KR20060028768A - 과립화 없이 제조된 아토바스타틴을 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

과립화 없이 제조된 아토바스타틴을 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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케네쓰 크레이 워터만
패트릭 데이비드 더헤리티
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워너-램버트 캄파니 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 과립화 단계 없이 제조된 아토바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 단위 투여량 형태로서, 상기 단위 투여량 형태가 기계당 단일 단위 투여량 형태당 시간당 10,000 초과의 단위 투여량 형태의 비율로 제조될 때, 측정된 아토바스타틴 효능이 단위 투여량 형태당 아토바스타틴 효능에 대한 상대 표준 편차(RSD) 약 7.8% 이하를 나타내는 단위 투여량 형태; 및 활성 약물 하나 이상과 조합된 단위 투여량 형태, 단위 투여량 형태의 제조방법, 그러한 조성물을 함유하기 위한 키트 및 단위 투여량 형태의 치료학적 유효량을 사용하여 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증, 골다공증, 전립선 비대증(BPH) 및 알츠하이머 질병을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

과립화 없이 제조된 아토바스타틴을 포함하는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING ATORVASTATIN MANUFACTURED WITHOUT GRANULATION}
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 2003년 6월 12일자로 출원된 미국 가출원 제 60/477,918 호를 우선권 주장한다.
본 발명은 아토바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법, 이들 조성물을 함유하는 키트, 및 이들 조성물을 사용하여 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증, 골다공증, 전립선 비대증(BPH) 및 알츠하이머 질병으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A(HMG-CoA)를 메발로네이트로 전환하는 것은 콜레스테롤 생합성 경로에서 초기 단계 및 속도-제한 단계이다. 이 단계는 효소 HMG-CoA 환원효소에 의해 촉매된다. 스타틴은 이러한 전환을 촉매하는 HMG-CoA 환원효소를 저해한다. 그 자체로, 스타틴은 집합적으로 효능 있는 지질 저하제이다.
본원에 참조로 혼입된 미국 특허 제 5,273,995 호에 개시되어 있는 아토바스타틴 칼슘은 화학명 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-다이하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵타노산 칼슘 염(2:1) 트라이하이드레이트이고 하기 화학식 I의 화합물을 갖는 리피토(Lipitor, 등록상표)로서 현재 시판되고 있다:
Figure 112005072431141-PCT00001
아토바스타틴 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 HMG-CoA 환원효소의 선택적이고 경쟁적 저해제이다. 그 자체로서, 아토바스타틴 칼슘은 효능 있는 지질 저하제 화합물이고, 따라서 저지혈증제 및/또는 저콜레스테롤혈증제로서 유용하고, 골다공증, 전립선 비대증(BPH) 및 알츠하이머 질병의 치료에 유용하다.
많은 특허가 아토바스타틴, 아토바스타틴의 제형, 및 아토바스타틴의 제조방법 및 핵심 중간체를 개시하고 있다. 이로는 본원에 참조로 혼입된 미국 특허 제 4,681,893 호; 제 5,273,995 호; 제 5,003,080 호; 제 5,097,045 호; 제 5,103,024 호; 제 5,124,482 호; 제 5,149,837 호; 제 5,155,251 호; 제 5,216,174 호; 제 5,245,047 호; 제 5,248,793 호; 제 5,280,126 호; 제 5,397,792 호; 제 5,342,952 호; 제 5,298,627 호; 제 5,446,054 호; 제 5,470,981 호; 제 5,489,690 호; 제 5,489,691 호; 제 5,510,488 호; 제 5,686,104 호; 제 5,998,633 호; 제 6,087,511 호; 제 6,126,971 호; 제 6,433,213 호; 및 제 6,476,235 호가 있다.
아토바스타틴은 결정형, 액정 및 비결정형 및 무정형 형태로 존재할 수 있다.
아토바스타틴 칼슘의 결정형 형태는 본원에 참조로 혼입된 미국 특허 제 5,969,156 호 및 제 6,121,461 호에 개시되어 있다. 추가로, 아토바스타틴의 결정형 형태는 본원에 참조로 혼입된 미국 특허 제 6,605,729 호에 개시되어 있다.
추가로, 많은 국제 특허 출원 공개 공보가 아토바스타틴, 및 무정형 아토바스타틴의 제조방법을 개시하고 있다. 그 예로는 국제 특허 출원 공개 공보 제 WO 00/71116 호; 제 WO 01/28999 호; 제 WO 01/36384 호; 제 WO 01/42209 호; 제 WO 02/41834 호; 제 WO 02/43667 호; 제 WO 02/43732 호; 제 WO 02/051804 호; 제 WO 02/057228 호; 제 WO 02/057229 호; 제 WO 02/057274 호; 제 WO 02/059087 호; 제 WO 02/083637 호; 제 WO 02/083638 호; 제 WO 03/011826 호; 제 WO 03/050085 호; 제 WO 03/070702 호 및 제 WO 04/022053 호가 있다.
많은 약물에서 무정형 형태는 결정형 형태와 비교하여 다른 용해 특성 및 몇몇 경우에서 다른 생체이용률 양식을 나타내는 것으로 개시되었다(문헌[Konno, T., Chem. Pharm. Bull., 1990; 38 : 2003-2007]). 몇몇 치료학적 지시에서 하나의 생 체이용률 양식은 다른 것 이상으로 바람직할 수도 있다.
용해에서 변화 속도는 결정형 또는 무정형 형태에서 아토바스타틴 제형을 제조하는데 유리할 수 있다. 예를 들어, 아토바스타틴의 몇몇 효능 용도(예: 문헌[Takemoto, M.; Node, K.; Nakagami, H.; Liao, Y.; Grimm, M.; Takemoto, Y.; Kitakaze, M.; Liao, J. K., Journal of Clinical Investigation, 2001; 108 (10): 1429-1437]에 개시된 바와 같은 스트로크를 갖는 환자의 급성 치료)에서, 활성의 급속한 발병은 약물의 효능을 개선시키는데 매우 유익할 수도 있다.
아토바스타틴의 고체 제형의 제조는 미국 특허 제 5,686,104 호 및 제 6,126,971 호에서 기술되어 있다. 본원에 기술된 방법에서, 아토바스타틴은 안정화 첨가제, 예컨대 알칼리 토금속 염 및 부형제와 조합되고, 습윤 과립화된다. 현재 출원되어 있는 미국 특허에서 통상적으로 소유되는 대리인 사건 번호 PC25685는 알칼리 토금속 염 첨가제를 약 5중량% 미만으로 갖는 아토바스타틴의 습윤 과립화된 약학 조성물을 개시하고 있다. 비록 습윤 과립화 공정이 약학 업계에서 널리 사용되고 있지만, 일반적으로 습윤 과립화를 피하는 것이 바람직하고, 가능하다면 이는 공정 단계를 추가하기 때문에 전체 제조 효율을 감소시킨다. 일반적으로, 습윤 공정은 약물과 부형제 조합의 많은 특성을 향상시키는데 수행된다. 추가로, 현재 출원되어 있는 미국 특허에서 통상적으로 소유되는 대리인 사건 번호 PC25686은 아토바스타틴을 포함하는 건조-과립화 약학 조성물을 개시하고 있다.
아토바스타틴이 매우 효능 있는 약물이기 때문에, 약물의 제형은 제조 및 환자의 취급에 적절한 크기의 투여량 형태로 제공되기 위해 일반적으로 매우 희석되 어 있다. 약물이 희석된 형태로 사용될 때, 약물이 최종 투여량 형태가 되기 전 공정동안 약물과 부형제 사이의 분리가 미량 또는 과량의 단위 투여량 형태를 초래할 수 있다는 위험이 존재한다. 단위 투여량 형태의 효능 제어는 개개의 환자가 올바르지 않은 종속-치료 또는 부작용을 생성하는 약물의 투여량을 받아들이는 것을 예방하는 것에 필수적이다. 과립화는 분리를 예방하는 하나의 방법이다. 현재, 어떠한 방법도 과립화 단계 없이 단위 투여량 형태의 제조방법에서 부형제가 사용되는 것을 가능하게 하는 주어진 약물과 조합으로 가능하다면 부형제가 분리를 낮춘다는 것을 선험적으로 예상하는 방법은 없다. 그러므로, 단위 투여량 형태의 제조에 적합한 아토바스타타틴 및 부형제 조성물을 동정하는 것이 여전히 요구되고, 이때 본원의 제조는 과립화 단계를 포함하지 않고 분리를 최소화한다. 본 발명에서, 본 발명자들은 아토바스타틴의 단위 투여량 형태의 사용에 적절한 부형제는 과립화 단계의 필요 없이 단순한 시험 과정으로 예상치 못하게 동정될 수 있다는 것을 밝혔다.
아토바스타틴의 유리한 제형을 제공하는데 필요한 부형제의 군 내에서, 벌크 부형제 또는 부형제 조합은 약물을 희석하므로 제조 및 취급을 위한 단위 투여량 형태의 편리한 양을 제공한다. 그러한 물질은 희석제로서 약학 분야에서 공지되어 있다. 희석제는 예를 들어 문헌["Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition" (A. H. Kibbe, Editor; Pharmaceutical Press, London; 2000)]에 개시되어 있다. 이들 물질이 아토바스타틴의 제형의 벌크를 포함하기 때문에, 상업적 제조 조건하에서 단위 투여량 형태의 제조에 양호한 투여량 통일성을 제공하는 희석 제를 동정할 필요가 있다.
국제 특허 출원 공개 공보 제 WP 00/35425 호 및 제 WO 01/76566A1 호는 스타틴 약물을 안정화시키는 방법의 보다 넓은 토론의 부분으로서 아토바스타틴의 단위 투여량 형태의 형성을 위한 제형을 개시하고 있다. 그러나, 이들 개시는 전달될 약물 투여량의 통일성을 뿐만 아니라 상업적으로 실용적인 방법으로 사용하기 위한 그러한 제형의 안정성을 다루지 않는다. 사실, 개시된 제형은 입자 크기의 범위에서 이용가능한 부형제를 포함하고, 이들중 대부분은 상업적 제조에 필요한 효능 제어 및 빈틈없는 중량을 가능하게 하지 않는다.
추가로, 아토바스타틴의 단위 투여량 형태의 제조 및 저장에서, 순수한 형태로 활성 약물을 제공하는 것이 중요하다. 더욱이, 가능한 한 간단한 제형으로 높은 수도 및 안정성을 달성하는 것이 바람직하다. 미국 특허 제 5,686,104 호 및 제 6,126,971 호는 습윤 과립화 공정에서 알칼리 토금속 염 첨가제를 사용하는 아토바스타틴 제형의 안정화 방법을 개시하고 있다. 불순물 수준을 낮추고 상업적으로 실용적인 투여량 형태 만기 시간을 형성하는 것을 가능하게 하는 적절한 안정성을 제공한다. 추가로, 조성물중의 알칼리 토금속 염 첨가제 및 기타 알칼리화제 첨가제는 생체내 약물의 약물 동력학에 잠재적으로 영향 미치는 약물 용해에 영향을 미칠 수 있다. 그러므로, 단위 투여량 형태의 제조에 적합한 아토바스타틴 제형을 제공하는 것이 여전히 요구되고, 적절한 약물 순도, 및 바람직한 용해 속도 및 생체이용률이 이들 물질의 최소 수준으로 제공된다.
