MX2012010071A - Tratamiento de artritis por lupus usando laquinimod. - Google Patents

Abstract

Esta invención proporciona un método para tratar a un sujeto que padece de artritis por lupus activo que comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo efectiva para tratar el sujeto. Esta invención también proporciona laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso al tratar a un sujeto que padece de artritis por lupus activo. Esta invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso al tratar a un sujeto que padece de artritis por lupus.

Description

TRATAMIENTO DE ARTRITIS POR LUPUS USANDO LAQUINIMOD CAMPO DE LA INVENCION Esta invención proporciona composiciones y método para tratar a un sujeto que padece de artritis por lupus activo que comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo efectiva para tratar el sujeto ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La artritis por lupus, caracterizada por inflamación y dolor de las articulaciones del cuerpo, es una complicación que ocurre en una subpoblación de pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico (SLE, por su siglas en inglés) y es la causa más común de dolor de articulaciones en pacientes de lupus. . .

El SLE es una enfermedad autoinmunitaria debilitante de mayor diversidad clínica y puede manifestarse por sí misma en diferentes formas y llevar a un número de complicaciones, por ejemplo, artritis, artralgia, y mialgia, dependiendo del paciente y las partes del cuerpo afectadas. La etiología precisa de SLE aún no se - ha determinado, pero los factores hormonales, genéticos, víricos y ambientales pueden precipitar la enfermedad. La prevalencia de SLE varía a través de etnias y regiones geográficas con una tasa, de ocurrencia de 15 hasta 50 casos por 100,000 personas . (Bevra, 2001). El SLE es más común en mujeres, en edad fértil (15-44) con una relación mujeres a hombres que varia desde 4.3 hasta 13.6 (Petri, 2002). Virtualmente todos los sistemas corporales pueden involucrarse, incluyendo los sistemas musculoesquelético, mucocutáneo, cardiovascular, neurológico, respiratorio, renal, hematológico oftálmico y gastrointestinal. ' .

Debido a la gran diversidad clínica y naturaleza idiopática del SLE, el manejo de. SLE idiopático depende de sus manifestaciones específicas y severidad. (The Merck Manual, 1999) Por lo tanto, los medicamentos sugeridos para tratar el SLE generalmente no son' necesariamente efectivos para el tratamiento de todas las . manifestaciones de y complicaciones que resultan de SLE, por ejemplo, artritis por lupus.

Las articulaciones, músculos y sus estructuras de soporte son el sistema más comúnmente involucrado en el SLE, afectando al 53-95% de los pacientes (Wallace, 2007). Más del 90% de las personas con SLE experimentan dolor de articulación y/o muscular en algún momento durante el curso de su enfermedad, mientras que la prevalencia de artritis entre pacientes con SLE se estima como arriba del 50% ( allace, 2007) .

El Colegio Americano de Reumatologia establece once criterios en 1982, que se revisaron en 1997, como un instrumento clasificatorio para poner en práctica la definición de SLE en ensayos clínicos. Los Criterios de Clasificación Revisados del Colegio Americano de Reumatologia para Lupus Eritematoso Sistémico, define que la artritis por lupus es "artritis no erosiva de dos o más articulaciones periféricas, con sensibilidad, hinchazón, o derrame." La artritis- por . lupus causa dolor, entumecimiento, hinchazón, sensibilidad, y calentamiento en las articulaciones en un patrón creciente y decreciente. Las articulaciones más . frecuentemente afectadas son las más alejadas de la mitad del cuerpo, tales como · los dedos, muñecas, codos, rodillas, tobillos, y dedos de los pies. El entumecimiento general durante el levantado en la mañana, que mejora gradualmente, conforme transcurre el día, es una característica clave de la artritis por lupus. Sin embargo, el dolor de articulación puede ocurrir más tarde en el día.

En la artritis por lupus, están usualmente involucradas varias articulaciones, y la inflamación afectará articulaciones similares en ambos lados del cuerpo. Pueden afectarse todas las articulaciones mayores y menores. En comparación con la artritis reumatoide, sin embargo, la artritis por lupus es menos incapacitante y menos probable que cause destrucción de las articulaciones. Menos del 10% de personas con artritis .por lupus desarrollarán deformaciones de sus manos y pies asociado con debilitamiento del cartílago y hueso.

Aunque las articulaciones, músculos y sus estructuras de soporte son el sistema más comúnmente involucrado en el SLE, muy pocos ensayos clínicos, realizados a la fecha, evalúan primariamente esta respuesta del sistema de órgano al tratamiento.

No hay un tratamiento o cura definitiva para la artritis por lupus. Los puntos principales de la terapia son aliviar síntomas y mejorar la. función. De acuerdo con la Fundación para el Lupus de América, el tratamiento actual para artritis por lupus tiene cinco puntos básicos: reducir la inflamación, suprimir el sistema inmunitario, prevenir y tratar los rebrotes de la afección, controlar síntomas y limitar cualquier daño al cuerpo y los órganos.

Los anti-inflamatorios no esferoidales (NSAIDs, por sus siglas en inglés), , corticosteroides , antipalúdicos y una variedad de medicamentos inmunosupresores son el estándar de cuidado para pacientes con artritis por lupus (Grossman, 2009) . Para reducir · el entumecimiento y dolor de la articulación, también se ha recomendado ejercicio de bajo impacto. Aparte del tratamiento de la artritis, por- lupus, se tratarían todas las señales, síntomas y complicaciones de SLE acompañantes.

Aunque muchos pacientes fallan para responder o sólo responden parcialmente al. estándar de medicamentos de cuidado enlistados anteriormente, el uso a largo plazo de altas dosis de corticosteroides y 'terapias inmunosupresoras puede tener efectos colaterales profundos. Las complicaciones infecciosas coinciden con SLE activo y su tratamiento con medicamentos inmunosupresores es la causa más común de muerte en pacientes con SLE.

Hay, por lo tanto, una necesidad definida para terapias alternativas con mejores perfiles de riesgo/beneficio para el tratamiento de artritis por lupus.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método para tratar a un sujeto que padece de artritis por lupus activo que comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo efectiva para tratar el sujeto.

Esta invención también proporciona laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso al tratar a un sujeto que padece dé artritis por lupus activo.

Esta invención proporciona además una composición farmacéutica que- comprende una cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso al tratar a un sujeto que padece de artritis- por lupus.

' - ' DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método para tratar a un sujeto que padece de artritis por lupus activo que comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo efectiva para tratar el sujeto.

En una modalidad, la cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es efectiva para reducir una señal o síntoma de artritis por lupus activo en el sujeto. En otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable de laquinimod es laquinimod sódico.

En una modalidad, la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se efectúa oralmente. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 0.5-1.0 mg/día. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 0.5 mg/día. Aún en otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 1.0 mg/día.

En una modalidad, el- método comprende además la administración de corticosteroides, inmunosupresores, fármacos anti-malaria, fármacos anti-inflamatorios no esferoidales e/o inhibidores C0X2.

En una modalidad,, la administración periódica continua por al menos 12 semanas.

En una modalidad, el laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra como monoterap.ia para artritis por lupus. En otra modalidad, el laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra como terapia adjunta con otro tratamiento de artritis por lupus.

En una modalidad, la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo reduce el conteo de hinchazón de articulación del sujeto. En otra modalidad, la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente . aceptable del mismo . reduce el conteo de sensibilización de articulación del sujeto. Aún en otra modalidad, la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo mejora la respuesta a BILAG MSK del sujeto.

En una modalidad, ' la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo mejora el registro BILAG del sujeto.

En una modalidad, la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo disminuye el nivel de Proteina Reactiva C, nivel de citoquina en suero, nivel de quimiocina en suero y/o nivel de anti-dsADN del sujeto. En otra modalidad, la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo reduces el Registro de Actividad de Enfermedad del sujeto usando 28 conteos de articulación (DAS28) , 66 conteos de hinchazón/68 articulación sensibilizada (JC66/68) y/o reduce el registro de evaluación global por el médico del sujeto (PGA) En una modalidad, el sujeto es humano.

Esta invención también proporciona un método para tratar artritis por lupus activo en un sujeto que padece de esta que comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo efectiva para tratar la artritis por lupus activo en el sujeto.

Esta invención también proporciona laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso al tratar a un sujeto qué padece de artritis por lupus activo.

Esta invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable 'del mismo para uso al tratar a un sujeto que padece de artritis por lupus.

Por las modalidades precedentes, cada modalidad descrita en la presente se contempla cómo que es aplicable a cada una de la otra modalidad descrita.

