및 반응 100

8주에서, 관해 및 반응 100에 대한 효과는 0.5 mg/일의 라퀴니모드 용량에 의해 관찰되었다. 1 mg/일 용량은 낮은 등급의 효과를 나타냈으며, 보다 높은 라퀴니모드 용량은 플라세보와 유사한 효과를 나타냈다 (도 2 및 도 3 참조).

라퀴니모드 0.5 mg/일 그룹의 환자는 혼합 플라세보 그룹의 환자보다 더 빨리 임상적 관해를 달성하고 (2주 만큼 빠름), 반응 100을 달성하였다 (7일).

대변 칼프로텍틴 수준의 변화

모든 용량의 라퀴니모드는 기준선으로부터의 변화의 평균 또는 중간 퍼센트에서 어떠한 일관된 용량 관련 경향의 증거 없이도 대변 칼프로텍틴을 감소시켰다. 기준선에서 250 μg/g 이상의 대변 칼프로텍틴 수준을 가지는 환자 중에서, 라퀴니모드 그룹 (모든 용량)에서의 보다 높은 퍼센트는 혼합 플라세보 그룹과 비교하여 50% 이상의 감소 및 8주에서 250 μg/g 미만의 수준을 나타냈다 (각각 26.7%-38.9% 대 13.6%).

대변 칼프로텍틴 수준의 변화

	혼합 플라세보	Laq 0.5 mg	Laq 1.0 mg	Laq 1.5 mg	Laq 2.0 mg
8주에서 대변 칼프로텍틴 수준의 기준선으로부터의 % 변화
N	50	24	27	25	21
평균±SD	91.0±388.75	25.5±132.93	0.2±91.55	13.9±108.97	44.3±198.71
중간	-16.0	-23.1	-14.4	-18.7	-20.1
250μg/g 이상으로부터 250% μg/g 이하로의 칼프로텍틴 감소 및 50% 초과의 감소를 가지는 환자의 %
N^*	44	18	18	15	11
% 환자	13.6%	38.9%	38.9%	26.7%	36.4%

*기준선에서 250 μg/g 이상의 칼프로텍틴 및 8주에서 비-결손 칼프로텍틴 수준을 가지는 환자의 수

안정성 분석

부작용 사례 ( AE )

AE의 전체 발병률은 혼합 플라세보 그룹의 82.5%에 대하여 라퀴니모드 그룹의 86.2%와 96.7% 사이이었다. AE의 전체 발병률에 대하여 명백한 용량 반응 관계는 없었다. 대부분의 AE는 중증도에서 경증 또는 중간이었다.

두통은 모든 치료 그룹에서 가장 일반적인 AE이었으며, 두통의 발병률은 다른 그룹과 비교하여 라퀴니모드 2 mg/일 그룹 (44.8%)에서 더 높았다 (도 4 참조).

가장 일반적인 SAE는 혼합 플라세보 그룹 환자의 1.6%에 대하여 라퀴니모드 그룹 환자의 3.4% 내지 6.9%로 보고된 CD (악화)이었다. 대부분의 다른 SAE는 단일 환자로 보고되었다. 어떠한 피험자도 연구 동안 사망하지 않았다.

모든 용량 그룹 또는 혼합 플라세보 그룹에서 모든 생화학적 또는 혈액학적 파라미터에 대하여 기준선으로부터의 변화의 어떠한 일관된 경향도 없었다. 이와 유사하게, 라퀴니모드 용량 그룹에서 어떠한 활력 징후 또는 ECG의 임상적으로 유의한 변화도 없었다.

혼합 플라세보에 비해 라퀴니모드 용량 그룹의 일반적인 부작용 사례

우선 용어 (%)	혼합 플라세보 (N=63)	Laq 0.5 mg (N=29)	Laq 1.0 mg (N=30)	Laq 1.5 mg (N=29)	Laq 2.0 mg (N=29)
두통	20.6	24.1	26.7	24.1	44.8
복통	12.7	17.2	13.3	24.1	24.1
구역질	6.3	3.4	20	6.9	20.7
구토	7.9	17.2	20	3.4	20.7
상부 복통	4.8	3.4	0	6.9	17.2
근육통	1.6	0	3.3	0	17.2
열	12.7	24.1	3.3	20.7	13.8
크론병^a	11.1	6.9	16.7	17.2	13.8
설사	3.2	20.7	3.3	0	10.3
무력증	4.8	3.4	6.7	10.3	6.9
요통	7.9	10.3	10	13.8	3.4
현기증	1.6	3.4	3.3	10.3	3.4
빈맥	0	0	0	10.3	3.4
기침	3.2	6.9	10	6.9	3.4
복부 팽만	0	10.3	0	3.4	3.4
증가된 알라닌 아미노트랜스퍼라아제	1.6	0	10	0	3.4
직장 출혈	0	0	3.3	10.3	0
피로	3.2	6.9	0	10.3	0

결론

이는 보고될 활성 크론병에서 라퀴니모드의 첫 번째 연구이다. 본 연구에 의하면, 라퀴니모드에 의한 치료는 내성이 상당히 있으며 0.5mg 및 1mg 용량은 관해 및 반응에 대하여 임상적으로 유의한 효과를 가지는 것으로 나타난다.

모든 용량 (LAQ 0.5 mg/일 - 2 mg/일)은 활성 CD에서 장내 염증의 객관적 측정치를 감소시키는 것으로 밝혀졌다.

실시예 2: 크론병 환자의 하위-집단에서 경구 라퀴니모드의 평가

4개의 별개의 코호트에서 라퀴니모드의 단계적 확대 용량을 평가하기 위해, 다기관, 무작위 추출, 이중-맹검, 플라세보-대조, 용량 범위 발견 연구를 수행하였다. 본 연구는 실시예 1에 따라 및 이에 제시된 것과 유사한 요건을 으로 수행되었다.

표 5 내지 표 8은 다양한 코호트, 각각의 코호트에 참여하는 피험자의 수, 및 피험자에게 투여된 라퀴니모드의 특정 용량에 따른 관해의 퍼센트를 요약하고 제시한다.

항- TNF α의 이전의 사용
CD-LAQ-201 (크론병)		혼합 플라세보 (N=63)	Laq 0.5mg (N=29)	Laq 1.0mg (N=30)	Laq 1.5mg (N=29)	Laq 2.0mg (N=29)
N	아니오	27	11	18	11	11
N	예	36	18	12	18	18
기준선으로부터의 CDAI 변화 - 평균±SD	아니오	-77.2 (±79.4)	-88.2 (±115.7)	-38.5 (±121.6)	-95.5 (±73.9)	-56.4 (±95.6)
기준선으로부터의 CDAI 변화 - 평균±SD	예	-55.1 (±112.5)	-102.7 (±168.0)	-36.8 (±90.0)	-18.4 (±76.2)	-102.2 (±118.5)
관해 - N(%)	아니오	7 (25.9%)	6 (54.5%)	2 (18.2%)	3 (27.3%)	5 (27.8%)
관해 - N(%)	예	3 (8.3%)	8 (44.4%)	3 (16.7%)	1 (5.6%)	3 (25.0%)
반응자 100 - N(%)	아니오	12 (44.4%)	6 (54.5%)	3 (27.3%)	5 (45.5%)	6 (33.3%)
반응자 100 - N(%)	예	8 (22.2%)	10 (55.6%)	5 (27.8%)	3 (16.7%)	6 (50.0%)
반응자 70 - N(%)	아니오	13 (48.1%)	7 (63.6%)	3 (27.3%)	6 (54.5%)	10 (55.6%)
반응자 70 - N(%)	예	9 (25.0%)	11 (61.1%)	5 (27.8%)	3 (16.7%)	6 (50.0%)

