KR20130036217A

KR20130036217A - 라퀴니모드를 이용한 루푸스 관절염의 치료

Info

Publication number: KR20130036217A
Application number: KR1020127025805A
Authority: KR
Inventors: 애시 하비브; 노라 타식
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2010-03-03
Filing date: 2011-03-02
Publication date: 2013-04-11
Also published as: SG10201501539SA; PE20130496A1; ZA201207125B; JP2016196473A; CO6630086A2; US20110217295A1; CL2012002422A1; AU2011223702A1; WO2011109536A1; US20130184310A1; EP2542080A1; PT2542080T; AU2011223702B2; CA2791711A1; MX342001B; SG183515A1; ES2601819T3; EA201290859A1; CN102781239B; MX2012010071A

Abstract

본 발명은 활성 루푸스 관절염을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 개체를 치료하기에 유효한 양으로 개체에 주기적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본 발명은 활성 루푸스 관절염을 앓고 있는 개체의 치료에 사용하기 위한 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 추가로, 본 발명은 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 루푸스 관절염을 앓고 있는 개체의 치료에 사용하기 위한 양으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

라퀴니모드를 이용한 루푸스 관절염의 치료{TREATMENT OF LUPUS ARTHRITIS USING LAQUINIMOD}

본 출원은 2010년 3월 3일자로 출원된 미국 가출원 제61/339,355호의 우선권을 주장하며, 이 기초 출원의 전체 내용은 본원에서 참고로 원용된다.

본 출원서 전반에 걸쳐 제1저자 및 공개 년도 등이 다양한 공개공보에 언급되어 있다. 이들 공개공보에 대한 전체 인용문은 특허청구범위 직전의 참고 문헌 부문에 제시되어 있다. 참고 문헌 부문에 인용된 공개공보의 개시내용은 본원에 개시된 본 발명일 현재로서 당해 기술분야를 더욱 완전하게 설명하기 위해 전체가 본 출원서에서 참고로 병합되어 있다.

신체 관절의 염증 및 통증을 특징으로 하는 루푸스 관절염(lupus arthritis)은, 전신 홍반 루푸스(Systemic Lupus Erythematosus: SLE) 환자의 하위 모집단(subpopulation)에서 일어나는 합병증이며, 루프스 환자에서 관절 통증의 가장 공통적인 원인이다.

SLE는 광대한 임상적 다양성을 갖는 퇴행성 자가면역 질환이며, 서로 다른 방식으로 그 자체를 발현할 수 있으며, 환자, 및 감염된 신체 부위에 따라 다수의 합병증, 예를 들어 관절염, 관절통 및 근육통을 초래할 수 있다. SLE의 정확한 병인(etiology)은 아직 결정되지 않았지만, 호르몬 인자, 유전적 인자, 바이러스성 인자 및 환경적인 인자들이 상기 질병에 관여할 수 있다. SLE 유병률(prevalence)은 민족성 및 지리학적 영역에 따라 100,000명당 15 내지 50건의 발생률로 다양하다(Bevra, 2001). SLE는 가임 연령(15 내지 44세)의 여성에게서 가장 일반적이며, 여성에 대한 남성의 비율은 4.3 내지 13.6으로 다양하다(Petri, 2002). 사실상, 근골격계, 점막 피부계, 심장 혈관계, 신경계, 호흡계, 신장계, 안과 혈액계 및 소화기계를 포함한 모든 신체 계통이 관련되어 있을 수 있다.

SLE의 광대한 임상적 다양성 및 특발성 특성으로 인해, 특발성 SLE의 관리는 이의 특정 발현 및 중증도에 의존한다(The Merck Manual, 1999). 따라서 일반적으로 SLE를 치료하기 위해 제안된 약제들은 반드시 SLE로부터 유래하는 합병증, 예를 들어 루푸스 관절염의 모든 발현의 치료에 효과적이지 않다.

관절, 근육 및 그들의 지지 구조체는 환자의 53 내지 95%가 앓고 있는 SLE에 있어서 가장 공통적으로 관여된 계통이다(Wallace, 2007). SLE 환자의 90% 이상이 그들의 질병 과정 동안 언젠가 관절 및/또는 근육 통증을 경험할 것인 반면, SLE 환자 중에서 관절염의 유병률은 50% 이상으로 추정된다(Wallace, 2007).

미국 류마티스 학회(American College of Rheumatology)는, 임상 시험에서의 SLE의 정의를 운용하는 분류기구로서, 1982년에 11개의 기준을 확립하였고, 이는 1997년에 개정되었다. 전신 홍반 루푸스에 대한 미국 류마티스 학회 개정 분류 기준은 "압통, 종창 혹은 삼출(effusion)을 지니는 둘 이상의 말초 관절의 비미란성 관절염"으로 루푸스 관절염을 정의하고 있다.

루푸스 관절염은 왁싱(waxing) 혹은 점감(waning) 패턴으로 관절에서 통증, 경직성(즉, 뻣뻣함), 종창, 압통 및 흥분을 유발한다. 가장 자주 병이 나게 되는 관절은 손가락, 손목, 팔꿈치, 무릎, 발목 및 발가락 등과 같은 신체의 중간으로부터 가장 끝에 있는 부분이다. 아침에 깨어날 때의 일반적인 경직성(이는 날이 밝을수록 점차로 개선됨)은, 루푸스 관절염의 주된 특성이다. 그러나, 관절 통증은 그 날에 늦게 생길 수 있다.

루푸스 관절염에 있어서, 수개의 관절이 통상 관여되고, 염증은 신체의 양측면 상의 유사한 관절에 영향을 줄 것이다. 모든 크고 작은 관절이 영향받을 수 있다. 그러나, 류마티스 관절염과 비교해서, 루푸스 관절염은 덜 장애를 입히고, 관절의 파괴를 일으킬 가능성이 더 적다. 루푸스 관절염 환자의 10%보다 적은 수가 연골 및 뼈의 약화와 연관된 그들의 손 및 발의 변형을 전개시킬 것이다.

관절, 근육 및 그들의 지지 구조체는 SLE에서 가장 공통적으로 관련된 계통이지만, 오늘날까지 매우 적은 수의 임상 시험이 수행되었고, 치료에 대한 이 기관계 반응을 주로 평가하고 있었다.

루푸스 관절염에 대한 확정적인 치료 혹은 치유는 없다. 요법의 주된 목표는 증상을 완화시키고 기능을 개선하는 것이다. 미국 루푸스 재단에 따르면, 루푸스 관절염에 대한 현행 치료는 다음과 같은 5가지 기본적인 목표, 즉, 염증 저감, 면역계 억제, 상태의 갑작스런 재발(flare up)의 예방과 치료, 증상 제어 및 신체 및 기관에 대한 임의의 손상의 제한을 지닌다.

비스테로이드성 소염제(NSAID)류, 코르티코스테로이드류, 항말라리아제 및 다양한 면역억제 약물은 루푸스 관절염 환자의 진료 표준이다(Grossman, 2009). 관절 경직성 및 통증을 저감시키기 위하여, 저 충격 운동도 권장되어 왔다. 루푸스 관절염을 치료하는 이외에, 모든 수반되는 SLE 징후, 증상 및 합병증이 치료되어야 한다.

많은 환자들이 위에 열거한 표준 진료 약제에 반응하지 않거나, 단지 부분적으로만 반응하는 반면, 고용량의 코르티코스테로이드류 및 면역억제 요법은 부작용을 나타낼 수 있다. 활성 SLE와 동반되는 전염성 합병증 및 면역억제 약물에 의한 그의 치료는 SLE 환자에서 사망의 가장 공통적인 원인이다.

따라서, 루푸스 관절염의 치료를 위한 보다 양호한 유해-유익 프로파일을 지니는 대안적인 요법에 대한 명백한 필요가 있다.

본 발명은 활성 루푸스 관절염을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 라퀴니모드(laquinimod) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 개체를 치료하기에 유효한 양으로 상기 개체에 주기적으로 투여하는 단계를 포함한다.

또, 본 발명은 활성 루푸스 관절염을 앓고 있는 개체의 치료에 사용하기 위한 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

또한, 본 발명은 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성 루푸스 관절염을 앓고 있는 개체의 치료에 사용하기 위한 양으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 활성 루푸스 관절염을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 개체를 치료하기에 유효한 양으로 상기 개체에 주기적으로 투여하는 단계를 포함한다.

일 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 개체에서의 임상적 징후 또는 증상을 감소시키는데 유효하다. 다른 실시형태에서, 라퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염은 라퀴니모드 나트륨이다.

일 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적 투여는 경구 투여에 의해 이루어진다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여량은 0.5 내지 1.0 ㎎/day이다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여량은 0.5 ㎎/day이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여량은 1.0 ㎎/day이다.

일 실시형태에서, 상기 방법은 코르티코스테로이드류, 면역억제제, 항말라리아제, 비스테로이드성 소염약물, COX2 억제제의 투여를 추가로 포함한다.

