TW201345527A - 拉喹莫德於治療對第一線抗－ＴＮＦα療法無效之克隆氏症患者之用途 - Google Patents

拉喹莫德於治療對第一線抗－ＴＮＦα療法無效之克隆氏症患者之用途 Download PDF

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Abstract

本申請案提供治療患有抗-TNFα難治性克隆氏症(Crohn's disease)之人類患者、治療患有非纖維狹窄性克隆氏症之人類患者及治療克隆氏症未經外科手術治療之人類患者的方法，該方法包含週期性地投與該患者有效治療該患者之量之拉喹莫德(laquinimod)或其醫藥上可接受之鹽。本申請案亦提供在患有克隆氏症之人類患者中誘導或維持臨床緩解之方法，其包含週期性地投與該患者有效地在該患者中誘導或維持臨床緩解之量之拉喹莫德，該拉喹莫德之量小於0.5mg/天。

Description

拉喹莫德於治療對第一線抗-TNFα療法無效之克隆氏症患者之用途
本申請案主張2012年2月3日申請之美國臨時申請案第61/595,006號之權利，該申請案之全部內容特此以引用方式併入本文中。
在整個本申請案中參考多個申請案。為更充分地闡述本發明相關技術現況，該等申請案之全部揭示內容特此以引用方式併入本申請案中。
克隆氏症(CD)及潰瘍性結腸炎(UC)係炎性腸病(IBD)之兩種主要類型-胃腸(GI)道之非特異性自發性炎性病症之群之一般分類，IBD亦包括未確定型結腸炎(IC)。未確定型結腸炎係指至多15%不能區分CD與UC之IBD病例(Kasper,2008)。CD及UC二者本質上均趨向於慢性並歷經以加重及緩解為特徵之過程。
CD可發生在GI道之任一部分，但最通常影響末端回腸及結腸。其特徵在於散佈有正常組織之「跳躍」區域之胃腸壁之透壁性發炎，從而產生該疾病之特徵性內視鏡及放射照相外貌。在約一半病例中，生檢試樣顯示非乾酪性肉芽腫(noncaseating granulomas)之特殊病癥組織學(Friedman,2001)。
儘管CD通常表現為急性或慢性腸發炎，但發炎過程向以下兩種 疾病型式中之一者進化：纖維狹窄性-阻塞型式或穿透性-瘺管型式，每一者具有不同的治療及預後(Friedman,2001)。
即便克隆氏症之最常見初始表現僅係炎性而無成瘻或穿孔性併發症，但超過70% CD患者在診斷10年內進展成更複雜病程。該等患者中超過三分之一發展成明顯纖維狹窄性表型，該表型表現為進展性腸腔變窄與腸阻塞之可能。目前尚未獲知哪些CD患者將發展成纖維狹窄性疾病表型及什麼時段可能出現該等變化(Rieder,2011)。纖維狹窄性克隆氏症對醫學療法無反應且需要內視鏡或外科手術治療(Foehlich,2007)。
克隆氏症之特徵性炎性表現係腹痛、腹瀉、發燒及體重減輕且可能併發腸成瘻、阻塞或二者。瘺管形成可發生於毗鄰腸、皮膚、膀胱或其他位置。由於腸壁水腫及痙攣，故阻塞(若存在)最初係間歇性的；進一步進展可能導致慢性結瘢及狹窄形成。肛周疾病較為常見且可表現為肛裂、肛周瘺管或膿腫(Friedman,2001；Wu,2007)。
亦可能出現腸外表現且包括關節發炎(例如，周邊關節炎、關節黏連性脊椎炎)、皮膚病損(例如，結節性紅斑、壞疽性膿皮病)、眼部侵犯(例如，虹膜炎、眼色素層炎)及肝病症(例如，肝臟脂肪變性(hepatic steatosis)、原發性硬化性膽管炎)(Friedman,2001；Wu,2007)。
在不同地理區域內CD之發病率不同。諸如美國、英國、挪威及瑞典等北部國家具有最高發病率。在美國，CD之發病率為每100,000人約7人。南歐國家、南非及澳大利亞具有較低發病率(每100,000人0.9人至3.1人)。在亞洲及南美洲該疾病罕見(Friedman,2001)。
克隆氏症發作之高峰年齡出現在15歲與30歲之間，且第二次高峰出現在60歲至80歲之間(Friedman,2001)。
尚未獲知CD之根本原因。存在四個影響CD之病理生理學之基本 因素：遺傳、免疫失調、上皮屏障功能障礙及微生物群之構成。證據表明遺傳預先傾向性導致對環境、飲食或傳染媒介物之無規則性腸免疫反應(Friedman,2001；Wen,2004)。一些研究表明CD係T-輔助細胞1(Th-1)介導之疾病且過度Th1細胞活性係CD之關鍵誘因，其導致產生多種促炎細胞因子[包括介白素(IL)-1、IL-2及腫瘤壞死因子(TNF)-α]及促炎反應性與抗炎反應性之間之不平衡(Hendrickson,2002)。然而，尚未確定刺激抗原。
在缺乏關鍵診斷測試時，克隆氏症之診斷係基於內視鏡、放射照相及記載病灶之病理發現、不對稱透壁性或肉芽腫性特徵。實驗室異常包括發炎之非特異性標記，例如升高之沉降速率及C-反應蛋白(CRP)。在較嚴重病例中，發現可包括低白蛋白血症、貧血及白血球增多症(Friedman,2001；Wu,2007)。
CD無法徹底治療或治癒。主要治療目標係減少體徵及症狀、誘導並維持緩解，且最重要的是，預防疾病進展及併發症。
已證實柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)及其他5-胺基水楊酸試劑、抗生素(例如甲硝唑及環丙沙星)、皮質類固醇、免疫抑制劑(例如硫唑嘌呤(azathioprine)及6-巰嘌呤(6-mercaptopurine))及防止白血球浸潤之生物試劑(例如抗-TNFα劑及抗-整聯蛋白(anti-integrin))可用於誘導緩解及/或其維持(Targan,1977；Hanauer,2002；Colombel,2007；Ghosh,2003；Sandborn,2005；Schreiber,2005；Schreiber,2007；Kozuch,2008)。然而，許多該等藥品僅適度有效且與激發副作用相關(Hommes,2003；Thomas,2004；Colombel,2004；Van Assche,2005；Vermeire,2003；Sweetman,2006)。另外，較新生物試劑具有相對不方便之非經腸投與途徑。
在治療12個月時，在23%至46%(當藉由劑量增強來判斷時)或5%至13%(當藉由停藥率來判定時)的患者中出現對抗-TNFα之反應之失 去。反應之失去之處置應允許觀察等待一段時間，因為患者之症狀常常可在不改變療法之情況下消退。若症狀未消退，則慎重地確定造成臨床惡化之正確機制。在查明症狀係由炎性IBD活動產生後，藥物濃度及抗藥物抗體量測則可幫助區分不遵守療法、抗-TNFα之免疫原性及非免疫清除、或因充足的抗-TNFα含量而未變化之發炎。最後一個發現可最佳藉由變換至另一類免疫調節劑來解決，而低藥物濃度或許應藉由劑量增強或變換至另一抗-TNFα劑來處置(S.Ben-Horin；Alimentary Pharmacology & Therapeutics.2011；33(9)：987-995)。
因此，確定需要具有比當前可用選項更佳之風險-益處特徵及更方便投與途徑之替代療法。
本發明揭示使用拉喹莫德治療克隆氏症之方法。拉喹莫德係具有高口服生物可用度之新穎合成化合物，已有人建議將其作為用於復發緩解型多發性硬化(MS)之口服調配物。拉喹莫德及其鈉鹽形式闡述於(例如)美國專利第6,077,851號中。
本申請案提供治療患有抗-TNFα難治性克隆氏症之人類患者之方法，該方法包含週期性地投與該患者有效治療該患者之量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽。
本申請案亦提供治療患有非纖維狹窄性克隆氏症之人類患者之方法，該方法包含週期性地投與該患者有效治療該患者之量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽。
本申請案亦提供治療患有克隆氏症之人類患者之方法，該方法包含週期性地投與該患者有效治療該患者之量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽，其中該患者之克隆氏症未經外科手術治療。
本申請案亦提供拉喹莫德用於治療患有抗-TNFα難治性克隆氏症之患者之用途。
本申請案亦提供包含拉喹莫德之醫藥組合物，其用於治療患有抗-TNFα難治性克隆氏症之個體。
本申請案亦提供拉喹莫德用於治療患有非纖維狹窄性克隆氏症之患者之用途。
本申請案亦提供包含拉喹莫德之醫藥組合物，其用於治療患有非纖維狹窄性克隆氏症之個體。
本申請案亦提供拉喹莫德用於治療患有克隆氏症之患者之用途，其中該克隆氏症未經外科手術治療。
本申請案亦提供包含拉喹莫德之醫藥組合物，其用於治療患有克隆氏症之患者，其中該克隆氏症未經外科手術治療。
本申請案亦提供在患有克隆氏症之人類患者中誘導或維持臨床緩解之方法，其包含週期性地投與該患者有效地在該患者中誘導或維持臨床緩解之量之拉喹莫德，該拉喹莫德之量小於0.5mg/天。
本申請案亦提供小於0.5mg/天拉喹莫德之每日劑量用於在患有克隆氏症之人類患者中誘導或維持臨床緩解之用途。
本申請案亦提供包含單位劑量小於0.5mg拉喹莫德之醫藥組合物，其用於在患有克隆氏症之人類患者中誘導或維持臨床緩解。
圖1係實例2之實驗結果之圖示。在抗-TNF難治性患者中，0.5mg/天拉喹莫德強烈有效，1mg/天拉喹莫德相對於安慰劑亦有效。
圖2顯示在實例1中拉喹莫德對緩解之效果(以週計)。
圖3顯示在實例1中拉喹莫德對反應100之效果(以週計)。
本申請案提供治療患有抗-TNFα難治性克隆氏症之人類患者之方法，該方法包含週期性地投與該患者有效治療該患者之量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施例中，克隆氏症係非纖維狹窄性克隆氏症。在另一實施例中，克隆氏症係炎性克隆氏症。
在一實施例中，克隆氏症係類固醇難治性克隆氏症。在另一實施例中，患者之克隆氏症未經外科手術治療。
在另一實施例中，克隆氏症對於使用英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimimab)、賽妥珠單抗(certolizumab)或那他珠單抗(natalizumab)之抗-TNFα治療係難治性的。在又一實施例中，患者未經抗-TNFα治療。
本申請案亦提供治療患有非纖維狹窄性克隆氏症之人類患者之方法，該方法包含週期性地投與該患者有效治療該患者之量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，非纖維狹窄性克隆氏症係炎性克隆氏症。在另一實施例中，克隆氏症係類固醇難治性克隆氏症。在又一實施例中，患者之克隆氏症未經外科手術治療。