전체적으로, 본 발명의 목적은 제형을 사용하는 매우 신속한 제조 장치에서 제조된 아토바스타틴의 단위 투여량 형태와 아토바스타틴의 안정한 투여량 형태를 제공하는 방법 사이의 효능의 허용가능한 다양성을 제공하는 것이다. 추가로, 본 발명의 목적은 아토바스타틴의 비결정형 또는 무정형 형태로 지속성 및 안정성을 제공하는 것이다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 첫 번째 태양은 과립화 단계 없이 제조된 아토바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 단위 투여량 형태이고, 이때 상기 단위 투여량 형태가 기계당 단일 투여량 형태당 시간당 10,000 단위 투여량 형태 초과의 속도로 제조될 때, 단위 투여량 형태의 측정된 아토바스타틴 효능은 단위 투여량 형태당 아토바스타틴 효능에 대한 상대적인 표준 편차(RSD)를 약 7.8% 이하로 나타낸다.
본 발명의 두 번째 태양은 과립화 단계 없이 제조된 활성 약물 하나 이상과 조합한 아토바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 단위 투여량 형태이고, 이때 상기 단위 투여량 형태가 기계당 단일 단위 투여량 형태당 시간당 단위 투여량 형태 10,000 초과의 속도로 제조될 때, 단위 투여량 형태의 측정된 아토바스타틴 효능은 단위 투여량 형태당 아토바스타틴 효능에 대한 상대 표준 편차(RSD)가 약 7.8% 이하이다.
본 발명의 세 번째 태양은 하기 단계를 포함하는 아토바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 정제 또는 캡슐의 제조방법이다:
(a) 아토바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 혼합기에서 과립화 단계 없이 사용하기에 적합한 부형제 하나 이상을 배합함으로써 아토바스타틴 조성물을 제조하는 단계; 및
(b) 정제 또는 캡슐이 기계당 시간당 10,000 초과의 정제 또는 캡슐이 제조되도록 정제 압착기 또는 캡슐 충진제 상에서 제조될 때, 측정된 아토바스타틴 효능이 정제 또는 캡슐당 아토바스타틴 활성에 대한 상대 표준 편차(RSD) 약 7.8% 이하를 나타내도록 정제 다이 또는 캡슐을 충진시키고 압축하거나 밀봉하는 단계.
본 발명의 네 번째 태양은 하기 단계를 포함하는 활성 약물 하나 이상과 조합으로 아토바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 정제 또는 캡슐의 제조방법이다:
(a) 아토바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 혼합기에서 과립화 단계 없이 사용하기에 적합한 활성 약물 하나 이상 및 부형제 하나 이상을 배합함으로써 아토바스타틴 조성물을 제조하는 단계; 및
(b) 정제 또는 캡슐이 기계당 시간당 10,000 초과의 정제 또는 캡슐이 제조되도록 정제 압착기 또는 캡슐 충진제 상에서 제조될 때, 측정된 아토바스타틴 효능이 정제 또는 캡슐당 아토바스타틴 활성에 대한 상대 표준 편차(RSD) 약 7.8% 이하를 나타내도록 정제 다이 또는 캡슐을 충진시키고 압축하거나 밀봉하는 단계.
본 발명의 다섯 번째 태양은 과립화 없이 제조된 아토바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 단위 투여량 형태의 약학적 유효량 및 용기를 포함하는, 시판용에 적합한 치료학적 포장 또는 키트이다.
본 발명의 여섯 번째 태양은 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증, 골다공증 전립선 비대증(BPH) 및 알츠하이머 질병으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 약학적인 단위 투여량 형태를 사용하는 방법이다.
추가로, 본 발명은 간단한 설명이 하기에 주어진 도 1을 인용하는 후술하는 비제한적 실시예로 설명된다.
도 1은 아토바스타틴, 스테아르산 마그네슘 및 다양한 희석제의 조합을 사용하여 제조된 단위 투여량 형태에 대한 효능에서 %상대 표준 편차(%RSD)와 이들 배합물의 분리수의 관계를 도시한다.
아토바스타틴은 본원에 참조로 혼입된 미국 특허 제 5,273,995 호 및 제 5,969,156 호에서 기술된 바와 같이 용이하게 제조될 수 있다. 현재, 아토바스타틴의 반칼슘 염은 리피토로서 시판된다.
아토바스타틴은 높은 결정형 형태 내지 장애의 다양한 정도를 갖는 형태의 다양한 형태학적 형태로 존재한다. 이들 장애 형태의 몇몇은 분말 x-선 회절 양식에 의해 지시되는 바와 같은 몇몇 구조를 여전히 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 아토바스타틴 이익의 모든 형태는 본 발명으로부터 이익이 되고 본 발명의 범위 내에서 포함된다. 아토바스타틴의 부분적 또는 완전한 장애 형태는 실질적으로 본 발명으로부터 이익이 된다. 무정형 또는 우세한 무정형 유도체인 아토바스타틴의 부분적 또는 완전한 장애 형태는 본 발명으로부터 큰 이익이 된다. 그러한 형태는 본원에 참조로 혼입된 예를 들어 미국 특허 제 6,087,511 호에 개시되어 있는 공정을 사용하여 결정형 아토바스타틴으로부터 제조될 수 있다. 선택적으로, 무정형 물질은 대리인 사건 번호 제 PC25825로 통상적으로 소유된 미국 특허에서 개시되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 실시를 위해, 비결정형 및 결정형 아토바스타틴은 당분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 아토바스틴의 바람직한 형태는 본원에 참조로 혼입된 미국 특허 제 5,969,156 호, 제 6,121,461 호 및 제 6,605,729 호; 국제 공개 공보 제 WO 01/36384 호, 제 WO 02/41834 호, 제 WO 02/43732 호, 제 WO 02/051804 호, 제 WO 02/057229 호, 제 WO 03/011826 호, 제 WO 03/050085 호, 제 WO 03/070702 호, 및 제 WO 04/022053 호에 기술되어 있다.
아토바스타틴은 제조된 형태로 사용될 수 있거나, 입자의 물리적 본질을 변화시키는 공정을 할 수 있다. 예를 들어, 물질은 당분야에 공지된 임의의 방법에 의해 분쇄될 수 있다. 그러한 공정의 배타적이지 않은 예로는 기계적 분쇄기 및 제트 분쇄기가 포함된다. 입자는 무정형 아토바스타틴의 형성방법으로부터 직접적으로 제조되거나 분쇄 작동 후 바람직하게는 1 내지 100㎛의 평균 입자 직경을 제공한다.
아토바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 물질 또는 아민으로 형성된 것, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민이다. 양이온으로 사용되는 금속의 예로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이 있다. 적합한 아민의 예로는 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 염소, 다이에탄올아민, 다이사이클로헥실아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이 있다(문헌[Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66:1] 참조).
아토바스타틴의 염기 부가 염은 유리산을 목적 염기의 충분한 양과 접촉시킴으로써 제조되는 통상적인 방법으로 염을 제조한다. 추가로, 아토바스타틴은 수화된 형태를 포함하여 용매화되지 않은 형태, 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 범위는 아토바스타틴의 그러한 염 및 용매화 형태를 포함한다.
다소 장애되거나 결정형과 장애형의 혼합물 이상인 아토바스타틴의 형태는 본 발명에서 현저하게 이익이 된다. 다소 장애된 것에 의해, 분말 x-선 회절(PXRD)를 사용하여 측정된 임의의 피크중 선의 넓이(피크의 높이의 반에서의 피크 넓이)가 약 2°초과의 2θ값을 갖는다는 의미이다. 특히 본 발명으로부터 이익이 되는 아토바스타틴의 무정형 또는 우세한 무정형 형태는 매우 넓고 특정없는 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 이는 본 발명으로부터 이익이 되는 아토바스타틴의 결정형 및 다소 장애형의 조합이 둘 다 뾰족(즉, 2θ에서 2°미만)하고 넓은(즉, 2°미만) 피크를 보여준다는 것으로 이해된다.
아토바스타틴은 심지어 상대적으로 낮은 투여량에서 효과적인 약물이 되는 것으로 밝혀졌다. 사실, 환자에서 낮은 투여량을 유지함으로써, 부작용을 최소화하면서 여전히 약물 효능을 유지하는 것이 가능하다. 그러므로, 환자에게 낮은 투여량으로 제공하는 것이 가능한 형태로 아토바스타틴을 제공하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적을 위해, 아토바스타틴의 최종 투여량 형태는 바람직하게는 0.5 내지 120 mgA, 보다 바람직하게는 5 내지 80 mgA(mgA는 유리산을 기준으로 활성 약물의 mg을 의미함)이다.
환자의 응낙의 편리함 및 용이함을 위해, 대부분 약물은 단위 투여량 형태로 전달된다. 고체 약물 물질을 위해, 이들 단위 투여량 형태는 일반적으로 정제, 캡슐, 교갑, 씹을 수 있는 정제 및 신속한 용해 투여량 형태이다. 본 발명에서, 투여량 형태는 바람직하게는 캡슐 또는 정제, 가장 바람직하게는 정제 형태이다. 이들 형태의 제조는 부피 또는 중량 분말 충진의 몇몇 유형의 필요한 단계를 포함한다. 예를 들어 정제 및 캡슐의 제조에서, 분말은 각각 다이 또는 캡슐로 충진된다. 단위 투여량 형태가 허용할 수 있는 여유 내(상대 표준 편차(RSD) 6% 미만, 및 미국 약전 USP 지침서 단계 II를 충족시키기 위한 7.8% 미만)에서 동일한 효능을 갖기 위해서(즉, 단위 투여량 형태당 약물의 양), 부형제로부터 활성 약물의 임의의 현저한 분리가 되면 안된다. 특히, 이는 매우 희석된 형태이다. 본 발명은 과립화를 필요로 하지 않는, 활성 아토바스타틴과 부형제의 고정된 중량에 대한 재생가능한 효능을 제공하는 조성물을 개시한다. 더욱이, 이 효능 제어는 생성물을 제조하는 방법을 통해 유지된다. 그러한 조성물은 효능을 갖는 아토바스타틴(배합물의 g당 mgA)의 생존능력이 RSD 7.8% 미만, 보다 바람직하게는 6.0% 미만이다. 추가로, 본 조성물은 중량 제어가 그러한 조성물로 제조된 단위 투여량 형태 사이에서 유지되도록 하는 양호한 분말 유량을 제공한다. 바람직하게는, 그러한 조성물은 RSD 6%, 보다 바람직하게는 5%, 가장 바람직하게는 4% 내의 중량 제어의 단위 투여량 형태를 제공한다. 중량 제어 및 효능 제어의 조합은 본 제형이 RSD를 7.8% 미만, 보다 바람직하게는 6.0% 미만인 단위 투여량 형태당 아토바스타틴의 실질적 효능으로 단위 투여량 형태를 제공하는 것이다. 이들 표준은 과립화 없이 충족되어 포함된 과립화 공정과 비교하여 많은 단위 작동을 감소시킴으로써 제조방법을 보다 효과적으로 제공한다. 과립화 단계 없는 아토바스타틴의 단위 투여량 형태의 제조에서, 상업적 제조에 적합하지 않는 공정을 사용하는 본 조성물 없는 그러한 단위 투여량 형태를 제조하는 것이 가능하다. 예를 들어, 개개의 성분은 캡슐로 직접적으로 무게실릴 수 있다. 그러므로, 본 발명은 바람직하게는 높은 속도 제조 장치의 연결되어 사용된다. 보다 상세하게는, 단위 투여량 형태 제조장치가 시간당 단위 투여량 형태를 10,000 초과, 보다 바람직하게는 25,000 초과, 보다 바람직하게는 50,000 초과의 속도로 사용할 때, 바람직한 제형은 단위 투여량 형태의 효능 제어를 7.8% RSD, 보다 바람직하게는 6.0% RSD 미만이 되도록 한다. 바람직한 단위 투여량 제조장치 또는 기계로는 회전 정제 압출기 및 상업적인 캡슐 충진 장치가 포함된다. 상업적인 회전 정제 압출기의 배제되지 않는 예로는 니로 파마 시스템(Niro Pharma Systems)(미국 메릴랜드주 콜롬비아 소재), 킬리안 앤드 캄파니(Kilian and Company)(미국 펜실베니아주 호샴(Horsham) 소재), 코스취(Korsch)(독일 베를린 소재) 및 엘리자벳-하타 인터내셔날(Elizabet-Hata International)(미국 펜실베니아주 노쓰 헌팅돈(North Huntingdon) 소재)에 의해 제조된 것이 포함된다. 상업적 캡슐 충진 장치의 배제되지 않는 예로는 캡슈겔(Capsugel)(미국 뉴저지주 플레인스(Plains) 소재) 및 캡플러스 테크놀로지스(CapPlus Technologies)(미국 애리조나주 피닉스(Phoenix) 소재)에 의해 제조된 것이 포함된다.