일 실시형태에서, 상기 주기적 투여는 적어도 12주 동안 계속된다.

일 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 루푸스 관절염을 위한 단일요법으로서 투여된다. 다른 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 다른 루푸스 관절염 치료와의 부가 요법으로서 투여된다.

일 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적 투여는 개체의 종창 관절수(swollen joint count)를 저감시킨다. 다른 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적 투여는 개체의 압통 관절수(tender joint count)를 저감시킨다. 또 다른 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적 투여는 개체의 BILAG MSK 반응을 향상시킨다.

일 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적인 투여는 개체의 BILAG 점수를 향상시킨다.

일 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적 투여는 개체의 C-반응성 단백질 수준, 혈청 사이토카인 수준, 혈청 케모카인 수준 및/또는 항-dsDNA 수준을 낮춘다. 다른 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적 투여는 28 관절수(DAS28), 66 종창/68 압통 관절수(JC66/68)를 이용하는 개체의 질환 활성 점수를 저감시키고/시키거나 개체의 의사 종합 평가(physician global assessment: PGA) 점수를 저감시킨다.

일 실시형태에서, 상기 개체는 인간이다.

본 발명은 활성 루푸스 관절염을 앓고 있는 개체에서 해당 활성 루푸스 관절염을 치료하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 해당 개체의 활성 루푸스 관절염을 치료하기에 유효한 양으로 개체에 주기적으로 투여하는 단계를 포함한다.

또, 본 발명은 활성 루푸스 관절염을 앓고 있는 개체를 치료하는데 이용하기 위한 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

이상의 실시형태를 위하여, 본 명세서에 개시된 각 실시형태는 다른 개시된 실시형태의 각각에 적용가능한 것으로 상정된다.

파라미터 범위가 제공될 경우, 그 범위 내의 모든 정수 및 그의 십분의 일도 또한 본 발명에 의해 제공되는 것으로 이해된다. 예를 들어, "0.5 내지 1 ㎎/day"는 0.5 ㎎/day, 0.6 ㎎/day 등에서 1.0 ㎎/day까지를 포함한다.

라퀴니모드를 이용해서, 루푸스, 특히, 루푸스 관절염을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법이 개시되어 있다. 라퀴니모드는 경구 생체 이용률이 높은 신규한 합성 화합물로서, 다발성 경화증(Multiple Sclerosis: MS)의 치료를 위한 경구 제형으로서 제안되어 있었다(Polman, 2005; Sandberg-Wollheim, 2005). 라퀴니모드 및 그의 나트륨 염 형태는, 예를 들어, 미국 특허 제6,077,851호에 개시되어 있다. 루푸스 관절염에 대한 라퀴니모드의 효과는 보고된 바 없다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 라퀴니모드의 투여는 루푸스 관절염을 앓고 있는 개체를 치료하는데 유효하다.

라퀴니모드의 투여는 라퀴니모드가 경구 투여될 수 있고 면역억제제가 아니기 때문에 루푸스 관절염을 위한 기존의 치료에 비해서 유리하다. 또한, 라퀴니모드는 진료의 표준과 조합하여 이용될 경우 잠재적인 부가 효과에 기여하는 독특한 작용기전을 지닌다

용어

본원에서 이용되는 바와 같이, 본원에서 달리 언급하지 않는 한, 하기 용어들 각각은 후술하는 정의를 가져야 한다.

본원에서 이용되는 바와 같이, 밀리그램(㎎)으로 측정되는 바와 같은 라퀴니모드의 "양" 혹은 "투약량"(용량)은 제제의 형태에 관계없이 제제 중에 존재하는 라퀴니모드 산의 밀리그램을 의미한다. 따라서, "0.5㎎ 라퀴니모드의 투약량"은 제제의 형태에 관계없이 제제 중의 라퀴니모드 산의 양이 0.5㎎이라는 의미이다. 마찬가지로, "1㎎ 라퀴니모드의 투약량"은 제제의 형태에 관계없이 제제 중의 라퀴니모드 산의 양이 1㎎이라는 의미이다. 이와 같이 해서, 염의 형태, 예를 들어, 라퀴니모드 나트륨염의 형태일 경우, 0.5㎎ 라퀴니모드의 투약량을 제공하는데 필요한 해당 염 형태의 중량은 부가 염 이온의 존재로 인해 0.5㎎보다 클 것이다.

본원에서 이용되는 바와 같이, "라퀴니모드"는 라퀴니모드 산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다.

본원에서 이용되는 바와 같이, "활성 루푸스 관절염을 앓고 있는 개체"란, 활성 루푸스 관절염을 지닌 것으로 확정적으로 진단된 개체를 의미한다.

본원에서 이용되는 바와 같이, "관절 압통"은 관절/관절 조작의 수동 움직임에 대해서 혹은 압력에 의해 움직이지 않을 때 관절에서의 압통 및/또는 통증의 존재로서 정의된다.

본원에서 이용되는 바와 같이, "관절 종창"은 관절 가장자리를 따라 검출가능한 연조직 종창이다.

본원에서 이용되는 바와 같이, 라퀴니모드의 양을 언급할 때 "유효한"이란 과도한 유해 부작용(예를 들어, 독성, 과민증, 또는 알레르기 반응) 없이 목적으로 하는 치료 반응을 야기하기에 충분한 라퀴니모드의 양을 지칭하며, 이는 본 발명의 방식으로 사용되는 경우에 합리적인 유익/유해비와 같은 범위이다.

본원에서 이용되는 바와 같이, "치료하기"는, 예를 들어 질병의 억제, 퇴화, 또는 정지를 유도하거나, 질병의 중증도를 완화, 억제, 저해, 감소시키거나 또는 질병의 증상을 제거 또는 향상시키는 것을 포함한다.

본원에서 이용되는 바와 같이, 개체에서 질환의 진행 또는 질환 합병증의 "억제"(혹은 저해)는 개체에서 질환의 진행 및/또는 질환 합병증을 예방하거나 감소시키는 것을 의미한다.

본원에서 이용되는 바와 같이, 루푸스 관절염과 연관된 "증상"은 루푸스 관절염과 연관된 임의의 임상적 또는 실험적 발현을 포함하며, 이는 개체가 느끼거나 관측할 수 있는 것에 제한되지 않는다.

본원에서 이용되는 바와 같이, "영국 제도 루푸스 평가 그룹 지수(British Isles Lupus Assessment Group Index)" 또는 "BILAG" 지수는 의사의 '치료하려는 의지'의 원칙에 따라 발병된 전신 홍반성 루푸스(SLE)에서 임상적 질환 활성을 측정하기 위한 비준된 포괄적 전산 지수이다.

BILAG 평가는 97개의 변수로 이루어지며, 일부는 환자의 이력에 기반을 둔 것이고, 일부는 검사 소견에 기반을 둔 것이며, 기타 변수는 실험적/이미징 결과에 기반을 둔 것이다. 논점은 9개의 계통, 즉, 구조계, 점막 피부계, 신경정신계, 근골격계, 심폐계, 위장관계, 안과계, 신장계 및 혈액계 하에 그룹화된다.

상기 지수는 각각의 평가 이전에 이전 4주 이내에 단지 SLE 관련 질환 활성을 획득하려고 시도된다. 임상적 변수 각각은 하기와 같이 기록될 수 있다:

0. 부재.

1. 향상됨. 치료에서의 감소량을 고려하기에 충분하고, [평가 시 및 적어도 2주 동안 향상되거나, 최근 주 전체 기간 이내에 완전히 해결됨].

2. 동일함. 이전 4주에 비해 최근 4주 기간 이내에는 향상도 악화도 없거나, 향상이 향상 기준을 충족시키지 못함.

3. 악화. 이전 4주에 비해 최근 4주 기간 동안 악화됨.

4. 신규. (이전 4주에 비해) 최근 4주 기간 동안에 신규의 재발성 에피소드의 발생으로, 이는 향상된 것이 아님.

이들 변수 각각에 대한 점수 매김에 기초하여, 각 시스템에 대해 특이적인 소정의 알고리즘은 각 시스템에 대해 A 내지 E 범위의 질환 활성 점수를 제공한다:

등급 'A' = 높은 투약량의 스테로이드(경구용 프레드니솔론의 경우 1일 20㎎ 초과 또는 등가량, 또는 MP의 경우 500㎎ 초과에서 IV 펄스), 전신성 면역 조절제 또는 높은 투약량의 항응고제를 이용한 치료가 필요한 중증 질환 활성.

등급 'B' = 낮은 투약량의 경구용 스테로이드(프레드니솔론의 경우 1일 20㎎ 미만 또는 등가량), IM 또는 IA 스테로이드(MP의 경우 500㎎ 등가량), 국소용 스테로이드 또는 면역 조절제, 항-말라리아제 또는 증상 요법(예를 들어, NSAIDS)에 의한 치료가 필요한 중간 질환 활성.

