MXPA04007939A - Formas cristalinas novedosas de hemi-calcio de atorvastatina y procesos para su preparacion; procesos novedosos para la preparacion de hemi-calcio de atorvastatina en sus formas i, viii i ix. - Google Patents

Formas cristalinas novedosas de hemi-calcio de atorvastatina y procesos para su preparacion; procesos novedosos para la preparacion de hemi-calcio de atorvastatina en sus formas i, viii i ix.

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Abstract

La presente invencion proporciona formas novedosas de atorvastatina designadas como Formas IXa, XIV, XVI y XVIII y procesos novedosos para su preparacion, como asi tambien procesos para la preparacion de hemi-calcio de atorvastatina en sus Formas I, XIII y IX.

Description

FORMAS CRISTALINAS NOVEDOSAS DE HEMI-CALCIO DE ATORVASTATINA Y PROCESOS PARA SU PREPARACIÓN; PROCESOS NOVEDOSOS PARA LA PREPARACIÓN DE HEMI-CALCIO DE ATORVASTATINA EN SUS FORMAS I, VIII Y IX - ' CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con formas polimorfas cristalinas de hemi-calcio de atorvastatina y procesos novedosos para la preparación de formas cristalinas de hemi-calcio de atorvastatina .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La atorvastatina, (ácido [R- (R*, R* ) ] -2- (4-fluorofenil) -ß-d-dihidroxi-5- ( 1-metiletil ) -3-fenil-4- [ ( fenilamino) carbonil ] -1H-pirol-l-heptanoico, descripto en forma lactone en la fórmula (I) y su sal de calcio de fórmula (II) son bien conocidas en el arte, y se hallan descriptas, entre otras, en las patentes estadounidenses números 4.681.893 y 5.273.995, y en la solicitud copendiente de patente de los Estados Unidos de América número USSN 60/166.153, presentada el 17 de noviembre de 2000, todas las cuales quedan aquí incorporadas por referencia.
Procesos para la preparación de atorvastatina y de su sal hemi-cálcica se revelan también en la publicación de solicitud de patente estadounidense número 2002/0099224, y en las patentes estadounidenses números 5.273.995, 5.298.627, 5.003.080, 5.097.045, 5.124.482, 5.149.837, 5.216.174, 5.245.047, 5.280.126, de Baumann, K.L. y otros, Tel Lett. 1992, 33, 2283-2284, las cuales quedan aquí incorporadas por referencia en su totalidad y en particular por sus enseñanzas con relación a la preparación de atorvastatina y hemi-calcio de atorvastatina.
La atorvastatina es un miembro de la clase de drogas llamadas estatinas. Las drogas estatinas son actualmente las drogas terapéuticamente más efectivas disponibles para disminuir la concentración de partículas de lipoproteinas de baja densidad (LBD) en el torrente sanguíneo de pacientes con riesgo de enfermedades cardiovasculares. Un nivel alto de LBD en el torrente sanguíneo ha sido asociado a la formación de lesiones coronarias que obstruyen el flujo de sangre y pueden romperse y promover una trombosis. Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 879 (9th ed. 1996). Se ha demostrado que la disminucación de los niveles de LBD en plasma reduce el riesgo de eventos cínicos en pacientes con enfermedades cardiovasculares y en pacientes sin riesgo de enfermedades cardiovasculares pero que padecen hipercolesterolemia . Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.
El mecanismo de acción de las drogas estatinas se ha dilucidado en detalle. Estas drogas interfieren en la síntesis del colesterol y de otros esteróles en el hígado al inhibir competitivamente la enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa (reductasa "HMG-CoA") . La reductasa HMG-CoA cataliza la conversión de HMG a mevalonato, que es el paso determinante de la proporción en la biosíntesis del colesterol y, de esta forma, su inhibición lleva a la disminución de la concentración de colesterol en el hígado. La lipoproteina de muy baja densidad (LMBD) es el vehículo biológico para trasnportar colesterol y triglicéridos desde el hígado a las células periféricas. La LMBD se cataboliza en las células periféricas que liberan ácidos grasos los que pueden almacenarse en adipositos o ser oxidados por el músculo. La LMBD se convierte en lipoproteina de densidad intermedia (LDI), la cual es removida por un receptor de LBD, o se convierte en LBD. La disminución en la producción de colesterol lleva a un aumento en el número de receptores de LBD y a la correspondiente reducción en la producción de partículas de LBD por el metabolismo de la LDI .
La sal hemi-cálcica trihidratada de atorvastatina es comercializada bajo el nombre de LIPITOR por Warner-Lambert Co. La atorvastatina se reveló por primra vez al público y se reivindicó en la patente estadounidense número 4.681.893. La sal hemi-cálcica descripta en la fórmula (II) se revela en la patente estadounidense número 5.273.995. La patente 5.273.995 enseña que la sal hemi-cálcica se obtiene por cristalización a partir de una solución salina que resulta de la transposición de sal sódica con CaCl2 y posterior purificación por recristalización a partir de una mezcla 5:3 de etil acetato y hexano .