Se entiende que donde se proporciona un. intervalo de parámetro, todos los enteros dentro de tal intervalo, y décimos de los mismos, también . se proporcionan por la invención. Por ejemplo, "0.5-1 mg/dia" incluye 0.5 mg/dia, 0.6 mg/dia etc. hasta 1.0 mg/dia.

Se describe un método para tratar a un sujeto que padece de lupus, específicamente, artritis por lupus, usando laquinimod. El laquinimod es un compuesto sintético novedoso con alta biodisponibilidad oral que se ha sugerido como una formulación oral para el tratamiento de Esclerosis múltiple (MS), (Polman, 2005; Sandberg-Wollheim, 2005). El laquinimod y su forma de sal de sodio se describen, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. No. 6,077,851. Los efectos del laquinimod en artritis por lupus no se han¦ reportado . Como se describe en la presente, la administración de laquinimod es efectiva para tratar el sujeto que padece de artritis por lupus.

La administración de laquinimod es ventajosa- sobre el tratamiento existente para artritis por lupus debido a que el laquinimod puede, administrarse oralmente y no es un inmunosupresor . Además, el laquinimod tiene un mecanismo de acción único que contribuye a potenciar el efecto aditivo cuando se usa en combinación con estándar de cuidado.

Términos Como se usa en la presente, y a menos que se establezca de otra manera, cada uno de los siguientes términos deberá tener la definición establecida enseguida.

Como se usa. en la. presente, una "cantidad" o "dosis" de laquinimod como se . mide en miligramos se refiere a los miligramos de ácido laquinimod presente en la preparación, sin tener en cuenta .la forma de la preparación. Por lo tanto, una "dosis de 0.5 mg de laquinimod" significa que la cantidad de ácido laquinimod en la preparación es 0.5 mg, sin tener en cuenta la forma de la preparación. Similarmente, una "dosis de 1 mg de laquinimod" significa que la cantidad de ácido laquinimod en la preparación es 1 mg, sin tener en. cuenta la forma de la preparación. De esta manera, cuando en la forma de una sal, por ejemplo una sal de laquinimod sódico, el peso de la sal que se forma necesariamente . para proporcionar una dosis de 0.5 mg de laquinimod seria mayor que 0.5 mg debido a la presencia del ion de sal adicional.

Como se usa en la presente, "laquinimod" significa ácido laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Como se usa en la presente, "un sujeto que padece de artritis por lupus activo" significa un sujeto quien se ha diagnosticado afirmativamente que tiene artritis por lupus activo. ' Como se usa en la presente, "sensibilización de articulación" se define como la presencia de sensibilización y/o dolor en la articulación en descanso con. presión o en movimiento pasivo de la manipulación articulación/articulación.

Como se usa en la presente, "hinchazón de la articulación" es hinchazón del tejido suave que es detectable a lo largo de los márgenes de la articulación.

Como se usa en la presente, "efectiva" cuando se refiere a una cantidad de laquinimod se refiere a la cantidad de laquinimod que es suficiente para proporcionar una respuesta terapéutica deseada sin efectos colaterales adversos indebidos (tal como toxicidad, irritación, o respuesta alérgica) en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable cuando se usa en la manera de esta invención.

Como se usa en la presente, "tratamiento" abarca, por ejemplo, inducir inhibición, regresión, o inmovilidad de un trastorno, o hacer más 'lento, suprimir, inhibidor, reducir la severidad de, eliminar, o aminorar un síntoma del trastorno.

Como se usa en la presente, "inhibición" del progreso de la enfermedad o complicación de la enfermedad en un sujeto significa prevenir o reducir el progreso de la enfermedad y/o complicación de la enfermedad en el sujeto.

Como se usa en la presente, un "síntoma" asociado con artritis por lupus . incluye cualquier manifestación clínica o de laboratorio asociada con artritis por lupus y no se. limita a la que el sujeto puede sentir u observar.

Como se usa en la presente, "El índice del Grupo de Evaluación de Lupus de las Islas Británicas" o índice "BILAG" es un índice computarizado comprensivo validado para medir la actividad de enfermedad clínica en Lupus Eritematoso Sistémico (SLE) , que se desarrolló de acuerdo con el principio de la ^intención de tratar' del médico.

La evaluación BILAG consiste de 97 variables, alqunas basadas en la historia del paciente, algunas en hallazgos de examen y otras en resultados de laboratorio/formación de imágenes. Las cuestiones se agrupan bajo nueve sistemas: Constitucional, Mucocutáneo, Neurosiquiátrico, Musculoesquelético, Cardioréspiratori.o, Gastrointestinal, Oftálmico, Renal y. Hematológico .

El índice intenta capturar . sólo la actividad de la enfermedad relacionada con. SLE en las 4 semanas previas antes de cada evaluación. Cada una de las variables clínicas puede registrarse como: 0. Ausente . 1. Mejorada. Suficiente para considerar la reducción en terapia y [mejora presente en la evaluación y por al menos 2 semanas o completamente resuelta dentro de la última semana completa] . 2. Igual. No hay mejora y no hay deterioro dentro de las últimas. 4 semanas comparado con las 4 semanas previas o la mejora no reúne' los criterios de mejora. 3. Peor. Deterioro durante las últimas 4 semanas comparado con las 4 semanas previas. 4. Nuevo. Episodio nuevo o recurrente durante las últimas 4 semanas (comparado con las 4 semanas previas) , que no se mejora.

Con base en el registro de cada una de estas variables, un algoritmo previamente definido, especifico para cada sistema, proporciona un registro de actividad de enfermedad en el intervalo desde A hasta E para cada sistema: Grado 'A' = actividad de enfermedad severa que requiere tratamiento con alta dosis de esteroides (>20mg/dia prednisolona oral o equivalente o pulso IV >500 mg MP) , inmunomoduladores sistémicos o alta dosis de anticoagulación Grado 'B' = actividad de enfermedad moderada que requiere tratamiento con baja dosis de esteroides orales (<20mg/dia prednisolona o equivalente), esteroides IM o -IA (equivalente a MP<500 mg) , esteroides tópicos o inmunomoduladores, terapia antimalaria o sintomática (per ejemplo NSAIDS) .

Grado 'C = enfermedad moderada'.

Grado ?' = indica . previamente afectado pero actualmente inactivo .

Grado '?' = este sistema nunca se ha involucrado.

Como se usa en la. presente,. índice de actividad de enfermedad SLE "SLEDAI 2K" es una herramienta de validación desarrollada como una' evaluación global de actividad de enfermedad en pacientes con SLE. Representa el consenso de un grupo de expertos en el campo de la investigación del lupus. El SLEDAI 2K ' evalúa 24 descriptores (dieciséis manifestaciones clínicas y ocho mediciones de laboratorio) en 9 sistemas de órganos. Los descriptores se dan en pesos diferentes, con base en la importancia clínica, con registro dicotómico (presente/no presente dentro de los 30 días previos). Un descriptor deberá atribuirse a SLE activo o de otra manera no sería registro. El SLEDAI 2K se pretende que evalúe la actividad de lupus actual y no daño crónico.

Como se usa en la presente, "Evaluación Global Evaluador/Médico (EGA)" es una Escala Análoga Visual. Mide la actividad de la enfermedad con · base en la evaluación subjetiva del médico a partir de nada activo hasta actividad de enfermedad empeorada. La EGA se realiza en cada visita (excepto para selección) .

Como se usa en la presente, "Evaluación Global del Paciente ( PGA) " es una- Escala Análoga Visual.' Mide la percepción del sujeto de su condición de salud general, desde muy bien hasta muy pobre. Como se usa en la presente, un "evento adverso" o "AE (por sus siglas en inglés )" significa cualquier ocurrencia médica perjudicial en un ensayo clínico objetivo que administra un producto medicinal y que no tiene una relación causal con' el tratamiento. Un evento adverso puede por lo tanto ser cualquier señal desfavorable y no planeada incluyendo un hallazgo de laboratorio anormal, síntoma, o enfermedades temporalmente asociadas con el. uso de un producto medicinal en investigación, si o no se considere relacionado con el producto medicinal en investigación.

Como se usa en . la presente, "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o excipiente que es apropiado para uso con humanos y/o animales sin efectos colaterales adversos indebidos (tal como toxicidad, irritación, y respuesta alérgica) en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable. Puede ser un solvente, agente de suspensión o vehículo farmacéuticamente aceptable, para suministrar los compuestos actuales al sujeto.

Cuando se refiere a dosificación, la designación "BID" indica que la dosis se administra dos veces al día. La designación "QD" indica que la dosis se administra una vez al día .

Se condujeron un número de experimentos de prueba para los efectos de laquinimod en manifestaciones de lupus usando modelos murinos. (Ver Ejemplos 1.1-1.4 ) Sin embargo, los efectos de laquinimod en artritis por lupus en humanos no se han reportado. Por lo tanto, con base en los resultados alentadores de estos experimentos, se inicia un ensayo clínico (Ver Ejemplo 2) .