本申請案亦提供治療患有克隆氏症之人類患者之方法，該方法包含週期性地投與該患者有效治療該患者之量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽，其中該患者之克隆氏症未經外科手術治療。在一實施例中，克隆氏症係類固醇難治性克隆氏症。
在一實施例中，拉喹莫德之量有效地在個體中減少個體之克隆氏症之症狀、誘導臨床反應、誘導或維持臨床緩解、抑制疾病進展或抑制疾病併發症。在另一實施例中，拉喹莫德之醫藥上可接受之鹽係拉喹莫德鈉。
在一實施例中，該週期性投與係經口。在另一實施例中，該量係以0.5mg拉喹莫德之單位劑量投與。在另一實施例中，該量係以0.25mg拉喹莫德之單位劑量投與。在另一實施例中，該週期性投與係每日投與。
在一實施例中，拉喹莫德之量有效地在患者中誘導臨床緩解。在另一實施例中，拉喹莫德之量有效地在患者中維持臨床緩解。在又一實施例中，拉喹莫德之量有效地在患者中誘導並維持臨床緩解。
在一實施例中，拉喹莫德之量係0.1mg/天至1.0mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.1mg/天至0.75mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.2mg/天至1.0mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.25mg/天至1.0mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.2mg/天至0.5mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.25mg/天至0.5mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.3mg/天至0.7mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.25mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.5mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係1.0mg/天。
在一實施例中，拉喹莫德係作為輔助療法與另一克隆氏症治療一起投與。在另一實施例中，另一克隆氏症治療係口服類固醇、6-巰嘌呤、硫唑嘌呤及胺甲喋呤(methotrexate)。
本申請案亦提供拉喹莫德用於治療患有抗-TNFα難治性克隆氏症之患者之用途。本申請案進一步提供包含拉喹莫德之醫藥組合物，其用於治療患有抗-TNFα難治性克隆氏症之個體。
本申請案亦提供拉喹莫德用於治療患有非纖維狹窄性克隆氏症之患者之用途。本申請案進一步提供包含拉喹莫德之醫藥組合物，其用於治療患有非纖維狹窄性克隆氏症之個體。
本申請案亦提供拉喹莫德用於治療患有克隆氏症之患者之用途，其中該克隆氏症未經外科手術治療。本申請案進一步提供包含拉喹莫德之醫藥組合物，其用於治療患有克隆氏症之患者，其中該克隆氏症未經外科手術治療。
本申請案亦提供在患有克隆氏症之人類患者中誘導或維持臨床 緩解之方法，其包含週期性地投與該患者有效地在該患者中誘導或維持臨床緩解之量之拉喹莫德，該拉喹莫德之量小於0.5mg/天。
在一實施例中，拉喹莫德之量有效地在患者中誘導臨床緩解。在另一實施例中，拉喹莫德之量有效地在患者中維持臨床緩解。在又一實施例中，拉喹莫德之量有效地在患者中誘導並維持臨床緩解。
在一實施例中，拉喹莫德之量係0.1mg/天至0.45mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.1mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.2mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.25mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.3mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.4mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.45mg/天。
本申請案亦提供小於0.5mg/天拉喹莫德之每日劑量用於在患有克隆氏症之人類患者中誘導或維持臨床緩解之用途。本申請案進一步提供包含單位劑量小於0.5mg拉喹莫德之醫藥組合物，其用於在患有克隆氏症之人類患者中誘導或維持臨床緩解。
對於上述實施例而言，認為本文所揭示之每一實施例適用於其他所揭示實施例中之每一者。另外，在醫藥組合物實施例中所列舉之要素可用於本文所述之方法及使用實施例，且反之亦然。
本申請案中所用之醫藥上可接受之拉喹莫德之鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、錳鹽、銅鹽、鋅鹽、鋁鹽及鐵鹽。拉喹莫德之鹽調配物及其製備方法係闡述於(例如)美國專利申請公開案第2005/0192315號及PCT國際申請公開案第WO 2005/074899號中，其每一者特此係以引用方式併入本申請案中。
劑量單元可包含單一化合物或該等化合物之混合物。劑量單元可製成口服劑型，例如錠劑、膠囊、丸劑、粉劑及顆粒。
拉喹莫德可與適宜醫藥稀釋劑、膨脹劑、賦形劑或載劑(在本文 中統稱為醫藥上可接受之載劑)以混合物投與，該等醫藥上可接受之載劑係針對預期投與形式且與習用醫藥實踐一致適宜地選擇。該單元將呈適於經口投與之形式。拉喹莫德可單獨投與，但通常與醫藥上可接受之載劑混合並以錠劑或膠囊、脂質體形式共投與，或作為聚結粉劑投與。適宜固體載劑之實例包括乳糖、蔗糖、明膠及瓊脂。.膠囊或錠劑可容易地進行調配且可易於吞服或咀嚼；其他固體形式包括顆粒及散裝粉劑。錠劑可含有適宜黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、矯味劑、流動誘導劑及熔化劑。
可用於調配本發明之口服劑型之技術、醫藥上可接受之載劑及賦形劑之特定實例係闡述於(例如)美國專利申請公開案第2005/0192315號、PCT國際申請公開案第WO 2005/074899號、第WO 2007/047863號及第WO/2007/146248號中，其每一者特此以引用方式併入本申請案中。
製備可用於本發明中之劑型之一般技術及組合物闡述於以下參考文獻中：7 Modern Pharmaceutics，第9章及第10章(Banker及Rhodes編輯，1979)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman等人，1981)；Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第2版(1976)；Remington之Pharmaceutical Sciences，第17版(Mack出版公司，Easton,Pa.,1985)；Advances in Pharmaceutical Sciences(David Ganderton、Trevor Jones編輯，1992)；Advances in Pharmaceutical Sciences第7卷(David Ganderton、Trevor Jones、James McGinity編輯，1995)；Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第36輯(James McGinity編輯，1989)；Pharmaceutical Particulate Carriers：Therapeutic Applications：Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第61卷(Alain Rolland編輯，1993)；Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences。Series in Pharmaceutical Technology；J.G.Hardy、S.S.Davis、Clive G.Wilson編輯)；Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第40卷(Gilbert S.Banker、Christopher T.Rhodes編輯)。該等參考文獻之全文特此以引用方式併入本申請案中。
錠劑可含有適宜黏合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味劑、流動誘導劑及熔化劑。舉例而言，對於以劑量單元形式經口投與錠劑或膠囊而言，活性藥物組份可與諸如以下等醫藥上可接受之口服無毒惰性載劑組合：乳糖、明膠、瓊脂、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、磷酸氫鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素及諸如此類。適宜黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米澱粉、天然及合成膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、聚維酮(povidone)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及諸如此類。用於該等劑型中之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉、滑石粉及諸如此類。崩解劑包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠、交聯羧甲基纖維素鈉、羥乙酸澱粉鈉及諸如此類。
術語
如本文所用且除非另有說明，否則以下術語中之每一者將具有下文所述定義。
本文所用「拉喹莫德」意指拉喹莫德酸或其醫藥上可接受之鹽。
本文所用在「基線」處之個體或患者係在開始週期性投與拉喹莫德之前之個體或患者。
本文所用「約」在數值或範圍之背景下意指所列舉或所主張之數值或範圍之±10%。
如以毫克量測之拉喹莫德之「量」或「劑量」係指存於製劑中之拉喹莫德酸之毫克數(不論該製劑之形式)。
本文所用「負載劑量(loading dose)」係指可在治療過程開始時給定隨後下降至較低「預期劑量」或「維持劑量」的藥物之初始較高劑量。