La presente invención proporciona formas cristalinas novedosas de hemi-calcio de atorvastatina en ambos estados, solvatado e hidratado. La ocurrencia de formas cristalinas diferentes (polimorfismo) es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una molécula sola, como la atorvattina en la fórmula (I) o la sal compleja de la fórmula (II) pueden dar lugar a una variedad de sólidos con propiedades físicas distintivas, como el punto de fusión, el patrón de difracción por rayos X, la impresión dactilar por absorción de infrarojo, y el espectro NMR. Las diferencias en las propiedades físicas de los polimorfos resulta de la orientación y las interacciones intermolecualres de las moléculas adyacentes (complejas) en el sólido global. En consecuencia, los polimorfos son sólidos diversos que comparten la misma fórmula molecular aunque con propiedades físicas ventajosas y/o desventajosas distintivas en comparación con otras formas de la familia de los polimorfos. Una de las propiedades físicas más importantes de los polimorfos farmacéuticos es su solubilidad en soluciones acuosas, particularmente su solubilidad en los jugos gástricos de un paciente. Por ejemplo, cuando la absorción a través del tracto gastrointestinal es baja, a menudo es deseable que una droga que es inestable a las condiciones en el estómago o intestino del paciente se disuelva lentamente de forma tal que no se acumule en un ambiente nocivo. Por otro lado, cuando la efectividad de una droga está en relación recíproca con los niveles pico de la droga en el torrente sabguíneo, una propiedad compartida por las drogas estitinas, y siempre que la droga sea rápidamente absorbida por el sistema GI, entonces una forma de disolución más rápida podría mostrar una mayor efectividad sobre una cantidad comparable de una forma de disolución más lenta.
Las Formas cristalinas I, II, III, y IV de hemi-calcio de atorvastatina son el objeto de las patentes estadounidenses números 5.959.156 y 6.121.461 cedida a Warner-Lambert y la Forma cristalina V de hemi-calcio de atorvastatina se revela en la Publicación International de propiedad común número WO 01/36384 (Solicitud PCT Número PCT/US00/31555) . Existe una afirmación en la patente número 5.959.156 según la cual la Forma I posee una filtración y características de secado más favorables que las formas amorfas conocidas de hemi-calcio de atorvastatina. Según la patente número 5.959.156, la Forma I se caracteriza porque el patrón de difracción de polvo por rayos. X tiene picos a 9,150, 9,470, 10,266, 10,560, 11,853, 12,195, 17,075, 19,485, 21,626, 21,960, 22,748, 23,335, 23,734, 24,438, 28,915 y 29,234 grados dos-teta .
La solicitud de patente de los Estados Unidos de América, co-pendiente, de propiedad común, número 2002/0115709 revela la Forma VII del hemi-calcio de atorvastatina, procesos para su preparación y composiciones farmacéuticas que la contienen.
La solicitud de patente de los Estados Unidos de América, co-pendiente, de propiedad común, número 2002/0183378 revela las Formas VI, VIII, IX, X y XII del hemi-calcio de atorvastatina, procesos para su preparación y composiciones farmacéuticas que las contienen.
Según la publicación de la solicitud de patente número 2002/0183378, la Forma VIII del hemi-calcio de atorvastatina produce un patrón de difracción de polvo por rayos X usando radiación CuKa convencional con picos a 6,9, 9,3, 9,6, 16,3, 17, 1, 19, 2, 20, 0, 21, 6, 22, 4, 23, 9, 24, 7, 25, 6 y 26,5 ± 0,2 grados 2-0·. Se han observado picos adicionales a 4,8, 5,2, 5,9, 7,0, 8,0, 9,3, 9,6, 10,4, 11,9, 16,3, 17 , 1 (marcado ) , 17,9, 18,6, 19, 2, 20, 0, 20, 8, 21, 1, 21, 1, 21, 6, 22, 4, 22, 8, 23, 9, 24,7, 25, 6, 26,5, 29,0±0,2 grados dos-teta.
Se realizó un análisis sincrotrón de difracción de polvo por rayos X en la Forma VIII para determinar su sistema cristalino y las dimensiones de las células unitarias. Se encontró que la Forma VIII tiene una célula unitaria monoclinica con dimensiones de enrej illado : a = 18,55-13,7 Á, b = 5,52-5,53 Á, c = 31,0-31,2 Á y ángulo ß entre los ejes a y c de 97,5-99-5°.
La Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina produce una polarización cruzada, espectro NMR 13C en estado sólido con giro en ángulo mágico con resonancias en las siguientes posiciones químicas de desplazamiento: 17,8, 20,0, 24,8, 25,2, 26,1, 40,3, 40,8, 41,5, 43,4, 44,1, 46,1, 70,8, 73,3, 114,1, 116,0, 119,5, 120,1, 121,8, 122,8, 126,6, 128,8, 129,2, 134,2, 135,1, 137,0, 138,3, 139,8, 159,8, 166,4, 178,8, 186,5 ppm. La Forma VIII se caracteriza por una resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido con las siguientes diferencias de desplazamiento químico entre la resonancia ppm más baja y otras resonancias: 2,2, 7,0, 8,3, 22,5, 23,0, 23,7, 25,6, 26,3, 28,3, 53,0, 55,5, 96,3, 98,2, 101,7, 102,3, 104,0, 105,0, 108,8, 111,0, 111,4, 116,4, 117,3, 119,2, 120,5, 122,0, 142,0, 148,6, 161,0, y 168,7.
La Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina puede existir como un solvato de etanol que contiene hasta 3% en peso, aproximadamente, de etanol. Ejemplos de la Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina pueden también contener hasta 7% de agua como lo determina el análisis de Karl Fisher.
La solicitud número 2002/0183378 enseña que la Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina puede obtenerse diluyendo hemi-calcio de atorvastatina en una mezcla de etanol y agua a temperatura elevada, preferentemente a 78-80°C, aproximadamente.
También enseña que la Forma VIII puede obtenerse a partir de la Forma V, tratando la Forma V con una mezcla de EtOH:H20, preferentemente en una relación de 5:1, aproximadamente, a una temperatura elevada por debajo del reflujo, preferentemente 78-80°C. Una mezcla de EtOH:H20 especialmente preferida para ese proceso contiene 4% por volumen de agua en etanol, aproximadamente. Durante el calentamiento, la Forma V de atorvastatina gradualmente se disuelve y en el punto de los 78- 80°C se observa turbidez, con o sin impregnación. En este punto la suspensión se enfria inmediatamente a temperatura ambiente.
Asimismo, la publicación número 2002/0183378 enseña que la Forma VIII puede obtenerse tratando el hemi-calcio de atorvastatina en EtOH, preferentemente EtOH absoluto, a temperatura elevada, preferentemente hirviendo EtOH. Bajo estas condiciones, la atorvastatina se disuelve y reprecipita. Puede agregarse MeOH en reflujo. El MeOH agregado puede afectar negativamente el rendimiento, pero puede mejorar la pureza química del producto. Los materiales de inicio para la preparación de la Forma VIII mediante este proceso pueden ser formas cristalinas de hemi-calcio de atorvastatina, preferentemente las Formas I y V y mezclas de las mismas o hemi-calcio de atorvastatina amorfa. La cantidad de EtOH o de su mezcla con agua se encuentra preferentemente en el rango de 10 a 100 mi g"1, aproximadamente, más preferentemente de 20 a 80 mi g" 1, aproximadamente.
La Forma VIII puede también prepararse suspendiendo hemi-calcio de atorvastatina en ciertas mezclas de 1-butanol/agua y etanol/agua durante un período de tiempo suficiente para lograr la conversión de hemi-calcio de atorvastatina a la Forma VIII. Las mezclas de 1-butanol/agua deben contener 20% de 1-butanol por volumen, aproximadamente, a temperatura elevada, preferentemente a temperatura de reflujo.
Según la publicación número' 2002/0183378, la Forma IX de hemi-calcio de atorvastatina produce un patrón de difracción de polvo por rayos X que usa radiación CuK„ convencional con picos en 4,7, 5,2, 5,7, 7,0, 7,9, 9,4, 10,2, 12,0, 17,0, 17,4, 18,2, 19,1, 19,9, 21,4, 22,5, 23,5, 24,8 (marcado), 26,1, 28,7, 30,0 ± 0,2 grados dos-teta. El sistema cristalino y la dimesión de célula unitaria de la Forma IX se determinaron usando el análisis sincrotrón de difracción de polvo por rayos X. La Forma IX tiene un enrejado cristalino monoclinico con dimensiones de enrejillado: a = 18,75-18,85 Á, b = 5,525-5,54 Á, c = 30,9-31,15 Á y ángulo ß entre los ejes a y c de 96,5-97-5°.
La Forma IX de hemi-calcio de atorvastatina produce una polarización cruzada, espectro MR 13C en estado sólido con giro en ángulo mágico con resonancias en las siguientes posiciones químicas de desplazamiento: 18,0, 20,4, 24,9, 26,1, 40,4, 46,4, 71,0, 73,4, 114,3, 116,0, 119,5, 120,2, 121,7, 122,8, 126,7, 128,6, 129,4, 134,3, 135,1, 136,8, 138,3, 139,4, 159,9, 166,3, 178, 4, 186, 6 ppm. La Forma IX se caracteriza por una resonancia nuclear 13C en estado sólido con las siguientes diferencias de desplazamiento químico entre la resonancia ppm más baja y otras resonancias: 2,4, 6,9, 8,1, 22,4, 28,3, 53,0, 55,4, 96,3, 98,0, 101,5, 102,2, 103,7, 104,8, 108,7, 110,6, 111,4, 116,3, 117,1, 118,8, 120,3, 121,4, 141,9, 148,3, 160,4, y 168,6.