El uso de laquinimod para SLE se ha sugerido previamente en, por ejemplo, Patente de E.U.A. No. 6,077,851. Sin embargo, sin evidencia empírica, . no puede establecerse afirmativamente que el laquinimod será efectivo para el tratamiento de todas las complicaciones que resultan de SLE con base en esta descripción sola. La patente 851 no describe el uso d*e laquinimod para la sub-población particular de SLE relevante para la invención actual. Esto es, la patente '851 no describe el uso de laquinimod para artritis por lupus. Por otro lado, los inventores han encontrado sorprendentemente que el laquinimod es particularmente efectivo para el tratamiento de artritis por lupus.

Una sal farmacéuticamente aceptable de laquinimod como se usa en esta solicitud incluye litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, manganeso, cobre, zinc, aluminio y hierro. Las formulaciones de sal de - laquinimod y los procesos para preparar las mismas se describen, por ejemplo, en la Publicación de Solicitud de Patente E. U. A. No. 2005/0192315 y Publicación de Solicitud Internacional PCT No. WO 2005/074899, que se Incorporan por 'ello para referencia en esta solicitud.

Una unidad de dosificación puede comprender un compuesto sencillo o mezclas de compuestos del mismo. Una unidad de dosificación puede prepararse para formas de dosificación orales, tal como comprimidos, cápsulas, pildoras, polvos, y gránulos.

El laquinimod puede administrarse en mezcla con diluyentes, agentes de dilución, excipientes, o portadores farmacéuticos apropiados (colectivamente referidos en la presente como un portador farmacéuticamente aceptable) seleccionados apropiadamente con respecto a la forma pretendida de administración¦ y consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales. La unidad está preferiblemente en una forma apropiada para administración oral. El laquinimod puede administrarse solo pero generalmente se mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable, y se coadministra en la forma de un comprimido o cápsula, liposoma, o como un polvo aglomerado. Los ejemplos de portadores sólidos apropiados, incluyen lactosa, sacarosa, gelatina y agar. La cápsula o comprimidos pueden formularse fácilmente y pueden hacerse fácilmente para tragarse o masticarse; otras formas sólidas incluyen gránulos, y polvos en volumen. Los comprimidos pueden contener aglutinantes, lubricantes, agentes. de desintegración, · agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores del flujo, y agentes de fusión apropiados-. Por ejemplo, para administración oral en la forma de unidad de dosificación de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un portador inerte, farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral, tal como lactosa, gelatina, agar, almidón, sacarosa, glucosa, metil celulosa, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina y similares. Los aglutinantes apropiados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, almidón .de maíz, gomas naturales y sintéticas tal como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, povidona, carboximetilcelulosa , polietilen glicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en' estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, ácido esteárico, fumarato de sodio estearilo, talco y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio y similares.

Los ejemplos específicos de las técnicas, portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden usarse para formular formas de dosificación orales de la presente invención se describen, por ejemplo, en la Publicación de Solicitud de Patente E.U.A. No. 2005/0192315, Publicaciones de' Solicitud Internacional PCT Nos. O 2005/074899, WO 2007/047863, y WO 2007/146248.

Las técnicas y composiciones generales para hacer formas de dosificación útiles en la presente invención se describen en las siguientes referencias: ' 7 Modern Pharmaceutics , Capítulos 9 y 10 (Banker &' Rhodes, Editor.s, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets (Lieberman et al., 1981) ; Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2a Edición (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa . , 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds . , 1992); Advances in . Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds . , 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Form (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: T.herapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds . ) ; Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). Estas referencias en su totalidad se incorporan por ello para referencia en esta solicitud.

Esta invención se entenderá mejor por referencia a los Detalles Experimentales que siguen, pero aquellos expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los experimentos' específicos detallados sólo son ilustrativos de la invención como se describe más completamente en las reivindicaciones que siguen posteriormente.

Detalles Experimentales EJEMPLO 1: Evaluación Del Efecto de Laquinimod Para SLE En Modelos de Animal El Lupus Eritematoso Sistémico (SLE) es un trastorno de autoinmunidad generalizado caracterizado por respuestas mediadas por la célula T defectuosas y la formación de una variedad de anticuerpos que reaccionan a si mismo o auto-antígenos alterados. El SLE está caracterizado principalmente por la presencia de anticuerpos anti-ADN. Algunos de estos auto-anticuerpos se combinan con los correspondientes auto-antígenos, formando complejos inmunitarios, ya sea en la sangre circulante o directamente en los tejidos, lo que resulta en daño severo. La glomerulonefritis inducida por complejos inmunitarios es de hecho la causa principal de muerte en pacientes con SLE. (NZBxNZW) Fl son ratones propensos al lupus, que desarrollan una enfermedad tipo SLE induciendo espontáneamente -anticuerpos anti-dsADN (Abs) , proteinuria y Depósitos de Complejo Inmunitario (ICD, por sus siglas en inglés). El modelo murino (NZBxNZW) Fl (NZB/W) es un distintivo del SLE.

En un número de estudios, se evaluaron el efecto de varias dosis de laquinimod en el modelo (NZBxNZW) Fl para SLE. Los estudios también incluyen' un control negativo (agua) y controles positivos incluyendo ciclofosfamida (CTX) y metotrexato (MTX) .

Ejemplo 1.1 - Efecto de Laquinimod, Citoxan (CTX), y Metotrexato (MTX) en manifestaciones de lupus usando el modelo de ratón (NZBxNZW) Fl Este estudio investiga el efecto .de laquinimod, un inmunomodulador de SLE en un modelo murino de SLE y compara el efecto de tratamiento para sustancias de referencia CTX y MTX. CTX es un agente alquilante que se ha vuelto el estándar de cuidado para el. manejo de la enfermedad de la mayoría de formas severas de lupus. MTX es un fármaco antimetabolito usado en el tratamiento de cáncer y enfermedades autoinmunitarias . Actúa al inhibir el metabolismo de ácido fólico por medio de la inhibición de dihidrofolato reductasa y bloquea la síntesis del ADN en células proliferadas rápidamente. Estas acciones', incluyen inmunosupresión . Tanto CTX como MTX han mostrado eficacia en estudios previos.

El laquinimod y los compuestos de referencia CTX y MTX se aplicaron en modo terapéutico, iniciando el tratamiento al momento cuando ' la característica, cambia de modelo de SLE de murino, se presentó proteinuria (PU) en > 80% de los animales, y la observación y periodo de tratamiento despué de esto fue 12 semanas., Se aplicó laquinimod p.o diariamente, en una dosis de 25 mg/kg. Se aplicó CTX una ve a la semana en una dosis de 25 mg/íg i.p. Se aplicó MTX veces a la semana p.o. a 35ug/ratón.

También, se registraron los cambios en el peso corporal semanalmente y al final del experimento, se conservaron ambos ríñones, uno para histología ' convencional posible y uno para detección de complejo inmunitario *ICD) en glomérulos. Se realizó la evaluación de ICD por marcador y por análisis de imágenes . ¦ Estuvieron involucrados 80 animales en el. estudio. Durante el periodo de tratamiento murieron 4 animales, 2 del grupo tratado con vehículo y 2 del grupo tratado con MTX.

La severidad de la enfermedad seguida de la medición PU muestra un incremento gradual en el grupo de control (tratado con agua, vehículo) , pero diferencia sustancial entre los grupos tratado y vehículo desarrollada alrededor de . la semana 8-12 de observación. En la semana 12 de observación, el tratamiento con laquinimod y CTX disminuye significativamente la proteinuria (p < .01 y P < 0.05 por PM de prueba respectivamente) .

Al final del experimento se evaluó el ICD por métodos, y los resultados de los dos métodos muestra buena correlación (coeficiente de correlación: 0.993). inhibió significativamente la deposición de complejo inmunitario por laquinimod y CTX (p< 0.001 y p < 0.05, •respectivamente) - los resultados se correlacionan, bien con los datos PU en la última semana (coeficiente de correlación de promedios de grupo de ICD y PU: 0.8199) .

Por lo tanto, el laquinimod y el fármaco de referencia CTX disminuyen significativamente la proteinuria y deposición de complejo inmunitario en riñon de modelo de SLE en murino. MTX falla para inhibir los síntomas.

Ejemplo 1.2 - Confirmation de Eficacia de Laquinimod en el modelo (NZBxNZW) Fl para SLE - Estudio de Respuesta a Dosis Este fue un estudio de respuesta a la dosis de sobrevivencia para determinar si el laquinimod es efectivo para suprimir los síntomas en ratones (NZBxNZW)Fl. El control positivo usado fue Citoxan.