本文所用「患有」(如在患有疾病或病況之患者中)意指已確診為具有該疾病或病況之患者。舉例而言，患有抗-TNFα難治性克隆氏症之患者意指已確診為具有抗-TNFα難治性克隆氏症之患者。可使用任一業內已知適當方法來實現該疾病或病況之診斷。舉例而言，可藉由投與克隆氏症患者抗-TNFα治療並評估患者是否且如何反應來診斷抗-TNFα難治性克隆氏症。因此，在本發明之實施例中，該方法包括確定患者是否係抗-TNFα難治性克隆氏症患者、患者是否係非纖維狹窄性克隆氏症患者、患者是否係類固醇難治性克隆氏症患者或患者是否係克隆氏症未經外科手術治療之克隆氏症患者之步驟。
與疾病或病症相關之「症狀」包括與該疾病或病症相關之任一臨床或實驗室表現且不限於個體可感受到的或觀察到的東西。
本文所用「克隆氏症活動指數」或「CDAI」係由來自伊利諾州(Illinois)中西部地區健康中心(Midwest Regional Health Center)之WR Best及其同事於1976(Best,1976)所研發用以量化患有克隆氏症之患者之症狀的研究工具。該指數係用於評估克隆氏症活動之最廣泛使用之量表(Best,1976；Best,1979；Sandborn,2002)且由8個因子/變量組成。
該8個變量在用加權因子調節後進行相加。CDAI之成份及加權因子顯示於下表1中：
該等變量中之前4個及發燒高於37.8℃之存在係自報告於個體日記中，其餘4個係在研究就診時評估。身高及標準體重評估係基於標準身高-體重表。
總CDAI評分係在0至約600範圍內，其中評分越高，疾病之活動性越大。CDAI評分小於150點表示克隆氏症之「臨床緩解」，介於150點至219點之間表示「輕度活動性克隆氏症」，介於220點至450點之間表示「中度活動性克隆氏症」且超過450點表示「重度活動性克隆氏症」。
本文所用「抗-TNFα難治性克隆氏症」意指對抗-TNFα療法無反應或抵抗之克隆氏症。具體而言，若患者對抗-TNFα療法之兩個臨床上批准之劑量沒有初始反應或起初具有反應但在1年內失去反應性或產生不耐受，則其患有抗-TNFα難治性克隆氏症。克隆氏症患者亦可能對於特定抗-TNFα療法(Mannon,2007)係難治性。
「臨床反應」意指個體之克隆氏症症狀之嚴重性及/或數量減小。「臨床緩解」意指個體之克隆氏症症狀之嚴重性及/或數量減小至低於所定義等級，例如，在CDAI級別上低於150點。在研發用於治療克隆氏症之新藥品時可根據EMEA指導方針草案量測「臨床緩解」及「臨床反應」。EMEA指導方針將「臨床緩解」定義為CDAI評分減少至總評分低於150點並將「臨床反應」定義為在治療期結束時已達成緩解或已觀察到總CDAI評分與基線相比減少至少100點(EMEA,2007)。
「未確定型結腸炎」或「IC」在臨床上用於在結腸切除術之前在結腸鏡檢查或結腸生檢時尚未明確診斷為潰瘍性結腸炎(UC)或克隆氏症(CD)之患有某一形式炎性腸病之患者。儘管一些經診斷患有未確定型結腸炎之患者繼續發展成UC或CD，但研究已顯示，在10年平均隨訪期內，許多患者保持未確定型結腸炎之診斷(Guindi,2004)。
「抑制」個體之疾病進展或疾病併發症意指阻止或減少個體之疾病進展及/或疾病併發症。
本文所用「C-反應蛋白」或「CRP」係在極性炎性復發之情況下含量升高並在發炎減退後快速地正常化之炎性介質。克隆氏症可根據疾病行為來表徵：主導型非狹窄性非穿透性(炎性)、狹窄性或穿透性(Silverberg,2005)。諸如腹瀉、疲勞或腹痛(影響CDAI評分)等症狀之來源可能係多因素的且未必與胃腸(GI)道之顯著炎性病損之存在相關。主要非狹窄性非穿透性(炎性)克隆氏症可能以高CRP含量為特徵。因此，CRP可充當替代標記來監測炎性疾病活動及對治療之反應(Solem,2005；Denis,2007；Chamouard,2006)。
本文所用「鈣衛蛋白」係由顆粒性白血球釋放之鈣鋅結合抗-微生物蛋白。此蛋白可在大便中檢測到且其濃度反映遷移至腸腔中之多型核白血球(PMN)之數量。其因此視為腸炎之生物標記。
當提及拉喹莫德之量時，本文所用「有效」係指當以本發明方式使用時足以產生期望治療反應而無過度不利副作用(例如毒性、刺激或過敏反應)且與適當益處/風險比相稱之拉喹莫德之量。
本文所用「治療」涵蓋(例如)病症之誘導抑制、消退或停滯。
本文所用「醫藥上可接受之載劑」係指適於人類及/或動物使用而無過度不利副作用(例如毒性、刺激及過敏反應)且與適當益處/風險比相稱之載劑或賦形劑。其可為用於將本發明化合物遞送至個體之醫藥上可接受之溶劑、懸浮劑或媒劑。
應瞭解，若提供參數範圍，則本發明亦提供該範圍內之所有整數及其十分位。舉例而言，「5%至10%」包括5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%等直至10.0%。
藉由參考以下實驗細節將更好地理解本發明，但熟習此項技術者將易知，所詳述之特定實驗僅為說明本發明，如在隨後申請專利範圍中更充分地闡述。
實驗細節 實例1；臨床試驗(IIa期)-在中度至重度活動性克隆氏症中對口服拉喹莫德之評估(CD-LAQ-201)
在中度至重度活動性克隆氏症中實施IIa期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、順序組群之劑量範圍發現研究以評估拉喹莫德之遞增劑量。
研究標題
在中度至重度活動性克隆氏症中評估拉喹莫德之遞增劑量之安全性、耐受性及臨床效果之IIa期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、順序組群之劑量範圍發現研究。
參與國家及地點數量
歐洲(比利時、法國、意大利、荷蘭、西班牙、波蘭及英國)、以 色列及南非約50個地點。
個體數量
存在4個以2：1比率隨機化之不同順序組群，其中每一組群約45名個體(約30名個體接受拉喹莫德且約15名接受安慰劑)。總計招募多達約180克隆氏症患者。在該等患者中，117名患者接受拉喹莫德且63名患者接受安慰劑。
研究用藥品(IMP)及劑量
每日1次經口投與一或多個含有0.5mg拉喹莫德或匹配安慰劑之膠囊：第1組群-0.5mg拉喹莫德(1×0.5)或匹配安慰劑；第2組群-1.0mg拉喹莫德(2×0.5)或匹配安慰劑；第3組群-1.5mg拉喹莫德(3×0.5)或匹配安慰劑；且第4組群-2.0mg拉喹莫德(4×0.5)或匹配安慰劑。
0.5mg拉喹莫德膠囊係對每個膠囊使用0.534mg拉喹莫德鈉(其等效於0.5mg拉喹莫德酸)來製備。該等膠囊係使用PCT國際申請案第PCT/US2007/013721號中所述之0.6mg膠囊之摻合比例來製備(WO 2007/146248)。該等膠囊係根據PCT國際申請案第PCT/US2007/013721號中所述方法來製備(WO 2007/146248)，該申請案特此以引用方式併入本申請案中。
在研究藥物治療頭兩天期間給與雙倍維持/預期劑量之負載劑量方案。此後，從第3天開始，投與每日維持/預期劑量。
表2匯總在整個治療期中在不同時間點該4個研究組群中之每一者每日投與之膠囊數量及總劑量。「BID」指示劑量係每日2次投與。「QD」指示劑量係每日1次投與。
要求個體在篩選期每天且若隨機化則在治療及隨訪期每天維持CDAI日記卡。自在基線就診與第1週、第2週、第4週、第6週、第8週及第12週中之每一者之前完成之7篇連續日記獲得之評分對每一時間點之總CDAI評分有貢獻。
在整個研究(包括如本文所定義之隨訪期)中使經允許之先前護理治療標準保持穩定。
研究持續時間 評估每一組群(劑量組)至多14週
篩選：在1至2週之間
治療期：8週
隨訪期：4週
研究群體
經測定克隆氏症活動指數(CDAI)評分為220至450(包括220及450)之中度至重度克隆氏症(CD)個體。
研究設計
在中度至重度活動性克隆氏症中評估拉喹莫德之遞增劑量之安全性、耐受性及臨床效果之此IIa期、隨機、雙盲、安慰劑對照、順序組群之劑量範圍發現研究係評估拉喹莫德在活動性CD個體中之安全性、耐受性及療效之最初研究。
此研究調查每日0.5mg、1.0mg、1.5mg及2.0mg之拉喹莫德劑量。在不同組群中依次研究各劑量。
在基線之前1至2週評估個體之研究合格性。
對各組群分配約45名合格個體。該等個體以2：1比率隨機於任一以下治療分組：
1. 口服拉喹莫德(約30名個體)。
2. 匹配口服安慰劑(約15名個體)。
僅當已符合以下兩個條件時，對各延續組群進行篩選/隨機化：
1. 前一組群至少45名個體隨機化，並關閉前一組群之篩選及隨機化。
2. 安全委員會決策進行下一劑量。
此決策係基於前一組群中已完成至少4週治療之至少15名個體之數據審查以及任一前述組群之研究中獲得之所有其他數據。
當關閉對前一組群之篩選及/或隨機化並開放下一組群/劑量時告知所有研究調查者。將所有篩選期個體隨機化(若合格)於前一組群或下一組群(在隨機化/基線就診時開放者)。
在任一該等安全性評估下，安全委員會皆可確定已達到劑量限制性毒性(DLT)。DLT準則未經預先定義且僅基於安全委員會之最佳醫學判斷。
倘若已達到劑量限制性毒性，則安全委員會將進行以下決策選項：1. 完成當前組群而不進行下一劑量/組群；及2. 立即終止研究。
在篩選、基線及第1週、第2週、第4週、第6週及第8週時實施預約在診所就診。在就診第8週停止用拉喹莫德/安慰劑治療並在第12週時實施隨訪/研究完成就診。在第8週就診之前提前停止研究藥物之個 體在研究停藥4週(28天)內進行隨訪終止就診。
出於安全性或出於任一其他原因，可在研究期間在任一時間實施未預約就診。
在研究期期間，除途徑安全性實驗室測試及PK分析外，亦評估CDAI評分。
基於先前藥物動力學研究，拉喹莫德在每日維持給藥約10天至12天後達到穩態。為減少穩態時間及可能地減少反應時間，使用下文所述負載劑量方案以在約6天至7天內達到穩態含量。
在治療頭兩天(第1天/基線及次日)期間給予研究藥物之負載劑量方案。該研究之第一個負載劑量係在現場投與。頭兩天之負載劑量係預期劑量的兩倍且係每日2次(BID)投與，其中給藥間隔為12小時。此後，從第3天開始，給藥方案由每日1次(QD)預期劑量組成(參見表1)：
1. 第1天(基線)：藥物之負載劑量(在0小時在現場之預期劑量及在12小時之預期劑量)。總劑量係預期劑量的兩倍。
2. 第2天：研究藥物之負載劑量(在0小時之預期劑量及在12小時之預期劑量)。總劑量係預期劑量的兩倍。
3. 第3天：該研究藥物之預期/維持劑量。
在整個研究(包括如本文所定義之隨訪期)中使經允許之先前護理治療標準保持穩定。
PK分析 藥物動力學子研究(PK)-在地點子集中實施之輔助研究
在第4週時自第一個組群(0.5mg/安慰劑)中之個體收集用於PK分析(24h曲線)之血液樣品。