La publicación número 2002/0183378 revela que la Forma IX puede prepararse diluyendo hemi-calcio de atorvastatina en butanol e aislando la Forma IX mediante, por ejemplo, filtración o decantación del butanol, preferentemente por filtración. Los rangos preferidos de temperatura para la dilución van de 78°C a la temperatura de reflujo del solvente. La recuperación de la sal hemi-cálcica de atorvastatina de la pasta aguada puede aumentarse mediante la adición de un anti-solvente a la pasta aguada antes de aislar la Forma IX. Los anti-solventes preferidos incluyen isopropanol y n-hexano. Los materiales de inicio para la preparación de la Forma IX mediante este proceso puede ser hemi-calcio de atorvastatina cristalina o amorfa, preferentemente las Formas I y V y mezclas de ellas.
La publicación número 2002/0183378 enseña además que la Forma IX puede prepararse suspendiendo la Forma VIII en etanol, preferentemente etanol absoluto, a temperatura ambiente durante un período de tiempo suficiente para lograr la conversión de la Forma VIII a la Forma IX, periodo que puede variar de unas pocas horas a 24 horas y que normalmente requiere 16 horas, aproximadamente. Luego, la Forma IX se recupera de la suspensión. La Forma IX puede también prepararse manteniendo la Forma VIII en una atmósfera húmeda.
Además, la patente número 2002/0183378 revela que la Forma IX puede también prepararse suspendiendo la Forma V de hemi-calcio de atorvastatina en mezclas de 1-butanol y etanol o agua a temperatura de reflujo durante un peródo de tiempo suficiente para lograr convertir la Forma V en Forma IX y recuperando la Forma IX de la suspensión. Preferentemente las mezclas contienen 50 por ciento en volumen, aproximadamente, de cada componente.
Aunque la Forma I corrige algunas de las deficiencias del material amorfo en términos de manufacturabilidad, persiste la necesidad de introducir más mejoras en estas propiedades como así también mejoras en otras prppiedades tales como fluibilidad, impermeabilidad al vapor y solubilidad. Asimismo, el descubrimiento de nuevas formas polimorfas cristalinas de una droga aumenta el repertorio de materiales de que dispone un científico creador de fórmulas para diseñar una forma de dosificación farmacéutica de una droga con un perfil de liberación buscado u otras características deseadas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es un patrón característico de difracción de polvo por rayos X de la Forma IX de hemi-calcio de atorvastatina obtenido usando un generador convencional de rayos X con un ánodo de cobre.
La Figura 2 es un patrón característico de difracción de polvo por rayos X de la Forma IXa de ,hemi-calcio de atorvastatina obtenido usando un generador convencional de rayos X con un ánodo de cobre.
La Figura 3 es un patrón característico de difracción de polvo por rayos X de la Forma XIV de hemi-calcio de atorvastatina obtenido usando un generador convencional de rayos X con un ánodo de cobre.
La Figura 4 es un patrón característico de difracción de polvo por rayos X de la Forma XVI de hemi-calcio de atorvastatina obtenido usando un generador convencional de rayos X con un ánodo de cobre.
La Figura 5 es un patrón característico de difracción de polvo por rayos X de la Forma XVII de hemi-calcio de atorvastatina .
EXTRACTO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona nuevas formas cristalinas sólidas de hemi-calcio de atorvastatina, y solvatos e hidratos de ellas .
M s particularmente, la presente invención proporciona formas cristalinas sólidas novedosas de hemi-calcio de atorvastatina caracterizadas por un patrón de difracción de polvo por rayos X obtenido usando radiación CuKa convencional con picos a 9,3 y 9,5 + 0,2 grados dos-teta. Además, se observan pequeños picos a 15,7, 20,5, 21,1, 22,8, 23,8, 24,0, 25,3, 26,4, 26,8, 27,2, 29,2, 31,6 ± 0,2 grados dos-teta.
En otro aspecto, la presente invención proporciona formas cristalinas sólidas novedosas de hemi-calcio de atorvastatina caracterizadas por un patrón de difracción de polvo por rayos X obtenido usando radiación CuKa convencional con picos a 7,6, 9,8, 16,5, 29,4 ± 0,2 grados dos-teta y procesos novedosos para su preparación .
En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina novedosa de hemi-calcio de atorvastatina caracterizada por un patrón de difracción de polvo por rayos X obtenido usando radiación CuKa convencional con picos a 16,5, 21,9, 29,5 ± 0,2 grados dos-teta y procesos novedosos para su preparación .
En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina novedosa de hemi-calcio de atorvastatina caracterizada por un patrón de difracción de polvo por rayos X obtenido usando radiación CuK« convencional con picos típicos de rayos X a 7,8, 9, 5, 10,2, 18, 2, 19, 1, 25, 3, 26,2, 30, 1 ± 0,2 grados dos-teta y procesos novedosos para su preparación.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso novedoso para la preparación de la Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso novedoso para la preparación de la Forma IX de hemi-calcio de atorvastatina .