Setenta y un ratones que tienen enfermedad espontánea desarrollada por la edad de 7 meses (como se mide por proteinuria) se dividieron en 6 grupos experimentales (Agua, CTX, Laquinimod 0.2 mg/kg, Laquinimod 1.0 mg/kg, Laquinimod 5.0 mg/kg, Laquinimod 25.0 mg/kg) de acuerdo a sus registros PU.

Se administraron agua y Laquinimod oralmente (200 µ?/ratón) 5 días- a la semana. Se administró CTX intraperitonealmente una vez a la semana, (200 µ?/ratón). Se colectaron muestran sanguíneas en las semanas 1, 5, 15. y 37. Se prepararon muestras de suero para detección de anticuerpos anti-dsADN. Después de, 37 semanas (257 días) de tratamiento, se sacrificaron los ratones.

El estudio revela que el tratamiento con laquinimod inhiben los síntomas clínicos de enfermedad en ratones NZB/W, específicamente proteinuria y nivel de anti-dsADNs' que resulta en supervivencia prolongada. El tratamiento con todas las dosis de laquinimod derogan el progreso de proteinuria en comparación con tratamiento con vehículo, aunque las dosis específicas de 1, 5, y 25 mg/kg fueron tan efectivas como la ciclofosfamida de control positivo. (CTX).. La dosis de 0.2 mg/ml deroga la proteinuria pero no en la misma extensión en comparación con las dosis mas altas. En términos de niveles de anti-dsADN, hubo una reducción dependiente de la dosis en los niveles de anticuerpo con el tiempo. Finalmente, todas las dosis resultan en una prolongación importante de supervivencia.

Ejemplo 1.3 - Confirmación de Eficacia de Laquinimod en el modelo (NZBxNZW) Fl para SLE Este estudio, examina el efecto de laquinimod (0.2 y 5 mg/kg) contra ratones (NZBxNZZW) Fl tratados con CTX y vehículo.

Setenta ratones que tienen enfermedad espontánea desarrollada por la edad de 7 meses (como se mide por proteinuria) se dividieron en 4 grupos experimentales (Agua, CTX, Laquinimod 0.2 mg/kg, Laquinimod 5.0 mg/kg,) de acuerdo con los registros PU.

Se administraron oralmente el Agua y Laquinimod oralmente (200 µ?/ratón) 5 días a la semana. Se administró CTX intraperitonealmente una vez a la semana, (200 µ?/ratón) . Se colectaron muestras sanguíneas en las semanas 1, 5, y 11. Se prepararon muestras de suero para detección de anticuerpos anti-dsADN. Después de 13. semanas de tratamiento, se sacrificaron los ratones y se evaluaron los. depósitos de complejo inmunitario en sus ríñones.

Este estudio confirma que el laquinimod deroga el progreso de la' enfermedad en ratones NZB/W como se mide por proteinuria. Cuando se aprecia en otros puntos de vista, específicamente niveles de anti-dsADN y depósitos de complejo inmunitario, el tratamiento con 5 mg/kg se comporta similarmente al CTX de controlo positivo. El tratamiento a la dosis baja (0.2 mg/kg) . previene el incremento de proteinuria pero no inhibe las concentraciones de anti-dsADN Ab e ICD.

Ejemplo 1.4 - Evaluación In Vivo No CLP de Laquinimod en el Modelo de Ratón con Lupus MRL/lpr Este estudio evalúa la eficacia del laquinimod en el modelo de ratón con lupus MRL/lpr.

Se vigilaron los animales hasta que su proteinuria en la orina alcanza >200 mg/dL en cuyo momento se enrolaron en el estudio. Se dosificaron los animales ya sea con 1 o 5 mg/kg de laquinimod, p.o., 100 mg/kg de micofenolato mofetil (MMF, CellCept®) p.o., o vehículo (agua DDW, p.o., diariamente excepto los fines de semana.

Se vigiló la proteinuria, diámetros de tobillo y pata, niveles de autoanticuerpo dsADN y supervivencia durante la porción en vivo del estudio. Al final, se cosecharon las muestras sanguíneas para determinación de niveles · de autoanticuerpo dsADN, se cosecharon los bazos y pesaron, luego procesaron para aislar los esplenocitos los cuales se contaron. Se cosecharon riñon, pulmón, piel, ganglio linfático, glándula salivar y articulaciones, se procesan para examen histológico y se registran por un histopatologista no informado de los tratamientos.

En general parece haber una tendencia hacia eficacia dependiente de la dosis en los animales tratados con laquinimod en las mediciones durante la fase en vivo del experimento. La alta variabilidad en los datos que resulta en estas tendencias no es importante excepto para algunos puntos de tiempo esporádicos. El análisis histopatológico del riñon revela reducciones importante en glomerulonefritis renal con tratamiento con - MMF y laquinimod a tratamiento de 5 mg/kg comparado con el tratamiento con vehículo. Se detectó una diferencia importante entre el grupo de tratamiento con MMF y tratamiento con vehículo para hiperplasia BALT pulmonar. No hubo efectos de ninguno de los tratamientos con articulo de prueba en la histopatología de la piel o ganglios linfáticos. Cuando se evaluó la inflamación de glándula salival por marcador histopatológico, se apreció una reducción importante de tratamientos con tanto MMF como 5 mg/kg de laquinimod comparado con tratamiento con vehículo. Se apreciaron reducciones importantes en resorción ósea con ambas dosis de laquinimod comparado con control de vehículo. Se detectó una reducción importante en el daño al cartílago con tratamiento de laquinimod a 5 mg/kg comparado con tratamiento con vehículo. Se apreció una reducción importante en la inflamación de las articulaciones comprado con el control de vehículo. No se detectó diferencia importante en pannus entre cualquiera de los grupos de tratamiento. Se observaron diferencias importantes entre tratamiento con MMF y laquinimod a 5 mg/kg lo que indica que la dosis más alta del tratamiento con artículo de prueba y MMF fueron, similares. Hubo una reducción importante en la inflamación de la glándula salival debido a que la dosis más alta de laquinimod resulta en un registro significativamente menor que el de la dosis más baja. Se redujo significativamente la inflamación de articulación, con tratamiento con laquinimod a 5 mg/kg comparado con vehículo. Hubo una tendencia hacia una reducción del pannus de articulación, sin embargo no hubo otras diferencias importantes en . los parámetros de articulación entre grupos de tratamiento. Esta, carencia de importancia puede deberse al grado superior de variabilidad en los datos. Se pesaron, los bazos y luego se aislaron y contaron los esplenocitos . Se. expresaron entonces los eplenocitos como un porcentaje de las células de bazo totales. Los pesos del baso muestran; una tendencia hacia reducciones con todos los tratamientos de artículo de prueba; sin embargo esta reducción no alcanza importancia estadística. Por lo tanto, hay reducciones importantes en cuentas de esplenocito con todos los tratamientos comparado con vehículo. Cuando se expresaron los esplenocitos como un porcentaje de las células de bazo totales, se detectó una reducción importante en el porcentaje de esplenocitos con tratamiento con laquinimod a 5 mg/kg comparado con vehículo.

EJEMPLO 2: Ensayo¦ clínico (Fase lia) - Evaluación de Laquinimod Para Tratamiento de Artritis por Lupus Se conduce un ensayo clínico controlado por placebo, de doble ciego, aleatorio,' multicentro, para evaluar la seguridad, tolerabilidad, biomarcadores y efecto clínico del laquinimod (0.5 mg/día y 1 mg/día) en pacientes con Lupus Eritematoso Sistémíco (SLE) con artritis por lupus activo.

Aunque las articulaciones, músculos y sus estructuras de soporte comprenden el sistema más comúnmente involucrado en SLE, muy pocos ensatos clínicos . realizados a la fecha se enfocan en evaluar esta respuesta del sistema de órganos al tratamiento. Las mediciones de resultado validado a menudo usadas en ensayos clínicos en SLE (por ejemplo, SLEDAI 2K o BILAG) no son específicas o pueden no ser lo suficientemente sensibles para evaluar, la actividad de. la artritis por lupus y su respuesta al tratamiento. . Este estudio evalúa la actividad de artritis por lupus usando una medida de resultado especifico de órgano - el número de articulación con hinchazón.

Como se sugiere por la guia de la FQA (FDA, 2005) estas manifestaciones especificas del órgano musculoesquelético junto con la manifestación general de SLE, como se captura por el núcleo BILAG y SLEDAI 2K.

Población de Estudio y Número de Sujetos Se enrolan aproximadamente 90 pacientes de Lupus Eritematoso Sistémico con artritis por lupus activo.