기준선에 대한 경구 스테로이드
CD-LAQ-201 (크론병)		혼합 플라세보 (N=63)	Laq 0.5mg (N=29)	Laq 1.0mg (N=30)	Laq 1.5mg (N=29)	Laq 2.0mg (N=29)
N	아니오	46	19	18	20	24
N	예	17	10	12	9	5
기준선으로부터의 CDAI 변화 - 평균±SD	아니오	-55.4 (±102.7)	-85.3 (±164.3)	-59.4 (±112.6)	-46.8 (±78.1)	-39.7 (±100.6)
기준선으로부터의 CDAI 변화 - 평균±SD	예	-88.1 (±89.7)	-119.8 (±116.2)	-93.5 (±91.9)	-52.6 (±98.2)	-20.3 (±136.9)
관해 - N(%)	아니오	6 (13.0%)	8 (42.1%)	4 (22.2%)	2 (10.0%)	4 (16.7%)
관해 - N(%)	예	4 (23.5%)	6 (60.0%)	4 (33.3%)	2 (22.2%)	1 (20.0%)
반응자 100 - N(%)	아니오	12 (26.1%)	9 (47.4%)	6 (33.3%)	4 (20.0%)	7 (29.2%)
반응자 100 - N(%)	예	8 (47.1%)	7 (70.0%)	6 (50.0%)	4 (44.4%)	1 (20.0%)
반응자 70 - N(%)	아니오	13 (28.3%)	11 (57.9%)	9 (50.0%)	5 (25.0%)	7 (29.2%)
반응자 70 - N(%)	예	9 (52.9%)	7 (70.0%)	7 (58.3%)	4 (44.4%)	1 (20.0%)

주로 염증성 대 섬유협착형
CD-LAQ-201 (크론병)		혼합 플라세보 (N=63)	Laq 0.5mg (N=29)	Laq 1.0mg (N=30)	Laq 1.5mg (N=29)	Laq 2.0mg (N=29)
N	염증성	31	22	18	11	11
N	섬유협착형	32	7	12	18	18
기준선으로부터의 CDAI 변화 - 평균±SD	염증성	-67.2 (±105.2)	-125.1 (±137.5)	-76.7 (±118.4)	-43.8 (±98.0)	-33.1 (±120.2)
기준선으로부터의 CDAI 변화 - 평균±SD	섬유협착형	-61.8 (±95.2)	-9.3 (±156.5)	-65.8 (±79.0)	-51.8 (±75.3)	-40.7 (±91.2)
관해 - N(%)	염증성	6 (19.4%)	13 (59.1%)	6 (33.3%)	2 (18.2%)	2 (18.2%)
관해 - N(%)	섬유협착형	4 (12.5%)	1 (14.3%)	2 (16.7%)	2 (11.1%)	3 (16.7%)
반응자 100 - N(%)	염증성	12 (38.7%)	14 (63.6%)	7 (38.9%)	3 (27.3%)	4 (36.4%)
반응자 100 - N(%)	섬유협착형	8 (25.0%)	2 (28.6%)	5 (41.7%)	5 (27.8%)	4 (22.2%)
반응자 70 - N(%)	염증성	13 (41.9%)	15 (68.2%)	11 (61.1%)	4 (36.4%)	4 (36.4%)
반응자 70 - N(%)	섬유협착형	9 (28.1%)	3 (42.9%)	5 (41.7%)	5 (27.8%)	4 (22.2%)

이전의 수술
CD-LAQ-201 (크론병)		혼합 플라세보 (N=63)	Laq 0.5mg (N=29)	Laq 1.0mg (N=30)	Laq 1.5mg (N=29)	Laq2.0mg (N=29)
N	아니오	42	24	18	16	16
N	예	21	5	12	13	13
기준선으로부터의 CDAI 변화 - 평균±SD	아니오	-58.6 (±102.0)	-118.1 (±132.4)	-77.9 (±121.5)	-68.3 (±88.3)	-54.6 (±113.4)
기준선으로부터의 CDAI 변화 - 평균±SD	예	-76.7 (±96.0)	3.2 (±194.2)	-66.0 (±81.3)	-26.0 (±73.9)	-14.2 (±84.2)
관해 - N(%)	아니오	8 (19.0%)	13 (54.2%)	6 (33.3%)	4 (25.0%)	3 (18.8%)
관해 - N(%)	예	2 (9.5%)	1 (20.0%)	2 (16.7%)	0 (0.0%)	2 (15.4%)
반응자 100 - N(%)	아니오	13 (31.0%)	14 (58.3%)	7 (38.9%)	6 (37.5%)	6 (37.5%)
반응자 100 - N(%)	예	7 (33.3%)	2 (40.0%)	5 (41.7%)	2 (15.4%)	2 (15.4%)
반응자 70 - N(%)	아니오	14 (33.3%)	15 (62.5%)	10 (55.6%)	7 (43.8%)	6 (37.5%)
반응자 70 - N(%)	예	8 (38.1%)	3 (60.0%)	6 (50.0%)	2 (15.4%)	2 (15.4%)

결과

항- TNF α의 이전 치료

본 하위-코호트 분석은 과거의 어느 시점에서 항-TNFα로 치료를 이전에 받은 환자 대 그러하지 않은 환자에 대하여 8주에서의 관해율을 기재한다. 과거에 항-TNFα를 수용한 환자는 크론병 집단의 보다 심각한 불응성 부분을 반영하는 경향이 있다. 결과에 의하면, 0.5mg에 대하여 나타난 효과는 두 하위-집단에 대하여 여전히 강력한 것으로 나타난다. 항-TNFα를 이전에 수용하고 플라세보로 치료받은 환자는 과거에 항-TNFα를 수용하지 않고 플라세보로 치료받은 환자보다 덜 반응하는 경향이 있다 - 이는 항-TNFα를 이전에 수용한 환자의 보다 심각한 질병을 반영한다 (도 1a 참조).

스테로이드와 라퀴니모드의 동시 치료

본 하위-코호트 분석은 연구 진입시 임의의 용량의 경구 스테로이드 (부데소나이드 포함)에 있는 환자 대 그러하지 않은 환자에 대하여 8주에서의 관해율을 기재한다. 이는 경구 스테로이드로 치료받고 라퀴니모드 0.5mg을 수용한 환자의 대략 60%가 관해를 달성하였으나 보충적인 하위-코호트 (경구 스테로이드 없음)에 대하여 단지 약 40%이기 때문에 라퀴니모드와 함께 경구 스테로이드의 잠재적인 상승 효과를 실증한다 (도 1b 참조).

염증성 대 섬유협착형 크론병

비록 CD는 일반적으로 급성 또는 만성 장 염증으로 제시되지만, 염증 과정은 질환의 2개의 패턴, 즉 섬유협착형-폐쇄성 패턴 또는 관통형-누공성 패턴 중 하나로 발전하며, 각각은 상이한 치료 및 예후를 가진다.

본 하위-코호트 분석은 주로 염증성 질환 (몬트리올 분류에 근거함)을 가지는 것으로 분류된 환자 대 섬유협착형 또는 관통형 질환을 가지는 환자에 대하여 8주에서의 관해율을 기재한다. 이는 라퀴니모드 0.5mg 및 1mg은 보충적인 코호트에 비해 주로 염증성 질환을 가지는 환자에 대하여 보다 잘 작용할 수 있다. 라퀴니모드 0.5mg의 효과는 주로 염증성 하위-집단에 대하여 약 60%의 관해율에 도달하는 반면, 섬유협착형 또는 관통형 질환에 대하여 라퀴니모드 0.5mg 또는 1mg의 어떠한 효과도 언급되지 않았다 (도 1c 참조).