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones y formas de dosificación que comprenden formas cristalinas sólidas de hemi-calcio de atorvastatina y sus mezclas junto a un portador farmacéuticamente aceptable, como asi también métodos para el tratamiento de la hiperlipidemia con las formas nuevas .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS Algunas formas critalinas de hemi-calcio de atorvastatina de la presente invención existen en un estado solvatado y en estado hidratado. Los hidratos han sido analizados por Karl-Fisher y mediante análisis termogravimético.
El análisis de difracción de polvo por rayos X ("DPRX") empleando radicación CuKa convencional se llevó a cabo mediante métodos conocidos en el arte usando un difractometro de polvo por rayos X SCINTAG modelo X'TRA equipado con un detector de estado sólido. Se utilizó radiación de cobre de ? = 1,5418 Á. Rango de medición: 2-40 grados 2-T-. La muestra fue introducida usando un recipiente muestra de aluminio estándar redonda con un plato de quartz de fondo cero redondo en la base. Las muestras pulverizadas fueron molidas suavemente e introducidas en la cavidad circular del recipiente presionando con un plato de vidrio .
Como se discutió anteriormente, la publicación de la solicitud de patente estadounidense, co-pendiente y cedida, número 2002/0183378 enseña que la Forma IX de hemi-calcio de atorvastatina puede producirse usando mezclas de 1-butanol y etanol o agua. Se ha descubierto que suspendiendo la Forma V de herni-calcio de atorvastatina en mezclas de 1-butanol y agua, donde uno u otro de los diluyentes es predominante en la mezcla, se obtendrá un producto de hemi-calcio de atorvastatina más cristalino y de pureza más alta. A este producto se lo ha denominado Forma Ixa. La Forma Ixa de hemi-calcio de atorvastatina se caracteriza por su patrón DPRX (Figura 2), el cual es similar en algunos aspectos al de la Forma IX descripta en la publicación número 2002/0183378 cuyo patrón DPRX se reproduce aquí como Figura 1. Sin embargo, existen diferencias entre los dos patrones. La diferencia más predominante se encuentra alrededor de los 9,5 grados dos-teta. Allí se observa un único pico marcado en el patrón DPRX de la Forma IX, mientras que dos picos marcados se observan a los 9,3 y 9,5 grados dos-teta en el patrón de la Forma Ixa. Asimismo, hay picos pequeños a los 15,7, 20,5, 21,1, 22,8, 23,8, 24,0, 25,3, 26,4, 26,8, 27,2, 29,2 y 31,6 ± 0,2 grados dos-teta en el patrón DPRX de la Forma Ixa .
La Forma IXa de hemi-calcio de atorvastatina es considerada un material especialmente cristalino, filtrable y puro que tiene una estructura interna similar a la de la Forma IX, de ahí la designación de Forma IXa. La Forma IXa puede prepararse suspendiendo la Forma V de hemi-calcio de atorvastatina en mezclas de 1-butanol y agua, en las cuales el 1-butanol o el agua constituyen del 85% al 95%, aproxidamente, más preferentemente el 90%, aproximadamente, de la mezcla. La suspensión puede calentarse para acelerar la conversión de la Forma V a la Forma IXa. Dieciséis horas a aproximadamente 85°C es generalmente suficiente. Bajo estas condiciones, pueden obtenerse rendimientos del 95% y el nivel de impureza del material puede disminuirse significativamente. El contenido de impureza del hemi-calcio de atorvastatian de inicio pueden reducirse en un 50%, aproximadamente, o más. Por ejemplo, La Forma IX puede obtenerse en un 0,7%, aproximadamente, de pureza química cuando se comienza con la Forma V de 1,3%, aproximadamente, de pureza química. La pureza química se midió por cromatografía líquida de alto rendimiendo ("CLAR"). La CLAR se realizó en un Spherisorb® S5, columna C8, 250 x 4,6 mm con levigación descendiente: Solvente A 0,05M KH3PO4 ajustado a pH 5 con 1N KOH:acetonitrilo:metanol:THF (62:26:8:4); Solvente B: metanol . El sistema CLAR fue equipado con bombas Waters® y un detector de UV programado para detectar a 254 mm.
Entre otros procedimientos específicos que pueden usarse, pueden mencionarse los siguientes: la Forma V es suspendida en una mezcla de 90% de 1-butanol y 10% de agua (v/v) . La mezcla se usa en una cantidad de 20 mililitros por gramo de la Forma V, aproximadamente. La suspensión se somete a reflujo a 90°C durante 16 horas, aproximadamente, período después del cual la Forma V se transforma en la Forma IX, que luego es recuperada de la suspensión mediante medios convencionales, como la filtración.
Según otro procedimiento específico, la Forma V es suspendida en una mezcla de 10% de 1-butanol y 90% de agua (v/v) . La mezcla se usa en una cantidad de 20 mililitros por gramo de Forma V, aproximadamente. La suspensión se somete a reflujo durante 16 horas, aproximadamente, período después del cual la Forma V se transforma en la Forma IX, la cual luego se recupera mediante medios convencionales.