(Aproximadamente 30 sujetos por brazo de tratamiento). No se reemplazan las deserciones.

Duración del Estudio La duración del estudio general es de hasta 20 semanas, con el periodo de selección siendo de hasta 2 semanas, el periodo de tratamiento siendo de 12 semanas y el periodo de seguimiento siendo de 4' semanas.

Producto y Dosificación Medicinal de Investigación Laquinimod/Placebo de Alineación Las cápsulas que contienen laquini'mod 0.5 mg y/o placebo de alineación se administraron oralmente una vez al día: 1. Laquinimod 0.5 mg brazo - 1 cápsula de laquinimod 0.5 mg y 1 cápsula. de placebo de alineación. 2. Laquinimod 1 mg brazo - 2 cápsulas de laquinimod 0.5 mg . 3. Brazo placebo - 2 cápsulas de placebo.

Criterios de Inclusión/Exclusión Criterios de Inclusión .

Todos los sujetos deben cubrir todos los criterios de inclusión siguientes para ser elegibles: 1.. Sujetos diagnosticados con SLE, quienes cubren al menos 4 criterios de clasificación (revisado en 1997) del Colegio Americano de Reumatologia para SLE al momento de la visita de selección. Todos los sujetos deben tener concentraciones anormales de · anticuerpos anti-nucleares , [En una base caso por caso es posible re-evaluar los anticuerpos anti-nucleares o anti-dsADN entre selección y valor de referencia] . 2. Sujetos con artritis por lupus activo como es evidente por todo lo siguiente: a. Al menos 4¦ articulaciones con sensibilización y 4 con hinchazón en vistas de selección y valor de referencia [fuera de las 28 articulaciones evaluadas]. b. Artritis moderada o severa como es evidente por sinovitis activa = 1 articulación con algo de pérdida de intervalo funcional de movimiento, presente en vistas de selección y valor de referencia. 3. Sujetos deben estar entre las edades de 18 y 75 años ( inclusive ) . 4. El sujeto está dispuesto y es capaz de proporcionar un consentimiento informado, por escrito.

Criterios de Exclusión Cualquiera de lo siguiente excluye al sujeto de entrar al estudio: 1. GFR = 30 ml/min/1.73m2 como se calcula por la fórmula DRD en la visita de selección. 2. Sujetos con hemoglobina < 8.5 g/dl o . neutrófilos < 1000/ mm3 o plaquetas < 50,000/mm3 en la visita de selección. 3. Cualquier diagnóstico previo de lupus, inducido por fármaco . 4. Sujetos con lupus del SNC severo, inestable y/o progresivo y/o asociado con insuficiencia cognitiva importante. 5. Sujetos con una afección médica o quirúrgica clínicamente importante o inestable que, en la opinión del Investigador, debe excluir la participación en el estudio segura y completa, como se determina por historial médico, exámenes físicos, electrocardiograma (ECG) , pruebas de laboratorio o formación de imágenes. Tales afecciones pueden incluir : a . Un trastorno cardiovascular o pulmonar que no está bien controlado por el tratamiento estándar permitido por el protocolo de estudio. b. Enfermedades . metabólicas o hematológicas . c. Cualquier forma de enfermedad hepática aguda o crónica incluyendo antigeno de hepatitis B (HBsAg) o sujetos seropositivos del virus antl-hepatitis C (anti-HCV) . d. Estatus positivo de virus de inmunodeficiencia humano (VIH) conocido. e. Sujetos con tuberculosis activa conocida. f. Infección sistémica en la selección. g. Una historia de abuso de fármacos y/o alcohol. h. Un trastorno si-quiátrico principal actual. 6. Sujetos con un límite superior normal (ULN) = 2.5x de elevación en suero de ya sea ALT o AST en la selección. 7. Sujetos con un límite superior normal (ULN) = 2x de bilirrubina directa o en la selección. 8. Afecciones médicas, diferentes a SLE que. requieren tratamiento crónico con fármacos inmunosupresores o corticosteroides sistémicos (no incluyendo esferoides inhalados) . 9. Sujetos con una historia de malignidad dentro de 5 años desde la selección con la excepción de carcinoma de célula basal (completamente extirpado). 1C . Mujeres quienes están embarazadas o amamantando al momento de la selección, o quienes pretenden estarlo durante el periodo de estudio. 11. Mujeres de potencial de embarazo quienes no practican un método aceptable de control natal [los métodos aceptables de control natal en este estudio son: esterilización quirúrgica, dispositivos intrauterinos, anticonceptivos · orales, parche ' anticonceptivo, anticonceptivos inyectables de larga duración, vasectomia del compañero, un método de protección doble (condón o. diafragma con espermicida) ] . 12. Sujetos tratados con corticosteroides orales (por ejemplo prednisolona), quienes han iniciado este tratamiento dentro de menos de 4 semanas antes de la selección. 13. Sujetos tratados con más . de 10 mg/dia de prednisolona . (o equivalente) en valor de referencia, o cuyo régimen de dosificación del corticosteroide no es estable por al menos 2 semanas' antes del valor de referencia. [Dosis estable se define como incremento o reducción en = 5 mg de prednisolona (o equivalente) , y sin administración de esferoide IV o IA, dentro de al menos 2 semanas antes del valor de referencia. . 14. Sujetos tratados con MTX, quienes han iniciado este tratamiento dentro de 12 semanas antes de la selección. 15. Sujetos tratados con MTX a dosis de > 20 mg/semana, o quienes no están en una dosis estable por al menos 6 semanas antes de la selección. 16. Sujetos tratados con 6-MP, AZA o MMF, quienes han iniciado este tratamiento dentro de 12 semanas antes de la selección o quienes- no están en una dosis estable por al menos 6 semanas antes de la selección.

?. Sujetos tratados con fármacos anti-malaria, que no están en una dosis estable en la selección. 18. Tratamiento continuo nuevo (>3 días o cambio en dosis de tratamiento continuo con inhibidores NSAIDs o COX2 dentro de 2 semanas antes de valor de referencia. 19. Sujetos tratados con . ciclosporina, IV Ig, abatacept, Leflunomida, plasmafersis o cualquier agente biológico dentro de 12 semanas antes de la selección. 20. Sujetos tratados con ciclofosfamida o- rituximab dentro de 24 semanas antes de la selección. 21. Sujetos quienes reciben cualquier medicamento de investigación dentro de 24 semanas antes de la selección. 22. Uso de inhibidores de CYP3A4 dentro de 2 semanas antes de la visita de valor de referencia (1 mes por fluoxetina) . 23. Uso de amiodarona dentro, de 2 años antes de la visita de selección. 24. Una hipersensibilidad al fármaco conocida que pudiera impedir la administración de medicamentos de estudio, tal como hipersensibilidad conocida al manitol, meglumina o fumarato de sodio estearilo. 25. Sujetos incapaces de cumplir con el programa planeado de visitas de estudio y procedimientos de estudio.

Diseño del Estudio Este es un estudio controlado por placebo, de doble ciego, aleatorio, de Fase lia, para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, biomarcadores y efecto clínico de dos dosis de laquinimod en pacientes de Lupus Eritematoso Sistémico con artritis por lupus activo. Este estudio evalúa la seguridad, tolerabilidad de dos dosis de laquinimod (0.5 mg y 1 mg/día) en pacientes de Lupus Eritematoso Sistémico con artritis por lupus activo. Este estudio también evalúa biomarcadores y efecto clínico de laquinimod (0.5 mg y 1 mg/día) en pacientes de. Lupus Eritematoso Sistémico con artritis por lupus activo.

Se evaluaron los sujetos para, elegibilidad de estudio hasta 2 semanas antes de valor de referencia.

Los sujetos se sortean inicialmente en una relación 1:1 en uno de los siguiente dos brazos de tratamiento: 1. Laquinimod 0.5 mg . 2. Placebo de alineación.

El enrolado para el grupo de dosis de 1 mg de laquinimod se inicia después de la aprobación del comité de seguridad del estudió, con base en datos de al menos 10 sujetos quienes han completado al menos 4 semanas de tratamiento. Durante la aprobación, el sorteo en uno de los siguientes tres brazos de tratamiento ocurre en una relación que permite alcanzar un enrolado objetivo general de aproximadamente 30 sujetos por brazo de tratamiento. 1. Laquinimod 0.5 mg. 2. Laquinimod 1 mg. 3. Placebo de alineación.

Los sujetos se permiten mantener en su estándar de respaldo estable de medicamentos de cuidado, de. acuerdo con el protocolo de estudio, a través- del ensayo.

Se conducen visitas . en la clínica programadas en la selección, valor de referencia y en las semanas 2, 4, 8, 12 y 16.