이전의 크론병 수술

본 하위-코호트 분석은 과거의 임의의 시점에 장 절제술을 받았던 환자 대 그러하지 않은 환자에 대하여 8주에서의 관해율을 기재한다. 이전의 수술을 받지 않은 환자는 질병 과정의 조기 단계에 있는 환자이거나, 주로 염증성 질환을 가진 환자이다.

비록 라퀴니모드 0.5mg은 두 하위-집단에서 플라세보에 비해 효과를 가지지만, 이전의 수술을 받지 않은 부분에 대한 회복의 규모는 50% 보다 높았다 (도 1d 참조).

실시예 3: 임상 시험 (IIb 상) - 활성의 중간 내지 중증 크론병에서의 경구 라퀴니모드 (LAQ-CD-202)의 평가

활성의 중간 내지 중증 크론병에서 라퀴니모드의 효능, 안정성 및 내성을 평가하기 위해, IIb 상, 다기관, 무작위 추출, 이중-맹검, 플라세보-대조 연구를 수행하였다.

연구 제목

활성의 중간 내지 중증 크론병에서 라퀴니모드의 효능, 안정성 및 내성을 평가하기 위한 IIb 상, 다기관, 무작위 추출, 이중-맹검, 플라세보-대조 연구

피험자의 수

405 (그룹 (arm) 당 대략 135)

맹검 및 무작위 추출의 방법

1주 내지 2주의 선별 기간 동안, 피험자에게 음성 자동 응답 시스템 (Interactive Voice Response System: IVRS)/웹 자동 응답 시스템 (Interactive Web Response System: IWRS)을 통해 선별 번호를 배정한다. 기준선 방문에서, IVRS/IWRS에 의해 1:1:1의 비율로 피험자를 3개의 가능한 치료 그룹 중 1개에 배정한다.

선별 전에 항-TNF 제제로 치료된 피험자의 퍼센트는 거의 50%로 한정된다. 항-TNF 제제의 이전의 사용은 층화 인자 (stratification factor)로 사용된다.

치료 8주 후 반응을 보이는 환자 (기준선과 비교하여 70점 이하의 CDAI 감소 및 유도 동안 치료 실패 (Treatment Failure: TF)로 지정되지 않은 환자의 경우 8주에서 220 미만의 총 CDAI로 규정됨, 특히 이는 관해의 환자를 포함한다)는 이중-맹검 플라세보 대조 유지 연구 (LAQ-CD-303, 실시예 4 참조)에 등록할 자격이 있는데, 이들은 다시 무작위 추출된다. 치료 8주 후 반응을 보이지 않는 환자는 개방 라벨 유도 및 유지 연구 (LAQ-CD-203)에 등록할 자격이 있다.

연구 약물 용량, 투여 방식 및 투여 속도

모든 환자는 매일 동일한 시간에 경구 섭취되는 라퀴니모드 0.25mg, 라퀴니모드 0.5mg 및/또는 플라세보 캡슐제를 투여받는다. 캡슐제는 물 한잔으로 삼켜야 한다.

조사 제품:

라퀴니모드 0.25mg 용량 그룹 - 각각의 용량의 경우, 1×0.25mg 캡슐제 및 0.5mg의 경우에는 1×플라세보 캡슐제. 1일째 및 2일째, 이러한 용량을 부하 용량 (총 일일 용량 0.5mg)으로 1일 2회 (BID) 투여한다. 용량은 3일째부터 1일 1회 (QD)이다.

라퀴니모드 0.5mg 용량 그룹 - 각각의 용량의 경우, 1×0.5mg 캡슐제 및 0.25mg의 경우에는 1×플라세보 캡슐제. 1일째 및 2일째, 이러한 용량을 부하 용량 (총 일일 용량 1mg)으로 BID 투여한다. 용량은 3일째부터 QD이다.

라퀴니모드 0.25mg 및 0.5mg 캡슐제는 고밀도 폴리에틸렌으로 포장되고, 50mL (DUMA) 병은 캡에서 실리카겔 2g 및 병 1개당 35개의 캡슐제를 가진다. 캡슐제는 매일 동일 시간에 물 한잔으로 삼켜야 한다.

플라세보 :

플라세보 캡슐제 - 각각의 용량의 경우, 0.25mg 캡슐제의 경우에는 1×플라세보 및 0.5mg 캡슐제의 경우에는 1×플라세보를 투여하고, 1일째 및 2일째에는 BID 및 3일째부터는 QD.

상응하는 플라세보 캡슐제는 고밀도 폴리에틸렌으로 포장되고, 50mL (DUMA) 병은 캡에서 실리카겔 2g 및 병 1개당 35개의 캡슐제를 가진다. 캡슐제는 매일 동일 시간에 물 한잔으로 삼켜야 한다.

연구 기간

각각의 그룹을 10주까지 평가한다: 1주와 2주 사이의 선별, 8주의 치료 기간. 나중에 유지 또는 개방-라벨 유도 연구 중 하나에 들어가지 않는 피험자는 본 연구에서 4주의 추적 관찰 기간을 가진다.

연구 모집단

정의

이하의 정의를 연구에 사용한다:

관해: 치료 실패 (TF)로 지정되지 않은 피험자로서, 150 미만의 CDAI를 가지는 피험자.

반응 100: 치료 실패 (TF)로 지정되지 않은 피험자로서, 기준선과 비교하여 100점 이상의 CDAI 감소. 관해를 가지는 모든 피험자는 또한 반응 100을 달성한 것으로 간주된다.

반응 70: TF로 지정되지 않은 피험자로서, 기준선과 비교하여 70점 이상의 CDAI 감소.

치료 실패: TF는 연구 기간 내내 프로토콜에 의해 허용되지 않는 CD에 대한 임의의 새로운 투약/치료 (수술 포함) 또는 용량 증가로서 규정된다. 연구에서의 임의의 조기 종료는 TF로 간주된다.

IBDQ 반응: 기준선으로부터 16점 이상의 총 IBDQ 점수의 증가.

IBDQ 관해: 170점 초과의 총 IBDQ 점수.

WPAI 최소 유의 차이 ( Minimally Important Difference : MID ): 7%의 WPAI:CD 점수의 변화.

임상학적 최소 유의 차이 ( Minimal Clinically Important Difference: MCID ): 4.2의 EQ-5D 점수의 시각 상사 척도 (visual analog scale: VAS) 성분의 변화.

칼프로텍틴 반응: 대변 칼프로텍틴 반응의 정의는 기준선에서의 수준에 좌우된다:

● 기준선 대변 칼프로텍틴 수준이 250 μg/g 이상인 경우, 수준은 50% 이상 감소되고 250 μg/g 미만일 필요가 있다.

● 기준선 대변 칼프로텍틴 수준이 50 μg/g 이상 250 μg/g 미만인 경우, 수준은 기준선과 비교하여 50% 이상 감소되거나 50 μg/g 미만일 필요가 있다.

● 기준선 대변 칼프로텍틴 수준이 50 μg/g 미만인 경우, 수준은 50 μg/g 미만을 유지할 필요가 있다.

연구 설계 및 방법

이는 활성의 중간 내지 중증 크론병 피험자에서의 라퀴니모드의 2개의 용량의 효능, 안전성 및 내성을 평가하기 위한 IIb 상, 무작위 추출, 이중-맹검, 플라세보-대조 연구이다. 치료 기간은 8주이다. 계획된 진료소 방문은 선별시에, 기준선 (0주)에, 및 1주, 2주, 4주, 6주 및 8주에 수행되었다. 안전성을 위한 또는 임의의 다른 이유를 위한 계획되지 않은 방문은 연구 동안 언제라도 수행될 수 있다.