등급 'C' = 경증 질환.

등급 'D' = 이전에는 영향을 받았지만 현재는 비활성 상태임을 나타낸다.

등급 'E' = 이러한 시스템은 결코 연관되어 있지 않다.

본원에서 이용되는 바와 같이, SLE 질환 활성 지수 "SLEDAI 2K"는 SLE 환자에서 질환 활성의 전반적인 평가로서 개발된 유효 툴(validated tool)이다. 이는 루푸스 연구 분야에서 전문가 그룹의 합의를 나타낸다. SLEDAI 2K는 9개 장기에서 24개 기술어(descriptor)(16개 임상 소견 및 8개의 실험실 척도)를 평가한다. 기술어는, 이분 점수(이전의 30일 이내에 존재유무)로 임상 중요성에 의거해서 주어진 상이한 가중치이다. 기술어는 활성 SLE에 기인되어야 하거나, 또는 그 밖에는, 점수는 아니어야 한다. SLEDAI 2K는 만성 손상이 아니라 현행 루푸스 활성을 평가하도록 의도되어 있다.

본원에서 이용되는 바와 같이, "사정관/의사 전반적 평가(Evaluator/physician Global Assessment, EGA)"는 시각적 상사 척도(visual analogue scale)이다. 이는 의사 주관적인 평가에 기초하여 활성 없음에서부터 질환 활성 악화까지 질환 활성을 측정한다. EGA는 매일 방문하여 수행한다(스크리닝은 제외함).

본원에서 이용되는 바와 같이, "환자 전반적 평가(Patient Global Assessment: PGA)"는 시각적 상사 척도이다. 이는 개체의 전반적인 건상 상태의 개체 인지도를 매우 양호 내지 매우 빈약으로 측정한다. 본원에서 이용되는 바와 같이, "유해사례"(adverse event) 또는 "AE"는 의약품이 투여되고 상기 치료와 인과 관계가 성립되지 않는 임상 시험 개체에서의 임의의 부적절한 의료적 발생을 의미한다. 따라서 유해사례는 연구용 의약품의 사용, 및 연구용 의약품과 관련이 있는 것으로 고려되는지의 여부와 일시적으로 관련이 있는 비정상적인 실험적 소견, 증상, 또는 질환을 포함한 임의의 바람직하지 못하고 의도하지 않은 징후일 수 있다.

본원에서 이용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 담체"는 과도한 유해 부작용(예를 들어, 독성, 과민증, 또는 알레르기 반응) 없이 인간 및/또는 동물이 사용하기에 적합한 담체 또는 부형제를 지칭하며, 이는 합리적인 유익/유해비와 동일한 정도이다. 이는 본 발명의 화합물을 개체에 전달하기 위한 약제학적으로 허용가능한 용매, 현탁제 또는 비히클(vehicle)일 수 있다.

투약과 관련하여, "BID"란 명칭은 매일 2회 투여되는 투약량을 나타낸다. "QD"란 명칭은 매일 1회 투여되는 투약량을 나타낸다.

쥐 모델을 이용하여 루푸스 발현에 대한 라퀴니모드의 효과를 시험하는 다수의 실험이 수행되었다(실시예 1.1 내지 1.4 참조). 그러나 인간에서 루푸스 관절염에 대한 라퀴니모드의 효과는 보고된 바가 없다. 따라서, 고무적인 이들 실험 결과에 기초하여, 임상 시험이 개시되어 있다(실시예 2 참조).

SLE를 위한 라퀴니모드의 사용은, 예를 들어, 미국 특허 제6,077,851호에서 이전에 제안된 바 있다. 그러나, 라퀴니모드가 본원 개시내용에 기초하여 SLE로부터 단독으로 발생하는 모든 합병증을 치료하기에 유효할 것이라는 것을 실험적 증거 없이는 어떤 누구도 명확하게 확립할 수 없다. 상기 '851 특허에는 본 발명과 관련된 SLE의 특정 하위 모집단에 대한 라퀴니모드의 사용이 개시되어 있지 않다. 즉, 상기 '851 특허에는 루푸스 관절염에 대한 라퀴니모드의 사용이 개시되어 있지 않다. 한편, 본 발명자들은 놀랍게도 라퀴니모드가 특히 루푸스 관절염의 치료에 유효하다는 것을 발견하였다.

본원에서 이용되는 바와 같이 라퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 망간, 구리, 아연, 알루미늄 및 철을 들 수 있다. 라퀴니모드의 염 제형 및 이를 제조하기 위한 방법은, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개공보 제2005/0192315호 및 PCT 국제 출원 공개공보 제WO 2005/074899호에 개시되어 있으며, 이들은 본 출원 내에 참고로 원용된다.

투약 단위는 단일 화합물 또는 그의 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다. 투약 단위는 정제, 캡슐제, 환제, 산제 및 과립제와 같이 경구 투약 형태로 제조될 수 있다.

라퀴니모드는 의도된 투약 형태에 대해 적절히 선택되고 통상적인 약학적 관행과 일관된 적당한 약학적 희석제, 증량제, 부형제, 또는 담체(본원에서는 약제학적으로 허용가능한 담체로서 일괄적으로 지칭됨)와의 혼합물로서 투여될 수 있다. 상기 단위는 바람직하게는 경구 투여에 적합한 형태이다. 라퀴니모드는 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합되어 정제, 캡슐제, 또는 리포솜의 형태로 동시 투여되거나, 응집된 산제로서 투여된다. 적당한 고체 담체의 예로는 락토스, 수크로스, 젤라틴 및 한천을 들 수 있다. 캡슐제 또는 정제는 용이하게 제형화될 수 있으며, 삼키거나 씹기 쉽게 제조될 수 있고; 기타 고체 형태로는 과립제 및 벌크형 산제를 들 수 있다. 정제는 적당한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 풍미제, 유동 유도제 및 용융제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 투약 단위 형태에서 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 락토스, 젤라틴, 한천, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소비톨, 미정질 셀룰로스 등과 같은 경구용으로 비독성이면서 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체와 조합될 수 있다. 적합한 결합제로는 전분, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토스와 같은 천연 당, 옥수수 전분, 아카시아 고무, 트래거캔스(tragacanth), 또는 알긴산나트륨과 같은 천연 및 합성 고무, 포비돈, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글라이콜, 왁스 등을 들 수 있다. 이들 단위 형태로 사용되는 윤활제로는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 스테아르산, 스테아릴푸마르산나트륨, 활석 등을 들 수 있다. 붕해제로는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 고무, 크로스카멜로스 나트륨(croscarmellose sodium), 나트륨 전분 글라이콜레이트 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다.

본 발명의 경구 투약 형태를 제형화하기 위해 사용될 수 있는 기법, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 구체적인 예는, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개공보 제2005/0192315호, PCT 국제 출원 공개공보 제WO 2005/074899호, 제WO 2007/047863호 및 제WO 2007/146248호에 개시되어 있다.

본 발명에 유용한 투약 형태를 제조하기 위한 일반적인 기법 및 조성물은 하기 참조문헌에 개시되어 있다: 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets ( Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). 이들 인용문헌들은 이들 전체가 본 출원 내에 참고로 원용된다.

본 발명은 하기 실험적 세부사항을 참고하면 더욱 잘 이해될 것이지만, 당해 기술분야의 숙련자들은 상세하게 기술된 특정 실험이 이하에 개시되어 있는 특허청구범위에서 더욱 상세하게 개시된 바와 같이 단지 본 발명을 예시하는 것으로 용이하게 인지할 것이다.

실험적 세부사항

실시예 1: 동물 모델에서 SLE에 대한 라퀴니모드의 효과의 평가

전신 홍반성 루푸스(SLE)는 결손 T-세포 매개 반응, 및 자신에 대해 반응하거나 변경된 자가 항원에 대해 반응하는 다양한 항체의 형성을 특징으로 하는 일반적인 자가면역 질환이다. SLE는 주로 항-DNA 항체의 존재를 특징으로 한다. 이들 자가 항체의 일부는 상응하는 자가 항원과 결합하여, 순환하는 혈액에서 또는 조직에서 직접 면역 복합체를 형성하며, 그 결과 중증 손상을 초래한다. 면역 복합체에 의해 유도되는 사구체 신장염은 사실상 SLE를 앓고 있는 환자에서의 주요 사망 원인이다. (NZBxNZW)F1은 항-dsDNA 항체(Ab), 단백뇨 및 면역 복합체 침착물(ICD)을 동시에 포함하는 SLE 유사 질환을 일으키는 루푸스 취약성 마우스이다. (NZBxNZW)F1 (NZB/W) 쥐 모델은 자생적 SLE의 특징이다.