아토바스타틴의 단위 투여량 형태의 효능의 측정은 단위 투여량 형태 사이의 활성에서 다양성을 결정하는데 필요하다. 독립적인 표준에 대한 추출 방법은 그러한 효능을 결정하는 최선의 약물 수준으로 공지되어 있다. 효능 분석은 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 기술, 예컨대 표준에 상대적인 분야에 공지되어 있는 것을 사용하여 수행되는 것이 최선이다. 본 발명의 목적을 위한 RSD 측정은 단위 투여량 형태를 형성하는 방법동안 샘플리을 사용하여 수행되는 것이 최선이다. 보다 상세하게는, 단위 투여량 형태가 다양한 시점(운행 초기, 중간 및 말기)에서 제조 공정으로부터 샘플화될 수 있다. RSD 값의 결정에서, 3개 이상의 단위 투여량 형태가 각각의 구역으로부터 측정되어야만 한다. 약물의 시료의 효능을 결정하기 위한 선택적으로 분석적인 기술은 자외선-가시광선 흡수 분광학의 사용을 포함한다. 이 기술에서, 아토바스타틴에 상응하는 흡수는 시료(흡수를 방해하는 부형제를 고려하지 않음)의 농도의 질을 당업자에 공지된 바와 같이 사용된다.
본 발명은 순수하고 안정한 형태로 아토바스타틴을 제공하는 방법 및 제형을 개시한다. 용어 "불순물"은 합성에서 존재하는 약물 물질중의 물질을 기술하고 단위 투여량 형태의 제조에서 형성된 임의의 약물-기제 물질을 형성한다. 용어 "분해제"는 단위 투여량 형태의 제조 후 생성되는 임의의 약물-기제 물질을 지칭한다. 불순물 및 분해제의 분석은 당분야에 공지된 바와 같은 추출된 시료 상에서 역전상 HPLC 기술을 사용하여 수행된다. 불순물 및 분해제의 계산량은 모든 약물 관련 피크의 통합된 면적%에 의해 나누어진 분해제 또는 불순물 피크의 통합된 면적%로서 표현된다.
과립화 없는 아토바스타틴의 제형에서, 희석제, 결합제, 구별제, 향미제 및 윤활제의 조합은 당분야에 공지된 바와 같은 단위 투여량 형태에서 필요하는 특성을 제공하기 위해 사용된다. 예를 들어, 정제의 제조에서, 생체 내에서 식손한 분리를 제공하는 반면 압출에 대한 적절한 정제 경화도를 위한 적절한 정제를 제공한다. 비록 이들 조건을 충족하기 위한 아토바스타틴을 제형하는데 위도 범위는 넓지만, 전형적으로 그러한 조성물은 약 1 내지 40중량:중량% 약물, 약 5 내지 10% 고별제, 약 0 내지 10% 결합제 및 약 0.5 내지 2% 윤활제이고, 남은%는 본 발명의 희석제를 포함한다. 바람직한 구별제로는 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스(낮게 치환됨), 미세결정형 셀룰로스, 분말형 셀룰로스 콜로이드형 이산화 규소, 크로스멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 규산 마그네슘 알루미늄, 메틸셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 포비돈, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 전분이 포함된다. 바람직한 결합제로는, 아카시아, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 덱스트린, 젤라틴, 구아검, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 규산 마그네슘 알루미늄, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 산화 폴리에틸렌, 폴리메트아크릴레이트, 포비돈, 나트륨 알기네이트, 전분 및 제인이 포함된다. 바람직한 윤활제로는 스테아르산 칼슘, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 산화 마그네슘, 폴록스아머, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리비닐 알콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석 및 스테아르산 마그네슘이 포함된다.
과립화 없는 단위 투여량 형태에 적합한 형태에서의 아토스타틴 제공에서, 약물 및 부형제는 전형적으로 분말로서 혼합된다. 이 혼합은 당분야에 공지된 기술을 임의로 혼합한 것을 사용하여 수행될 수 잇다. 바람직하게는, 혼합은 높은 전단 혼합기, V-블렌더(또는 기타 트윈-쉘 블렌더), 빈 블렌더 또는 투불라(Tubular, 상표명)을 사용하여 수행된다. 전형적으로는, 배합은 혼합을 완료하는 것을 확실히 하기에 충분한 시간에 대해 윤활제의 첨가 없이 첫 번째로 수행된다. 그 점에서, 전형적으로 윤활제가 첨가된 후, 추가의 짧은 혼합 기간(약 1 내지 10분)이 있다. 일단 배합물이 제조되면, 단위 투여량 형태는 당분야에 공지된 과정으로 제조된다. 바람직하게는, 단위 투여량 형태는 회전 정제 압출기 또는 캡슐 충진 기계 상에서 제조된다. 따라서, 투여량 형태는 감수의 용애함, 투여량 형태의 특성 또는 동정 외관 및/또는 보호를 제공하기 위해 설계된 필름으로 코팅될 수 있다. 그 후, 최종 투여량 형태는 당분야에 공지된 과정을 사용하여 포장된다. 본 발명을 위해, 바람직하게는 포장은 박-박 냉각 형태 발포제, 플라스틱 발포제 또는 밀봉된 병 함유 건조제 형태이다. 선택적으로, 포장은 EP 1243524 A2 및 EP 1241110 A1(이들은 본원에 참조로 혼입되었음)에 개시된 바와 같은 활성 산소 흡수 물질을 함유할 수 있다.
바람직한 부형제를 갖는 과립화 단계 없이 형성된 아토바스타틴의 단위 투여량 형태는 약물-관련된 불순물 및 분해제의 낮은 수준을 보여준다. 놀랍게도, 불순물 및 분해제의 이러한 낮은 수준은 심지어 첨가된 알칼리화제 또는 알칼리 토금속 염의 부재하에서도 발견되었다. 보다 더 놀라운 것은, 이러한 불순물 및 분해제의 낮은 수준이 심지어 아토바스타틴이 약물의 다소 장애 형태 이상에서 사용될 때 유지되었다. 특히, 아토바스타틴의 습윤 과립화 제어된 단위 투여량 형태가 높은 수준의 약물 분리를 나타내는 반면, 과립화 없이 제조된 단위 투여량 형태가 더 큰 안정성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, 과립화 없이 제조된 이들 아토바스타틴의 단위 투여량 형태는 HPLC에 의해 결정된 바와 같이 모든 약물 관련 피크의 통합 면적에 비교하여 불순물/분해제의 면적%에 기초한 총 약물 관련 불순물 및/또는 분해제를 약 2% 이하, 보다 바람직하게는 1% 미만, 보다 바람직하게는 0.7% 미만으로 함유한다. 추가로, 과립화 없이 제조된 아토바스타틴의 단위 투여량 형태는 바람직하게는 40℃에서 4주동안 상대 습도(RH) 75%에서 저장되도록 하는 안정성을 제공하고, 단위 투여량 형태는 HPLC에 의해 결정된 바와 같이 모든 약물 관련 피크의 통합 면적에 비교하여 불순물/분해제의 면적%에 기초한 총 약물 관련 불순물 및/또는 분해제를 약 2% 이하, 보다 바람직하게는 1% 미만, 보다 바람직하게는 0.7% 미만으로 함유한다.
아토바스타틴은 락톤화 및 산화 반응의 2가지 주요한 분해 경로를 통한다. 알콜과 카복실산의 내부 축합(물의 손실)에 의해 6원고리가 형성됨으로써 락톤이 형성된다. 이는 미국 특허 제 5,686,104 호 및 제 6,126,971 호에서 기술된 바와 같은 특히 알칼리 토금속 염 첨가제의 부재하에 무정형 아토바스타틴의 주요 분해제 및 정제 형성 상에서 발견된다. 본 발명자들은 예상치 못하게 단위 투여량 형태중의 증가된 온도 및 습도의 조건에 락톤의 수준이 초기 및 가속화제 숙성 조건하에서 저장되고, 과립화 공정 없이 단위 투여량 형태의 본 부형제 및 제조의 조합에 의해 현저하게 감소될 수 있다. 그 자체로서, 과립화 단계 없이 제조된 아토바스타틴의 단위 투여량 형태는 바람직하게는 아토바스타틴 락톤의 수준이 상기 단위 투여량 형태가 4주동안 40℃/75% RH에서 제조된 후 2% 미만, 보다 바람직하게는 1% 미만인 것들이다. 투여량 형태와 조합의 기타 약물과 함께 생체이용률 문제 및 잠재 상호작용을 최소화하기 위해, 본 발명의 실시에서, 제형중의 알칼리 토금속 염의 수준은 바람직하게는 약 0 내지 5%(중량:중량), 보다 바람직하게는 약 0 내지 2%, 가장 바람직하게는 약 0 내지 1%이다. 또한, 바람직하게는 제형중의 기타 알칼리화제의 수준이 약 0 내지 5%(중량:중량), 보다 바람직하게는 약 0 내지 3%, 가장 바람직하게는 약 0 내지 2%이다. 또한, 바람직하게는 중합체 아마이드 또는 중합체 아민의 수준이 제형의 약 0 내지 5%(중량:중량) 미만, 보다 바람직하게는 약 0 내지 3%, 가장 바람직하게는 약 0 내지 2%이다. 그러한 중합체의 예로는 국제 특허 출원 공개 공보 제 WO 01/76566 A1 호에 개시되어 있다.
알킬화제는 상기 제형이 물에 첨가될 때, 제형의 pH를 증가시키는 특성을 갖는 첨가제 또는 부형제이다. 알킬화제의 예로는 무기 및 유기 염기(완충제)가 포함된다. 무기 알킬화제의 예로는 나트륨 또는 칼륨 시트레이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 포스페이트, 설페이트, 벤조에이트 및 아스코베이트, 및 탄산 칼슘 및 탄산 마그네슘이 포함된다. 또한, 후자는 알칼리 토금속 염의 대표적인 두 가지 예이다. 유기 알칼리화제의 예로는 아민이 포함된다. 아민의 특정 예로는 n-메틸글루카민, 구아닌 및 아르기닌이 있다.