본 연구는 활성의 중간 내지 중증 CD를 가지는 환자 중에서 치료 실패 (TF)로 지정되지 않은 환자에 대하여 8주에서 관해 (CDAI 150 미만) 피험자의 비율에 관하여 플라세보와 비교하여 라퀴니모드 0.25mg 및 0.5mg의 일일 용량의 효능을 평가한다. 본 연구는 또한 활성의 중간 내지 중증 CD를 가지는 환자 중에서 플라세보와 비교하여 라퀴니모드 0.25mg 및 0.5mg의 일일 용량의 안전성 및 내성을 평가한다.

또한, 본 연구는 반응 70 및 반응 100에 관하여 플라세보와 비교하여 라퀴니모드 0.25mg 및 0.5mg의 일일 용량의 효능을 평가하는 것으로서, 상기 라퀴니모드 0.25mg 및 0.5mg의 일일 용량의 효능은 염증성 장 질환 설문 (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire: IBDQ)을 사용하여 플라세보와 비교한다.

본 연구는 또한 동일한 징후에서 후속적 유도 및 유지 연구에 사용되는 라퀴니모드의 용량 수준을 확립한다.

또한, 본 연구는 대변 칼프로텍틴 반응에 관하여 플라세보와 비교하여 라퀴니모드 0.25mg 및 0.5mg의 일일 용량의 효능을 평가한다.

최종적으로, 본 연구는 CD-특이적인 노동 생산성 및 활동 장애 (Work Productivity and Activity Impairment: WPAI)) 설문 및 EQ-5D 설문을 사용하여 플라세보와 비교하여 라퀴니모드 0.25mg 및 0.5mg의 일일 용량의 효능을 평가한다.

연구에서 3개의 치료 그룹 (treatment arm)이 있다: 라퀴니모드 0.25mg, 라퀴니모드 0.5mg 또는 플라세보를 매일 투여한다 (1:1:1의 무작위 추출 비율). 연구 약물의 부하 용량 요법을 치료의 처음 2일 동안 제공한다 (1일 [기준선] 및 2일). 연구 약물의 제1 투여 용량을 해당 부위에 투여한다. 부하 용량은 처음 2일 동안 의도되는 용량의 2배이며, 투약 간격을 12시간으로 하여 BID 투여된다. 이후, 3일째부터, 용량 요법은 QD의 의도되는 용량으로 구성된다:

연구 기간 동안, CDAI 점수는 통상적인 안전성에 추가하여 평가된다. 피험자는 선별 기간의 매일 동안 및 무작위 추출되는 경우에는 치료 기간의 매일 CDAI 다이어리를 유지하도록 요구된다. 기준선 방문 전에 및 각각의 1주, 2주, 4주, 6주 및 8주 전에 완료된 7일 연속 다이어리로부터 수득된 점수는 이들 시점의 각각에서 총 CDAI 점수에 기여한다.

8주/조기 종료까지의 각각의 방문에서 수집한 대변으로부터 대변 칼프로텍틴을 평가한다. 혈청 CRP 수준을 표준 임상 실험실 평가의 일부로서 평가한다. 또한, 피험자는 기준선 및 8주에서 IBDQ, CD-특이적인 WPAI 및 EQ-5D 설문을 완료하도록 요구된다.

일반적으로, 허용되는 동시 투약의 용량을 연구 내내 안정하게 유지한다. 연구 치료 기간 내내 프로토콜에 의해 허용되지 않는 CD에 대한 임의의 새로운 투약/치료 또는 용량 증가는 주요 프로토콜 위반을 초래하고, 치료 실패 (TF)로서 간주된다. 프로토콜에 의해 허용되지 않는 용량 또는 용량 요법의 감소도 또한 주요 프로토콜 위반을 초래한다.

연구 치료 기간 내내 CD 수술, 생물학적 치료 또는 새로운 면역억제 약물은 치료 실패 (TF)로 간주되고, 조기 치료 중단을 초래한다.

연구는 3개의 치료 그룹의 각각에서의 대략 40명의 피험자가 8주의 치료를 완료한 후의 중간 무익성 분석 (interim futility analysis)을 포함한다. 상기 무익성 분석은 계획된 대로 계속해야 할지, 무익 용량을 빼야 할지, 또는 연구를 종료해야 할지를 결정한다. 1개의 용량이 빠지는 경우, 연구는 플라세보 그룹 및 라퀴니모드 용량 그룹에서의 대략 135명의 피험자에 대한 도달이 계속되고 무작위 추출 비율이 1:1로 변할 때까지 계속한다 (총 샘플 크기는 135+135+40 = 310명의 피험자임).

포함/배제 기준

포함 기준

1. 18세 내지 75세 (포함)의 남성 및 여성.

2. 내시경 검사, 방사선 촬영 또는 수술 (선별 전 36개월 이내에 수행함)에 의해 적절하게 문서화되어 뒷받침되는, 선별 전 3개월 이상 동안 진단된 CD.

3. 220 내지 450 (포함)의 CDAI 점수에 의해 결정된 중간 내지 중증 CD.

4. 선별시에, 또는 기준선을 포함하여 선별시와 기준선 사이의 임의의 시간에 250 μg/g 초과의 대변 칼프로텍틴 및/또는 5 mg/L 초과의 C-반응성 단백질 (CRP)에 근거하는 염증성 질환의 증거.

5. 서면 피험자 동의를 기꺼이 제공할 수 있는 피험자.

배제 기준

1. 미확정성 또는 궤양성 대장염의 진단.

2. 선별시에 장내 병원체 (살모넬라, 시겔라, 예르시니아, 캄필로박터 또는 클로스트리디아 디피실 독소 검정)에 대한 대변 배양의 양성 결과.

3. 선별 전 6개월 이내의 장 수술/절제술 및/또는 피험자의 삶 동안 어느 때라도 징후가 CD인 2회 이상의 절제술.

4. 임상적으로 유의한 단장 증후군.

5. 임상적으로 유의하거나 증상을 보이는 위장 폐쇄 증상.

6. 선별 전 6 개월 이내의 장 천공.

7. 복부내 농양 또는 의심 농양.

8. 활동적 배출성 항문주위 누공 또는 장피 누공, 또는 기타 비장피 누공.

9. 조루술 또는 회장 파우치.

10. 비경구 영양 섭취를 받는 피험자.

11. 선별 전 4주 미만 내에 시작한 경구 코르티코스테로이드 치료 (예를 들면, 프레드니솔론/프레드니손/부데소나이드).

12. 기준선에서 CD에 대해 15 mg/일 초과의 프레드니손 (또는 등가물) 또는 6 mg/일 초과의 부데소나이드로 치료된 피험자, 또는 코르티코스테로이드 용량 요법이 기준선 전에 4주 이상 동안 안정하지 않은 피험자. (안정한 용량은 2.5㎎ 이하의 프레드니손 (또는 등가물) 증감으로 정의됨].

13. 기준선의 8주 이내의 정맥내 (IV) 또는 근육내 (IM) 코르티코스테로이드 투여.

14. 선별 전 2주 이상 동안 안정한 용량에 있지 않은 5-아미노살리실산 (ASA)에 의한 치료.

15. 선별 전 2주 이상 동안 안정한 용량에 있지 않은 선별시에 CD에 대한 항생제.

16. 선별 전 12주 이내에 시작한 6-머캅토퓨린 (6-MP), 아자티오프린 (AZA) 또는 메토트렉세이트 (MTX)에 의한 치료 또는 선별 전 6주 이상 동안 안정한 용량에 있지 않은 자.

17. 선별 전 8주 이내에 항-종양 괴사 인자 (TNF)로 치료된 피험자.

18. 선별 전 2개월 이내에 사이클로스포린, 타크롤리무스, 마이코페놀레이트 모페틸 또는 탈리도마이드에 의한 치료.