수많은 연구에서, (NZBxNZW)F1 모델에서 라퀴니모드의 다양한 투약량의 SLE에 대한 효과를 평가하였다. 상기 연구는 또한 음성 대조군(물) 및 사이클로포스파마이드(CTX) 및 메토트렉세이트(MTX)를 포함한 양성 대조군을 포함하였다.

실시예 1.1: (NZBxNZW)F1 마우스 모델을 이용한 루푸스 발현에 대한 라퀴니모드, 사이톡산(CTX) 및 메토트렉세이트(MTX)의 효과

본 연구는 SLE의 쥐 모델에서 SLE의 면역 조절제인 라퀴니모드의 효과를 조사하고, 참고 물질인 CTX 및 MTX에 대한 치료 효과를 비교하였다. CTX는 루푸스의 가장 중증 형태의 질환 관리를 위한 진료 표준물질이 되었던 알킬화제이다. MTX는 암 및 자가면역 질환의 치료에 사용되는 항대사 약물이다. 이는 다이하이드로폴레이트 환원 효소의 억제를 통해 엽산의 물질대사를 억제함으로써 작용하고, 빠르게 증식하는 세포에서 DNA 합성을 차단한다. 이들 작용에는 면역 억제가 포함된다. CTX 및 MTX 둘 모두는 이전 연구에서 효능을 나타냈다.

쥐 SLE 모델의 특징 변화가 있는 시기에 치료를 시작하여 라퀴니모드 및 참조 화합물인 CTX 및 MTX를 치료 모드에 적용하였으며, 단백뇨(PU)는 80% 초과의 동물에 존재하고, 그 이후의 관측 및 치료 기간은 12주였다. 라퀴니모드는 매일 25㎎/㎏의 용량으로 경구 적용하였다. CTX는 주 1회 25㎎/㎏의 용량으로 복막내 적용하였다. MTX는 주 3회 마우스 당 35㎍으로 경구 적용하였다.

또한 체중 변화를 매주 기록하고, 실험이 끝날 무렵에는 신장 둘 모두를 보존하였으며, 이때 하나는 가능한 통상적인 조직 연구를 위한 것이고, 다른 하나는 사구체에서 면역 복합체 검출(ICD)을 위한 것이다. ICD의 평가는 점수 매김 및 이미지 분석에 의해 수행되었다.

80마리의 동물이 상기 연구에 포함되었다. 치료 기간 동안, 4마리의 동물이 죽었으며, 이중 비히클 처리군에서 2마리가 죽었고, MTX 처리군에서 다른 2마리가 죽었다.

PU 측정 이후의 질환의 중증도는 대조군(물 처리군, 비히클)에서 점진적인 증가를 나타냈지만, 상기 처리군과 비히클 처리군 사이의 실질적인 차이는 관측 8 내지 12주 정도에서 나타났다. 관측 12째, 라퀴니모드 및 CTX 치료가 단백뇨를 유의하게 감소시켰다(p<0.01 및 P<0.05: 각각 MW U 시험에 의한 것임).

실험이 끝날 무렵, 2가지 방법을 이용하여 ICD를 평가하였으며, 상기 2가지 방법에 의한 결과는 양호한 상관관계를 나타냈다(상관계수: 0.993). 면역 복합체 침착은 라퀴니모드 및 CTX에 의해 유의하게 억제되었다(각각 p<0.001 및 p<0.05). 이때 상기 결과는 마지막 주의 PU 데이터와 높은 상관관계가 있었다(ICD 및 PU의 그룹 평균 상관계수: 0.8199).

따라서, 라퀴니모드 및 참조 약물인 CTX는 쥐 SLE 모델의 신장에서 단백뇨 및 면역 복합체 침착을 유의하게 감소시켰다. MTX는 증상을 억제하지 못했다.

실시예 1.2: (NZBxNZW)F1 모델에서 SLE에 대한 라퀴니모드의 효능의 확인 - 용량 반응 연구

이는 라퀴니모드가 (NZBxNZW)F1 마우스에서 증상을 억제하는데 효과적인지를 결정하기 위한 생존 용량 반응 연구이다. 사용된 양성 대조군은 사이톡산이었다.

생후 7개월에 자생적 질환을 앓았던 71마리의 마우스(단백뇨에 의해 측정된 바와 같음)를 이들의 PU 점수에 따라 6개의 실험군(물, CTX, 0.2㎎/㎏의 라퀴니모드, 1.0㎎/㎏의 라퀴니모드, 5.0㎎/㎏의 라퀴니모드 및 25.0㎎/㎏의 라퀴니모드)으로 분류하였다.

물 및 라퀴니모드를 주 5일 동안 경구 투여하였다(마우스 당 200㎕). CTX는 주 1회 복막내 투여하였다(마우스 당 200㎕). 혈액 샘플은 1주, 5주, 15주 및 37주째에 수집하였다. 혈청 샘플은 항-dsDNA 항체의 검출을 위해 준비하였다. 치료 37주(257일) 후, 마우스를 희생시켰다.

상기 연구에 따르면, 라퀴니모드 치료가 NZB/W 마우스에서 질환의 임상적인 증상, 구체적으로는 단백뇨 및 항-dsDNA 수준을 억제하였으며, 그 결과 생존이 연장되는 것으로 나타났다. 라퀴니모드의 모든 용량에 의한 치료는 비히클 치료에 비해 단백뇨의 진행을 없앴지만, 1, 5 및 25㎎/㎏의 특정 용량에서는 양성 대조군인 사이클로포스파마이드(CTX)만큼 효과적이었다. 0.2㎎/㎖의 용량은 단백뇨를 없앴지만, 더욱 많은 용량과 비교할 때 그 동일한 수준까지 없애지 못했다. 항-dsDNA 수준의 관점에서, 시간이 지남에 따라 항체 수준에서의 용량 의존적 감소가 나타났다. 최종적으로, 모든 용량에서는 유의한 생존 연장을 초래하였다.

실시예 1.3: (NZBxNZW)F1 모델에서 SLE에 대한 라퀴니모드의 효능의 확인

본 연구에서는 CTX 및 비히클 처리 (NZBxNZZW)F1 마우스에 대해 라퀴니모드(0.2 및 5㎎/㎏)의 효과가 검토되었다.

생후 7개월에 자생적 질환을 앓았던 70마리의 마우스(단백뇨에 의해 측정된 바와 같음)를 이들의 PU 점수에 따라 4개의 실험군(물, CTX, 0.2㎎/㎏의 라퀴니모드 및 5.0㎎/㎏의 라퀴니모드)으로 분류하였다.

물 및 라퀴니모드를 주 5일 동안 경구 투여하였다(마우스 당 200㎕). CTX는 주 1회 복막내 투여하였다(마우스 당 200㎕). 혈액 샘플은 1주, 5주 및 11주째에 수집하였다. 혈청 샘플은 항-dsDNA 항체의 검출을 위해 준비하였다. 치료 13주 후, 마우스를 희생시키고, 이들의 신장에서의 면역 복합체 침착물을 평가하였다.

본 연구에 따르면, 단백뇨에 의해 측정되었을 때 라퀴니모드가 NZB/W 마우스에서 질환 진행을 없애는 것으로 확인되었다. 기타 종료점, 구체적으로는 항-dsDNA 수준 및 면역 복합체 침착물을 참고하는 경우, 5㎎/㎏에 의한 치료는 양성 대조군 CTX와 유사한 거동을 나타냈다. 제시된 낮은 용량(0.2㎎/㎏)에서의 치료는 단백뇨를 증가시켰지만 항-dsDNA Ab 역가(titer) 및 ICD를 억제하지 않았다.

실시예 1.4: MRL/lpr 루푸스 마우스 모델에서 라퀴니모드의 비-GLP형 생체내 평가

본 연구에서는 MRL/lpr 루푸스 마우스 모델에서 라퀴니모드의 효능이 평가되었다.

동물을 상기 연구에 등록한 시점에 이들의 소변 단백뇨가 200㎎/㎗ 미만에 도달할 때까지 상기 동물을 모니터링하였다. 주말을 제외하고 매일 동물에 1 또는 5㎎/㎏의 라퀴니모드, 100㎎/㎏의 마이코페놀레이트 모페틸(MMF, CellCept(등록상표), 또는 비히클(물 DDW)을 경구 투여하였다.

단백뇨, 발목 및 발의 직경, dsDNA 자가 항체 수준 및 생존은 상기 연구의 생존 부분(in-life portion) 동안에 모니터링되었다. 종결 시, dsDNA 자가 항체 수준을 결정하기 위해 혈액 샘플을 수확하였으며, 비장을 수확하고, 칭량한 후, 가공하여 비장세포를 분리하였으며, 이의 개수를 산정하였다. 신장, 폐, 피부, 림프절, 침샘 및 관절을 수확하고, 조직학적 검사를 위해 가공하고, 치료에 대한 조직 병리학 블라인드 실험(histopathologist blind)으로 점수매겼다.