El tratamiento con laquinimod/placebo se. descontinua en la visita de la semana 12 y se conduce una visita de seguimiento/completado de estudio en la semana 16. Los sujetos quienes descontinúan previamente el fármaco de estudio antes de la visita de la semana 12 asistén preferiblemente a . una visita de terminación del estudio de seguimiento dentro de 4 semanas (28 días) de la visita de terminación del tratamiento.

Las visitas no programadas para seguridad o para cualquiera otra razón pueden conducirse en cualquier momento durante el estudio. .

Durante el periodo de estudio el registro del Grupo de Evaluación de Lupus de las Islas Británicas (BILAG) , índice de Actividad de Enfermedad de SLE (SLEDAI 2K) , conteo de articulación con Hinchazón Sensibilizada, registro de Evaluación Global del Paciente (PGA) , registro.de Evaluación Global del Evaluador (EGA) y Evaluación de Dolor del Paciente (PtP) se evalúan además para pruebas de laboratorio y físicas de seguridad de rutina, análisis PK y pruebas/biomarcadores de inmunología relacionadas con la enfermedad.

Medicación concomitante definida durante el estudio La dosis de medicaciones concomitantes definidas se mantienen estables a través del estudio (de la selección a la finalización del periodo de seguimiento, como se define en el protocolo de estudio). Cualquiera ·. » de los medicamentos/tratamientos nuevos SLE o incremento de dosis no permitida por el protocolo de estudio, durante todo el periodo de tratamiento del estudio, resulta en. violación al protocolo mayor y se considera una falla en el tratamiento.

La disminución de la dosis o régimen de dosis, no permitida por el protocolo de estudio, durante todo el periodo de tratamiento del estudio, también resulta en violación al protocolo mayor. Además, cualquier tratamiento biológico nuevo, fármaco inmunosupresor nuevo o fármaco citotóxico, plasmaféresis o IV-lg administrada a sujetos en cualquier momento durante todo el periodo de tratamiento del estudio, se' considera como falla en el tratamiento y resulta en interrupción temprana del tratamiento.

Corticosteroides La dosis de fondo permitida de corticosteroides orales (hasta 10 mg prednisona/prednisolona o equivalente) se mantiene estable durante todo el estudio. La dosis estable se define como 5 mg de 'cambio de prednisona/prednisolona (o equivalente) comparado a el valor de referencia. No sé permite' IV, IM o dosis Intraarticular (IA).

Inmunosupresores 1. El tratamiento inmunosupresivo permitido por el protocolo de estudio (AZA, 6MP, MTX, M F) se mantiene estable durante todo el estudio. El tratamiento con un fármaco inmunosupresivo o citotóxico nuevo durante el periodo de tratamiento resulta en la interrupción temprana del tratamiento y se considera como falla en el tratamiento. El incremento de dosis durante el periodo de tratamiento se considera como falla en el tratamiento. 2. El tratamiento con cualquier tratamiento biológico nuevo (por ejemplo, abatacept, anti-TNFs, Rituximab, otro) , durante todo el el periodo de tratamiento, se considera como una violación al protocolo mayor y falla en el tratamiento y resulta en la interrupción temprana del tratamiento.

Otra 1. El tratamiento con fármacos antiinflamatorios (NSAIDs) o inhibidores COX2 se mantienen estables durante el ensayo. El nuevo tratamiento o cambio en dosis durante todo el periodo de tratamiento se considera como falla al tratamiento. 2. El tratamiento con fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAIDs) o inhibidores COX2 se mantienen estables durante el ensayo. El tratamiento continuo nuevo. (>3 días) con NSAIDs o inhibidores COX2, durante todo el periodo de tratamiento, se considera como violación al protocolo y falla en el tratamiento. Se permite el tratamiento por necesidad (= 3 días tratamiento . continuo) . 3. Se permite la terapia de protección ósea (por ejemplo bisfosfonatos ) durante todo el ensayo. 4. Se permite el uso de sustratos CYP1A2 (por ejemplo Warfarina) durante el periodo de tratamiento, sin embargo los sujetos tratados con estas medicaciones deberían monitorearse para la reducción posible en .su efecto.

Periodo de seguimiento Todos los intentos se hacen para mantener una dosis estable de medicaciones de fondo (por ejemplo NSAIDs, inhibidores C0X2, anti-palúdicos , esferoides, inmunosupresores ) o cualquier otro fármaco prescrito durante el periodo de tratamiento, . durante todo el periodo .de seguimiento .

Medicaciones concomitantes no permitidas durante el estudio 1. No se permiten fármacos para el tratamiento de artritis por lupus diferentes a los enlistados arriba durante el transcurso del estudio. 2. La terapia de rescate para SLE (cualquier medicación media/ tratamiento o incremento dé dosis, no permitida por el protocolo), durante todo el periodo de tratamiento del estudio, resulta en violación al protocolo mayor y se considera como falla en el tratamiento. Cualquier tratamiento biológico nuevo o fármaco inmunosupresivo o citotóxico nuevo, IV-Ig o plasmaferesis, durante todo el periodo de tratamiento del estudio, se considera como falla en el tratamiento y resulta en la interrupción temprana del tratamiento. 3. La disminución en la dosis o régimen de dosis, no permitida por el protocolo, durante todo el estudio periodo de tratamiento, resulta en violación al protocolo mayor. 4. El tratamiento continuo nuevo (>3 días) con NSAIDs o inhibidores C0X2 se considera como violación al protocolo y una falla en el tratamiento. 5. Los inhibidores de CYP3A4 no se permiten durante todo el estudio (2 semanas antes de valor de referencia al final del periodo de seguimiento) . En caso de la interrupción del tratamiento de laquinimod, debe ponerse especial atención para evitar fármacos que son inhibidores CYP3A4 por hasta 30 dias.

Análisis PK Farmacocinética ' (PK) /Estudio de Población PK (PPK): Las muestras de sangre para la evaluación de PK se recolectan de todos los sujetos como sigue: Semana de visita 4 - perfil PK total en los siguientes tiempos: pre-dosis, 15, 30 min and 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, y 24 horas post dosificación; Semanas de visita ,2 y 12 - antes de dosificación (los niveles plasmáticos) .

Plan de monitoreo y normas, para detener la seguridad En cualquiera de los casos enlistados a continuación, la participación del sujeto en el estudio se descontinuará de inmediato. El sujeto se sigue hasta la resolución o estabilización de los síntomas o anormalidades. de laboratorio : · Pruebas de función del hígado: 1. Cualquier incremento en ALT o AST a =3 veces ULN, combinado con cualquiera de los siguientes: a. =1.5 veces la elevación de ULN de INR para sujetos no tratados con Warfarina.. b. Elevación importante de INR (por discreción del Investigador, comparado con .el objetivo usual INR) para sujetos tratados con. Warfarina. c . Elevación >2 veces de ULN de bilirrubina total (y la. ausencia de evidencia de hemolisis, (recuento de reticulocitos elevados o haptoglobulinas- reducidas) . d. Cualquier incremento ALT o AST a =3 veces ULN, con la aparición de empeoramiento de nauseas, vómito, fiebre, erupción, o eosinofilia. e . Cualquier incremento en ALT o AST a niveles =5 pero <8 veces ULN, que sea persistente para =2 semanas de mediciones repetidas. f. Cualquier incremento en ALT o AST a niveles =8 veces ULN.

Anormalidades hematológicas (SLE relacionado) 1. Neutropenia - recuento neutrófilo absoluto < -1000/mm3. 2. Trombocitopenia - PLT < 50, 000/mm3 para 2 visitas consecutivas (al menos 2 semanas por separado) . 3. Hgb < 8 gr/DL - para 2 visitas consecutivas (al menos 2 semanas por separado) .

Criterios de retracción/Falla en el tratamiento 1. Los sujetos con 50% de incremento en la hinchazón o conteos de articulaciones suaves comparados a el valor de referencia en cualquier tiempo durante el estudio se consideran como una falla en el tratamiento y retracción del estudio.

Medidas de resultado Definiciones de respuesta " La respuesta BILAG M5K se define como cambio de Musculoesquelético A o B en el valor de referencia a C o D en LOV.

" Respondedor Sustancial BILAG (SR) se define como todos los sistemas en un último valor observado (LOV) que son C o D/E proporcionando al menos un sistema que es A o B en el valor de referencia.

" Respuesta SLEDAI 2K - disminución en SLEDAI de al menos 4 puntos comparada a el valor de referencia.

" Luz medicinal/intervencionista definida como cualquiera de los siguientes "Incremento de esteroides por al menos 5mg/dia comparado a la dosis previa o comparado al valor de referencia o cualquier ' IV, IM o dosis intra articular.