19. 선별 전 6개월 이내의 나탈리주맙/베돌리주맙/우스테키누맙 치료.

20. 의료 이력, 신체 검사, 심전도 (electrocardiogram: ECG) 또는 실험실 평가에 의해 결정될 때, 안전 및 완전한 연구 참여를 방해하는 임상적으로 유의하거나 불안정한 내과 또는 외과 병태를 가지는 피험자.

21. 연구 순응도 또는 결과를 방해할 수 있는 연구 과정 동안 수술 또는 입원을 계획 또는 선택할 수 있는 피험자.

22. 선별시 알라닌 아미노트랜스퍼라아제 (ALT) 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제 (AST)의 ULN의 3배 이상인 혈청 평가.

23. 선별시 직접 빌리루빈의 ULN의 2배 이상인 혈청 평가.

24. 선별 방문시 2개의 ECG 기록물로부터 수득되거나 2개의 기준선 ECG 기록물로부터 산출된 평균치로부터 수득된 500 msec 초과 (기계 출력에 따름)인 QTc 간격.

25. 기저 세포 암종을 제외한, 선별 전 지난해에 임의의 악성 종양의 이력.

26. 선별 전 3개월 이내에 임의의 다른 조사 약물의 사용.

27. 기준선 방문 전 2주 (플루옥세틴의 경우 1개월) 이내에 사이토크롬 P450 (CYP) 3A4의 중간 및 강한 억제제의 사용.

28. 선별 방문 전 2년 이내에 아미오다론.

29. 선별시 임신 또는 수유 중인 여성, 또는 연구 기간 동안 그러한 계획을 가진 여성.

30. 허용가능한 피임법을 실시하지 않는 가임기 여성. (본 연구에서 허용가능한 피임법은 불임 수술, 자궁내 장치, 경구 피임약, 피임 패치, 장기 작용성 피임 주사제, 파트너의 정관절제술, 이중-보호 방법 [살정자제와 함께 콘돔 또는 격막]이다)

31. 만니톨, 메글루민 또는 스테아릴 푸마르산 나트륨에 대한 과민성과 같은 연구 약물의 투여를 방해하는 공지된 약물 과민성.

32. 계획된 연구 방문 및 연구 절차 스케줄을 준수할 수 없는 피험자.

결과 측정

일차 효능 종점:

일차 효능 종점은 치료 실패 (TF)로 지정되지 않은 피험자에 대하여 8주에서 관해 (CDAI 150 미만)를 달성하는 피험자의 비율이다.

이차 효능 종점:

● 8주에서 반응 70을 달성하는 피험자의 비율.

● 8주에서 반응 100을 달성하는 피험자의 비율.

● 기준선에서부터 8주까지의 총 IBDQ 점수의 평균 변화.

● 8주에서 IBDQ 반응을 가지는 피험자의 비율.

● 8주에서 IBDQ 관해를 가지는 피험자의 비율.

기타 효능 종점:

● 8주 전 각각의 방문에서 관해, 반응 70 및 반응 100을 달성하는 피험자의 비율.

● 각각의 방문에서 기준선으로부터의 CDAI 평균 변화.

● 관해까지의 시간.

● 반응 70까지의 시간.

● 반응 100까지의 시간.

● 방문에 의해 대변 칼프로텍틴 반응을 달성하는 피험자의 비율.

● 방문에 의해 대변 칼프로텍틴 반응 및 관해를 달성하는 피험자의 비율.

● 방문에 의해 대변 칼프로텍틴 반응 및 반응 70을 달성하는 피험자의 비율.

● 방문에 의해 대변 칼프로텍틴 반응 및 반응 100을 달성하는 피험자의 비율.

● 방문에 의해 기준선으로부터의 대변 칼프로텍틴 평균 퍼센트 변화.

● 4개의 IBDQ 도메인 점수의 각각에 대하여 기준선에서부터 8주까지의 점수의 평균 변화.

● 기준선에서부터 8주까지의 CD-특이적인 WPAI (WPAI:CD) 설문 점수의 각각에서의 변화.

● 8주에서 WPAI:CD 점수에서 MID (7%) 이상을 달성하는 피험자의 비율.

● 8주에서의 EQ-5D 설문 결과.

● 8주에서 EQ-5D 설문의 VAS 성분에서 MCID (4.2) 이상을 달성하는 피험자의 비율.

안전성 변수 및 종점: 안전성 변수 및 종점은 부작용 사례 (AE), 임상 실험실 값, 활력 징후 및 ECG를 포함한다.

내성 변수 및 종점: 내성 변수 및 종점은 조기에 치료를 중단하는 피험자의 비율, AE로 인해 조기에 치료를 중단하는 피험자의 비율, 조기 치료 중단까지의 시간 및 AE로 인한 조기 치료 중단까지의 시간을 포함한다.

결과

● 라퀴니모드 0.25 mg/일은 8주까지 피험자에서 관해 (CDAI 150 미만)를 유도하기에 유효하다.

● 라퀴니모드 0.25 mg/일은 8주까지 피험자에서 반응 70 및/또는 반응 100을 유도하기에 유효하다.

● 라퀴니모드 0.25 mg/일은 8주까지 기준선으로부터 피험자의 IBDQ 점수를 개선하기에 유효하다.

● 라퀴니모드 0.25 mg/일은 8주까지 IBDQ 반응 및/또는 IBDQ 관해를 유도하기에 유효하다.

● 라퀴니모드 0.5 mg/일은 8주까지 피험자에서 관해 (CDAI 150 미만)를 유도하기에 유효하다.

● 라퀴니모드 0.5 mg/일은 8주까지 피험자에서 반응 70 및/또는 반응 100을 유도하기에 유효하다.

● 라퀴니모드 0.5 mg/일은 8주까지 기준선으로부터 피험자의 IBDQ 점수를 개선하기에 유효하다.

● 라퀴니모드 0.5 mg/일은 8주까지 IBDQ 반응 및/또는 IBDQ 관해를 유도하기에 유효하다.

실시예 4: 임상 시험 ( III 상) - 활성의 중간 내지 중증 크론병에서 관해의 52주 유지 연구 ( LAQ - CD -303)

활성의 중간 내지 중증 크론병 환자에서 관해의 III 상, 무작위 추출, 이중-맹검, 플라세보-대조 52주 유지 연구를 수행하였다.

연구 제목

활성의 중간 내지 중증 크론병 환자에서 관해의 III 상, 무작위 추출, 이중-맹검, 플라세보-대조 52주 유지 연구

피험자의 수

그룹 당 160명의 피험자 (2개 또는 3개의 그룹이 포함되는지에 따라 320명 또는 480명의 피험자)는 본 연구의 일차 효능 코호트 (PEC)에 포함된다. PEC는 3개의 유도 연구 (LAQ-CD-202, LAQ-CD-301 및 LAQ-CD-302) 중 1개에서 유효한 라퀴니모드 용량에 대한 반응자인 피험자로만 이루어지며, 연구에 등록된 피험자의 총 수는 3개의 유도 연구로부터 반응자의 총합보다 많은데, 이는 피험자의 일부가 유도 연구에서 플라세보 또는 유효하지 않은 라퀴니모드 용량에 대한 반응자이기 때문이다. 유효한 용량은 연구 LAQ-CD-202의 전체 유익/위험 결과에 근거한다.

맹검 및 무작위 추출의 방법

연구 LAQ-CD-202는 플라세보와 비교하여 라퀴니모드의 0.25mg 및 0.5mg 일일 용량을 평가하며, 그 결과에 근거하여 LAQ-CD-303을 위한 용량을 선택한다. LAQ-CD-303은 용량 선택 전에 피험자를 등록하기 시작하며, 따라서 LAQ-CD-303의 개시시에 피험자를 0.25mg, 0.5mg 또는 플라세보에 대하여 1:1:1의 비율로 무작위 추출한다. 용량 선택 후, 무작위 추출 비율은 1:1:1을 유지하거나, 라퀴니모드의 1개의 용량만이 계속되는 경우에는 1:1로 변한다.