전반적으로, 상기 실험의 생존 단계(in-life phase) 도중의 측정에서 라퀴니모드로 처리된 동물에서 용량 의존적 효능에 대한 경향이 존재하는 것 같았다. 상기 데이터에서의 높은 변이성(variability)으로 인해 몇몇 산발적인 시점을 제외하면 이들 경향이 유의하지 않았다. 신장의 조직 병리학적 분석에 따르면, 5㎎/㎏에 의한 치료에서는 비히클 치료에 비해 MMF 및 라퀴니모드 치료에 의해 신장 사구체 신장염에서의 유의한 감소가 나타났다. 유의한 차이가 폐 BALT 과형성증(hyperplasia)에 대해 MMF 치료군과 비히클 치료군 사이에서 검출되었다. 피부 또는 림프절의 피부 병리에 대한 임의의 시험 항목 치료의 효과가 없었다. 침샘 염증을 조직 병리학적 점수매김으로 평가하는 경우, 비히클 치료에 비해 MMF 및 5㎎/㎏ 라퀴니모드 치료에 의해 유의한 감소가 관측되었다. 비히클 대조군에 비해 라퀴니모드의 용량 둘 모두에서 골 흡수(bone resorption)에서의 유의한 감소가 관측되었다. 비히클 치료에 비해 5㎎/㎏에서의 라퀴니모드 치료에서 연골 손상에서의 유의한 감소가 검출되었다. 비히클 대조군에 비해 관절 염증에서의 유의한 감소가 관측되었다. 임의의 치료군 사이에서는 파누스(pannus)에서의 유의한 차이가 검출되지 않았다. 5㎎/㎏에서의 MMF 치료와 라퀴니모드 치료에는 유의한 차이가 관찰되었으며, 이는 시험 항목의 더욱 높은 용량 및 MMF 치료가 유사하다는 것을 보여준다. 더욱 높은 용량의 라퀴니모드가 더욱 낮은 용량에 비해 유의하게 낮은 점수를 초래함에 따라 침샘 염증에서의 유의한 감소가 나타났다. 관절 염증은 5㎎/㎏에서 비히클에 비해 라퀴니모드 치료에서 유의하게 감소하였다. 관절 파누스의 감소에 대한 경향이 존재하지만, 치료군들 사이의 관절 파라미터에서의 기타 유의한 차이는 없었다. 이러한 유의성의 결핍은 상기 데이터에서의 높은 변이성 정도에서 기인할 수 있다. 비장을 칭량한 후, 비장 세포를 분리하고 그 개수를 산정하였다. 이어 비장 세포를 전체 비장 세포의 백분율(%)로서 나타냈다. 비장의 무게는 모든 시험 항목 치료에 의해 감소 경향을 나타냈지만, 이러한 감소는 통계학적 유의성을 구현하지 못했다. 따라서 비장 세포수에서의 유의한 감소는 비히클에 비해 모든 치료에서 나타났다. 비장 세포를 전체 비장 세포의 백분율(%)로서 나타내는 경우, 5㎎/㎏에서 비히클에 비해 라퀴니모드 치료에 의해 비장 세포의 유의한 감소(%)가 검출되었다.

실시예 2: 임상 시험(단계 IIa) - 루푸스 관절염의 치료를 위한 라퀴니모드의 평가

다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약-대조 임상 시험이, 활성 루푸스 관절염을 지닌 전신 홍반 루푸스(SLE) 환자에서 라퀴니모드(0.5 ㎎/day 및 1 ㎎/day)의 안전성, 내약성, 바이오마터 및 임상 효과를 평가하도록 수행된다.

관절, 근육 및 그들의 지지 구조체가 SLE에서 가장 공통적으로 관여되는 시스템을 포함하지만, 오늘날까지 수행된 매우 적은 임상 시험이 치료에 대한 이 기관 반응의 평가에 초점을 두고 있다. SLE(예컨대, SLEDAI 2K 혹은 BILAG)에서 임상 시험에 종종 이용되는 유효한 성과의 척도는, 특이적이지 않거나 루푸스 관절염 활성 및 치료에 대한 그의 반응을 평가하기에 충분히 민감하지 않을 수도 있다. 이 연구는 기관 특이적 성과 척도 - 종창 관절 수를 이용해서 루푸스 관절염 활성을 평가한다.

FDA 지침(FDA, 2005)에 제시된 바와 같이, 이들 근골격 기관 특이적 발현은 BILAG 및 SLEDAI 2K 코어에 의해 포획되는 바와 같이, SLE의 일반적인 발현과 함께 평가된다.

연구 모집단 및 개체수

활성 루푸스 관절염을 지닌 대략 90명의 전신 홍반 루푸스 환자를 등록받는다(치료 부문(arm)당 대략 30명의 개체). 중퇴자는 대체되지 않는다.

연구 기간

전체 연구 기간은 20주까지이되, 스크리닝 기간은 2주까지이며, 치료 기간은 12주이고 추적 조사 기간은 4주이다.

연구용 의약품 및 투여

라퀴니모드/매칭 위약(matching placebo)

0.5㎎의 라퀴니모드 및/또는 매칭 위약을 함유한 캡슐제를 매일 1회 경구 투여하였다:

1. 0.5㎎ 라퀴니모드 부분 - 0.5㎎의 라퀴니모드 캡슐제 1정 및 매칭 위약 캡슐제 1정.

2. 1㎎ 라퀴니모드 부문 - 0.5㎎의 라퀴니모드 캡슐제 2정

3. 위약 부문 - 위약 캡슐제 2정

내포 기준/제외 기준

내포 기준

모든 개체는 하기 내포 기준 모두가 적격하다는 것을 충족시켜야 한다:

1. 개체는 SLE로 진단되며, 이들 개체는 스크리닝 방문 시기에 SLE에 대한 미국 류마티스 학회(American College of Rheumatology, ACR)의 적어도 4개의 분류 기준(1997년 개정)을 수행하였다. 모든 개체는 항핵 항체의 비정상적인 역가를 지녀야 한다. [개별 사례에 기초하여 스크리닝과 기준선 사이의 항핵 항체 또는 항-dsDNA를 재평가하는 것이 가능하다].

2. 이하의 모든 점에 의해 명백한 바와 같은 활성 루푸스 관절염 개체:

a. 스크리닝 및 기준선 방문 시 적어도 4개의 압통 관절과 4개의 종창 관절[평가된 28개 관절 중]

b. 스크리닝 및 기준선 방문 시 존재하는, 활성 활액막염 ≥ 1 일부 운동 기능 영역 손실을 지니는 관절에 의해 명백한 바와 같은 중간 혹은 중증의 관절염.

3. 개체는 18 내지 75세(18세 및 75세 포함) 사이여야 한다.

4. 개체는 서면의 고지에 의한 승낙(informed consent)을 제공할 의향이 있거나 제공할 수 있다.

제외 기준

하기의 임의의 사항은 개체가 상기 연구를 수행하지 못하도록 한다:

1. 스크리닝 방문 시 MDRD 식에 의해 산정된 바와 같은 30㎖/분/1.73㎡ 이하의 GFR.

2. 스크리닝 방문 시 8.5g/㎗ 미만의 헤모글로빈, 1,000/㎣ 미만의 호중성구, 또는 50,000/㎣ 미만의 혈소판을 갖는 개체.

3. 약물 유도 루푸스의 임의의 이전 진단.

4. 중증의 불안정 및/또는 진행성 CNS 루푸스를 앓고 있고/있거나 유의한 인지 장애와 관련이 있는 개체.

5. 병력, 건강 검진, 심전도(ECG), 실험실 시험 또는 이미징을 이용하여 결정된 바와 같이, 연구자의 의견 중에서 안전하고 완전한 연구 참여를 막는 임상적으로 유의하거나 불안정한 의료 및 수술 조건을 갖는 개체. 이러한 조건은 하기와 같다:

a. 연구 프로토콜에 의해 허용된 표준 치료에 의해 용이하게 조절되지 않은 심장 혈관 질환 또는 폐질환.

b. 대사적 질환 또는 혈액 질환.

c. 형 간염 항원(HBsAg) 또는 항-C형 간염 바이러스(항-HCV) 혈청 반응 양성 개체를 포함한 급성 또는 만성 간 질환의 임의의 형태.

d. 공지된 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 상태.

e. 공지된 활성 결핵을 앓고 있는 개체.

f. 스크리닝 시 전신성 감염.

g. 약물 및/또는 알코올 남용 이력.

h. 현재 주요 정신 질환.

6. 스크리닝 시 ALT 혹은 AST 중 하나의 혈청 증가량의 정상 상한치(ULN)가 2.5x 이상인 개체.

7. 스크리닝 시 직접 또는 전체 빌리루빈(bilirubin)의 정상 상한치(ULN)가 2x 이상인 개체.