입자의 분리에 대한 통상적인 기전중 하나는 "체질" 방법이다. 체질은 작은 입자를 역으로 보다 큰 입자의 기질을 통과시키는 방법이다. 분리의 이러한 형태는 입자 크기에서의 차이가 충분한 경우 발생하고(30% 정도의 적은 크기 차이가 체질과 연계될 수 있음), 물질은 입자간 동작이 분말 혼합 또는 유동화동안 발생할 수 있다. 아토바스타틴 및 부형제를 사용하여 유사한 입자 크기는 단위 투여량 형태의 제조동안 물질 사이의 분리를 잠재적으로 예방하나, 이는 많은 이유에서 문제가 있을 수 있다. 하기 기술된 바와 같이, 분말의 적당한 유량을 제공하기 위해, 평균 부형제 입자 크기 직경은 바람직하게는 약 80 내지 360㎛이다. 반대로, 평균 아토바스타틴 입자 크기 직경은 바람직하게는 약 1 내지 100㎛이다. 단위 투여량 형태에서 많은 입자의 통계학 때문에, 제조의 용이함, 약물 용해(생체이용률)에서의 재생산성, 및 이들 입자로 제조된 투여량 형태에서 효능 생존능력을 향상시킨다. 아토바스타틴에 대한 체질 문제가 생기는 입자 크기에서 부형제의 존재하에 과립화 없이 사용되는 것이 적합하다.
분리의 두 번째 방법은 유동화이다. 유동화는 분말 전이제 또는 혼합의 높은 속도를 포함하는 방법동안 더 큰 입자보다 더 긴 공기를 보유하기 위한 더 작은 입자의 경향으로부터 초래되는 것이다. 유동화 때문인 분리는 아토바스타틴에 바람직한 바와 같은 크기 약 100㎛ 미만의 입자에서 특히 문제가 된다.
더 큰 부형제 입자로부터 작은 약물 입자의 분리는 약물 입자의 충분한 부착이 부형제 입자의 몇몇이 충분한 경우 최소한이 된다. 그러한 부착은 분말이 후속적으로 되는 전단 강도를 인출하는데 충분해야만 한다. 약물 및 단일 부형제의 이원 혼합물 상에서 단순한 시험 과정의 사용에 의해(스테아르산 마그네슘 윤활제의 일정한 낮은 수준), 약물에 부착하기에 충분한 부형제는 단위 투여량 형태 제조동안 분리를 예방하는 것이 동정될 수 있다(정제 제조에서 예로든 바와 같음).
이 과정에서, 아토바스타틴의 배합물, 스테아르산 마그네슘(1중량%) 및 시험 부형제는 V-블렌더 또는 투불라 혼합 진탕기를 사용하여 첫 번째로 배합된다. 약물 및 부형제의 상대 중량은 최종 제안된 조성물중에 사용된 바와 같다. 그 후, 배합물은 ASTM D6941-03에 기술된 바와 같은 과정을 사용하여 유동화 분리 시험된다. 예를 들어, 미국 메사추세츠주 웨스트포드(Westford) 소재의 제니크 앤드 요한슨 인코포레이티드(Jenike & Johanson Inc.)에서 시판되는 모델명 6274.01-1의 유동화 시험기가 사용될 수 있다. 배합물이 장치에 첨가된다. 기체가 컬럼에서 수직으로 물질을 분리시키는 장치의 분말상을 통과하여 흐른다. 장치는 컬럼의 다양한 높이로부터 샘플링을 가능하게 한다. 컬럼의 상부, 중간 및 하부의 효능의 HPLC 또는 자외선/가시광선 흡수 분석은 특정 부형제에 부착하는 약물의 지시를 제공한다. 분리수는 유동화상의 상부(P상부)와 하부(P하부) 사이의 효능에서 차이로서 정의된 바와 같을 수 있고, 상부(P상부), 중간(P중간) 및 하부(P하부) 시료의 효능의 평균값으로 나눈다. 이는 하기 수학식 I과 같이 표현될 수 있다:
Figure 112005072431141-PCT00002
본 발명자들은 도 1에 나타난 바와 같이 단위 투여량 형태(정제)의 높은 속 도 제조동안 효능에서 생존 능력(RSD)과 분리수 사이에 경험적 관계를 결정하였다. 이에 기초하여, 허용가능한 통일성은 부형제 성분이 아토바스타틴과 조합으로 작동되는 경우, 분리수가 0.7 미만, 보다 바람직하게는 0.6 미만, 보다 바람직하게는 0.5 미만이다.
더욱이, 개개의 부형제는 이원 시험에서 아토바스타틴을 특징으로 할 수 있다. 이 경우, 1중량%의 표준 아토바스타틴 농도가 사용될 수 있다(98% 부형제 및 스테아르산 마그네슘 1중량%). 상기와 같이, 상부, 중간 및 하부 시료의 전체적 평균 효능에 대한 상부 및 하부 시료에서 분리수는 차이의 비율을 취함으로써 유동화 분리 시험으로부터 계산될 수 있다. 아토바스타틴의 사용에서 부형제 배합물의 최종 적합성은 부형제 각각의 분리수의 가중된 평균에 의존적이다. 예를 들어, 개객의 분리수를 갖는 2개의 물질의 60:40 중량비는(아토바스타틴의 특정 형태로) 각각 0.3 및 0.6이고, 가중된 평균 분리 비는 [0.60×0.3 + 0.40×0.6]=0.42이다. 바람직한 조성물은 아토바스타틴을 갖는 이원값을 기초로 하여 가중된 평균 분리수를 0.7 미만, 보다 바람직하게는 0.6 미만, 보다 바람직하게는 0.5 미만으로 나타낸다. 잠재적 희석제는 문헌["Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition" (A. H. Kibbe, Editor; Pharmaceutical Press, London; 2000)]에서 그 자체로 동정되어 있다. 이들로는 인산 칼슘, 황산 칼슘, 카복시메틸세룰로스 칼슘, 셀룰로스, 셀룰로즈 아세테이트, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 유당, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 식물유, 카올린, 라시톨, 적당, 탄산 마그네슘, 산화 마그네슘, 말티톨, 말토덱스트린, 맥아당, 폴리메트아크릴레이트, 예비젤 라틴화된 전분, 실리카화된 미세결정형 셀룰로스, 염화 나트륨, 소르비톨, 전분, 설탕 및 활석이 포함되나, 이로써 제한되지 않는다.
부형제의 시험에서, 아토바스타틴의 특정 형태 및 입자 크기가 최종 투여량 형태에 바람직한 것이 중요하다. 아토바스타틴의 제조방법이 분리수에 영향을 미치고 단위 투여량 형태의 상응하는 함량 통일성이 본원에서 제조된다. 예를 들어, 분무 건조에 의해 제조된 무정형 아토바스타틴은 침전에 의해 제조된 무정형 아토바스타틴보다 다른 값은 제공한다.
아토바스타틴 단위 투여량 형태의 상업적 제조에 유용한 희석제로는, 희석제의 유량이 중량 제어를 보증하도록 적당해야 한다. 그 자체로, 본 발명자들은 아토바스타틴의 제조에서 사용된 희석제의 약 50중량% 초과인 것의 바람직한 평균 입자 크기가 약 80 내지 360㎛, 보다 바람직하게는 90 내지 280㎛, 보다 바람직하게는 아토바스타틴 단위 투여량 형태의 제조에서 사용된 희석제의 70%가 평균 입자 크기를 약 80 내지 360㎛ 직경을 갖는다. 평균 입자 크기는 레이져 회절 입자 크기 장치, 예컨대 독일 고슬라(Goslar) 소재의 심파텍 게엠베하(Sympatec GmbH)제 장치를 사용하여 측정될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 평균 입자 크기는 지시된 수보다 작은 직경을 갖는 입자의 50%에 대한 크기로 고려될 수 있다. 선택적으로, 체 분석을 사용하여 평가될 수 있다. 이 경우, 물질의 중량의 반(통과하는 것의 반)을 보유하는 체 크기는 평균 입자 크기에 상응한다. 바람직한 희석제는 체를 통과하는 50중량% 이상이 숫자 200(ASTM)(75㎛에 상응) 내지 숫자 45(355㎛에 상응), 보다 바람직하게는 숫자 170(90㎛) 내지 숫자 50(300㎛)이 되도록 체 분석 에 기초한 평균 입자 크기를 갖는다.
아토바스타틴을 갖는 희석제의 분리 경향과 상기 희석제의 입자 크기의 결합은 아토바스타틴의 제형에 대한 바람직한 희석제의 리스트로 정의된다. 그 자체로, 과립화 없는 아토바스타틴의 제형에 대한 바람직한 희석제로는 큰 입자 크기의 유당 일수화물(예를 들어, 미국 위스콘신주 바라부(Baraboo) 소재의 포어모스터 팜즈(Foremost Farms)로부터 시판되는 평균 입자 크기 101㎛의 패스트 플로 316(Fast Flo 316, 상표명)), 큰 입자 크기의 유당 무수물(예를 들어, 미국 일리노이주 호프만 이스테이트(Hoffmann Estates) 소재의 퀘스트 인터내셔날(Quest International)(쉐필드 프로덕츠(Sheffield Products))로부터 시판되는 평균 입자 크기 136㎛의 유당 등급), 큰 입자 크기의 미세결정형 셀룰로스(예를 들어, 미국 펜실베니아주 필라델피아(Philadelphia) 소재의 FMC 바이오폴리머(Biopolymer)로부터 시판되는 평균 입자 크기 180㎛인 아비셀(Avicel) PH200(등록상표)) 및 염화 나트륨(예를 들어, 미국 뉴저지주 필립스버그(Phillipsburg) 소재의 말린크로트 베이커 인코포레이티드(Mallinckrodt Baker Inc.)로부터 시판되는 평균 입자 크기 355㎛인 과립형 등급)이 포함된다. 본 발명에 바람직하지 않은 약학 제형에서 통상적으로 사용되는 부형제의 예로는 작은 입자 크기의 미세결정형 셀룰로스(예를 들어, 평균 입자 크기 20㎛인 아비셀 PH105(상표명), 및 각각 입자 크기 50㎛인 아비셀 PH103, 113 및 301) 및 작은 입자 크기의 유당(예를 들어, 평균 입자 크기가 75㎛ 미만인 하기의 유당 등급이 포함된다: 네덜란드 베그넬(Vegnel) 소재의 디엠브이 인터내셔날(DMV International)로부터 시판되는 파마토즈(Pharmatose, 상표명) 125M, 150M, 200M, 350M, 450M; 미국 위스콘신주 로쓰췰드(Rothschild) 소재의 포어모스트 안그레디언츠 그룹(Foremost Ingredients Group)으로부터 시판되는 임팔페이블(Impalpable, 상표명) #312 및 #313; 및 미국 일리노이주 호프만 이스테이트 소재의 퀘스트 인터내셔날 쉐필드 프로덕츠로부터 시판되는 일수화물 80M, 무형 일수화물 및 무형 무수물.
본 발명은 본 발명의 희석제를 갖도록 분리하기 위한 아토바스타틴의 낮은 경향 때문에 다른 약물 물질을 갖는 조합 생성물에 특히 매우 적합한 아토바스타틴의 조성물을 제공한다. 본 발명의 아토바스타틴 조성물 및 방법을 갖는 조합으로부터 이익이 될 수도 있는 약물의 제한적이지 않는 예로는 토르세트라핍 및 앰로디핀 및 그의 약학적으로 허용가능함 염이 포함된다.