° Tratamiento continuo nuevo (>3dias) o incremento en dosis de NSAIDs o inhibidores C0X2.

Tratamiento nuevo o incremento de dosis con un fármaco immunosupresivo comparado a la dosis previa o comparado al valor de referencia.

El tratamiento con agentes biológicos, IVIG o plasmaferesis .

° Tratamiento nuevo o incremento de dosis de fármacos antipalúdicos comparado a la dosis previa o comparado al valor de referencia.

Medición de resultados del efecto clínico Artritis por lupus 1. Cambio en los conteos de la articulación hinchada en la semana 12 Las estadísticas descriptivas de los conteos de articulaciones hinchadas en la semana 12 así como el cambio de valor de referencia se presentan por tratamiento de grupo en formas tabulares y gráficas. 2. Cambio en los' conteos de articulación suave en la semana 12 Las estadísticas descriptivas de los conteos de articulación suave en la semana 12 así como el cambio de valor de referencia se presentan por tratamiento de grupo en formas tabulares y gráficas. 3. Cambió en los conteos de articulación suave e hinchada en la semana 12 Las estadísticas descriptivas de los . conteos de articulación suave é hinchada en la semana 12 así como el cambio del valor de referencia se presentan por tratamiento de grupo en formas tabulares y gráficas. 4. La proporción de la respuesta BILAG Musculoesquelético (MSK) en la semana 12 y la ausencia de falla de tratamiento El número y porcentaje de los sujetos, calculados de la población aleatorizada,' que están en la respuesta BILAG MSK en la Semana 12 y no experimentaron falla en el tratamiento, se presentan tanto en formas tabulares como en formas gráficas por grupo de tratamiento.

La artritis por lupus se caracteriza por la sensibilización de articulación e hinchazón. El número de articulaciones suaves e hinchadas se usará para evaluar la actividad de artritis por lupus. "Sensibilización de articulación" se define como la presencia de sensibilización y/o dolor en la articulación en descanso con presión o en movimiento pasivo de la . .manipulación articulación/articulación. "Hinchazón de la articulación" es hinchazón del tejido suave que es detectable a lo largo de los márgenes de la articulación.

SLE general La proporción de respondedores BILAG sustanciales en la Semana 12 y la ausencia de falla en el tratamiento El número y porcentaje de los sujetos, calculados de la población aleatorizada, que están con respuesta BILAG sustancial en la Semana 12 y no experimentaron falla en el tratamiento, se presentan tanto en formas tabulares como en formas gráficas por grupo de tratamiento. 2. Proporciones de respondedores SLEDAI 2 en la semana 12 y la ausencia de falla en el tratamiento El número y porcentaje de los sujetos, calculados de la población aleatorizada, que están con respuesta SLEDAI en la semana 12 y no experimentaron falla en el tratamiento, e presentan tanto en formas tabulares como en formas gráficas por grupo de tratamiento. 3. Proporción de sujetos con nuevo BILAG A o B en cualquier momento durante el periodo de tratamiento El número y porcentaje de los sujetos, calculados de la población aleatorizada, que experimentaron un nuevo BILAG A o B en cualquier sistema durante todo el periodo de tratamiento (12 semanas), se presentan tanto en formas tabulares como en formas gráficas por grupo^ de tratamiento. 4. Proporción de sujetos con luz medicinal/intervencionista durante todo el periodo de tratamiento El número y porcentaje de los sujetos, calculados de la población aleatorizada, que están con nueva luz medicinal intervencionista en cualquier¦ momento durante el periodo de tratamiento, se presentan tanto en formas tabulares como en formas gráficas por grupos de tratamiento. 5. Cambio de valor de referencia a la semana 12 en pacientes y Evaluación global del evaluador (PGA & EGA) Las estadísticas descriptivas de PGA y EGÁ en . la Semana 12 así .como el cambio de valor de referencia se presentan por tratamiento de grupo en formas tabulares y. gráficas. 6. Cambio de valor de referencia en SLEDAI 2K Las estadísticas descriptivas de. SLEDAI 2K así como el cambio de valor de referencia- se presentan por semana en el grupo de ensayo y tratamiento en formas tabulares y gráficas. 7. Cambio en anti-dsADN, C3, C4 y CH50 Las estadísticas descriptivas de anti-dsADN, C3, C4, CH50 así como el cambio · de valor de referencia será presentado por semana en el grupo de -ensayo y tratamiento en formas tabulares y gráficas. Similarmente , el número y porcentaje de los sujetos desplazados de. normal en el valor de referencia a anormal se presentan por semana en el grupo de ensayo y tratamiento en formas tabulares. 8.. Citocinas y quimiocinas (Suero, sobrenadante de PB C) , la expresión de gen y los marcadores de superficie de célula (EBMC's) en la semana 12 Las estadísticas ' descriptivas de biomarcadores en la Semana 12 así como el cambio de valor de referencia se presentan por semana en el grupo de ensayo y tratamiento en formas tabulares y. gráficas.

Tanto la sensibilización de articulación como la hinchazón son medidas dicotómicas (hinchazón contra no hinchazón y suave contra no suave) .

Sesenta y ocho (68) articulaciones se examinaron para la hinchazón en todas las visitas de estudio (incluyendo Selección, Valor de referencia y semanas de visita 2, 4, 8, 12 y 16) . Estas articulaciones incluyen: Temporomandibular (n=2), Esternoclavicular (n=2), Acromioclavicular (n=2), Hombro (R&L, n=2 ) . Codo (R&L, n=2), muñeca (R&L, n=2 ) , Metacarpofalángica- (R&L X5, n=10), Interfalángica del pulgar (n=2) , interfalángica distal (n=2) , interfalángica proximal (n=8), cadera (n=2), rodilla (R&L, n=2), mortaja del tobillo (n=2) , tarso del tobillo (n=2), metatarsofalángica (n=10), interfalángica del dedo gordo del pie (n=2), e interfalángica de los dedos de los pies proximal'/distal (n=8) .

Sesenta y seis · (66) articulaciones se examinaron para hinchazón en todas las visitas de estudio. Estas uniones incluyen: Temporomandibular (n=2), Esternoclavicular (n=2), Acromioclavicular (n=2) , Hombro (R&L, n=2), Codo (R&L, n=2). Muñeca (R&L, n=2), Metacarpofalángica (R&L X5 , n=10) , Interfalángica del pulgar (n=2), 'interfalángica distal (n=2), Interfalángica proximal (n=8), rodillas (R&L, n=2), mortaja del tobillo. (n=2 ), tarso del tobillo (n=2), metatarsofalángica (n=10), interfalángica del dedo gordo del pie (n=2) , y interfalángica proximal/distal de los dedos de los pies (n=8) .

Los sujetos con al menos .4 articulaciones con sensibilización y 4- con hinchazón en vistas de selección y valor de referencia (fuera de las 28 articulaciones evaluadas) , son elegibles para este estudio.

La evaluación Global del Paciente (.PGA) es una Es.cala Análoga Visual. Mide la percepción del sujeto de su condición de salud general, desde . muy bien hasta muy pobre. PGA se realiza en cada visita (excepto para selección) .. Es importante que la Evaluación Global del Paciente se recolecte tan temprano como sea posible en cualquier visita, antes de otras actividades/evaluaciones de vista planeadas se lleven a cabo para minimizar - la influencia potencial sobre la perspectiva del paciente.

La Evaluación Global del Médico/Evaluador (EGA) es una Escala Análoga Visual. Mide la actividad de la enfermedad con base en la evaluación subjetiva del médico de ninguna actividad a empeoramiento de actividad de la enfermedad. EGA se realiza en cada visita (excepto para selección) .

Medidas de resultados de seguridad y tolerabilidad Seguridad 1. Incidencia, frecuencia y severidad de eventos adversos (Aes ) . 2. Cambio en los valores de laboratorio clínicos. 3. Cambio en los signos vitales. 4. Cambio en ECG.

La incidencia y frecuencia de eventos adversos se presentan por Clase de Órgano del Sistema, Término Alto Agrupado del Nivel, Término del Nivel Alto y la terminología preferida de acuerdo al diccionario MedDRA.

Tolerabilidad 1. La proporción de los sujetos que prematuramente interrumpieron el tratamiento. 2. La proporción de los sujetos que prematuramente interrumpieron el tratamiento debido a AEs. 3. Tiempo para la interrupción prematura del tratamiento. 4. Tiempo para, la interrupción prematura del tratamiento debido a AEs.

El análisis de. tolerabilidad se hace con base en el número (%) de sujetos que fallaron al completar el estudio, el número (%) de sujetos que fallaron al completar el estudio debido a eventos adversos. El tiempo para la retracción se presenta por curvas Kaplan-Meier .