8. 면역 억제 약물 또는 전신성 코르티코스테로이드류(흡입형 스테로이드류는 포함되지 않음)를 이용한 만성 치료가 필요한 SLE를 제외한 의료 조건.

9. 기저 세포암(완전히 절제됨)을 제외한 스크리닝으로부터 5년 이내에 악성 종양 이력을 갖는 개체.

10. 스크리닝 시점에 임신 또는 수유하거나, 연구 기간 동안에 이를 의도하는 여성.

11. 산아 제한의 허용 가능한 방법을 준수하지 않은 가임 가능성이 있는 여성[본 연구에서 산아 제한의 허용 가능한 방법은 다음과 같다: 불임 수술, 자궁내 장치, 경구용 피임약, 피임 패치, 지속성 주사용 피임약, 환자의 정관 절제, 이중 보호법(콘돔, 또는 살정자제(spermicide)가 구비된 격판(diaphragm))].

12. 경구 코르티코스테로이드류(예컨대, 프레드니솔론)으로 치료된 개체로서서, 스크리닝 전 4주 미만 이내에 이 치료를 개시한 자.

13. 기준선에서 프레드니솔론(혹은 등가물)을 1일당 10㎎ 초과량으로 치료받은 개체, 또는 코르티코스테로이드 복용 요법이 기준선 전 적어도 2주 동안 안정적이지 않은 자. [안정한 용량은, 기준선 전 적어도 2주 이내에, 5㎎ 이하의 프레드니솔론(혹은 등가물)이 증감하고, IV 혹은 IA 스테로이드 투여가 없는 것으로 정의됨].

14. MTX로 치료받은 개체로서, 스크리닝 전 12주 이내에 이 치료를 개시한 자.

15. 스크리닝 전 적어도 6주 동안 안정한 용량이 아니었던 자 혹은 1주당 20㎎ 초과 용량의 MTX으로 치료받은 개체.

16. 6-MP, AZA 혹은 MMF로 치료받은 개체로서, 스크리닝 전 12주 이내에 이 치료를 개시하였거나, 스크리닝 전 적어도 6주 동안 안정한 용량이 아니었던 자.

17. 스크리닝 시 안정한 용량이 아닌, 항말라리아제로 치료된 개체.

18. 기준선 전 2주 이내에 NSAID 또는 COX2 억제제로 새로운 연속 치료(3일 초과) 또는 연속 치료의 용량 변화.

19. 스크리닝 전 12주 이내에 사이클로스포린, IV Ig, 아바타셉트, 레플루노마이드, 혈장분리교환술(혈장phersis) 또는 임의의 생물학적 제제로 치료된 개체.

20. 스크리닝 전 24주 이내에 사이클로포스파마이드 또는 리툭시맙으로 치료된 개체.

21. 스크리닝 전 24주 이내에 임의의 연구용 약제를 투여받았던 개체.

22. 기준선 방문 전 2주(플루옥세틴의 경우에 1달) 이내에 CYP3A4의 억제제 사용.

23. 스크리닝 방문 전 2년 이내에 아미오다론의 사용.

24. 공지된 과민성 만니톨, 메글루민 또는 스테아릴 푸마르산 나트륨 등과 같이 연구 약제의 투여를 방해할 수 있는 공지된 약물 과민증.

25. 연구 방문의 계획된 일정 및 연구 절차를 따를 수 없는 개체.

연구 설계

이것은 활성 루푸스 관절염을 지닌 전신 홍반 루푸스 환자에서 라퀴니모드 2회 용량의 안전성, 내약성, 약동학, 바이오마커 및 임상효과를 평가하기 위한 단계 IIa의 무작위 이중맹검 위약 제어 연구이다. 본 연구는 활성 루푸스 관절염을 지닌 전신 홍반 루푸스 환자에서 2회 용량의 라퀴니모드(0.5㎎ 및 1㎎/day)의 바이오마커, 임상적 효과, 안전성 및 내약성을 평가한다. 본 연구는 또한 활성 루푸스 관절염을 지닌 전신 홍반 루푸스 환자에서 라퀴니모드(0.5㎎ 및 1 ㎎/day)의 바이오마커 및 임상 효과를 평가한다.

개체는 기준선 전 2주까지 연구 적격성에 대해 평가된다.

개체는 이하의 두 치료 부문 중 하나로 1:1비로 초기에 무작위로 분류된다:

1. 라퀴니모드 0.5㎎.

2. 매칭 위약.

1㎎ 라퀴니모드 용량군에 대한 등록은, 적어도 4주의 치료에서 완성된 적어도 10명의 개체의 데이터에 의거해서, 연구 안정성 위원회의 승인 후에 개시된다. 승인 시, 이하의 세 치료 부문 중 하나로의 무작위 분류는, 치료 부문 당 대략 30명의 개체의 전체적인 목표 등록에 도달할 수 있는 비율로 일어난다.

1. 라퀴니모드 0.5㎎.

2. 라퀴니모드 1㎎.

3. 매칭 위약.

개체들은 본 시험을 통하여 연구 프로토콜에 따라서 진료 약물의 그들의 안정적인 배경 표준을 유지하도록 한다.

스케쥴에 따른 클리닉 방문은 스크리닝 시, 기준선 및 2, 4, 8, 12 및 16주에 수행된다.

라퀴니모드/위약에 의한 치료는 12주 방문 시 중단되고, 추적 조사/연구 완료 방문은 16주에 수행된다. 12주 방문 전에 조기에 연구를 중단한 개체는 바람직하게는 치료 종결 방문 4주(28일) 내에 추적 조사 연구완료 방문에 참여한다.

안전성 혹은 기타 임의의 이유로 미리 계획되지 않은 방문은 이 연구 동안 언제든지 수행될 수 있다.

이 연구 기간 동안, 영국 제도 루푸스 평가 그룹 지수(BILAG) 점수, SLE 질환 활성 지수(SLEDAI 2K), 종창 및 압통 관절수, 환자 전반적 평가 점수(PGA), 사정관 전반적 평가 점수(EGA) 및 환자 통증 평가(PtP)는 통상의 안전성 실험실 및 의사 테스트, PK 분석 및 질환 관련 면역학적 시험/바이오마커에 부가해서 평가된다.

연구동안 허용된 동반 약물

허용된 동반 약물의 용량은 연구를 통해서(연구 프로토콜에서 정의된 바와 같이, 스크리닝으로부터 추적 조사 기간의 완료까지) 안정적으로 유지된다. 연구 치료 기간을 통해서 연구 프로토콜에 의해 허용되지 않은 SLE에 대한 임의의 새로운 의약/치료 혹은 용량은 주된 프로토콜 위반을 초래하여 치료 실패로서 간주된다. 연구 치료 기간을 통해서 연구 프로토콜에 의해 허용되지 않은 용량 혹은 용량 요법의 저감은 또한 주된 프로토콜 위반을 초래한다. 또한, 연구 치료 기간을 통해서 언제라도 임의의 새로운 생물학적 치료, 새로운 면역억제제 혹은 세포독성 약물, 혈장 성분채취 또는 개체에 투여된 IV-Ig는 치료 실패로 간주되어 조기 치료 중단으로 된다.

코르티코스테로이드류

경구 코르티코스테로이드류의 허용된 배경 용량(10㎎까지의 프레드니손/프레드니솔론 혹은 등가물)은 이 연구를 통해서 안정적으로 유지된다. 안정한 용량은 5㎎ 프레드니손/프레드니솔론(혹은 등가물)이 기준선에 비해서 변화됨에 따라서 정의된다. IV, IM 혹은 관절내(IA) 투약은 허용되지 않는다.

면역억제제

1. 연구 프로토콜(AZA, 6MP, MTX, MMF)에 의해 허용된 면역억제 치료는 연구를 통해서 안정적으로 유지된다. 치료 기간 동안 새로운 면역억제 혹은 세포독성 약물에 의한 치료는 조기 치료 중단을 초래하여, 치료 실패로서 간주된다. 치료 기간 동안 용량 증가는 치료 실패로 간주된다.

2. 임의의 새로운 생물학적 치료제(예컨대, 아바타셉트, 항-TNF, 리툭시맙 등)에 의한 치료는 주된 프로토콜 위반 및 치료 실패로 간주되어, 조기 치료 중단을 초래한다.

기타

1. 소염 약물(NSAID) 또는 COX2 억제제에 의한 치료는 이 시험 동안 안정적으로 유지된다. 치료 기간을 통한 새로운 치료 혹은 용량 변화는 치료 실패로 간주된다.

2. 비스테로이드성 소염약물(NSAID) 또는 COX2 억제제에 의한 치료는 시험 동안 안정적으로 유지된다. 치료 기간을 통하여 NSAID 또는 COX2 억제제에 의한 새로운 연속 치료(3일 초과)는 프로토콜 위반 및 치료 실패로 간주된다. 필요에 따른 치료(3일 이하의 연속 치료)는 허용된다.