본 발명에 따른 아토바스사틴의 조성물은 단위 투여량 형태를 형성하는 기타 활성 약물 하나 이상과 조합될 수 있다. 바람직한 단위 투여량 형태는 정제 및 캡슐을 포함한다. 단위 투여량 형태를 형성하기 위해 활성 약물 하나 이상을 갖는 아토바스타틴 조성물의 조합에서, 하기는 그러한 단위 투여량 형태의 선택을 기술하고 있다:
(a) 단위 투여량 형태로 형성된 아토바스타틴, 부형제 및 기타 활성 약물의 배합물
(b) 단위 투여량 형태로 형성된 아토바스타틴, 부형제 및 선택적으로 부형제를 갖는 기타 약물의 과립물의 배합물; 및
(c) 부형제를 갖는 하나의 층에서 아토바스타틴을 포함하는 이층 및 기타 약물 및 다른 층에서 선택적인 부형제.
본 발명은 상기 기술된 바와 같이 치료학적 포장 또는 키트내에 분해 생성물 및/또는 불순물을 낮은 정도로 함유된 단위 투여량 형태로 투여될 수도 있는 아토바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 환자에서 질병 및 상태, 예를 들어 고지혈증 및/또는 고콜레스테롤혈증, 골다공증, 전립선 비대증(BPH) 및 알츠하이머 질병의 치료에 관한 것이다. 키트는 단위 투여량 형태 및 용기를 포함한다. 전형적으로 키트는 단위 투여량 형태를 직접적으로 투여하는 것을 포함한다. 용기는 당업자에서 공지된 임의의 모양 또는 형태, 예를 들어 종이 상자, 유리 또는 플라스틱 병, 또는 치료학적 계획에 따라 지지된 압출된 개개의 단위 투여량 형태를 갖는 발포 팩일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 제조하고 사용하는 바람직한 방법은 하기 실시예로 설명되나, 이로써 제한되지 않는다.
실시예 1
분무 건조된 무정형 아토바스타틴의 일반적인 제조방법
하기 실시예의 몇몇에 사용된, 상기 발명의 상세한 설명에서 기술된 바와 같은 장애형 아토바스타틴의 예로서 분무 건조된 무정형 아토바스타틴을, 동시 출원되고 통상적으로 양도된 미국 특허출원(대리인 사건 번호 PC-25825)(미국 특허 제 5,273,995 호)에 기술되어 있는 방법에 따라 먼저 아토바스타틴 칼슘을 메탄올중에 용해시켜 5% (중량:중량) 용액을 제조함으로써 제조한다. 이 용액을 분무화 가스 로서 질소를 사용하여 170 g/분의 속도로 니로(Niro) PSD-1 분무 건조기내로 분무한다. 유입구 온도는 195℃이고, 유출구 온도는 60℃이다. 분무 건조 후, 40℃에서 12시간동안 오븐에서 분말을 트레이-건조하여 무정형 아토바스타틴을 수득한다.
실시예 2
침전된 무정형 아토바스타틴의 일반적인 제조방법
하기 실시예의 몇몇에 사용된, 상기 발명의 상세한 설명에서 기술된 바와 같은 장애형 아토바스타틴의 예로서 침전된 무정형 아토바스타틴을, 동시 출원되고 통상적으로 양도된 미국 특허출원(대리인 사건 번호 PC32139)(미국 특허 제 5,273,995 호)에 기술되어 있는 방법에 따라 먼저 아토바스타틴 칼슘 1.8 kg을 테트라하이드로퓨란(THF) 18ℓ중에서 오버헤드 교반기로 피복한 유리 반응기로 교반하여 용해시킴으로써 제조한다. THF 용액을 온도를 15 내지 25℃로 유지하면서 오버헤드 교반기에 의해 일정한 교반하에 피복된 방응기중의 헵탄(55ℓ) 및 2-프로판올(1.125ℓ)의 혼합물에 2시간에 걸쳐 첨가한다. 생성된 슬러리를 1시간동안 교반한 후, 1시간30분에 걸쳐 0 내지 5℃로 천천히 냉각한다. 침전된 물질을 진공 여과에 의해 폴리에틸렌 직물로 피복한 평행판 여과기상에서 단리하고 무정형 아토바스타틴 1.6 kg의 총 수율로 50 내지 60℃에서 진공하에(20 내지 30 인치 압력) 건조한다.
실시예 3
습윤 과립화를 사용하는 무정형 아토바스타틴 정제의 제조
하기 물질을 950-cc 앰버 병에 첨가한다: 분무 건조된 무정형 아토바스타틴 2.59 g(실시예 1에 기술된 바와 같이 제조됨), 미세결정형 셀룰로스 78.00 g(미국 펜실베니아 필라델피아 소재의 FMC 바이오폴리머제 아비셀(상표명) PH102), 유당 101.41 g(미국 위스콘신주 로쓰췰드 소재의 포어모스트 팜즈제 하이드러스), 크로스멜로즈 나트륨 6.00 g(미국 펜실베니아 필라델피아 FMC 바이오폴리머제 Ac-Di-Sol(상표명), 및 하이드록시프로필 셀룰로스 4.000 g(미국 델라웨어주 윌밍튼(Wilmington) 아쿠아론 디비젼(Aqualon Division) 소재의 헤르큘스 인코포레이티드(Hercules Incorporated)제 클루셀(Klucel, 상표명). 물질을 투불라(상표명) 혼합기(스위스 바젤(Basel) 소재의 윌리 에이 바쵸펜 아게 마취넨파브릭(Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik)제 투불라 탕진 혼합기를 사용하여 10분동안 병에 배합한 후, 300 메쉬 스크린을 통과시켜 배출하고 체질하여 디럼프한다. 그 후, 물질을 병 및 투불라에 두고 추가의 10분동안 혼합한다. 병-배합된 물질을 1.7ℓ사발을 사용하여 프로-셉트 미-미 프로(Pro-Cept Mi-Mi Pro) 고 전단 습윤 과립화기(벨기에 소재의 B-9060 젤제이트(B-9060 Zelzate)제 프로-셉트 엔.브이.(Pro-Cept n. v.))에 첨가한다. 물질을 2분동안 초퍼(chopper) 속도를 100 rpm 및 압출기 속도 400 rpm으로 건조 혼합한 후, 초퍼 속도를 유지하면서 압출기 속도를 600 rpm으로 증가시킨다. 이 시점에서, 물 90ml을 30ml/분의 속도로 총 5.5분간에 걸쳐 분리 첨가(60ml, 15ml, 15ml)한다. 물질을 #10 메쉬 체로 손으로 통과시켜 배출하고 습윤 체질한다. 체질된 물질을 고온 공기 오븐에 힘을 받는 그루엔버그(Gruenberg, 상표명)(미국 펜실베니아주 윌리암스포트(Williamsport) 소재의 그루엔버그 오븐 캄파니(Gruenberg Oven Co.))에서 50℃에서 16시간동안 선에 놓은 폴 리에틸렌 접시상에 둔다. 그 후, 건조 물질을 피츠패트릭(Fitzpatrick) L1A 분쇄기(미국 일리노이주 엘름허스트(Elmhurst)소재의 피즈패트릭 캄파니(Fitzpatrick Co.))를 사용하여 500 rpm에서 0.040" 코니두르 래스핑(Conidur rasping) 스크린으로 분쇄한다. 배합물 175.0 g에 Ac-Di-졸(상표명) 5.469 g을 첨가하고, 혼합물을 투불라 혼합기를 사용하여 5분간 병 배합한다(950-cc 앰버 병). 그 후, 스테아르산 마그네슘(미국 미주리주 세인트 루이스(Louis) 소재의 말린크로트 인코포레이티드(Mallinckrodt Inc.)제) 1.822 g을 첨가하고 추가의 3분동안 투불라 혼합물을 배합하여 제형을 완료한다. 정제(약 250)를 표준 둥근 콘케이브(SRC) 도구를 갖고, 표제 중량이 450 mg(±3%)이고 표제 경도가 12kP(10 내지 14kp 범위)인 F-프레스(영국 리버풀(Liverpool)소재의 마네스티 F-프레스(Manesty F-Press))를 사용하여 제조한다. 총 12 정제를 30-cc 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)에 두고 병을 가열 유도 밀봉(HIS) 폐쇄를 사용하여 밀봉하고, 가열 유도 밀봉기(미국 위스콘신주 메노모니(Menomonee)소재의 에네콘 인더스트리즈 코포레이션(Enercon Industries Corp.))를 사용하여 밀봉한다. 시료를 4주동안 40℃ 및 75% 상대 습도(RH)에서 저장한다. 시료를 하나의 정제를 0.05M 암모늄 시트레이트 완충제(pH 7.4)의 1:1의 50 ml로 첨가함으로써 아토바스타틴 락톤의 수준을 분석한다. 그 후, 물질을 절만 아크로디스크(Gelman Acrodisc) 폴리테트라플루오로에틸렌 막을 사용하여 충진하고, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)(미국 델라웨어주 윌밍튼 소재의 아길런트 코포레이션(Agilent Corp.)제 HPLC HP 1100 시리즈, 피노미넥스(Phenomenex), 울트레멕스(Ultremex) C 18 컬럼, 25.0 cm × 4.6mm, 53:27:20(부피:부피:부피) 0.05M 암모늄 시트레이트(pH 4.0): 아세토니트릴:테트라하이드로퓨란; 244nm에서 검출)를 사용하여 분석한다. 락톤 수준은 25.4%이다(모든 피크의 총 피크 면적에 대해 락톤의 비율에 기초함).
실시예 4
직접적인 압축에 의한 무정형 아토바스타틴 정제의 제조
하기 물질을 950-cc 앰버 유리병에 첨가한다: 아토바스타틴 2.59 g(실시예 1에 기술된 바와 같이 제조됨), 미세결정형 셀룰로스 78.00 g(미국 펜실베니아 필라델피아 소재의 FMC 코포레이션제 아비셀(상표명) PH102), 유당 101.41 g(미국 위스콘신주 로쓰췰드 소재의 포어모스트 팜즈제 REG 310), 하이드록시프로필 셀룰로스 4.00 g(미국 델라웨어주 윌밍튼 아쿠아론제 클루셀 XEF), 및 크로스멜로즈 나트륨 12.00 g(미국 펜실베니아주 필라델피아 FMC 코포레이션제 Ac-Di-Sol(상표명). 상기 성분의 조합을 투불라(상표명) 혼합기-진탕기(미국 뉴저지주 클리프튼(Clifton) 소재의 글렌 밀스(Glen Mills)제)를 사용하여 10분동안 혼합한다. 그 후, 스테인레스 철 시브(#30 메쉬)를 통과시켜 디럼프하고, 그 후 추가의 10분동안 혼합한다. 마지막으로, 스테아르산 마그네슘 2.00 g(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 말린크로트 캄파니제) 2.00 g을 앰버 유리 병에 첨가하고, 투불라를 이용하여 3분동안 내용물을 배합한다. 정제를 단일역 마네스티 F-프레스(Manesty F-Press)(영국 비러풀 소재의 마네스티(Manesty)제)를 사용하여 정제를 제조한다. 13/32" 표준 둥근 오목면(SRC) 펀치 및 다이를 사용하여 각각 450 mg의 중량을 갖는 정제를 제조한다. 평균 정제 경도는 9 내지 14 kP의 범위내의 11 kP이다(스위스 솔로턴 (Solothurn) 소재의 닥터 스췰뤠니거 파마트론 아게(Schleuniger Pharmatron AG)제 스췰뤠니거 정제 경도 시험기를 사용하여 정제 경도를 시험함). 표준 정제 중량은 451.2 mg이고 RSD는 1.3%이다. 정제를 포장하고 실시예 3에 기술한 바와 같은 안정성(4주, 40℃/75% RH)을 위해 연구한다. 락톤의 수준은 이들 조건하에서 0.12%이다(모든 피크에서 총 피크에 대한 락톤의 비율 기준).