진입시의 관해 상태 (CDAI 150 미만, CDAI 150 이상), 수행되는 유도 연구 (LAQ-CD-202, LAQ-CD-301, LAQ-CD-302), 유도 연구에서 수용받는 용량 및 항-TNF 제제의 이전의 사용에 의해 피험자를 계층화한다.

기준선 방문에서, 음성/웹 자동 응답 시스템 (IVRS/IWRS)에 의해 피험자를 가능한 치료 그룹 중 1개에 배정한다.

유도 연구 중 1개에서 치료 8주 후 응답을 보이는 피험자는 LAQ-CD-303에 등록할 자격이 있으며, 다시 무작위 추출된다.

연구 약물 용량, 투여 방식 및 투여 속도

조사 제품:

라퀴니모드 0.25mg 용량 그룹 - 1×0.25mg 라퀴니모드 캡슐제 및 0.5mg의 경우에는 1×플라세보 캡슐제, 1일 1회 (QD).

라퀴니모드 0.5mg 용량 그룹 - 1×0.5mg 라퀴니모드 캡슐제 및 0.25mg의 경우에는 1×플라세보 캡슐제, QD.

두 용량에 대한 라퀴니모드 캡슐제는 둥근 50mL 백색의 고밀도 폴리에틸렌 병에 포장된다. 캡슐제는 매일 동일 시간에 물 한잔으로 삼켜야 한다.

플라세보 :

상응하는 플라세보 캡슐제 - 2개의 플라세보 캡슐제 QD (0.25mg의 경우에는 1×플라세보 및 0.5mg의 경우에는 1×플라세보).

상응하는 플라세보 캡슐제는 둥근 50mL 백색의 고밀도 폴리에틸렌 병에 포장된다. 캡슐제는 물 한잔으로 삼켜야 한다.

연구 기간

각각의 그룹을 52주 동안 평가한다. 나중에 개방-라벨 연장 연구 (연구 LAQ-CD-303E)에 들어가지 않는 피험자는 본 연구에서 4주의 추적 관찰 기간을 가진다.

연구 모집단

8주의 유도 연구 LAQ-CD-202, LAQ-CD-301 또는 LAQ-CD-302 동안 반응을 가지는 피험자를 본 플라세보-대조 유지 연구에 다시 무작위 추출한다. 이들 유도 연구에서의 반응은 기준선으로부터 70점 이상의 크론병 활성도 지수 (CDAI) 감소 및 치료 실패 (TF)의 부재 하에 유도 연구의 8주에서의 CDAI 220 미만으로 정의하였으며, 특히 이는 관해 피험자를 포함하였다. 이들 3개의 유도 연구에서, TF를 다음과 같이 정의하였다: 연구 기간 내내 프로토콜에 의해 허용되지 않는 크론병 (CD)에 대한 임의의 새로운 투약/치료 (수술 포함) 또는 용량 증가; 연구로부터의 임의의 조기 종료는 또한 TF로 간주된다. 어떠한 새로운 피험자도 본 연구에 포함되지 않는다.

정의

이하의 정의를 연구에 사용한다:

일차 효능 코호트 ( PEC ):

PEC는 3개의 유도 연구 (LAQ-CD-202, LAQ-CD-301 및 LAQ-CD-302) 중 1개에서 유효한 라퀴니모드 용량에 대한 반응자인 피험자로 이루어지며, 유지 동안 플라세보 또는 선택된 용량을 수용하도록 무작위 추출된다. 유지 연구 동안 1개의 용량만을 선택하는 경우, 2개의 치료 그룹만을 효능을 위해 비교한다: 플라세보 및 선택된 용량.

관해: 연구 과정 동안 어떠한 치료 실패 (TF)도 가지지 않은 피험자로서, 150 미만의 CDAI를 가지는 피험자.

치료 실패: TF는 본 연구에서 1) 프로토콜에 의해 요구되는 바와 같이 코르티코스테로이드를 점진적으로 감소시키는 데 실패한 피험자, 2) 프로토콜에 의해 허용되지 않는 새로운 CD 투약을 수용받거나 동시 투약의 용량을 증가시키는 환자, 3) CD에 대한 수술, 및 4) 치료의 52주를 종료하기 전 임의의 조기 종료로 규정된다.

무 스테로이드: 다음의 점진적 감소 계획 후 환자를 무 스테로이드로 간주한다: 프레드니솔론 - 10 mg/일까지 점진적으로 감소시키기 위한 5 mg/2주 이하의 감소 및 10 mg/일 미만까지 점진적으로 감소시키기 위한 2.5 mg/2주 이하의 감소. 부데소나이드 감소 - 3 mg/4주. 12주째부터 및 연구의 종료까지 - 스테로이드 용량은 안정하게 유지되어야 한다.

무 스테로이드 관해: 관해와 무 스테로이드 들 다를 달성하는 피험자.

IBDQ 반응: 기준선으로부터 16점 이상의 총 IBDQ 점수의 증가.

IBDQ 관해: 170점 초과의 총 IBDQ 점수.

WPAI 최소 유의 차이 ( MID ): 7%의 WPAI:CD 점수의 변화.

연구 설계 및 방법

이는 이전의 유도 연구에서 반응을 가진 중간 내지 중증 CD 피험자에서 관해의 III 상, 무작위 추출, 이중-맹검, 플라세보-대조 52주 유지 연구이다.

본 연구는 52주에서 CD를 가지는 환자의 관해 (CDAI 150 미만)에 대한 라퀴니모드의 효능과 CD를 가지는 환자의 임상적 관해 (36주 및 52주에서의 관해로 정의됨)의 유지에 대한 라퀴니모드의 효능을 PEC 중의 피험자에 대하여 평가한다.

본 연구는 또한 52주에서 무 스테로이드 관해의 유지에 대한 라퀴니모드의 효능, 52주에서 염증성 장 질환 설문 (IBDQ)을 사용하는 라퀴니모드의 효능, 및 CD 피험자에서 라퀴니모드의 장기간 (52주) 안정성 및 내성을 평가한다.

또한, 본 연구는 연구 진입시에 관해에 있던 피험자에서만 관해 (36주 및 52주에서의 관해로 정의됨)의 유지에 대한 라퀴니모드의 효능, 연구 진입시 반응자이었지만 관해에 있지 않았던 피험자에서 12주에서의 관해에 대한 라퀴니모드의 효능, 연구 진입시 반응자이었지만 관해에 있지 않았던 피험자에서 관해 (36주 및 52주에서의 관해로 정의됨)의 유지에 대한 라퀴니모드의 효능, CD-특이적인 노동 생산성 및 활동 장애 (WPAI:CD) 설문 및 EQ-5D 설문을 사용하는 라퀴니모드의 효능, 및 대변 칼프로텍틴 반응에 관한 라퀴니모드의 효능을 PEC 중의 피험자에 대하여 평가한다.

본 연구는 연구에서 3개의 치료 그룹으로 시작한다: 라퀴니모드 0.25mg, 라퀴니모드 0.5mg 및 상응하는 플라세보 (1:1:1의 무작위 추출 비율). (1개의 용량이 빠지는 경우에서의 무익성 분석의 시간 이후) LAQ-CD-202 유도 연구로부터의 용량 선택 후, LAQ-CD-202, LAQ-CD-301 또는 LAQ-CD-302 유도 연구로부터 반응을 가지는 피험자를 무작위 추출하여 선택된 유효한 라퀴니모드 용량 (0.25mg 및/또는 0.5mg) 또는 플라세보를 동일 비율 (즉, 라퀴니모드의 1개의 용량만을 선택하는 경우에는 1:1의 비율 및 라퀴니모드의 2개의 용량을 선택하는 경우에는 1:1:1의 비율)로 수용한다.