3. 골 보호 요법(예컨대, 비스포스포네이트류)은 이 시험을 통해서 허용된다.

4. 치료 기간 동안에 CYP1A2 기질(예를 들어, 와파린)의 사용이 허용되지만, 이들 약제로 처리된 개체는 이들 효과의 가능한 감소 때문에 모니터링되어야 한다.

추적 조사 기간

모든 시도는, 추적 조사 기간을 통해서, 치료 기간 동안 처방된 배경 약물(예컨대, NSAID, COX2 억제제, 항말라리아제, 스테로이드류, 면역억제제) 및 기타 임의의 약물의 안정한 용량을 유지하도록 행해진다.

연구 동안 허용되지 않은 동반 약물

1. 상기 열거된 것 이외의 루푸스 관절염의 치료를 위한 어떠한 약물도 연구 과정 동안 허용되지 않는다.

2. 연구 치료 기간을 통한 SLE에 대한 구조 요법(프로토콜에 의해 허용되지 않은 임의의 새로운 약물/치료 혹은 용량 증가)은 주된 프로토콜 위반으로 되어, 치료 실패로서 간주된다. 연구 치료 기간을 통한 임의의 새로운 생물학적 치료 혹은 새로운 면역억제 또는 세포독성 약물, IV-Ig 혹은 혈장 성분채취는 치료 실패로서 간주되어 조기 치료 중단을 초래한다.

3. 연구 치료 기간을 통해 프로토콜에 의해 허용되지 않는 용량 혹은 용량 요법의 감소는 주된 프로토콜 위반으로 된다.

4. NSAID 또는 COX2 억제제에 의한 새로운 연속 치료(3일 초과)는 프로토콜 위반 및 치료 실패로서 간주된다.

5. CYP3A4의 억제제는 본 연구를 통해서(기준선 이전 2주에서 추적 조사 기간의 말기까지) 허용되지 않는다. 라퀴니모드의 치료 중단의 경우, 30일까지 CYP3A4 억제제인 약물을 피하도록 특별히 주의해야 한다.

PK 분석

약동학(PK)/모집단 PK 연구(PPK):

PK 평가를 위한 혈액 샘플은 모든 개체로부터 하기와 같이 수집한다: 방문 4주째 - 이하의 시기에 완전한 PK 프로파일: 투약 전, 및 투약 후 15분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간 및 24시간; 방문 2주째 및 12주째 - 투약 이전(최저 혈장 수준).

계획 및 안전성 정치 규칙의 모니터링

이하에 열거된 이벤트의 어느 것에 있어서도, 본 연구에서의 개체의 참여는 즉시 중단된다. 개체는 증상의 해소 혹은 안정화 또는 실험실 이상때까지 계속된다:

간기능 시험:

1. 이하의 것들 중 어느 하나와 조합하여, ALT 또는 AST의 3배 이상의 ULN까지의 임의의 증가:

a. 와파린으로 치료되지 않은 개체에 대한 INR의 1.5배 이상의 ULN 상승.

b. 와파린으로 치료된 개체에 대한 (통상의 표적 INR과 비교해서, 조사자 재량에 대해서) INR의 유의한 상승.

c. 총 빌리루빈의 2배 이상의 ULN의 상승(및 용혈의 증거 부족(상승된 망상적혈구수 혹은 저감된 합토글로불린)).

d. 오심, 구토, 열, 발진 혹은 호산구증가증의 악화의 발현과 함께 ALT 또는 AST의 3배 이상의 ULN의 임의의 증가.

e. 반복된 측정치가 2주 이상 지속되는, ALT 또는 AST의 5배 이상 8배 미만 수준의 ULN의 임의의 증가.

f. ALT 또는 AST의 8배 이상의 수준의 ULN의 임의의 증가.

혈액학적 이상(SLE 관련)

1. 호중구감소증 - 절대 호중구수 < 1000/㎣.

2. 혈소판감소증 - 2회 연속 방문 동안(적어도 2주 간격으로) PLT < 50, 000/㎣.

3. Hgb < 8 gr/DL - 2회 연속 방문(적어도 2주 간격으로).

철회 기준/치료 실패

1. 연구 동안 언제라도 기준선과 비교해서 종창 또는 압통 관절수의 증가가 50%인 개체는 연구로부터 철회 및 치료 실패로서 간주된다.

성과의 척도

반응 정의

BILAG MSK 반응은 기준선에서의 근골격 A 또는 B로부터 LOV에서의 C 혹은 D까지의 변화로서 정의된다.

BILAG 실질적인 응답자(Substantial Responder: SR)는 적어도 하나의 시스템이 기준선에서 A 또는 B라는 조건 하에 최종 관찰값(last observed value: LOV)에서의 모든 시스템이 C 또는 D/E인 것으로 정의된다.

SLEDAI 2K 반응 - 기준선에 비해서 적어도 4점의 SLEDAI의 감소

다음 중 어느 하나로서 정의된 의약/개입 발적(Interventional flare)

이전의 용량에 비해서 또는 기준선 또는 임의의 IV, IM 혹은 관절내 용량에 비해서 적어도 5㎎/day만큼의 스테로이드 증가.

NSAID 또는 COX2 억제제의 용량의 새로운 연속 치료(3일 초과) 혹은 투약량 증가.

이전의 용량에 비해서 또는 기준선에 비해서 면역억제제에 의한 새로운 치료 혹은 용량 증가.

생물학적 제제, IVIG 또는 혈장 성분 채취에 의한 치료

이전의 용량에 비해서 또는 기준선에 비해서 항말라리아제의 새로운 치료 혹은 용량 증가.

임상 효과 성과 척도

루푸스 관절염

1. 12주째의 종창 관절수의 변화

12주째의 종창 관절수의 기술적 통계자료(descriptive statistics)뿐만 아니라 기준선으로부터의 변화는 표 및 그래프의 형태로 치료군에 의해 제시된다.

2. 주 12주째의 압통 관절수의 변화

12주째의 압통 관절수의 기술적 통계자료뿐만 아니라 기준선으로부터의 변화는 표 및 그래프의 형태로 치료군에 의해 제시된다.

3. 12주째의 종창 및 압통 관절수의 변화

12주째의 압통 관절수 + 종창 관절수의 기술적 통계자료뿐만 아니라 기준선으로부터의 변화는 표 및 그래프의 형태로 치료군에 의해 제시된다.

4. 12주째의 BILAG 근골격(MSK) 반응의 비율 및 치료 실패의 결여

12주째에 BILAG MSK 반응하고 치료 실패를 경험하지 않은 무작위 모집단으로부터 산출된 개체의 수 및 백분율은 치료군에 의해 표 및 그래프의 형태 둘 모두로 제시된다.

루푸스 관절염은 관절 압통 및 종창을 특징으로 한다. 압통 및 팽창 관찰의 수는 루푸스 관절염 활성을 평가하는데 이용된다. "관절 압통"은 관절/관절 조작의 수동 움직임에 대해서 혹은 압력에 의해 움직이지 않을 때 관절에서의 압통 및/또는 통증의 존재로서 정의된다. "관절 종창"은 관절 가장자리를 따라 검출가능한 연조직 종창이다.

일반적 SLE

1. 12주째 실질적인 BILAG 응답자의 비율 및 치료 실패의 결여

12주째에 실질적인 BILAG 반응을 보이고 치료 실패를 경험하지 않은 무작위 모집단으로부터 산출된 개체의 수 및 백분율은 치료군에 의해 표 및 그래프의 형태 둘 모두로 제시된다.

2. 12주째 SLEDAI 2K 응답자의 비율 및 치료 실패의 결여

12주째에 SLEDAI 반응을 보이고 치료 실패를 경험하지 않은 무작위 모집단으로부터 산출된 개체의 수 및 백분율은 치료군에 의해 표 및 그래프의 형태 둘 모두로 제시된다.

3. 치료 기간 동안 언제든지 새로운 BILAG A 혹은 B를 갖는 개체의 비율

치료 기간(12주)을 통해서 임의의 시스템에서 새로운 BILAG A 또는 B를 경험한 무작위 모집단으로부터 산출된 개체의 수 및 백분율은, 치료군에 의해 표 및 그래프의 형태 둘 모두로 제시된다.

4. 치료 기간을 통하여 새로운 의약/개입 발적을 지니는 개체의 비율

치료 기간 동안 언제든지 새로운 의약 개입 발적을 보이는 무작위 모집단으로부터 산출된 개체의 수 및 백분율은 치료군에 의해 표 및 그래프의 형태 둘 모두로 제시된다.

5. 기준선에서부터 12주째의 환자 및 사정관 전반적 평가(PGA & EGA)까지의 변화

12주째의 PGA 및 EGA의 기술적 통계자료뿐만 아니라 기준선으로부터의 변화는 치료군에 의해 표 및 그래프의 형태로 제시된다.