실시예 3 및 4를 비교하는 것은 습윤 과립으로 관찰된 것 보다 높은 순도를 갖는 아토바스타틴의 단위 투여량 제형의 압축 제조방법이 예기치 못한 이점이 있다는 것을 보여준다.
실시예 5
분무 건조된 아토바스타틴과 희석제의 배합물의 제조 및 분리의 분석
하기 배합물의 각각에서, 분무-건조된 무정형 아토바스타틴(실시예 1에 기술된 바와 같이 제조됨)을 사용한다. 아토바스타틴의 이들 2원 배합물에 대한 분리수를 유동화 분리 시험기(미국 메사추세츠주 웨스트포드 제니크 앤 요한슨제 모델 6274.01-1)를 사용하여 측정한다. 유동화 챔버를 시험할 배합물 약 75-cc로 채운다. 혼합 시험 매개변수는 하기와 같다: 기압 235 psi; 체류 시간 120초; 램프 시간 30초. 각각의 배합물을 유동하게하는 기류 설정은 각각의 제형 및 하기 지시된 것에 대한 고유값이다. 3가지 유동화된 컬럼 구역(상부, 중간 및 하부)은 각각 급류(미국 플로리다주 보인튼 비치(Boynton Beach) 소재의 콴타크롬 인스트러먼츠(Quantachrome Instruments)제 모델 RR-5 회전 미세 급류기)되어 분석적 분석에 대한 대표적인 시료를 수득한다. 모든 경우에서 결과를 표 1에 나타낸다. 표 1에 서, 의도된 함량(% 의지)의 %로서 관찰된 함량을 나타낸다.
(a) 4-쿼트 V-배합기(미국 펜실베니아주 이스트 스트로우즈버그(East Stroudsburg) 소재의 파터슨-켈리 코포레이션(Patterson-Kelly Corp.)제)를 디럼프된(20 메쉬 스크린 시브됨) 인산 칼슘 이염기성 무수물(프랑스 에또일레 파트-듀(Etoile Part-Dieu) 소재의 로디아 코포레이션(Rhodia Corp.)제 에이-탭(A-tab, 상표명)) 1959.0 g으로 채운다. 이의 상부에 아토바스타틴(실시예 1) 21.1 g을 두고, 약주걱을 사용하여 희석상 상에 펼친다. 조합을 15분동안 배합한다. 배합기에 스테아르산 마그네슘(미국 미주리주 헤이즐우드(Hazelwood) 소재의 말린크로트 코포레이션(Mallinckrodt Corp.)제) 20.0 g을 첨가하고, 혼합물을 5분동안 배합한다. 분리 분석을 각각 높고 낮은 10 내지 15의 기류 설정으로 수행한다. 상부, 중간 및 하부 구역에 대한 유효값을 배합물 2.2 g을 달고 0.05M 암모늄 시트레이트 완충제(pH 7.4):아세토니트릴을 1:1(부피:부피)로 첨가하고 20분동안 진탕함으로써 측정한다. 그 후, 물질을 겔만 아크로디스크(Gelman Acrodisc) 폴리테트라플루오로에틸렌 막(0.45 ㎛ 공극 크기)을 사용하여 여과시키고, HPLC(피노메넥스, 울트레멕스 C18 컬럼, 25.0 cm×4.6 mm, HPLC HP 1100 시리즈, 주사 부피 20㎕ , 유량 1.5 ㎖/분; 유동상 0.05M 암모늄 시트레이트(pH 4.0):아세토니트릴:테트라하이드로퓨란이 53:27:20(부피:부피:부피); 244 nm에서 검출)를 사용하여 분석한다.
(b) 4-쿼트 V-배합기(미국 펜실베니아주 이스트 스트로우즈버그 소재의 파터슨-켈리 코포레이션제)를 디럼프된(20 메쉬 스크린 시브됨) 유당 무수물(미국 일리노이주 호프만 에스테이츠 소재의 퀘스트 인터내셔날(쉐필드 프로덕츠)제 직접 정제화 등급) 1959.0 g으로 채운다. 이의 상부에 아토바스타틴(실시예 1) 21.1 g을 두고, 약주걱을 사용하여 희석상 상에 펼친다. 조합을 15분동안 배합한다. 배합기에 스테아르산 마그네슘(미국 미주리주 헤이즐우드 소재의 말린크로트 코포레이션제) 19.9 g을 첨가하고, 혼합물을 5분동안 배합한다. 분리 분석을 각각 높고 낮은 10 내지 15의 기류 설정으로 수행한다. 시료 2.0 g의 상부, 중간 및 하부 구역에 대한 유효값을 실시예 5(a)와 같은 방법으로 측정한다.
(c) 4-쿼트 V-배합기(미국 펜실베니아주 이스트 스트로우즈버그 소재의 파터슨-켈리 코포레이션제)를 유당 일수화물(미국 위스콘신주 바라부 소재의 포에모스트 팜즈제 REG 310(상표명)) 1077.4 g으로 채운다. 이의 상부에 아토바스타틴(실시예 1) 11.6 g을 두고, 약주걱을 사용하여 희석상 상에 펼친다. 조합을 15분동안 배합한다. 배합기에 스테아르산 마그네슘(미국 미주리주 헤이즐우드 소재의 말린크로트 코포레이션제) 11.0 g을 첨가하고, 혼합물을 5분동안 배합한다. 분리 분석을 각각 높고 낮은 10 내지 15의 기류 설정으로 수행한다. 상부 시료 1.4 g, 및 중간 및 하부 시료 2.0 g(추출 용매 100㎖로 추출됨)으로 상부, 중간 및 하부 구역에 대한 유효값을 실시예 5(a)에 기술된 바와 같은 방법으로 측정한다.
(d) 4-쿼트 V-배합기(미국 펜실베니아주 이스트 스트로우즈버그 소재의 파터슨-켈리 코포레이션제)를 분무 건조된 유당 일수화물(미국 위스콘신주 바라부 소재의 포에모스트 팜즈제 패스트 플로 316(상표명)) 1077.1 g으로 채운다. 이의 상부에 아토바스타틴(실시예 1) 11.6 g을 두고, 약주걱을 사용하여 희석상 상에 펼친다. 조합을 15분동안 배합한다. 배합기에 스테아르산 마그네슘(미국 미주리주 헤이즐우 드 소재의 말린크로트 코포레이션제) 11.0 g을 첨가하고, 혼합물을 5분동안 배합한다. 분리 분석을 각각 높고 낮은 20 내지 30의 기류 설정으로 수행한다. 100㎖ 부피로 추출한 시료 크기 2.0 g으로 유효값을 실시예 5(a)에 기술된 바와 같은 방법으로 측정한다.
(e) 4-쿼트 V-배합기(미국 펜실베니아주 이스트 스트로우즈버그 소재의 파터슨-켈리 코포레이션제)를 미세결정형 셀룰로스(미국 펜실베니아주 소재의 에프엠시 바이오폴리머제 아비셀 PH200) 881.5 g으로 채운다. 이의 상부에 아토바스타틴(실시예 1) 9.6 g을 두고, 약주걱을 사용하여 희석상 상에 펼친다. 조합을 15분동안 배합한다. 배합기에 스테아르산 마그네슘(미국 미주리주 헤이즐우드 소재의 말린크로트 코포레이션제) 9.0 g을 첨가하고, 혼합물을 5분동안 배합한다. 분리 분석을 각각 높고 낮은 4 내지 10의 기류 설정으로 수행한다. 100㎖ 부피로 추출한 시료 크기 1.3 g으로 상부, 중간 및 하부 구역에 대한 유효값을 실시예 5(a)에 기술된 바와 같은 방법으로 측정한다.
(f) 4-쿼트 V-배합기(미국 펜실베니아주 이스트 스트로우즈버그 소재의 파터슨-켈리 코포레이션제)를 디럼프된(30 메쉬 스크린 시브됨) 수크로즈 직접 정제(미국 메릴랜드주 발티모어(Baltimore) 소재의 도미노 푸드 인코포레이티드(Domino Foods,Inc.) 도미노 스페셜티 안그레디언츠(Domino Specialty Ingredients) 딕-팩(DI-PAC, 상표명)) 1959.0 g으로 채운다. 이의 상부에 아토바스타틴(실시예 1) 21.1 g을 두고, 약주걱을 사용하여 희석상 상에 펼친다. 조합을 15분동안 배합한다. 배합기에 스테아르산 마그네슘(미국 미주리주 헤이즐우드 소재의 말린크로트 코포레이션제) 20.0 g을 첨가하고, 혼합물을 5분동안 배합한다. 분리 분석을 각각 높고 낮은 18 내지 25의 기류 설정으로 수행한다. 시료 크기 2.3 g으로 상부, 중간 및 하부 구역에 대한 유효값을 실시예 5(a)와 같은 방법으로 측정한다.
(f) 2-쿼트 V-배합기(미국 펜실베니아주 이스트 스트로우즈버그 소재의 파터슨-켈리 코포레이션제)를 디럼프된(14 메쉬 스크린 시브됨) 염화 나트륨(미국 뉴저지주 필립스버그 소재의 말린크로트 베이커 인코포레이티드제 과립형 등급) 1467.0 g으로 채운다. 이의 상부에 아토바스타틴(실시예 1) 15.8 g을 두고, 약주걱을 사용하여 희석상 상에 펼친다. 조합을 15분동안 배합한다. 배합기에 스테아르산 마그네슘(미국 미주리주 헤이즐우드 소재의 말린크로트 코포레이션제) 14.9 g을 첨가하고, 혼합물을 5분동안 배합한다. 분리 분석을 각각 높고 낮은 50 내지 80의 기류 설정으로 수행한다. 500㎖의 추출 부피이고 시료 크기 4.5 g으로 상부, 중간 및 하부 구역에 대한 유효값을 실시예 5(a)에 기술된 바와 같은 방법으로 측정한다.
(h) 950-cc 앰버 유리병에 하기를 순서대로 첨가한다: 분무 건조된 유당 일수화물(미국 위스콘신주 로쓰췰드 소재의 포어모스터 팜즈 USA) 97.97 g, 분무 건조된 무정형 아토바스타틴(실시예 1) 2.12 g, 및 분무 건조된 일수화물 97.94 g. 성분을 투불라 진탕 혼합기(스위스 바젤 소재의 윌리 에이. 아쵸펜 아게 마취넨파브라크)를 사용하여 10분간 배합한다. 배합물을 미국 표준 시브 #30인 스테인레스 스틸을 통과시킴으로써 디럼프한다. 그 후, 배합물을 투불라를 사용하여 10분간 혼합한다. 식물성 근원인 스테아르산 마그네슘(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 말린크로트) 1.99 g을 첨가하고 배합된 내용물을 투불라를 사용하여 3분간 배합한다. 분리 분석을 각각 높고 낮은 4 내지 11의 기류 설정에서 수행한다. 배합물 2.3 g을 1:1(부피:부피)의 탈이온수:아세토니트릴 250㎖로 합함으로써 상부, 중간 및 하부에 대한 유효값을 측정한다. 그 후, 물질을 겔만 아크로디스크 폴리테트라플루오로에틸렌 막(0.45㎛ 공극 크기)을 사용하여 여과하고, 자외선 비스 스펙트로포토미터(UV-Vis Spectrophotometer)(미국 델라웨어주 윌밍튼(Wilmington) 소재의 아길런트 코포레이션(Agilent Corp.)제 모델 8453, 세포 경로-길이 0.1 cm, 244nm에서 분석)를 사용하여 분석한다.