在第1週時自第一個組群(0.5mg/安慰劑)收集單一給藥前樣品作為穩態過程評估之一部分。
群體PK研究(PPK)
在第2週及第8週時自所有組群中之所有個體收集用於PPK評估之血液樣品。收集給藥前樣品及在給藥後0.5小時至6小時時間範圍內之單一樣品。
藥物遺傳學子研究
自所有簽署單獨知情同意並經倫理委員會(Ethics Committee,EC)批准後之個體收集用於藥物遺傳學子研究之血液樣品。
在研究期間經允許之伴隨藥療法
一般而言，在整個研究(包括隨訪期)中使經允許之伴隨藥療法之劑量保持穩定。在整個研究治療期中，協議不允許之任一用於CD之新藥療法/治療或劑量增加導致重大違反協議且視為治療無效。協議不允許之劑量減小或劑量方案亦導致重大違反協議。
在整個研究治療期中，CD外科手術、生物治療或新免疫抑制藥物視為治療無效且導致提前停止治療。
5-ASA化合物
在整個研究中使5-ASA化合物之使用保持穩定。
抗生素
在整個試驗中使用於治療克隆氏症之抗生素之使用保持穩定。允許處置急性感染(與克隆氏症無關)。
皮質類固醇
在整個研究中口服皮質類固醇之劑量保持穩定：
1. 口服全身性皮質類固醇-不超過2.5mg去氫皮質醇(prenisolone)/天(或等效)與基線相比增加或減小。
2. 布地奈德(Budesonide)-容許與基線相比無變化。
3. 不允許IV或IM皮質類固醇投用或皮質類固醇灌腸劑。
免疫抑制劑
在整個研究中使協議允許之免疫抑制治療(AZT/6MP/MTX)保持穩定。不允許添加新免疫抑制藥物。
其他
1. 允許止瀉藥、止痛劑、NSAID及局部製劑(包括局部皮膚病用、眼科用或吸入類固醇)。
2. 在整個研究中使益生菌之使用保持穩定。
納入/排除準則 納入準則
合格個體必須滿足所有納入準則：
1. 18歲至75歲(包括18歲及75歲)男性及女性。
2. 在篩選之前經診斷患有克隆氏症至少3個月之個體，此已藉由內視鏡檢法或放射線學(在篩選之前及在外科手術切除術後36個月內實施)或外科手術適當地記載並證明。
3. 經測定CDAI評分為220至450(包括220及450)之中度至重度克隆氏症患者。
4. 在篩選或介於篩選至基線之間之任一時間時(包括在基線時)C-反應蛋白(CRP)含量高於5mg/L或在基線之前4週內記載黏膜潰瘍形成之內視鏡證據之個體。
a. 黏膜潰瘍形成之證據定義為存在至少2個潰瘍10mm。
b. 記載包括具有證明照片或視頻之內視鏡檢法報告。
5. 個體願意並能夠提供書面知情同意。
無需升高之糞便鈣衛蛋白。
排除準則
以下中之任一者排除個體進入研究：
1. 診斷為未確定型結腸炎之個體。
2. 在篩選時大便培養物對腸病原體(沙門桿菌屬(Salmonella)、志 賀桿菌屬(Shigella)、耶氏桿菌屬(Yersinia)、曲狀桿菌屬(Campylobacter)或難辨梭菌(Clostridia Difficile)毒素分析呈陽性結果之個體。
3. 在篩選之前3個月內實施腸外科手術或在研究過程期間計劃選擇性外科手術或住院(可能干擾研究依從性或結果)之個體。
4. 患有臨床上顯著短腸症候群之個體。
5. 患有臨床上顯著GI阻塞症狀之個體。
6. 患有腹內膿腫之個體。
7. 瘺管具有臨床或放射線學膿腫證據之個體。
8. 實施回腸造口術、結腸造口術或接受不經腸營養之個體。
9. 在調查者意見中將妨礙安全並完整研究參與(如藉由病史、體格檢查、ECG、實驗室測試或影像來確定)之患有臨床上顯著或不穩定醫學或外科手術病況之個體。該等病況可包括：
a. 無法由研究協議容許之標準治療良好控制之心血管或肺部病症。
b. 腎病、代謝疾病或血液病。
c. 任一形式之急性或慢性肝病。
d. 已知人類免疫缺乏病毒(HIV)陽性狀態。
e. 在篩選時全身性感染。
f. 長QT症候群家族史。
g. 藥物及/或酒精濫用史。
h. 當前重大精神異常。
10. 在篩選時以下中任一者之血清升高2×正常值上限(ULN)之個體：ALT、AST、GGT、ALKP或直接膽紅素。
11. 自以下獲得之QTc間隔>500msec(根據機器輸出)：a. 在篩選就診時之兩次ECG記錄或 b. 自2次基線ECG記錄計算之平均值。
12. 在篩選之前的前一年具有任一惡性腫瘤史(不包括基底細胞癌)之個體。
13. 經口服皮質類固醇(例如去氫皮質醇/布地奈德)治療且在篩選之前小於4週內已開始此治療之個體。
14. 在篩選時經超過20mg/天去氫皮質醇(或等效)或布地奈德>6mg/天治療CD或在基線之前皮質類固醇劑量方案至少2週不穩定之個體[穩定劑量定義為在基線之前最近2週內2.5mg去氫皮質醇(或等效)增加或減小、布地奈德無變化及無IV或IM類固醇投與]。
15. 經5-ASA治療且在篩選之前至少2週未處於穩定劑量之個體。
16. 經抗生素治療CD且在篩選之前至少2週未處於穩定劑量之個體。
17. 經6-MP、AZA或MTX治療且在篩選之前12週內已開始此治療或在篩選之前至少6週未處於穩定劑量之個體。
18. 在篩選之前4週內經抗-TNFα治療之個體[每一組群先前經抗-TNFα藥物治療之個體之百分比皆限定為隨機化個體的約60%。當每一組群皆已達到先前經抗-TNFα藥物治療之定額時發起人將告知所有地點研究負責人]。
19. 在篩選之前2個月內經環孢菌素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)或沙利多邁(thalidomide)治療之個體。
20. 在篩選之前6個月內經那他珠單抗治療之個體。
21. 在篩選之前3個月內曾使用任何其他研究藥物之個體。
22. 在基線就診之前2週內使用CYP3A4抑制劑(對於氟西汀(fluoxetine)而言1個月)。
23. 在篩選就診之前2年內使用胺碘酮(amiodarone)。
24. 在篩選時懷孕或哺乳或在研究期期間意欲懷孕或哺乳之女性。
25. 未實行可接受之生育控制方法之可能生育的女性。在此研究中可接受之生育控制方法係：絕育手術(surgical sterilization)、宮內節育器、口服避孕藥、避孕貼片、長效可注射避孕藥、伴侶輸精管切除術、雙重保護方法(具有殺精子藥之保險套或子宮帽)。
26. 已知將妨礙研究藥物投與之藥物過敏，例如對甘露醇、葡甲胺或硬脂醯富馬酸鈉過敏。
27. 不能依從研究就診及研究程序之計劃時間表之個體。
退出準則/治療無效
1. 在調查者之指示下，使未能響應治療協議之個體自研究退出。
2. 在整個研究治療期中，用於克隆氏症之救援療法(該協議不允許之任一新藥療法/治療或劑量增加)導致重大違反協議且視為治療無效。
3. 在整個研究治療期中，CD外科手術、生物治療或新免疫抑制藥物視為治療無效並導致提前停止治療。
監測計劃及安全性終止規則
在下文所列示之任一事件中，立即停止個體參與研究。跟隨個體直至症狀消退或穩定或實驗室異常：
1. ALT或AST中之任一者增加3倍ULN並連同INR升高1.5倍ULN或總膽紅素升高2倍ULN。
2. ALT或AST中之任一者增加3倍ULN以及疲勞、噁心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發燒、皮疹或嗜酸性球增多症之惡化表像。
3. Alt或AST中之任一者含量增加5倍但<8倍ULN(重複量測持 續2週)。
4. ALT或AST中之任一者含量增加8倍ULN。
結果量度 臨床效果
根據關於活動性克隆氏症治療/緩解誘導之EMEA指導方針草案(EMEA,2007)選擇研究探索性療效結果量度
1. 在第4週、第6週、第8週及第12週時臨床緩解(且未治療無效)之個體(總CDAI評分<150)之比例。
2. 在第4週、第6週、第8週及第12週時對治療反應之個體(在CDAI評分自基線減少至少100點或緩解)之比例。
3. 達成緩解之時間。
4. 達成反應之時間。
5. 在第2週、第4週、第6週、第8週及第12週時C-反應蛋白(CRP)自基線之變化。
6. 糞便鈣衛蛋白自基線至第2週、第4週、第6週、第8週及第12週之變化。
7. 開放排液之瘺管之數量自基線減少至少50%之個體之比例。
安全性/耐受性
1. 不良事件(AE)。
2. 臨床實驗室值。
3. 生命體徵。
4. ECG。
5. 過早停止治療之個體之比例。
6. 因AE過早停止治療之個體之比例。
7. 過早停止治療之時間。
8. 因AE過早停止治療之時間。
最高可耐受劑量之確定
在任一安全性評估下，安全委員會皆可確定已達到劑量限制性毒性(DLT)。DLT準則並未經預先定義且僅基於安全委員會之最佳醫學判斷。
根據安全委員會之決策，最高可耐受劑量定義為低於不容許進一步遞增之劑量之劑量。
藥物動力學/群體PK
僅對0.5mg劑量計算穩態參數(AUCtau、Cmax及Cmin)(在地點之子集中)。
若可能，使用群體方法來擬合來自所有劑量組之血漿濃度-時間數據。在模型中評估不同共變量對拉喹莫德之藥物動力學之影響(所有地點、所有組群)。
結果 臨床緩解及反應100
在第8週時，使用0.5mg/天拉喹莫德劑量觀察對緩解及反應100影響。1mg/天之劑量顯示較低量值影響且更高之拉喹莫德劑量顯示與安慰劑類似之影響(參見圖2及圖3)。
0.5mg拉喹莫德/天組中之患者比合併安慰劑(pooled placebo)組中之患者更早達成臨床緩解(早在第2週)並達成反應100(第7天)。
糞便鈣衛蛋白含量之變化
拉喹莫德之所有劑量均會減少糞便鈣衛蛋白且無平均或中值自基線變化百分比之任何一致劑量相關趨勢之證據。在彼等在基線時糞便鈣衛蛋白含量250μg/g之患者中，與合併安慰劑組相比，拉喹莫德組(所有劑量)中更大百分比在第8週時顯示減少至少50%且含量<250μg/g(分別為26.7%至38.9%對13.6%)。
安全性分析 不良事件
拉喹莫德組之AE之總發病率介於86.2%至96.7%範圍內，而合併安慰劑組為82.5%。AE之總發病率無明顯劑量反應關係。大多數AE之嚴重性係輕度或中度。
在所有治療組中頭痛係最常見AE，且在2mg/天拉喹莫德組中頭痛之發病率(44.8%)高於其他組(表4)。
最常見SAE係CD(加重)，此由在拉喹莫德組中3.4%至6.9%的患者而在合併安慰劑組中1.6%的患者報告。大多數其他SAE係由單一患者報告。在研究期間無個體死亡。
在任一劑量組或合併安慰劑組中，任一生物化學或血液參數自基線之變化皆無一致趨勢。同樣，在拉喹莫德劑量組中，生命體徵或ECG無臨床上顯著變化。
結論
此係拉喹莫德在所報告之活動性克隆氏症中之第一個研究。該研究表明，利用拉喹莫德之治療耐受良好且0.5mg及1mg劑量對緩解及反應具有臨床上相關影響。
在活動性CD中，發現所有劑量(LAQ 0.5mg/天至2mg/天)均減少腸炎之目標量度。
實例2：在克隆氏症患者亞群中對口服拉喹莫德之評估.