6. SLEDAI 2K의 기준선으로부터의 변화

SLEDAI 2K의 기술적 통계자료뿐만 아니라 기준선으로부터의 변화는 시험주 및 치료군에 의해 표 및 그래프의 형태로 제시된다.

7. 항-dsDNA, C3, C4 및 CH50의 변화

항-dsDNA, C3, C4, CH50의 기술적 통계자료뿐만 아니라 기준선으로부터 변화는 시험 주 및 치료군에 의해 표 및 그래프의 형태로 제시될 것이다. 마찬가지로, 기준선에서의 정상으로부터 비정상으로 변이된 개체의 수 및 백분율은 시험주 및 치료군에 의해 표의 형태로 제시된다.

8. 12주째의 사이토카인 및 케모카인(혈청, PBMC의 상청액), 유전자 발현 및 세포 표면 마커(PBMC)

기준선으로부터의 변화뿐만 아니라 12주째의 바이오마커들의 기술적 통계자료는 시험군 및 치료군에서 표 및 그래프의 형태로 주 단위로 제시된다.

관절 압통과 종창 모두가 이분적 척도(종창 대 비종창 및 압통 대 비압통)이다.

육십팔(68)개의 관절이 모든 연구 방문(스크리닝, 기준선, 및 방문 2, 4, 8, 12 및 16주 포함)에서 종창에 대해서 조사된다. 이들 관절은 다음을 포함한다: 턱관절(n=2), 복장빗장(Sternoclavicular)(n=2), 견쇄관절(n=2), 어깨(R&L, n=2), 팔꿈치(R&L, n=2), 손목(R&L, n=2), 중수수지(Metacarpophalageal)(R&L X5, n=10), 엄지의 지절간(Interphalangeal of thumb)(n=2), 원위 지절간(distal interphalangeal)(n=2), 근위 지절간(Proximal interphalangeal) (n=8), 고관절(n=2), 무릎(R&L, n=2), 발목 격자(n=2), 발목 족근(ankle tarsus)(n=2), 중수지(metatarsophalangeal)(n=10), 엄지발가락의 지절간(n=2) 및 발가락의 근위/원위 지절간(n=8).

육십육(66)개의 관절이 모든 연구 방문에서 종창에 대해서 연구된다. 이들 관절은 다음을 포함한다: 턱관절(n=2), 복장빗장(n=2), 견쇄관절(n=2), 어깨 (R&L, n=2), 팔꿈치(R&L, n=2). 손목(R&L, n=2), 중수수지(R&L X5, n=10), 엄지의 지절간(n=2), 원위 지절간(n=2), 근위 지절간(n=8), 무릎(R&L, n=2), 발목 격자 (n=2), 발목 족근 (n=2), 중수지(n=10), 엄지발가락의 지절간(n=2) 및 발가락의 근위/원위 지절간(n=8).

스크리닝 및 기준선 방문시 (평가된 28개 관절 중에서) 적어도 4개의 압통 및 4개의 종창 관절을 지니는 개체가 본 연구에 적격이다.

환자 전반적 평가(PGA)는 시각적 상사 척도이다. 이는 매우 양호에서 매우 빈약까지의 개체의 전반적인 건강 상태의 개체 통찰력을 측정한다. PGA는 모든 방문에서(스크리닝 제외) 수행된다. 이는 기타 계획된 방문 활성/평가가 환자 관점에 대한 잠재적인 영향을 최소화하기 위하여 행해지기 전에, 임의의 방문에서 가능한한 빨리, 환자 전반적 평가가 수집되는 것이 중요하다.

사정관/의사의 전반적 평가(EGA)는 시각적 상사 척도이다. 이는 활성 없음에서 질환 활성 악화까지의 의사의 주관적 평가에 의거해서 질환 활성을 측정한다. EGA는 모든 방문에서(스크리닝 제외) 수행된다.

안전성 및 내약성 성과의 척도

안전성

1. 유해사례(AE)의 발병률, 빈도 및 중증도.

2. 임상적 실험값의 변화.

3. 생명 징후의 변화.

4. ECG의 변화.

유해사례의 발병률 및 빈도는 MedDRA 사전에 따른 시스템 오가닉 클래스(System Organ Class), 하이 레벨 그룹화 텀(High Level Grouped Term), 하이 레벨 텀(High Level Term) 및 바람직한 용어에 의해 제시된다.

내약성

1. 치료를 조기에 중단한 개체의 비율.

2. AE로 인해 치료를 조기에 중단한 개체의 비율.

3. 조기 치료 중단에 대한 시간.

4. AE로 인한 조기 치료 중단에 대한 시간.

내약성 분석은 연구를 수료하지 못한 개체의 수(%), 및 유해사례로 인해 연구를 수료하지 못한 개체의 수(%)에 기반을 두고 있다. 철회 시간은 Kaplan-Meier 곡선에 의해 제시된다.

결과

이 연구는 활성 루푸스 관절염을 지닌 전신 홍반 루푸스(SLE) 환자에서 위약과 비교해서 0.5㎎ 및 1.0㎎의 1일 용량의 라퀴니모드의 효능, 내약성 및 안전성을 평가한다.

0.5㎎ 또는 1㎎ 라퀴니모드의 1일 경구 투여는 위약의 투여와 비교해서 연구 기간 동안 개체의 종창 관절수를 저감시킨다.

0.5㎎ 또는 1㎎ 라퀴니모드의 1일 경구 투여는 위약의 투여와 비교해서 연구 기간 동안 개체의 압통 관절수를 저감시킨다.

0.5㎎ 또는 1㎎ 라퀴니모드의 1일 경구 투여는 위약의 투여와 비교해서 연구 기간 동안 개체의 BILAG MSK 반응을 향상시킨다.

0.5㎎ 또는 1㎎ 라퀴니모드의 1일 경구 투여는 위약의 투여와 비교해서 연구 기간 동안 개체의 BILAG 점수를 향상시킨다.

0.5㎎ 또는 1㎎ 라퀴니모드의 1일 경구 투여는 연구 기간 동안 개체의 C-반응성 단백질 수준, 혈청 사이토카인 수준, 혈청 케모카인 수준 및/또는 항-dsDNA 수준을 낮춘다.

0.5㎎ 또는 1㎎ 라퀴니모드의 1일 경구 투여는 연구 기간 동안 28 관절수(DAS28), 66 종창/68 압통 관절수(JC66/68)를 이용해서 개체의 질환 활성 점수를 저감시키고/시키거나 개체의 의사 종합 평가(PGA) 점수를 저감시킨다.

0.5㎎ 또는 1㎎ 라퀴니모드의 1일 경구 투여는 위약의 투여와 비교해서 잘 맞춤화되고 독성이 없다.

참고 문헌

Claims

활성 루푸스 관절염을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법으로서,
라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 개체를 치료하기에 유효한 양으로 상기 개체에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 상기 개체에서의 활성 루푸스 관절염의 임상적 징후 또는 증상을 감소시키는데 유효한 것인, 개체의 치료 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 라퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염은 라퀴니모드 나트륨인 것인, 개체의 치료 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적 투여는 경구 투여에 의해 이루어지는 것인, 개체의 치료 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여량은 0.5 내지 1.0 ㎎/day인 것인, 개체의 치료 방법.
제5항에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여량은 0.5㎎/day인 것인, 개체의 치료 방법.
제5항에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여량은 1.0 ㎎/day인 것인, 개체의 치료 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 코르티코스테로이드류, 면역억제제, 항말라리아제, 비스테로이드성 소염약물, COX2 억제제, 아바타셉트, 리툭시맙 및/또는 벨리무맙(belimumab)의 투여를 추가로 포함하는, 개체의 치료 방법.
제8항에 있어서, 상기 면역억제제는 아자티오프린, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 레플루노마이드, 사이클로스포린 또는 기타 칼시뉴린 억제제인 것인, 개체의 치료 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주기적 투여는 적어도 12주 동안 계속되는 것인, 개체의 치료 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 활성 루푸스 관절염을 위한 단일요법으로서 투여되는 것인, 개체의 치료 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 다른 활성 루푸스 관절염 치료와의 부가 요법으로서 투여되는 것인, 개체의 치료 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적 투여는 상기 개체의 종창 관절수(swollen joint count)를 저감시키는 것인, 개체의 치료 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적 투여는 상기 개체의 압통 관절수(tender joint count)를 저감시키는 것인, 개체의 치료 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적인 투여는 상기 개체의 BILAG MSK 반응을 향상시키는 것인, 개체의 치료 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적인 투여는 상기 개체의 BILAG 점수를 향상시키는 것인, 개체의 치료 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 인간인 것인, 개체의 치료 방법.
활성 루푸스 관절염을 앓고 있는 개체의 치료에 이용하기 위한 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성 루푸스 관절염을 앓고 있는 개체의 치료에 사용하기 위한 양으로 포함하는 약제학적 조성물.