(i) 950-cc 앰버 유리병에 하기를 순서대로 첨가한다: 인산 칼슘 이염기성 이수화물(미국 일리노이주 시카고 헤이츠(Chicago Heights) 소재의 에이알에스 파마 엘피(JRS Pharma LP)제 임콤프레스(Emcompress, 상표명)), 및 인산 칼슘 이염기성 이수화물(임콤프레스). 성분을 투불라 진탕 혼합기를 사용하여 10분간 배합한다. 배합물을 미국 표준 시브 #30인 스테인레스 스틸을 통과시킴으로써 디럼프한다. 그 후, 제형을 투불라를 사용하여 10분간 배합한다. 마지막으로, 식물성 근원인 스테아르산 마그네슘 2.00 g을 첨가하고 배합된 내용물을 투불라를 사용하여 3분간 배합한다. 분리 분석을 각각 높고 낮은 8 내지 15의 기류 설정에서 수행한다. 시료 크기 3.0 g으로 상부, 중간 및 하부 구역에 대한 유효값을 실시예 5(h)에 기술된 바와 같이 측정한다.
(j) 950-cc 앰버 유리병에 하기를 순서대로 첨가한다: 미세결정형 셀룰로즈 (미국 델라웨어주 뉴와크(Newark) 소재의 에프엠시 바이오폴리머제 아비셀 PH 102(상표명)) 97.94 g, 아토바스타틴(실시예 1) 2.08 g, 및 미세결정형 셀룰로스(아비셀 PH 102(상표명)) 97.94 g. 성분을 투불라 진탕 혼합기를 사용하여 10분간 배합한다. 배합물을 미국 표준 시브 #30인 스테인레스 스틸을 통과시킴으로써 디럼프한다. 그 후, 제형을 투불라를 사용하여 10분간 배합한다. 마지막으로, 식물성 근원인 스테아르산 마그네슘 2.00 g을 첨가하고 배합된 내용물을 투불라를 사용하여 3분간 배합한다. 분리 분석을 각각 높고 낮은 6 내지 15의 기류 설정에서 수행한다. 100㎖ 부피로 추출한 시료 크기 1.3 g으로 상부, 중간 및 하부 구역에 대한 유효값을 실시예 5(h)에 기술된 바와 같이 측정한다.
(k) 950-cc 앰버 유리병에 하기를 순서대로 첨가한다: 과립형 마니톨(미국 델라웨어주 뉴 캐슬(New Castle) 소재의 에스피아이 폴리올즈(SPI Polyols)제 마노겜 2080(Mannogem, 상표명)) 97.96 g, 아토바스타틴(실시예 1) 2.12 g, 및 과립형 마니톨(마노겜 2080) 97.94 g. 성분을 투불라 진탕 혼합기를 사용하여 10분간 배합한다. 배합물을 미국 표준 시브 #30인 스테인레스 스틸을 통과시킴으로써 디럼프한다. 그 후, 제형을 투불라를 사용하여 10분간 배합한다. 마지막으로, 식물성 근원인 스테아르산 마그네슘 2.00 g을 첨가하고 배합된 내용물을 투불라를 사용하여 3분간 배합한다. 분리 분석을 각각 높고 낮은 14 내지 30의 기류 설정에서 수행한다. 200㎖ 부피로 추출한 시료 크기 2.0 g으로 상부, 중간 및 하부 구역에 대한 유효값을 실시예 5(h)에 기술된 바와 같이 측정한다.
(l) 950-cc 앰버 유리병에 하기를 순서대로 첨가한다: 마니톨 분말(미국 뉴저지주 깁스타운(Gibbstown) 소재의 이엠디 케이칼즈(EMD Chemicals)제) 97.94 g, 아토바스타틴(실시예 1) 2.12 g, 및 마니톨 분말 97.90 g. 성분을 투불라 진탕 혼합기를 사용하여 10분간 배합한다. 배합물을 미국 표준 시브 #30인 스테인레스 스틸을 통과시킴으로써 디럼프한다. 그 후, 제형을 투불라를 사용하여 10분간 배합한다. 마지막으로, 식물성 근원인 스테아르산 마그네슘 2.00 g을 첨가하고 배합된 내용물을 투불라를 사용하여 3분간 배합한다. 분리 분석을 각각 높고 낮은 4 내지 9의 기류 설정에서 수행한다. 200㎖ 부피로 추출한 시료 크기 2.0 g으로 상부, 중간 및 하부 구역에 대한 유효값을 실시예 5(h)에 기술된 바와 같이 측정한다.
(m) 950-cc 앰버 유리병에 하기를 순서대로 첨가한다: 분무 건조된 마니톨(미국 델라웨어주 뉴 캐슬 소재의 에스피아이 폴리올즈) 97.94 g, 아토바스타틴(실시예 1) 2.12 g, 및 분무 건조된 마니톨 97.92 g. 성분을 투불라 진탕 혼합기를 사용하여 10분간 배합한다. 배합물을 미국 표준 시브 #30인 스테인레스 스틸을 통과시킴으로써 디럼프한다. 그 후, 제형을 투불라를 사용하여 10분간 배합한다. 마지막으로, 식물성 근원인 스테아르산 마그네슘 2.00 g을 첨가하고 배합된 내용물을 투불라를 사용하여 3분간 배합한다. 분리 분석을 각각 높고 낮은 6 내지 12의 기류 설정에서 수행한다. 100㎖ 부피로 추출한 시료 크기 1.5 g으로 상부, 중간 및 하부 구역에 대한 유효값을 실시예 5(h)에 기술된 바와 같이 측정한다.
(n) 950-cc 앰버 유리병에 하기를 순서대로 첨가한다: 과립형 자일리톨(미국 일리노이주 톰슨(Thomson) 소재의 대니스코(Danisco)제 자일리톨 씨 그래눌라()) 97.94 g, 아토바스타틴(실시예 1) 2.12 g, 및 과립형 자일리톨 97.94 g. 성분을 투불라 진탕 혼합기를 사용하여 10분간 배합한다. 배합물을 미국 표준 시브 #30인 스테인레스 스틸을 통과시킴으로써 디럼프한다. 그 후, 제형을 투불라를 사용하여 10분 간 배합한다. 마지막으로, 식물성 근원인 스테아르산 마그네슘 2.00 g을 첨가하고 배합된 내용물을 투불라를 사용하여 3분간 배합한다. 분리 분석을 각각 높고 낮은 15 내지 29의 기류 설정에서 수행한다. 시료 크기 3.0 g으로 상부, 중간 및 하부 구역에 대한 유효값을 실시예 5(h)에 기술된 바와 같이 측정한다.
Figure 112005072431141-PCT00003
실시예 6
침전된 아토바스타틴과 희석제의 배합물의 제조 및 분리의 분석
침전된 무정형 아토바스타틴을 함유하는 제형을 하기 공정에 따라 하나의 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 조합한다:
950-cc 앰버 유리병에 하기를 순서대로 첨가한다: 하기 지시된 희석제 97.9 g, 침전된 무정형 아토바스타틴(실시예 2) 2.15 g, 및 희석제 97.9 g. 성분을 투불라 진탕 혼합기를 사용하여 10분간 배합한다. 배합물을 미국 표준 시브 #30인 스테인레스 스틸을 통과시킴으로써 디럼프한다. 그 후, 제형을 투불라를 사용하여 10분간 배합한다. 마지막으로, 식물성 근원인 스테아르산 마그네슘 1.99 g을 첨가하고 배합된 내용물을 투불라를 사용하여 3분간 배합한다. 최종 배합물을 실시예 5(h)에 기술된 바와 같이 유동화에 대한 낮고 높은 흐름 설정으로 분리에 대해 분석하고, 시료 중량 및 추출 부피는 하기에 나타낸다(실시예 5(h)와 상이한 경우). 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
(a) 희석제는 분쇄되지 않은 인산 칼슘 이염기성 무수물(미국 일리노이주 시카고 헤이츠 소재의 로디아제 에이-탭)이다. 유동화 흐름 설정은 낮고 높음에 준하는 5 내지 11이다.
(b) 희석제는 분무 건조된 유당 일수화물(미국 위스콘신주 로쓰췰드 포어모스트 팜즈 USA)이다. 유동화 흐름 설정은 낮고 높음에 준하는 4 내지 11이다.
(c) 희석제는 압축성 수크로즈(미국 뉴욕주 브루클린(Brooklyn) 소재의 테이트 앤드 라일(Tate & Lyle)제 디씨 앤드 티에스 화이트 디-팩(D.C. & T.S. White Di-Pac))이다. 유동화 흐름 설정은 각각 낮고 높은 8 내지 18이다.
(d) 희석제는 미세결정형 셀룰로즈(아일랜드 코크(Cork) 소재의 에프엠시 바이오폴리머 캄파니(FMC BioPolymer Co.)제 아비셀 PH-200)이다. 유동화 흐름 설정은 낮고 높음에 준하는 4 내지 9이다. 분석 시료 크기는 100㎖ 추출 부피를 갖는 1.3 g이다.
(e) 희석제는 변형된 유당 일수화물(미국 위스콘신주 로쓰췰드 소재의 포어모스트 팜즈 USA제 패스트 플로 316)이다. 유동화 흐름 설정은 낮고 높음에 준하는 6 내지 11이다. 분석 시료 크기는 200㎖ 추출 부피를 갖는 2.0 g이다.
(f) 희석제는 과립형 마니톨(미국 델라웨어주 뉴 캐슬 에스피아이 폴리올즈 만노겜 2080)제 아비셀 PH-200)이다. 유동화 흐름 설정은 낮고 높음에 준하는 20 내지 35이다. 분석 시료 크기는 200㎖ 추출 부피를 갖는 2.0 g이다.
Figure 112005072431141-PCT00004
실시예 5 및 6은 약물 형태와 다른 예상치못한 방식으로 분리수의 범위를 제공하는 것을 보여준다.