Resultados Este estudio evalúa la eficacia, tolerabilidad y seguridad de dosis diaria de 0.5 mg y 1.0 mg de laquinimod comparadas al placebo en pacientes con' Lupus Eritematoso Sistémico (SLE) con artritis por lupus activo.

La administración oral diaria de 0.5 mg o 1 mg de laquinimod reduce el conteo de hinchazón de articulación . del sujeto durante el periodo de estudio comparada a la administración de placebo.

La administración oral diaria de .0.5 mg o 1 mg de laquinimod reduce el conteo de sensibilización ¦ de articulación del sujeto durante el periodo de . estudio comparada a la administración de placebo.

La administración oral diaria de 0.5 mg o 1 mg de laquinimod mejora la respuesta a BILAG MSK del sujeto durante el periodo de estudio comparada a la administración de placebo.

La administración oral diaria de 0.5 mg o 1 mg de laquinimod mejora el ¦ registro BILAG del sujeto durante el periodo de estudio comparada a la administración de placebo.

La administración oral, diaria de 0.5 mg o 1 mg de laquinimod disminuye el nivel de Proteína Reactiva C, nivel de citoquina en suero, nivel de quimiocina en suero y/o nivel de anti-dsADN del sujeto durante el periodo de estudio.

La administración oral diaria de 0.5 mg o. 1 mg de laquinimod reduce el Registro de Actividad de Enfermedad del sujeto usando 28 conteos de articulación (DAS28) , 66 conteos de hinchazón/68 de articulación sensibilizada (JC66/68) y/o reduce el puntaje de la evaluación global del médico del sujeto, (PGA) durante el periodo de estudio.' La administración oral diaria de 0.5 mg o 1 mg de laquinimod es bien tolerada y no tiene toxicidad comparada a la administración de placebo.

Referencias 1. "Systemic Lupus Erythematosus" The Merck Manual, 17a ed. Mark H. Beers, MD, Robert Berkow, MD, eds . hitehouse Station, NJ: Merck Research Labs, 1999. 2. 0130282 99506202. A double blind, randomised, repeat-dose, dose escalation study of ABR-215062 against placebo in healthy volunteérs and patients with múltiple sclerosis. Active Biotech Research AB, Suecia. Informe del ensayo clínico final, Enero 2002. 3. 03506207. An open safety study on laquinimod (ABR-215062) in patients with múltiple sclerosis. Active Biotech Research AB, Suecia. Informe del Ensayo Clínico Final, Abril 2007. , 4. 0430067 275-1061-01. Determination of the effects of ABR-212616, ABR-215050, ABR-215062 and ABR-215757 on the activities of CYP1A2. and CYP3A4 in cryopreserved human hepatocytes. In Vitro Technologies, E.U.A. Informe final, Febrero 2004. 5. 0430518 275-1081-02. Determination of the effects of ABR-215062 on CYP1A2 and CYP3A in cryopreserved human hepatocytes. In Vitro Technologies, E.U.A. Informe final, Agosto 2004. 6. ¦ 9830089. PNU-215045, PNU-215062: Effects on cytochrome P450 enzymes in female Sprague Dawley rats. Lund Research Center AB, Active Biotech Group, Suecia. Informe final, Noviembre 1998. ¦ 7. 9830133. PNU-215062: Effects on cytochrome P450 enzymes in female Sprague Dawley rats. Lund Research Center AB, Active Biotech Group, Suecia. Informe final, Noviembre 1998. 8. A two-period, open-label, one-sequence crossover study in healthy subjects 'to assess the potential interaction ¦ of fluconazole on laquinimod' pharmacokinetics. PRACS Institute Cetero Research, ND, E.U.A. Informe, final,. Junio 2009. 9. Appel GB Dooley MA Ginzler EM. Mychofenolate mofetil cpmpared with intraverious cyclophosphamide as . induction therapy for lupus nephritis: Aspreva Lupus Management Study (ALMS) results. 47A. of JASN, Vol 18 Octubre 2007. 10. Austin HA, Balow JE . Diffuse prolif.erative Lupus nephritis: Identification of specific pathologic features affecting renal outcpmes. Kidney International 1984; 25:689-695. 11. Bevra Hahn. Systemic Lupus Erythematosus . In: Braunwald E., Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, eds . Harrison ' s Principies of Infernal Medicine. New York: McGraw- Hill Professional , 2001:1922-28. 12. Boumpas DT . Optimum therapeutic approaches for Lupus nephritis: What T erapy and f'oe whom. Nature Clinical Practice Rheumatology . 2005,-1: 22-30. 13. Brent LH. Lupus nephritis, Emedicine, 2008.. 14. Chan TM Li FK Tang CS . Efficacy of mycofenolate mofetil in patients with diffuse proliferative Lupus nephritis. N Eng J ed; 2000:343: 1156-1162. 15. FDA 2005. Draft Guidance for Industry - Systemic Lupus Erythematosus - Developing Drugs for Treatment (http: //www. fda. gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulat ory Information/Guidances/ucm072063.pdf ) . 16. Ginzler E Dooley MA Aranow C. Mycophenolate mofetil or intravenous Cyclophosphamide for. Lupus nephritis. Eng. J Med; 2005,-353: 2219-2228. 17. Grossman, J. . et al. (2009) "Lupus Arthritis" Best Practice & Research Clinical Rheumatology . Agosto 2009, 23 (4) : 495-506. 18. Isenberg DA Appel GB Posley MA. Mycophenolate mofetil compared with intravenous cyclophosphomite an induction for lupus nephritis: ALMS results and BILAG responses. Ann Rheum Dis 2008; 67: S: 53-54. 19. Kurucz ? . , S. Toth, K. Nemeth, K. Torok, v. Csillik-Perczel, A . Pataki, C. Salamon, Z.' Nagy, J.I. Szekely, K. Horvath, and N. Bodor (2003) . "Potency and specificity of the pharmacological action of a new, antiasthmatic, topically administered soft steroid, etiprednol dicloacetate (BNP-166)". J Pharmacol Exp Ther. 307 ( 1 ): 83-92. 20. Merill J at al. Mycophenolate Mofetil (MMF) Is effective for Systemic Lupus (SLE) Arthritis, Final Results of An Organ- Specific, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Arthritis Rheum 2009; 60 Suppl 10:264. 21. Petri M. Epidemiology of systemic lupus erythematosus . Best Pract Res Clin Rheumatol 2002,- 16 (5): 847-858. 22. Polman, C. et al., (2005) "Treatment with laquinimod reduce development. of active MRI lesions in relapsing MS", Neurology. 64:987-991. 23. Sandberg-Wollheim M, et al. (2005) "48-week open safety study with high-dose oral laquinimod in patients". Mult Scler. 11:S154 (Abstract) . 24. Sharabi A . A. Haviv, H. Zinger, . Dayan and E.

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Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se. considera como novedad, y . por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar a un sujeto que padece, de artritis por lupus activo caracterizado porque comprende administrar periódicamente al sujeto . una cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo efectiva para tratar el sujeto.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ' la cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es efectiva para reducir una señal o síntoma de artritis por lupus activo en el sujeto.

3. El método de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable de laquinimod es laquinimod sódico.

4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se efectúa oralmente.

5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 0.5-1.0 mg/dia.

6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 0.5 mg/dia.

7. El método de conformidad con la reivindicación- 5, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 1.0 mg/dia.

8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque además comprende la administración de corticosteroides , inmunosupresores, fármacos antipalúdicos, fármacos antiinflamatorips no esteroidales, inhibidores C0X2, abatacept, rituximab y/o belimumab.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el fármaco inmunosupresivo es azatioprina, metotrexato, 6-mercaptopurina, leflunomida, ciclosporina u otros inhibidores de calcineurina.

10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque la administración periódica continúa por al menos 12 semanas.

11. El método de conformidad con cualquiera .de las reivindicaciones 1-10, "caracterizado porque el laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra como monoterapia para artritis por lupus activo.

12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, . caracterizado porque el laquinimod . o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra como terapia adjunta con otro tratamiento de artritis por lupus activo.

13. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado, porque la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo reduce el conteo de · hinchazón de articulación del suj eto .

14. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo reduce el conteo de sensibilización de articulación del sujeto.

15. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo mejora la respuesta a BTLAG MSK del sujeto.

16. El método de conformidad con cualquiera de las 'reivindicaciones 1-15, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo mejora el registro BILAG del sujeto.

17. El método de conformidad con .cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque el sujeto es humano.

18. Laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso al tratar a un sujeto que padece de artritis por lupus activo.

19.. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente, aceptable del mismo para uso al tratar a un sujeto que padece de artritis por lupus activo.