처리 기간은 52주이다. 계획된 진료소 방문은 기준선 (0주)에, 및 2주, 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 28주, 36주, 44주 및 52주에 수행되었다. 본 유지 연구에 대한 0주 방문은 유도 연구에서의 8주 방문과 동일하다. 안전성을 위한 또는 임의의 다른 이유를 위한 계획되지 않은 방문은 연구 동안 언제라도 수행될 수 있다. 연구를 완료한 피험자는 개방-라벨 연장 (연구 LAQ-CD-303E)에 등록할 옵션을 가지는데, 이들은 시장에서 제품의 마케팅 권한부여/유용성을 가능하게 하는 라퀴니모드의 선택된 유지 용량을 수용할 수 있다. 연구 LAQ-CD-303E에 들어가지 않는 피험자는 본 연구에서 4주의 추적 관찰 기간을 가진다.

연구 진입시에 경구 스테로이드 (15mg 이하의 프레드니솔론 또는 6mg 이하의 부데소나이드)를 복용한 모든 피험자는 12주의 무 스테로이드까지 스테로이드 용량을 점진적으로 감소시키도록 요구된다. [프레드니솔론 - 10 mg/일까지 점진적으로 감소시키기 위한 5 mg/2주 이하의 감소 및 10 mg/일 미만까지 점진적으로 감소시키기 위한 2.5 mg/2주 이하의 감소, 부데소나이드 3 mg/4주] 12주째부터 및 연구의 종료 (52주)까지 - 스테로이드 용량은 안정하게 유지되어야 한다.

일반적으로, 허용되는 동시 투약의 용량을 연구 내내 안정하게 유지한다. 연구 치료 기간 내내 프로토콜에 의해 허용되지 않는 CD에 대한 임의의 새로운 투약/치료 또는 용량 증가는 주요 프로토콜 위반을 초래하고, 치료 실패 (TF)로서 간주된다. CD 수술 또는 프로토콜에 의해 요구되는 코르티코스테로이드의 점진적 감소에 대한 실패는 TF로 간주되고, 조기 치료 중단을 초래한다.

연구 기간 동안, CDAI 점수는 통상적인 안전성에 추가하여 평가된다. 피험자는 치료 기간의 각각의 방문 전 7일 동안 매일 CDAI 다이어리를 유지하도록 요구되며, 피험자는 각각의 7일 수집 기간의 시작 전에 리마인더 프롬프트 (예를 들면, 이메일, 문자 메시지 등)를 받는다. 기준선 방문 (이전의 유도 연구에서 마지막 주의 다이어리로부터 획득함) 전에 및 각각의 후-기준선 방문 (2주부터 시작함) 전에 완료된 7일 다이어리로부터 수득된 점수는 이들 시점의 각각에서 총 CDAI 점수에 기여한다.

또한, 피험자는 기준선, 28주 및 52주에서 IBDQ, CD-특이적인 WPAI (WPAI:CD) 및 EQ-5D 설문을 완료하도록 요구된다. IBDQ는 4 차원을 평가하는 질병-특이적인 32개 항목 건강-관련 삶의 질 설문이다: (1) 장 증상, (2) 전신 증상, (3) 사회적 기능 및 (4) 정서적 기능. WPAI:CD는 지난 7일 동안 노동 및 활동에 대한 CD의 영향을 평가하는 유효한 6개의 질문 수단이다. EQ-5D는 건강 상태를 측정하도록 설계된 6개 항목의 자기-관리된 설문이다.

각각의 방문에서 수집한 대변 샘플로부터 대변 칼프로텍틴을 평가한다. 혈청 CRP 수준을 표준 임상 실험실 평가의 일부로서 평가한다.

포함/배제 기준

포함 기준

1. 이전의 유도 연구 (LAQ-CD-202, LAQ-CD-301 또는 LAQ-CD-302)로부터 모든 포함 기준을 충족한 피험자.

2. 이전의 유도 연구 (LAQ-CD-202, LAQ-CD-301 또는 LAQ-CD-302)로부터 임상적 반응 (기준선으로부터 70점 이상의 감소 및 TF 부재 하에 유도 연구의 8주에서의 CDAI 220 미만으로서 정의되며, 이는 관해를 가지는 피험자를 포함함)을 가지는 피험자.

3. 서면 피험자 동의를 기꺼이 제공할 수 있는 피험자.

배제 기준

1. 이전의 유도 연구 (LAQ-CD-202, LAQ-CD-301 또는 LAQ-CD-302)로부터 1개 이상의 포함 기준을 충족한 피험자.

2. 계획된 연구 방문 및 연구 절차 스케줄을 준수할 수 없는 피험자.

결과 측정

일차 효능 종점:

● 일차 효능 종점은 PEC에 속하는 피험자에 대하여 평가한다.

● 52주에서 관해를 가지는 피험자의 비율.

이차 효능 종점:

● 이차 효능 종점은 PEC에 속하는 피험자에 대하여 평가한다.

● 유지된 관해 (36주 및 52주에서의 관해로 정의됨)를 가지는 피험자의 비율.

● 52주에서 무 스테로이드 관해를 가지는 피험자의 비율.

● 기준선에서부터 52주까지의 총 IBDQ 점수의 평균 변화.

● 52주에서 IBDQ 반응을 가지는 피험자의 비율.

● 52주에서 IBDQ 관해를 가지는 피험자의 비율.

기타 효능 종점:

● 기타 효능 종점은 PEC에 속하는 피험자에 대하여 평가한다.

● 연구 진입시에 관해에 있었던 피험자로서, 유지된 관해를 가지는 피험자의 비율.

● 연구 진입시에 반응자이지만 관해에 있지 않은 피험자로서, LAQ-CD-303에서 12주 후 관해를 달성한 피험자의 비율.

● 연구 진입시에 반응자이지만 관해에 있지 않은 피험자로서, 유지된 관해를 가지는 피험자의 비율.

● 52주 전 각각의 방문에서 관해를 가지는 피험자의 비율.

● 방문에 의해 기준선으로부터의 CDAI 평균 변화.

● CDAI 증가를 가지는 피험자의 비율.

● 4개의 IBDQ 도메인 점수의 각각에 대하여 기준선에서부터 52주까지의 점수의 평균 변화.

● 기준선에서부터 28주까지의 도메인에 의한 총 IBDQ 점수의 평균 변화.

● 기준선에서부터 28주 및 52주까지의 CD-특이적인 WPAI (WPAI:CD) 설문 점수의 각각에서의 변화.

● 28주 및 52주에서 WPAI:CD 점수에서 MID (7%) 이상을 달성하는 피험자의 비율.

● 28주 및 52주에서의 EQ-5D 설문 결과.

● 28주 및 52주에서 EQ-5D 설문의 VAS 성분에서 MCID (4.2) 이상을 달성하는 피험자의 비율.

내성 변수 및 종점: 내성 변수 및 종점은 연구에 들어간 모든 피험자에 대하여 및 PEC에 포함된 각각의 피험자에 대하여 제시되며, 조기에 치료를 중단하는 피험자의 비율, AE로 인해 조기에 치료를 중단하는 피험자의 비율, 조기 치료 중단까지의 시간 및 AE로 인한 조기 치료 중단까지의 시간을 포함한다.

약동학, 약력학 및 약리유전학은 본 연구에서 평가하지 않는다.

결과

● 라퀴니모드 0.25 mg/일은 52주까지 피험자에서 관해를 유도하고/하거나 유지하기에 유효하다.