실시예 7
아토바스타틴/희석제 정제의 제조 및 균일성 시험
정제를 배치 크기 용어로 5e(아토바스타틴 11.6 g, 미세결정형 셀룰로스 1075.0 g 및 스테아르산 마그네슘 11.0 g)에 대한 약간 변형된 킬리안(Kilian) T100 회전 정제 압축기(미국 펜실베니아주 브리스톨(Bristol) 소재의 킬리안 앤드 캄파니(Kilian & Co.))를 사용하여 제조한다. 정제를 네 가지 툴 부분적 세트를 사용하여 툴링을 향한 1/4" 표준 둥근 오목(SRC)면을 사용하여 제조한다. 정제를 각각 약 100 mg으로 제조한다. 정제 압축을 37 rpm(슈 속도 30 rpm)에서 운행한다. 이는 가득 찬 툴 9세트에 상응하는 시간당 약 20,000 정제의 속도에 상응하는 것이다. 정제를 운행(각각의 경우에 시료 약 1 kg을 운행함)의 초기, 중기 및 말기로부터 샘플화(각각의 시점에서 3개 이상의 시료)한다. 정제 분석을 하기 공정에 따라 수행한다: 시료 (a)에 대해선, 0.05M 암모늄 아세테이트 .75㎖를 정제 1에 첨가한 후, 8분동안 진탕한 후, 아세토니트릴 12.5㎖를 추가로 첨가하고 12분동안 진탕하고; 시료 (b)에 대해선, 하나의 정제를 1:1(부피:부피)의 0.05M 암모늄 아세테이트 완충제(pH 7.4):아세토니트릴에 첨가하고 25분동안 진탕하고, (f)에 대해선, 하나의 정제를 1:1(부피:부피)의 0.05M 암모늄 아세테이트 완충제(pH 7.4):아세토니트릴 20㎖에 첨가하고 20분동안 진탕하고, (c), (d) 및 (e)에 대해선, 하나의 정제를 1:1(부피:부피)의 0.05M 암모늄 아세테이트 완충제(pHv 7.4):아세토니트릴 10㎖에 첨가하고 20분동안 진탕한다. 각각의 경우에, 용액을 겔만 아크로디스크 폴리테트라플루오로에틸렌 막(0.45㎛ 공극 크기)를 사용하여 여과하고, HPLC(피노메넥스, 울트레멕스 C18 컬럼, 25.0 cm×4.6 mm, HPLC HP 1100 시리즈, 주사 부피 20㎕ , 유량 1.5 ㎖/분; 유동상 0.05M 암모늄 시트레이트(pH 4.0):아세토니트릴:테트라하이드로퓨란이 53:27:20(부피:부피:부피); 244 nm에서 검출)를 사용하여 분석한다. 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
Figure 112005072431141-PCT00005
실시예 5(분리수) 및 실시예 7(정제 효능 실행 가능성)의 조합된 자료는 도 1에서 나타나는 바와 같이 강한 관계성을 나타낸다. 아토바스타틴을 갖는 이 관계성은 과립화 단계 없는 아토바스타틴 투여량 형태의 제조에 대한 적절한 희석제를 선별하는 방법으로서 적절한 분리수를 결정하는 것을 가능하게 한다.

Claims (15)

  1. 과립화 단계 없이 제조된 아토바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 단위 투여량 형태로서,
    상기 단위 투여량 형태가 기계당 단일 단위 투여량 형태당 시간당 10,000 초과의 단위 투여량 형태의 비율로 제조될 때, 측정된 아토바스타틴 효능이 단위 투여량 형태당 아토바스타틴 활성에 대한 상대 표준 편차 약 7.8% 이하를 나타내는 단위 투여량 형태.
  2. 제 1 항에 있어서,
    부형제 또는 부형제의 조합을 추가로 포함하는 단위 투여량 형태.
  3. 제 1 항에 있어서,
    아토바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 아토바스타틴의 적어도 다소의 장애형 또는 결정형과 장애형의 혼합물 형태인 단위 투여량 형태.
  4. 제 2 항에 있어서,
    부형제 또는 부형제의 조합이 알칼리화제 첨가제 약 5중량% 미만을 함유하는 단위 투여량 형태.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    HPLC에 의해 측정시 전체 약물 관련 피크의 통합된 면적에 대한 불순물 및/또는 분해물의 면적%를 기준으로 하여 약 2% 이하의 전체 약물 관련 불순물 및/또는 분해물을 함유하는 단위 투여량 형태.
  6. 제 2 항에 있어서,
    부형제 또는 부형제의 조합이 희석제 또는 희석제의 조합을 약 50중량% 초과로 포함하는 단위 투여량 형태.
  7. 제 6 항에 있어서,
    희석제가 유당 일수화물, 유당 무수물, 미세결정형 셀룰로스 또는 염화 나트륨인 단위 투여량 형태.
  8. 제 6 항에 있어서,
    아토바스타틴 이외에 활성 약물 하나 이상을 함유하는, 정제 또는 캡슐인 단위 투여량 형태.
  9. (a) 아토바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 혼합기에서 과립화 단계 없이 사용하기에 적합한 부형제 하나 이상을 배합함으로써 아토바스타틴 조성물을 제조하는 단계; 및
    (b) 정제 또는 캡슐이 기계당 시간당 10,000 초과의 정제 또는 캡슐이 제조되도록 정제 압착기 또는 캡슐 충진제 상에서 제조될 때, 측정된 아토바스타틴 효능이 정제 또는 캡슐당 아토바스타틴 활성에 대한 상대 표준 편차 약 7.8% 이하를 나타내도록 정제 다이 또는 캡슐을 충진시키고 압축하거나 밀봉하는 단계
    를 포함하는, 아토바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 정제 또는 캡슐의 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    부형제 하나 이상이 희석제 또는 희석제의 조합을 약 50중량% 초과로 포함하는 제조방법.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    아토바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 아토바스타틴의 적어도 다소의 장애형 또는 결정형과 장애형의 혼합물 형태인 제조방법.
  12. 제 9 항에 있어서,
    부형제 하나 이상이 알칼리화제 첨가제 약 5중량% 미만을 함유하는 제조방법.
  13. 제 9 항의 제조방법에 따라 제조된 조성물을 하나 이상의 다른 활성 약물 및 선택적으로 추가의 부형제와 조합하는,
    아토바스타틴 및 하나 이상의 다른 활성 약물을 함유하는 정제 또는 캡슐의 제조방법.
  14. 과립화 단계 없이 제조된 아토바스타틴 단위 투여량 형태의 치료학적 유효 투여량을 투여함을 포함하는,
    고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증, 골다공증, 전립선 비대증 및 알츠하이머 질병의 치료방법.
  15. 과립화 단계 없이 제조된 아토바스타틴 정제 또는 캡슐의 치료학적 유효 투여량, 및 상기 단위 투여량 형태를 함유하기 위한 용기를 포함하는, 포유동물에서 치료 효과를 달성하기 위한 키트.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8314124B2 (en) 2004-02-06 2012-11-20 Active Biotech Ab Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
NZ567088A (en) * 2005-10-19 2012-06-29 Teva Pharma Crystals of laquinimod sodium, and process for the manufacture thereof
EP1810667A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
CA2899472C (en) 2006-06-12 2019-04-30 Shulami Patashnik Stable laquinimod preparations
US20080249141A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-09 Palepu Nageswara R Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
DE102007052071A1 (de) * 2007-10-30 2009-05-07 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Atorvastatin
EP2682120B1 (en) 2007-12-20 2016-08-03 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable laquinimod preparations
WO2009116061A2 (en) * 2008-01-10 2009-09-24 Alkem Laboratories Ltd. Stable oral pharmaceutical composition comprising atorvastatin
GB0800788D0 (en) * 2008-01-16 2008-02-27 Glaxo Group Ltd Niovel formulation
CA2637977A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-15 Pharmascience Inc. Dosage form containing a statin
WO2010028015A2 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Auspex Pharmaceuticals, Inc 2-oxo-1,2-dihydro-quinoline modulators of immune function
KR20120045032A (ko) * 2009-07-30 2012-05-08 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 라퀴니모드를 이용한 크론병의 치료
PT2467372T (pt) * 2009-08-10 2016-08-23 Teva Pharma Tratamento de distúrbios relacionados com bdnf usando laquinimod
EP2473515A4 (en) 2009-09-04 2013-11-27 Univ Toledo METHODS OF MAKING OPTICALLY PURE BETA-LACTONES FROM ALDEHYDES AND COMPOSITIONS OBTAINED THEREFROM
KR101248804B1 (ko) * 2010-05-14 2013-03-29 한미사이언스 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제
WO2013055907A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and fingolimod
SG11201404214QA (en) 2012-02-03 2014-08-28 Teva Pharma USE OF LAQUINIMOD FOR TREATING CROHN'S DISEASE PATIENTS WHO FAILED FIRST-LINE ANTI-TNFα THERAPY
TW201400117A (zh) 2012-06-05 2014-01-01 Teva Pharma 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病
CA2890194A1 (en) 2012-11-07 2014-05-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amine salts of laquinimod
US9233927B2 (en) 2013-03-14 2016-01-12 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof
JP7374885B2 (ja) * 2017-08-18 2023-11-07 アッヴィ・インコーポレイテッド 子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣症候群又は腺筋症を治療するための医薬製剤
US11980627B2 (en) * 2019-06-14 2024-05-14 Joshua O. Atiba Triple pharmaceutical composition for proteinaceous infection

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) * 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) * 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) * 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) * 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5248793A (en) * 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
WO1994016693A1 (en) * 1993-01-19 1994-08-04 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
HRP960313B1 (en) * 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
IL122118A (en) * 1995-07-17 1999-07-14 Warner Lambert Co Crystalline form I atorvastatin pharmaceutical compositions containing it and process for its preparation
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
HU226465B1 (en) * 1996-07-29 2008-12-29 Warner Lambert Co Improved process for the synthesis of protected esters of (s)-3,4-dihydroxybutyric acid
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
AU755543B2 (en) * 1997-12-19 2002-12-12 Warner-Lambert Export Limited Process for the synthesis of 1,3-diols
JP2002509103A (ja) * 1998-01-20 2002-03-26 アプライド・アナリティカル・インダストリーズ，インコーポレイテッド 経口液体組成物
SI20109A (sl) 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
IN191236B (ko) 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US6395300B1 (en) * 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
HU226640B1 (en) 1999-10-18 2009-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt
JP2003514798A (ja) 1999-11-17 2003-04-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アトルバスタチンカルシウムの多形
SI20425A (sl) 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
DK2382970T3 (da) 2000-04-10 2013-03-25 Teva Pharma Stabile farmaceutiske sammensætninger, der indeholder 7-substitueret-3,5-dihydroxyheptansyrer eller 7-substitueret-3,5-dihydroxyheptensyrer
US6605636B2 (en) 2000-11-03 2003-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Atorvastatin hemi-calcium form VII
JP4234429B2 (ja) 2000-11-16 2009-03-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 水酸化カルシウムによる〔Ｒ（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸エステルの加水分解
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CN1273449C (zh) 2000-12-27 2006-09-06 特瓦制药工业有限公司 阿伐他汀的晶型
US6476235B2 (en) * 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
WO2002057228A1 (en) 2001-01-17 2002-07-25 Biocon India Limited Atorvastatin calcium
WO2002057229A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) * 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
EP1241110A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Dispensing unit for oxygen-sensitive drugs
EP1243524A3 (en) 2001-03-16 2004-04-07 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical kit for oxygen-sensitive drugs
IN190564B (ko) 2001-04-11 2003-08-09 Cadila Heathcare Ltd
MXPA03010266A (es) * 2001-06-29 2004-03-10 Warner Lambert Co Formas cristalinas de la sal de calcio del acido [r-(r*, r*)]-2 -(4-fluorofenil)-¦, d-dihidroxi-5 -(1-metiletil)-3 -fenil-4- [(fenilamino) carbonil ]-1h- pirrol-1-heptanoico (2:1) (atorvastatin).
JP2005500351A (ja) 2001-07-30 2005-01-06 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 結晶形態ｖｉおよびｖｉｉのアトルバスタチンカルシウム
CA2456732C (en) * 2001-08-07 2012-10-30 Galephar M/F Oral pharmaceutical composition containing a combination of ppar.alpha. and a hmg-coa reductase inhibitor
UA77990C2 (en) 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CN1642526A (zh) * 2002-02-14 2005-07-20 兰贝克赛实验室有限公司 碱性金属添加剂稳定的阿托伐他汀制剂
MXPA04007939A (es) 2002-02-15 2004-11-26 Teva Pharma Formas cristalinas novedosas de hemi-calcio de atorvastatina y procesos para su preparacion; procesos novedosos para la preparacion de hemi-calcio de atorvastatina en sus formas i, viii i ix.
PA8576201A1 (es) * 2002-07-10 2004-05-26 Pfizer Prod Inc Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco
CA2491051A1 (en) 2002-09-03 2004-03-18 Morepen Laboratories Limited Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin

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