實施多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照之劑量範圍發現研究以在4不同組群中評估拉喹莫德之遞增劑量。此研究係根據並利用如實例1中所展示之類似要求實施。
表5至表8匯總並展示不同組群、參與每一組群之個體數量及投與個體之區別劑量之拉喹莫德之緩解百分比。
結果 抗-TNFα之先前治療
此子組群分析闡述在第8週時先前已接受抗-TNFα治療(過去任一時間)之患者與彼等未接受先前治療者之緩解率。過去已接受抗-TNFα之患者往往反映克隆氏症群體之較嚴重難治性部分。結果顯示，針對0.5mg所看到之影響對該兩個亞群仍強烈。先前接受抗-TNFα且經安慰劑治療之患者往往反應小於過去未接受抗-TNFα並經安慰劑治療之患者-此反映彼等先前接受抗-TNFα者之疾病更嚴重(圖1A)。
類固醇及拉喹莫德之伴隨治療
此子組群分析闡述在第8週時在研究開始時接受任一劑量口服類固醇(包括布地奈德)之患者與彼等未接受者之緩解率。其說明口服類固醇與拉喹莫德之可能協同效應，因為約60%經口服類固醇治療且接受0.5mg拉喹莫德之患者達成緩解，而互補子組群(無口服類固醇)僅 約40%達成緩解(圖1B)。
炎性與纖維狹窄性克隆氏症
儘管CD通常表現為急性或慢性腸發炎，但炎性過程向以下兩種型式疾病中之一者進化：纖維狹窄性-阻塞型式或穿透性-瘺管型式，每一者皆具有不同的治療及預後。
此子組群分析闡述在第8週時歸類為患有主導型炎性疾病(基於蒙特利爾分類)之患者與彼等患有纖維狹窄性或穿透性疾病者之緩解率。其表明0.5mg及1mg拉喹莫德可對於患有主導型炎性疾病之患者與互補組群作用更佳。儘管0.5mg拉喹莫德對主導型炎性亞群之效果達到約60%緩解率，但注意，0.5mg或1mg對纖維狹窄性或穿透性疾病無效果(圖1C)。
先前克隆氏症手術
此子組群分析闡述在第8週時過去任一時間實施腸切除術之患者與彼等未實施腸切除術者之緩解率。先前未實施手術之患者係病程處於早期或患有主導型炎性疾病之患者。
儘管0.5mg拉喹莫德在該兩個亞群中之效果均優於安慰劑，但先前未實施手術之部分之緩解者的量值高於50%(圖1D)。
實例3：臨床試驗(IIb期)-在中度至重度活動性克隆氏症中對口服拉喹莫德之評估(LAQ-CD-202)
在中度至重度活動性克隆氏症中實施IIb期、多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照之研究來評估拉喹莫德之療效、安全性及耐受性。
研究標題
在中度至重度活動性克隆氏症中評估拉喹莫德之療效、安全性及耐受性之IIb期、多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照之研究。
個體數量
405名(每個分組約135名)。
盲選及隨機化之方法
在1至2週篩選期期間，藉助交互型語音/網絡回應系統(IVRS/IWRS)對個體指配篩選編號。在基線就診時，藉助IVRS/IWRS將個體以1：1：1比率指配於3個可能治療組中之1個中。
在篩選之前將經抗-TNF劑治療之個體之百分比限定為約50%。使用抗-TNF劑之先前使用作為分層因子(stratification factor)。
在治療8週後顯示反應之個體(定義為在第8週時CDAI與基線相比減少70點且總CDAI<220且在誘導期間患者未指示治療無效(TF)；具體而言，此包括緩解之患者)合格而招募至雙盲安慰劑對照之維持研究(LAQ-CD-303，參見實例4)中並將其重新隨機化。在治療8週後未顯示反應之個體合格而招募至開放標籤誘導及維持研究(LAQ-CD-203)中。
研究藥物劑量、投與模式及投與速率
所有個體均係每天在同一時辰投與0.25mg拉喹莫德、0.5mg拉喹莫德及/或安慰劑膠囊。膠囊應用一杯水吞服。
研究產品：
0.25mg拉喹莫德劑量組-在每次給藥時，投與1×0.25mg膠囊及1×0.5mg安慰劑膠囊。在第1天及第2天，此劑量係按負載劑量(每日總劑量0.5mg)每日2次(BID)投與。從第3天開始每日1次(QD)給藥。
0.5mg劑量組拉喹莫德-在每次給藥時，投與1×0.5mg膠囊及1×0.25mg安慰劑膠囊。在第1天及第2天，此劑量係按負載劑量(每日總劑量1mg)BID投與。從第3天開始QD給藥。
0.25mg及0.5mg拉喹莫德膠囊係封裝於具有2g矽膠蓋之50-mL高密度聚乙烯(DUMA)瓶中，每瓶35粒膠囊。膠囊應每天在同一時間用一杯水吞服。
安慰劑：
安慰劑膠囊-在每次給藥時，投與1×0.25mg安慰劑及1×0.5mg膠囊安慰劑；在第1天及第2天BID且自第3天開始QD。
匹配安慰劑膠囊係封裝於具有2g矽膠蓋之50-mL高密度聚乙烯(DUMA)瓶中，每瓶35粒膠囊。膠囊應每天在同一時間用一杯水吞服。
研究持續時間
對每一組評估至多10週：篩選，在1至2週之間；治療期，8週。在本研究中，隨後未進入維持或開放標籤誘導研究之個體具有4週隨訪期。
研究群體
經測定克隆氏症活動指數(CDAI)評分為220至450(包括220及450)之中度至重度克隆氏症(CD)個體。
定義
在研究中使用以下定義：緩解：CDAI<150之個體，該個體未指示治療無效(TF)。
反應100：在未指示治療無效(TF)之個體中CDAI與基線相比減少至少100點。任一緩解之個體亦視為已達成反應100。
反應70：在未指示TF之個體中CDAI與基線相比減少至少70點。
治療無效：TF定義為在整個研究期中協議不允許之任一用於CD之新藥療法/治療(包括外科手術)或劑量增加。研究之任一提前終止皆視為TF。
IBDQ反應：總IBDQ評分自基線之增加16點。
IBDQ緩解：總IBDQ評分>170點。
WPAI最小重要差異(MID)：WPAI：CD評分之變化為7%。
最小臨床上重要差異(MCID)：EQ-5D評分之視覺類比量表(visual analog scale,VAS)組份之變化為4.2。
鈣衛蛋白反應：糞便鈣衛蛋白反應之界定取決於基線處含量：
．對於基線糞便鈣衛蛋白含量250μg/g而言，含量需要減少至少50%且<250μg/g。
．對於基線糞便鈣衛蛋白含量50μg/g且<250μg/g而言，含量與基線相比需要減少至少50%或減少至<50μg/g。
．對於基線糞便鈣衛蛋白含量<50μg/g而言，含量需要保持<50μg/g。
研究設計及方法學
此係在中度至重度活動性CD個體中評估2個劑量之拉喹莫德之療效、安全性及耐受性之IIb期、隨機化、雙盲、安慰劑對照之研究。治療持續時間係8週。在篩選、基線(第0週)及第1週、第2週、第4週、第6週及第8週時實施預約在診所就診。出於安全性或出於任一其他原因，可在研究期間任一時間實施未預約就診。
此研究在患有中度至重度活動性CD之個體中針對在第8週時緩解(CDAI<150)之個體與未指示治療無效(TF)之個體之比例評估0.25mg及0.5mg拉喹莫德之每日劑量與安慰劑相比之療效。此研究亦在患有中度至重度活動性CD之個體中評估0.25mg及0.5mg拉喹莫德之每日劑量與安慰劑相比之安全性及耐受性。
另外，此研究針對反應70及反應100評估0.25mg及0.5mg拉喹莫德之每日劑量與安慰劑相比之療效，使用發炎性腸病問卷(IBDQ)評估0.25mg及0.5mg拉喹莫德之每日劑量與安慰劑相比之療效。
此研究亦建立用於同一適應症中後續誘導及維持研究之拉喹莫德之劑量。
此外，此研究針對糞便鈣衛蛋白反應評估0.25mg及0.5mg拉喹莫德之每日劑量與安慰劑相比之療效。
最後，此研究使用CD專用工作生產力與活動損傷(WPAI)問卷及 EQ-5D問卷評估0.25mg及0.5mg拉喹莫德之每日劑量與安慰劑相比之療效。
在研究中有3個治療分組：每日投與0.25mg拉喹莫德、0.5mg拉喹莫德或安慰劑(隨機化比率1：1：1)。在治療頭兩天期間給予研究藥物之負載劑量方案(第1天[基線]及第2天)。在現場投與研究藥物之第一個負載劑量。頭兩天之負載劑量係預期劑量的兩倍且係BID投與，給藥間隔12小時。此後，從第3天開始，給藥方案由QD預期劑量組成。
在研究期期間，除途徑安全性外，亦評估CDAI評分。要求個體在篩選期每天，且若隨機化則在治療期每天，維持CDAI日記。自基線就診之前及第1週、第2週、第4週、第6週及第8週各週之前完成之7篇連續日記所獲得之評分促成各該等時間點之總CDAI評分。