● 라퀴니모드 0.25 mg/일은 피험자에서 관해 (36주 및 52주에서의 관해)를 유지하기에 유효하다.

● 라퀴니모드 0.25 mg/일은 52주까지 피험자에서 무 스테로이드 관해를 유도하고/하거나 유지하기에 유효하다.

● 라퀴니모드 0.25 mg/일은 52주까지 피험자에서 IBDQ 점수를 개선하고/하거나 유지하기에 유효하다.

● 라퀴니모드 0.25 mg/일은 52주까지 피험자에서 IBDQ 반응을 유도하고/하거나 유지하기에 유효하다.

● 라퀴니모드 0.25 mg/일은 52주까지 피험자에서 IBDQ 관해를 유도하고/하거나 유지하기에 유효하다.

● 라퀴니모드 0.5 mg/일은 52주까지 피험자에서 관해를 유도하고/하거나 유지하기에 유효하다.

● 라퀴니모드 0.5 mg/일은 피험자에서 관해 (36주 및 52주에서의 관해)를 유지하기에 유효하다.

● 라퀴니모드 0.5 mg/일은 52주까지 피험자에서 무 스테로이드 관해를 유도하고/하거나 유지하기에 유효하다.

● 라퀴니모드 0.5 mg/일은 52주까지 피험자에서 IBDQ 점수를 개선하고/하거나 유지하기에 유효하다.

● 라퀴니모드 0.5 mg/일은 52주까지 피험자에서 IBDQ 반응을 유도하고/하거나 유지하기에 유효하다.

● 라퀴니모드 0.5 mg/일은 52주까지 피험자에서 IBDQ 관해를 유도하고/하거나 유지하기에 유효하다.

Claims

항-TNFα 불응성 크론병 (anti-TNFα refractory Crohn's disease)으로 고통받는 인간 환자의 치료방법으로서,
상기 치료방법은 상기 환자를 치료하기에 유효한 양의 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 것인, 치료방법.
청구항 1에 있어서, 상기 크론병은 비-섬유협착형 크론병인 것인, 치료방법.
청구항 2에 있어서, 상기 크론병은 염증성 크론병인 것인, 치료방법.
청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 크론병은 스테로이드 불응성 크론병인 것인, 치료방법.
청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 기준선에서 경구 스테로이드를 투여받은 것인, 치료방법.
청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 크론병은 수술받은 적이 없는 것인, 치료방법.
청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 크론병은 인플릭시맙, 아달리미맙, 서톨리주맙 또는 나탈리주맙을 사용하는 항-TNFα 치료에 불응성인 것인, 치료방법.
청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 항-TNFα 치료에 경험이 없는 것 (naive to anti-TNFα treatment)인, 치료방법.
비-섬유협착형 크론병으로 고통받는 인간 환자의 치료방법으로서,
상기 치료방법은 상기 환자를 치료하기에 유효한 양의 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 것인, 치료방법.
청구항 9에 있어서, 상기 비-섬유협착형 크론병은 염증성 크론병인 것인, 치료방법.
청구항 9에 있어서, 상기 환자는 기준선에서 경구 스테로이드를 투여받은 것인, 치료방법.
청구항 10 또는 청구항 11에 있어서, 상기 크론병은 스테로이드 불응성 크론병인 것인, 치료방법.
청구항 10 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 크론병은 수술받은 적이 없는 것인, 치료방법.
크론병으로 고통받는 인간 환자의 치료방법으로서,
상기 치료방법은 상기 환자를 치료하기에 유효한 양의 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함하고,
상기 환자의 크론병은 수술받은 적이 없는 것인, 치료방법.
청구항 14에 있어서, 상기 크론병은 스테로이드 불응성 크론병인 것인, 치료방법.
청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 피험자에서 크론병의 증상을 감소시키거나, 임상적 반응을 유도하거나, 임상적 관해를 유도 또는 유지하거나, 질병 진행을 억제하거나, 피험자에서 질병 합병증을 억제하기에 유효한 것인, 치료방법.
청구항 16에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 환자에서 임상적 관해를 유도하기에 유효한 것인, 치료방법.
청구항 16에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 환자에서 임상적 관해를 유지하기에 유효한 것인, 치료방법.
청구항 16에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 환자에서 임상적 관해를 유도 및 유지하기에 유효한 것인, 치료방법.
청구항 1 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염은 라퀴니모드 나트륨인 것인, 치료방법.
청구항 1 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주기적 투여는 경구 투여인 것인, 치료방법.
청구항 1 내지 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양은 라퀴니모드 0.25mg의 단위 용량으로 투여되는 것인, 치료방법.
청구항 1 내지 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양은 라퀴니모드 0.5mg의 단위 용량으로 투여되는 것인, 치료방법.
청구항 1 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주기적 투여는 일일 투여인 것인, 치료방법.
청구항 24에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.1 mg/일 내지 1.0 mg/일인 것인, 치료방법.
청구항 24에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.1 mg/일 내지 0.75 mg/일인 것인, 치료방법.
청구항 24에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.3 mg/일 내지 0.7 mg/일인 것인, 치료방법.
청구항 24에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.25 mg/일인 것인, 치료방법.
청구항 24에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.5 mg/일인 것인, 치료방법.
청구항 24에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 1.0 mg/일인 것인, 치료방법.
청구항 1 내지 청구항 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드는 다른 크론병 치료와 함께 보조 요법으로 투여되는 것인, 치료방법.
항-TNFα 불응성 크론병으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 라퀴니모드의 용도.
항-TNFα 불응성 크론병으로 고통받는 환자를 치료하는데 사용하기 위한 라퀴니모드를 포함하는 약학적 조성물.
비-섬유협착형 크론병으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 라퀴니모드의 용도.
비-섬유협착형 크론병으로 고통받는 환자를 치료하는데 사용하기 위한 라퀴니모드를 포함하는 약학적 조성물.
크론병으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 라퀴니모드의 용도로서,
상기 크론병은 수술받은 적이 없는 것인, 용도.
크론병으로 고통받는 환자를 치료하는데 사용하기 위한 라퀴니모드를 포함하는 약학적 조성물로서,
상기 크론병은 수술받은 적이 없는 것인, 약학적 조성물.
크론병으로 고통받는 인간 환자에서 임상적 관해를 유도 또는 유지하는 방법으로서,
상기 방법은 상기 환자에서 임상적 관해를 유도 또는 유지하기에 유효한 양의 라퀴니모드를 상기 환자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함하고,
상기 라퀴니모드의 양은 0.5 mg/일 미만인 것인, 임상적 관해를 유도 또는 유지하는 방법.
청구항 38에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 환자에서 임상적 관해를 유도하기에 유효한 것인, 임상적 관해를 유도 또는 유지하는 방법.
청구항 38에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 환자에서 임상적 관해를 유지하기에 유효한 것인, 임상적 관해를 유도 또는 유지하는 방법.
청구항 38에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 환자에서 임상적 관해를 유도 및 유지하기에 유효한 것인, 임상적 관해를 유도 또는 유지하는 방법.
청구항 38 내지 청구항 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.1 mg/일 내지 0.45 mg/일인 것인, 임상적 관해를 유도 또는 유지하는 방법.
청구항 42에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.25 mg/일인 것인, 임상적 관해를 유도 또는 유지하는 방법.
크론병으로 고통받는 인간 환자에서 임상적 관해를 유도 또는 유지하기 위한 0.5 mg/일 미만의 일일 용량의 라퀴니모드의 용도.
크론병으로 고통받는 인간 환자에서 임상적 관해를 유도 또는 유지하기 위한 0.5 mg 미만의 단위 용량의 라퀴니모드를 포함하는 약학적 조성물.