La presente invención proporciona además un polimorfo novedoso de hemi-calcio de atorvastatina que ha sido denominado Forma XIV. La Forma XIV de hemi-calcio de atorvastatina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo por rayos . X obtenido usando radiación CuKa convencional (Figura 3) con picos a 7,6, 9,8, 16, 5, 18, 1, 20, 0, 20, 4, 21, 9, 22, 4, 23, 6, 29, 4 ± 0,2 grados dos-teta. Los picos más característicos son aquellos a 7,6, 9,8, 16,5, 29,4 ± 0,2 grados dos-teta.
En términos generales, la Forma XIV puede obtenerse a partir de una suspensión de hemi-calcio de atorvastatina en agua. Según la patente estadounidense número 5.969.156 la Forma I de hemi-calcio de atorvastatina precipita cuando se agrega acetato de calcio a una solución de atorvastatina sódica en agua. También se dice que la Forma I puede prepararse suspendiendo hemi-calcio de atorvastatina amorfa en agua. En el ejemplo específico proporcionado, Ejemplo 1, una mezcla formada a partir de atorvastatian sódica y acetato de calcio en agua se impregnó con la Forma I poco después de la adición de la solución de acetato de calcio y, en consecuencia, se obtuvo la Forma I.
Hemos descubierto que suspendiendo hemi-calcio de atorvastatina en o precipitando hemi-calcio de atorvastatina desde agua no lleva invariablemente a la producción de la Forma I como podría esperarse después de estudiar la patente número 5.969.156. Por el contrario, en nuestras manos, las suspensiones de he i-calcio de atorvastatina en agua produjo un polimorfo antes desconodido que hemos denominado Forma XIV. La Forma XIV es fácilmente di ferenciable de la Forma I (que también se obtiene por precipitación desde agua, pero con impregnación con la Forma I) por los picos a 7,6, 16,5, 20,0 y 19,4 grados dos-teta, picos que se encuentran ausentes en el patrón DPRX de la Forma I .
Debe notarse que en el Ejmeplo 3, debajo, la suspensión no se agita ni impregna con un cristal de la Forma I. La Forma XIV de hemi-calcio de atorvastatina puede prepararse suspendiendo hemi-calcio de atorvastatina en agua hasta que se forme uan suspensión fina y luego permitiendo que la suspensión permenezca estable hasta que los cristales finos se transformen sustancialmente en copos blancos. Los copos pueden separarse de la suspensión mediante medios convencionales, como mediante decantación o filtración (con o sin succión y no obstruyen el filtro), y lavando los cristales. Los cristales de la suspensión fina son muy pequeños lo cual da a la supensión la apariencia de una emulsión. La transformación de la suspensión fina a los copos es fácilmente observable mediante la inspección visual de la suspensión. Los parámetros de los procesos preferidos son los siguientes. El material de inicio preferido es la Forma V de hemi-calcio de atorvastatina . La suspensión fina normalmente se forma en un periodo de 2 a 10 horas, aproximadamente, con un promedio de 5 horas, aproximadamente. La suspensión fina se transforma en copos blancos en uno a cinco días, aproximadamente, siendo los periodos más largos los preferidos para lograr una conversión completa y un producto más fácilmente filtrable. Otras condiciones que llevan a la producción de la Forma XIV pueden descubrirse pero actualmente el mejor método conocido es el que consiste en suspender hemi-calcio de atorvastatina en agua que no se agita y que no ha sido impregnada con un polimorfo de atorvastatina diferente. La Forma XIV ha sido obtenida en nuestro laboratorio sin ningún tipo de impregnación.
Los cristales de la Forma XIV pueden transformarse en otra forma cristalina sin contacto con solvente. Este nueva forma ha sido denominada For a XVI. La Forma XVI se caracteriza por un patrón de difracción de polvo por rayos X obtenido usando radicación CuKa convencional (Figura 4) con picos a 7,7, 9,9, 16,5, 17,7, 18,3, 20,0, 21,9, 29,5, + 0,2 grados dos-teta. Los picos más característicos se encuentran a 16,5, 21,9, 29,5 ± 0,2 grados dos-teta.
La Forma XVI puede producirse manteniendo la Forma XIV a una temperatura de entre 20°C y 50°C, aproximadamente, preferentemente a 22°C, aproximadamente, o a temperatura ambiente, y preferentemente expuesta al agua. Preferentemente, la Forma XIV se mantiene bajo estas condiciones durante tres horas, aproximadamente. Otras condiciones bajo las cuales se obtiene la Forma XVI pueden determinarse empíricamente. Sólo es posible ofrecer métodos que hasta el momento se conocen como adecuados para producirla.
La presente invención proporciona además una forma hidratada de hemi-calcio de atorvastatina que se ha denominado Forma XVII. La Forma XVII ha sido aislada como el producto inmediato obtenido por precipitación a partir de etanol húmedo. Como enseña la publicación de la solicitud de patente estadounidense número 2992/0183378 (sic) (alternativamente ver la Publicación Internacional número O 01/36384 de la solicitud PCT número PCT/US00/31555 ) , la Forma VIII puede prepararse a partir de una dispersión de la Forma V en una mezcla de 96% de etanol/agua a una temperatura de 70°C, aproximadamente. Al usar este procedimiento en escalas de al menos 1 litro o más, el material precipitado, antes de secarse, se obtiene en la Forma XVII.