在每次就診時自所收集大便樣品評估糞便鈣衛蛋白直至第8週/提前終止。評估血清CRP含量作為標準臨床實驗室評估之一部分。另外，在基線及第8週時要求個體完成IBDQ、CD專用WPAI及EQ-5D問卷。
一般而言，在整個研究中使經允許之伴隨藥療法之劑量保持穩定。在整個研究治療期中，協議不允許之任一用於CD之新藥療法/治療或劑量增加導致重大違反協議且視為治療無效(TF)。協議不允許之劑量減小或劑量方案亦導致重大違反協議。在整個研究治療期中，CD外科手術、生物治療或新免疫抑制藥物視為治療無效(TF)且導致提前停止治療。
該研究包括在3個分組中之每一者中之約40名個體已完成8週治療後進行中期無效分析。無效分析確定是否按計劃繼續、降低無益劑量或終止研究。在降低1個劑量之情形下，該研究繼續直至達到安慰劑組及拉喹莫德劑量組中之約135名個體繼續，且隨機化比率變為1：1(總樣品大小為135+135+40=310名個體)。
納入/排除準則 納入準則
合格個體必須滿足所有納入準則：
1. 18歲至75歲(包括18歲及75歲)男性及女性。
2. 在篩選之前診斷為CD至少3個月，此已藉由內視鏡檢法、放射線學或外科手術(在篩選之前36個月內實施)適當地記載並證明。
3. 經測定CDAI評分為220至450(包括220及450)之中度至重度CD。
4. 在篩選或介於篩選至基線之間之任一時間時(包括在基線時)基於糞便鈣衛蛋白>250μg/g及/或血清C-反應蛋白(CRP)>5mg/L之炎性疾病之證據。
5. 個體願意並能夠提供書面知情同意。
排除準則
以下中之任一者排除個體進入研究：
1. 診斷為未確定型或潰瘍性結腸炎。
2. 在篩選時大便培養物對腸病原體(沙門桿菌屬、志賀桿菌屬、耶氏桿菌屬、曲狀桿菌屬或難辨梭菌毒素分析)呈陽性結果。
3. 篩選之前6個月內實施腸外科手術/切除術及/或在個體生命期間任一時間在適應症係CD時實施2次或更多次切除術。
4. 臨床上顯著短腸症候群。
5. 臨床上顯著或症狀性胃腸阻塞症狀。
6. 在篩選之前6個月內腸穿孔。
7. 腹內膿腫或懷疑膿腫。
8. 積極排液之肛周或腸皮瘻管、或其他非腸皮瘻管。
9. 造口術或回腸肛門貯袋(ileoanal pouch)。
10. 接受不經腸營養之個體。
11. 在篩選之前小於4週開始之口服皮質類固醇治療(例如，去氫皮質醇/普賴松(prednisone)/布地奈德)。
12. 在基線時經普賴松>15mg/天(或等效)或布地奈德>6mg/天治療CD或在基線之前皮質類固醇劑量方案至少4週不穩定之個體。(穩定劑量定義為2.5mg普賴松[或等效]增加或減小)。
13. 在基線之8週內靜脈內(IV)或肌內(IM)皮質類固醇投與。
14. 經5-胺基水楊酸(5-ASA)治療且在篩選之前不處於穩定劑量至少2週。
15. 在篩選時對CD使用抗生素且在篩選之前不為穩定劑量至少2週。
16. 經6-巰嘌呤(6-MP)、硫唑嘌呤(AZA)或胺甲喋呤(MTX)治療，在篩選之前12週內開始或在篩選之前不為穩定劑量至少6週。
17. 在篩選之前8週內經抗-腫瘤壞死因子(TNF)治療之個體。
18. 在篩選之前2個月內經環孢菌素、他克莫司、嗎替麥考酚酯或沙利多邁治療。
19. 在篩選之前6個月內經那他珠單抗/維多珠單抗(vedolizumab)/優特克單抗(ustekinumab)治療。
20. 將妨礙安全並完整研究參與(如藉由病史、體格檢查、心電圖(ECG)或實驗室評估來確定)之患有臨床上顯著或不穩定醫學或外科手術病況之個體。
21. 在研究過程期間計劃或選擇性外科手術或住院(可能干擾研究依從性或結果)之個體。
22. 在篩選時丙胺酸轉胺酶(ALT)或天冬胺酸轉胺酶(AST)之血清升高3×ULN。
23. 在篩選時直接膽紅素之血清升高2×ULN。
24. 自在篩選就診時之2次ECG記錄或自2次基線ECG記錄計算之 平均值獲得之QTc間隔>500msec(根據機器輸出)。
25. 在篩選之前的前一年具有任一惡性腫瘤史(不包括基底細胞癌)。
26. 在篩選之前3個月內使用任何其他研究藥物。
27. 在基線就診之前2週內使用細胞色素P450(CYP)3A4之中等及強抑制劑(對於氟西汀而言1個月)。
28. 在篩選就診之前2年內使用胺碘酮。
29. 在篩選時懷孕或哺乳或在研究期期間意欲懷孕或哺乳之女性。
30. 未實行可接受之生育控制方法之可能生育的女性。(在此研究中可接受之生育控制方法係：絕育手術、宮內節育器、口服避孕藥、避孕貼片、長效可注射避孕藥、伴侶輸精管切除術、雙重保護方法[具有殺精子藥之保險套或子宮帽])。
31. 已知將妨礙研究藥物投與之藥物過敏，例如對甘露醇、葡甲胺或硬脂醯富馬酸鈉過敏。
32. 不能依從研究就診及研究程序之計劃時間表之個體。
結果量度 主要療效指標(Primary Efficacy Endpoint)：
主要療效指標係在第8週時達成緩解(CDAI<150)之個體與未指示治療無效(TF)之個體之比例。
次要療效指標：
．在第8週時達成反應70之個體之比例。
．在第8週時達成反應100之個體之比例。
．總IBDQ評分自基線至第8週之平均變化。
．在第8週時具有IBDQ反應之個體之比例。
．在第8週時具有IBDQ緩解之個體之比例。
其他療效指標：
．在第8週之前在每次就診時達成緩解、反應70及反應100之個體之比例。
．在每次就診時CDAI自基線之平均變化。
．達成緩解之時間。
．達成反應70之時間。
．達成反應100之時間。
．截至就診時達成糞便鈣衛蛋白反應之個體之比例。
．截至就診時達成糞便鈣衛蛋白反應及緩解之個體之比例
．截至就診時達成糞便鈣衛蛋白反應及反應70之個體之比例
．截至就診時達成糞便鈣衛蛋白反應及反應100之個體之比例
．截至就診時糞便鈣衛蛋白之平均百分比自基線之變化。
．四個IBDQ域評分中之每一者之評分自基線至第8週之平均變化
．CD專用WPAI(WPAI：CD)問卷之評分中之每一者自基線至第8週之變化。
．在第8週時WPAI：CD評分達成至少MID(7%)之個體之比例。
．在第8週時EQ-5D問卷結果。
．在第8週時EQ-5D問卷之VAS組份達成至少MCID(4.2)之個體之比例。
安全性變量及指標：安全性變量及指標包括不良事件(AE)、臨床實驗室值、生命體徵及ECG。
耐受性變量及指標：耐受性指標包括過早停止治療之個體之比例、因AE過早停止治療之個體之比例、過早停止治療之時間及因AE過早停止治療之時間。
結果
．截至第8週，0.25mg/天拉喹莫德有效地在個體中誘導緩解 (CDAI<150)。
．截至第8週，0.25mg/天拉喹莫德有效地在個體中誘導反應70及/或反應100。
．截至第8週，0.25mg/天拉喹莫德有效改良個體自基線之IBDQ評分。
．截至第8週，0.25mg/天拉喹莫德有效誘導IBDQ反應及/或IBDQ緩解。
．截至第8週，0.5mg/天拉喹莫德有效地在個體中誘導緩解(CDAI<150)。
．截至第8週，0.5mg/天拉喹莫德有效地在個體中誘導反應70及/或反應100。
．截至第8週，0.5mg/天拉喹莫德有效改良個體自基線之IBDQ評分。
．截至第8週，0.5mg/天拉喹莫德有效誘導IBDQ反應及/或IBDQ緩解。
實例4：臨床試驗(III期)-在中度至重度活動性克隆氏症中之52週緩解維持研究(LAQ-CD-303)
在中度至重度活動性克隆氏症患者中實施III期、隨機化、雙盲、安慰劑對照之52週緩解維持研究。
研究標題
在中度至重度克隆氏症患者中之III期、隨機化、雙盲、安慰劑對照之52週緩解維持研究。
個體數量
在此研究之主要療效組群(PEC)中包括每個分組160名個體(320名或480名個體，此取決於包括2個抑或3個分組)。PEC僅由在3個誘導研究(LAQ-CD-202、LAQ-CD-301及LAQ-CD-302)中之1個中為有效拉 喹莫德劑量反應者之個體組成；在研究中所招募之個體之總數量大於3個誘導研究之反應者之總和，因為在誘導研究中一些個體係安慰劑或無效拉喹莫德劑量反應者。有效劑量係基於LAQ-CD-202研究之整體益處/風險結果。
盲選及隨機化之方法
LAQ-CD-202研究評估與安慰劑相比之0.25mg及0.5mg每日劑量之拉喹莫德，並基於其結果選擇用於LAQ-CD-303之劑量。LAQ-CD-303在實施劑量選擇之前開始招募個體，故在LAQ-CD-303開始時將個體以1：1：1比率隨機化於0.25mg、0.5mg或安慰劑。在劑量選擇後，隨機化比率保持1：1：1或變為1：1(若僅繼續拉喹莫德之1個劑量)。
藉由在開始時之緩解狀態(CDAI<150；CDAI150)、其參加之誘導研究(LAQ-CD-202；LAQ-CD-301；LAQ-CD-302)、在誘導研究中接受之劑量及抗-TNF劑之先前使用來對個體進行分層。
在基線就診時，藉助交互型語音/網絡回應系統(IVRS/IWRS)將個體指配於可能治療組中之1個中。
在該等誘導研究中之1個中治療8週後顯示反應之個體合格而招募至LAQ-CD-303中並重新隨機化。
研究藥物劑量、投與模式及投與速率 研究產品：
0.25mg拉喹莫德劑量組-1×0.25mg拉喹莫德膠囊及1×0.5mg安慰劑膠囊每日1次(QD)。
0.5mg拉喹莫德劑量組-1×0.5mg拉喹莫德膠囊及1×0.25mg安慰劑膠囊QD。
將兩個劑量之拉喹莫德膠囊封裝於50-mL白色高密度聚乙烯圓瓶。膠囊應每天在同一時間用一杯水吞服。
安慰劑：
匹配安慰劑膠囊-2個安慰劑膠囊QD(1×0.25mg安慰劑及1×0.5mg安慰劑)。
將匹配安慰劑膠囊封裝於50-mL白色高密度聚乙烯圓瓶中。膠囊應用一杯水吞服。
研究持續時間
對每一組評估52週。在本研究中，隨後未進入開放標籤擴展研究(LAQ-CD-303E研究)之個體具有4週隨訪期。
研究群體
將在8週LAQ-CD-202、LAQ-CD-301或LAQ-CD-302誘導研究期間具有反應之個體重新隨機化於此安慰劑對照之維持研究中。將彼等誘導研究中之反應定義為在不存在治療無效(TF)時在誘導研究第8週時克隆氏症活動指數(CDAI)自基線減少至少70點且CDAI<220；具體而言，此包括緩解之個體。在彼等3個誘導研究中，TF係如下定義：在整個研究期中協議不允許之任一用於克隆氏症(CD)之新藥療法/治療(包括外科手術)或劑量增加；研究之任一提前終止亦視為TF。在此研究中不包括重新招募之個體。
定義
在研究中使用以下定義：主要療效組群(PEC)：PEC由在3個誘導研究(LAQ-CD-202、LAQ-CD-301及LAQ-CD-302)中之1個中為有效拉喹莫德劑量反應者且在維持期間隨機接受安慰劑或所選劑量之個體組成。在僅選擇1個劑量用於維持研究之情形下，則僅比較2個分組之療效：安慰劑及所選劑量。
緩解：在研究過程期間無治療無效(TF)之CDAI<150之個體。
治療無效(TF)：在此研究中將TF定義為1)不能如協議所要求逐漸減少其皮質類固醇之個體；2)接受新CD藥療法或增加該方案不允許 之伴隨藥療法之劑量之個體；3)用於CD之外科手術；及4)在完成52週治療之前之任一提前終止。
無類固醇：在以下逐漸減少方案後個體視為無類固醇：去氫皮質醇-以不大於5mg/2週遞減以逐漸減少至10mg/天及以大於2.5mg/2週遞減以逐漸減少至低於10mg/天。布地奈德逐漸減少-3mg/4週。自第12週並直至研究結束-類固醇劑量應保持穩定。
無類固醇之緩解；同時達成緩解及無類固醇之個體。
IBDQ反應：總IBDQ評分自基線之增加16點。
IBDQ緩解：總IBDQ評分>170點。
WPAI最小重要差異(MID)：WPAI：CD評分之變化為7%。
鈣衛蛋白反應：糞便鈣衛蛋白反應之界定取決於基線處含量：
．對於基線糞便鈣衛蛋白含量250μg/g而言，含量需要減少至少50%且<250μg/g。
．對於基線糞便鈣衛蛋白含量50μg/g且<250μg/g而言，含量與基線相比需要減少至少50%或減少至<50μg/g。
．對於基線糞便鈣衛蛋白含量<50μg/g而言，含量需要保持<50μg/g。
研究設計及方法學
此係在已於先前誘導研究中反應之中度至重度CD個體中之III期、隨機化、雙盲、安慰劑對照之52週緩解維持研究。
對於PEC中之個體而言，此研究針對在第52週時在患有CD之個體中之緩解(CDAI<150)評估拉喹莫德之療效並針對在患有CD之個體中維持臨床緩解(定義為在第36週及第52週時緩解)評估拉喹莫德之療效。
此研究亦針對在第52週時維持無類固醇之緩解評估拉喹莫德之療效，在第52週時使用炎性腸病問卷(IBDQ)評估拉喹莫德之療效，並 評估在CD個體中之長期(52週)安全性及拉喹莫德之耐受性。
另外，對於PEC中之個體，此研究針對僅在研究開始時緩解之個體中維持緩解(定義為在第36週及第52週時緩解)評估拉喹莫德之療效；針對在第12週時在為反應者但在研究開始時未緩解之個體中之緩解評估拉喹莫德之療效；針對在為反應者但在研究開始時未緩解之個體中維持緩解(定義為在第36週及第52週時緩解)評估拉喹莫德之療效；使用CD專用工作生產率與活動損傷(WPAI：CD)問卷及EQ-5D問卷來評估拉喹莫德之療效；並針對糞便鈣衛蛋白反應評估拉喹莫德之療效。
該研究以該研究中之3個治療分組開始：0.25mg拉喹莫德、0.5mg拉喹莫德及匹配安慰劑(隨機化比率1：1：1)。在自LAQ-CD-202誘導研究劑量選擇後，使來自LAQ-CD-202(在無效分析後在1個劑量降低之情形下)、LAQ-CD-301或LAQ-CD-302誘導研究之具有反應之個體以等比例(即，若僅選擇1個劑量之拉喹莫德，則1：1比率，且若選擇2個劑量之拉喹莫德，則1：1：1比率)隨機接受所選有效拉喹莫德劑量(0.25mg及/或0.5mg)或安慰劑。
治療持續時間係52週。在基線(第0週)及第2週、第4週、第8週、第12週、第16週、第20週、第28週、第36週、第44週及第52週時實施預約在診所就診。此維持研究之第0週就診與在誘導研究中之第8週就診相同。出於安全性或出於任一其他原因，可在研究期間在任一時間實施未預約就診。完成研究之個體對招募至該研究之開放標籤擴展(LAQ-CD-303E研究)中具有選擇權，其中其可接受所選維持劑量之拉喹莫德，直至產品上市許可/市面有售。在本研究中，未進入LAQ-CD-303E研究之個體具有4週隨訪期。
要求所有在研究開始時接受口服類固醇(至多15mg去氫皮質醇或6mg布地奈德)之個體逐漸減少其類固醇劑量直至在第12週時無類固 醇。[去氫皮質醇-以大於5mg/2週遞減以逐漸減少至10mg/天，且以不大於2.5mg/2週遞減以逐漸減少至低於10mg/天；布地奈德，3mg/4週]。自第12週並直至研究結束(52週)-類固醇劑量應保持穩定。
一般而言，在整個研究中使伴隨藥療法允許之劑量保持穩定。在整個研究治療期中，協議不允許之任一用於CD之新藥療法/治療或劑量增加導致重大違反協議且視為治療無效(TF)。CD外科手術或不能如協議所要求逐漸減少皮質類固醇視為TF且導致提前停止治療。
在研究期期間，除途徑安全性外亦評估CDAI評分。在治療期每次就診之前，在日常基礎上要求個體維持CDAI日記7天；在開始每一7天收集期之前，個體接收提醒提示(例如，藉由電子郵件、文字訊息等)。自在基線就診及基線後就診中之每一者(在第2週時開始)之前完成之7天日記(在先前誘導研究中取自其最後一週之日記)獲得之評分對該等時間點中之每一者之總CDAI評分有貢獻。
另外，在基線、第28週及第52週時要求個體完成IBDQ、CD專用WPAI(WPAI：CD)及EQ-5D問卷。IBDQ係評估以下4個方面之疾病專用32項健康相關之生活品質問卷：(1)腸症狀、(2)全身性症狀、(3)社會功能及(4)情緒功能。WPAI：CD係評估在過去7天期間CD對工作及活動之影響之經驗證之6個問題之量表。EQ-5D係經設計以量測健康狀態之6個項目自填式問卷(self-administered questionnaire)。
在每次就診時自所收集大便樣品評估糞便鈣衛蛋白。評估血清CRP含量作為標準臨床實驗室評估之一部分。
納入/排除準則 納入準則
合格個體必須滿足所有納入準則：
1. 滿足先前誘導研究(LAQ-CD-202、LAQ-CD-301或LAQ-CD-302)之所有納入準則之個體。
2. 具有先前誘導研究(LAQ-CD-202、LAQ-CD-301或LAQ-CD-302)之臨床反應之個體(定義為在不存在TF時CDAI自基線減少至少70點且在誘導研究第8週時CDAI<220；此包括緩解之個體)。
3. 個體願意並能夠提供書面知情同意。
排除準則
以下中之任一者排除個體進入研究：
1. 滿足先前誘導研究(LAQ-CD-202、LAQ-CD-301或LAQ-CD-302)之一或多個排除準則之個體。
2. 不能依從研究就診及研究程序之計劃時間表之個體。
結果量度 主要療效指標：
．主要指標係針對屬於PEC之個體評估。
．在第52週時緩解之個體之比例。
次要療效指標：
．次要指標係針對屬於PEC之個體評估。
．持續緩解(定義為在第36週及第52週時緩解)之個體之比例。
．在第52週時無類固醇之緩解之個體之比例。
．總IBDQ評分自基線至第52週之平均變化。
．在第52週時具有IBDQ反應之個體之比例。
．在第52週時具有IBDQ緩解之個體之比例。
其他療效指標：
．其他療效指標係針對屬於PEC之個體評估。
．在研究開始時緩解且持續緩解之個體之比例。
．為反應者但在研究開始時未緩解且在LAQ-CD-303中在12週後達成緩解之個體之比例。
．為反應者但在研究開始時未緩解且持續緩解之個體之比 例。
．在第52週之前在每次就診時緩解之個體之比例。
．截至就診時CDAI自基線之平均變化。
．CDAI增加之個體之比例。
．4個IBDQ域評分中之每一者之評分自基線至第52週之平均變化。
．總IBDQ評分及以域計之IBDQ評分自基線至第28週之平均變化。
．CD專用WPAI(WPAI：CD)問卷之評分中之每一者自基線至第28週及第52週之變化。
．在第28週及第52週時WPAI：CD評分達成至少MID(7%)之個體之比例。
．在第28週及第52週時EQ-5D問卷結果。
．在第28週及第52週時EQ-5D問卷之VAS組份達成至少MCID(4.2)之個體之比例。
．截至就診時達成糞便鈣衛蛋白反應之個體之比例。
．截至就診時達成糞便鈣衛蛋白反應及緩解之個體之比例。
．截至就診時糞便鈣衛蛋白之平均百分比自基線之變化。
安全性變量及指標：安全性變量及指標包括不良事件(AE)、臨床實驗室值、生命體徵及ECG。
耐受性變量及指標：耐受性變量及指標係針對所有進入研究之個體及單獨地針對納入PEC中之個體展示且包括過早停止治療之個體之比例、因AE過早停止治療之個體之比例、過早停止治療之時間及因AE過早停止治療之時間。
在此研究中未評估藥物動力學、藥效動力學及藥物遺傳學。
結果
．截至第52週，0.25mg/天拉喹莫德有效地在個體中誘導及/或維持緩解。
．0.25mg/天拉喹莫德有效地在個體中維持緩解(在第36週及第52週時緩解)。
．截至第52週，0.25mg/天拉喹莫德有效地在個體中誘導及/或維持無類固醇之緩解。
．截至第52週，0.25mg/天拉喹莫德有效地在個體中改良及/或維持IBDQ評分。
．截至第52週，0.25mg/天拉喹莫德有效地在個體中誘導及/或維持IBDQ反應。
．截至第52週，0.25mg/天拉喹莫德有效地在個體中誘導及/或維持IBDQ緩解。
．截至第52週，0.5mg/天拉喹莫德有效地在個體中誘導及/或維持緩解。
．0.5mg/天拉喹莫德有效地在個體中維持緩解(在第36週及第52週時緩解)。
．截至第52週，0.5mg/天拉喹莫德有效地在個體中誘導及/或維持無類固醇之緩解。
．截至第52週，0.5mg/天拉喹莫德有效地在個體中改良及/或維持IBDQ評分。
．截至第52週，0.5mg/天拉喹莫德有效地在個體中誘導及/或維持IBDQ反應。
．截至第52週，0.5mg/天拉喹莫德有效地在個體中誘導及/或維持IBDQ緩解。
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Claims (42)

  1. 一種拉喹莫德(laquinimod)或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療患有抗-TNFα難治性克隆氏症(Crohn's disease)之人類患者之藥物，其中該藥物係經製備以用於週期性投與。
  2. 如請求項1之用途，其中該克隆氏症係非纖維狹窄性克隆氏症。
  3. 如請求項2之用途，其中該克隆氏症係炎性克隆氏症。
  4. 如請求項1之用途，其中該克隆氏症係類固醇難治性克隆氏症。
  5. 如請求項1之用途，其中在基線時該患者已投與口服類固醇。
  6. 如請求項1之用途，其中該患者之克隆氏症未經外科手術治療。
  7. 如請求項1之用途，其中該克隆氏症對於使用英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimimab)、賽妥珠單抗(certolizumab)或那他珠單抗(natalizumab)之抗-TNFα治療係難治性的。
  8. 如請求項1之用途，其中該患者未經抗-TNFα治療。
  9. 一種拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療患有非纖維狹窄性克隆氏症之人類患者之藥物，其中該藥物係經製備以用於週期性投與。
  10. 如請求項9之用途，其中該非纖維狹窄性克隆氏症係炎性克隆氏症。
  11. 如請求項9之用途，其中在基線時該患者已投與口服類固醇。
  12. 如請求項10之用途，其中該克隆氏症係類固醇難治性克隆氏症。
  13. 如請求項10之用途，其中該患者之克隆氏症未經外科手術治療。
  14. 一種拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備治 療患有克隆氏症之人類患者之藥物，其中該患者之克隆氏症未經外科手術治療，且該藥物係經製備以用於週期性投與。
  15. 如請求項14之用途，其中該克隆氏症係類固醇難治性克隆氏症。
  16. 如請求項1至15中任一項之用途，其中該藥物在該個體中有效減少該個體之克隆氏症之症狀、誘導臨床反應、誘導或維持臨床緩解、抑制疾病進展或抑制疾病併發症。
  17. 如請求項16之用途，其中該藥物有效地在該患者中誘導臨床緩解。
  18. 如請求項16之用途，其中該藥物有效地在該患者中維持臨床緩解。
  19. 如請求項16之用途，其中該藥物有效地在該患者中誘導並維持臨床緩解。
  20. 如請求項1至15中任一項之用途，其中該拉喹莫德之醫藥上可接受之鹽係拉喹莫德鈉。
  21. 如請求項1至15中任一項之用途，其中該藥物係經製備以用於經口投與。
  22. 如請求項1至15中任一項之用途，其中該藥物係經製備為0.25mg拉喹莫德之單位劑量。
  23. 如請求項1至15中任一項之用途，其中該藥物係經製備為0.5mg拉喹莫德之單位劑量。
  24. 如請求項1至15中任一項之用途，其中該週期性投與係每日投與。
  25. 如請求項24之用途，其中該藥物包含0.1至1.0mg之拉喹莫德。
  26. 如請求項24之用途，其中該藥物包含0.1至0.75mg之拉喹莫德。
  27. 如請求項24之用途，其中該藥物包含0.3至0.7mg之拉喹莫德。
  28. 如請求項24之用途，其中該藥物包含0.25mg之拉喹莫德。
  29. 如請求項24之用途，其中該藥物包含0.5mg之拉喹莫德。
  30. 如請求項24之用途，其中該藥物包含1.0mg之拉喹莫德。
  31. 如請求項1至15中任一項之用途，其中該藥物係經製備為伴隨另一種克隆氏症治療之輔助療法。
  32. 一種包含拉喹莫德之醫藥組合物，其用於治療患有抗-TNFα難治性克隆氏症之患者。
  33. 一種包含拉喹莫德之醫藥組合物，其用於治療患有非纖維狹窄性克隆氏症之患者。
  34. 一種包含拉喹莫德之醫藥組合物，其用於治療患有克隆氏症之患者，其中該克隆氏症未經外科手術治療。
  35. 一種拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備在患有克隆氏症之人類患者中誘導或維持臨床緩解之藥物，其中該藥物係經製備以用於每日投與，且包含小於0.5mg之拉喹莫德。
  36. 如請求項35之用途，其中該藥物有效地在該患者中誘導臨床緩解。
  37. 如請求項35之用途，其中該藥物有效地在該患者中維持臨床緩解。
  38. 如請求項35之用途，其中該藥物有效地在該患者中誘導並維持臨床緩解。
  39. 如請求項35至38中任一項之用途，其中該拉喹莫德之量係0.1至0.45mg。
  40. 如請求項39之用途，其中該拉喹莫德之量係0.25mg。
  41. 一種每日劑量小於0.5mg/天之拉喹莫德之用途，其用於在患有克隆氏症之人類患者中誘導或維持臨床緩解。
  42. 一種包含小於0.5mg拉喹莫德之單位劑量之醫藥組合物，其用於在患有克隆氏症之人類患者中誘導或維持臨床緩解。
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