La Forma XVII de hemi-calcio de atorvastatina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo por rayos X obtenido usando radicación CuKc convencional con picos típicos de rayos X a 19,1, 20,6, 21,4 y 23,6 ± 0,2 grados dos-teta. Picos adicionales se observan a 7,8, 9,5, 10,2, 18,2, 19,1, 25,3, 26,2, 30," + 0,2 grados dos-teta. . La_ ..Forma._XVI.X _s_e caxa_c_teriz.a.^también. por el patrón típico de difracción de polvo por rayos X de la Figura 5. La Forma XVII se distingue de la Forma VIII (el material obtenido mediante el secado completo del material obtenido por precipitación a partir de 96% etanol / 4% agua) por el patrón pico en el rango de 9-10, 18-25 grados dos-teta. En particular, la Forma VIII muestra dos picos marcados a 19,2, y 20,0 ± 0,2 grados 2-0-, mientras que la Forma XVII tiene un pico marcado a 19,1 ± 0,2 grados 2-T-, pero ningún pico comparativamente marcado a 20,0 ± 0,2 grados 2£.
La Forma XVII de hemi-calcio de atorvastatina puede producirse suspendiendo la Forma V de hemi-calcio de atorvastatina en una mezcla de 96% de etanol y 4% de agua (v/v) y calentando a 78-80°C, aproximadamente, seguido de enfriamiento. La Forma XVII puede aislarse inmediatamente después que el material comienza a precipitar en la mezcla a temperatura de reflujo, o después que todo el material haya precipitado, después de que todo el material es enfriado a temperatura ambiente, o después que todo el sólido es aislado del licor madre (por ejemplo por filtración) . Aunque puede haber otros modos de obtener la Forma XVII, el mejor modo conocido actualmente consiste en suspender la Forma V de hemi-calcio de atorvastatina en al menos 500 mililitros, aproximadamente, o más de una mezcla de 96%, aproximadamente, de etanol y 4%, aproximadamente, de agua (v/v) , y colocar la suspensión en reflujo, seguido de enfriamiento. Luego se recuperan los sólidos como Forma XVII mediante medios convencionales, tal como filtración o decantación. Detalles experimentales adicionales se proporcionan en el Ejemplo 6. El volumen del reactor debe ser de al menos 1 litro, aproximadamente.
La presente invención también proporciona procesos novedosos para la preparación de formas conocidas de hemi-calcio de atorvastatina.
La Forma I de hemi-calcio de atorvastatina puede producirse calentando la Forma XIV hasta 50°C, aproximadamente, o más, preferentemente a 65°C, aproximadamente. Preferentemente, la Forma XIV se mantiene a temperatura elevada durante 15 horas, aproximadamente .
Se apreciará de las revelaciones precedentes que el secado convencional de la Forma XVII la transforma en la Forma VIII. Por secado convencional se quieren significar los métodos de secado usualmente usados por auqellos expertos en el arte en la industria farmacéutica. Cualquier tipo de equipo de secado tradicionalmente usado en la industria farmacéutica es adecuado para este fin. Se prefiere una temperatura de secado en el rango de 40-70°C, aproximadamente, (en estadios de temperatura o a una temperatura única) . La cantidad de tiempo requerida para convertir la Forma XVII a la Forma VIII depende de la cantidad de material empleado. Preferentemente, puede usarse el vacio para convertir la Forma XVII a la Forma VIII mediante secado. La preparación de la Forma VIII también puede lograrse secando la Forma XVII a temperaturas inferiores a los 40°C, pero no inferiores a la temperatura ambiente.
Se ha descubierto que la Forma IX de hemi-calcio de atorvastatina puede prepararse suspendiendo la Forma V en una mezcla de 50% de 1-butanol y 50% de otro(s) solvente (s) orgánico, como acetona, 2-propanol, tetrahidrofurano, 1-propanol y éter metil t-butilo. La mezcla se utiliza en una cantidad de 20 mililitros por gramo de la Forma V, aproximadamente. La suspensión se calienta a temperatura de reflujo durante 16 horas, aproximadamente, periodo después de cual la Forma V se transforma en la Forma IX, la cual luego puede recuperarse de la suspencion mediante medios convencionales.
Las Formas Ixa, XIV, XVI y XVII de hemi-calcio de atorvastatina son útiles para reducir el nivel de lipoproteina de baja densidad en plasma de un paciente que padece de o tiene predisposición a la hipercolesterolemia . Con este fin, normalmente se administrará a pacientes humanos en una dosis unitaria de 0,5 mg a 100 mg, aproximadamente. Para la mayoría de los pacientes, una dosis de 2,5 mg a 80 mg, aproximadamente, por día, más particularmente de 2,5 mg a 20 mg, aproximadamente, por día, provoca una disminución del nivel de lipoproteinas de baja densidad en" plasma en pacientes humanos. Determinar si tal disminución es suficiente o si la dosis o la frecuencia de la dosis deben incrementarse corresponde a la habilidad del personal médico adecuadamente entrenado.
Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica y una forma de dosificación que contiene formas novedosas de hemi-calcio de atorvastatina.
Las composiciones de la presente invención incluye polvos, granulados, agregados y otras composiciones sólidas que comprenden las Formas Ixa, XIV, XVI y XVII novedosas de hemi-calcio de atorvastatina . Además, las composiciones sólidas de las Formas Ixa, XIV, XVI y XVII que se contemplan en la presente invención pueden inlcuir además diluyentes, tal como materiales dereivados de celulosa como celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microfina, metil celulosa, etil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, sales de carboximetil celulosa y otras celulosas sustituidas o no sustituidas; almidón; almidón pregelatinizado; diluyentes inorgánicos como carbonato de calcio y difosfato de calcio y otros diluyentes conocidos en la industria f rmacéutica. Otros diluyentes adecuados incluyen ceras, azúcares y alcoholes de azúcar como manitol y sorbitol, polímeros de acrilato y copolímeros, como así tmabién pectina, dextrina y gelatina.
Otros excipientes que se encuentran contemplados en la presente invención incluyen aglutinantes, tal como goma acacia, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glucosa y otros aglutinantes usados en procesos de granulación húmeda y seca y de formación de tabletas por compresión directa.
Excipientes que también pueden estar presentes en una composición sólida de las Formas Ixa, XIV, XVI y XVII de hemi-calcio de atorvastatina incluyen además desintegrantes como glicolato de almidón de sodio, crospovidona, hidroxipropil celulosa bajamente sustituida y otros. Asimismo, los excipientes pueden incluir lubricantes de tabletas como magnesio y estearato de calcio y fumarato estearilo de sodio; saborizantes ; endulzantes; conservantes; tinturas y glidantes farmacéuticamente aceptados como dióxido de silicona.
Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para administración oral, bucal, rectal, parental (incluyendo administración subcutánea, intramuscular e intravenosa) , por inhalación y oftálmica. Aunque la ruta de adminsitración más adecuada en cada caso dependerá de la naturaleza y la severidad de la condición a tratar, la ruta de administración preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas, como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sacos, pastillas y caramelos medicinales, como asi también suspensiones liquidas y elixires. Si bien la presente descripción no intenta ser limitativa, la invención tampoco pretende pertenecer a las soluciones puras de hemi-calcio de atorvastatina en las cuales se pierden las propiedades que distinguen las forma sólidas de hemi-calcio de atorvastatina . Sin embargo, el uso de las formas novedosas para preparar tales soluciones (por ejemplo, para entregar, además de atorvastatina, un solvato a dicha solución en una cierta relación con un solvato) se considera dentro de la contemplación de la presente invención.
Las dosificaciones en cápsulas, por supuesto, contendrán la composición sólida dentro de una cápsula que puede estar hecha de gelatina u otro material encapsulante convencional. Las tabletas y los polvos pueden estar recubiertos. Las tabletas y los polvos pueden estar recubiertos con una cobertura entérica. Las formas en polvo con cobertura entérica pueden tener coberturas que comprenden acetato de celulosa del ácido itálico, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, ftalato del alcohol polivinilo, carboximetiletilcelulosa, un copolimero de estireno y ácido maleico, un copolimero de ácido metacrilico y metil metaacrilato, y materiales similares, y si se desea, pueden emplearse con plastificantes y/o agentes de extensión adecuados. Una table recubierta puede tener una cobertura en la superficie de la tableta o puede ser una tableta que comprende un polvo o gránulos con una cobertura entérica.
Las dosificaciones unitarias preferidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención normalmente contienen de 0,5 a 100 mg de las Formas novedosas Ixa, XIV, XVI y XVII de hemi-calcio de atorvastatina o mezclas de estas formas entre si o con otras formas de hemi-calcio de atorvastatina. Más usualmente, el peso combinado de de las formas de hemi-calcio de atorvastatina de una dosificación unitaria es de 2,5 mg a 80 mg.
Habiendo descripto los varios aspectos de la presente invención, se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar realizacione sespecificas de la presente invención. Estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la invención en forma alguna .
EJEMPLOS (Preparación de la Forma IXa de hemi-calcio de atorvastatina) Ejemplo 1 (5 g) de la Forma V de la sal de hemi-calcio de atorvastatina se suspendieron en una mezcla de 1-butanol (90 mi) y agua (10 mi) a temperatura de reflujo (85°C) durante 16 horas. La mezcla fue luego enfriada a temperatura ambiente y luego a 0°C usando un baño de hielo. El producto fue aislado mediante filtración y secado a 65°C en un horno al vacio durante 24 horas para obtener 4,73 g (95%) de la Forma IXa cristalina de hemi-calcio de atorvastatina .
Ejemplo 2 (5 g) de la Forma V de la sal de hemi-calcio de atorvastatina fueron suspendidos en una mezcla de 1-butanol (10 mi) y agua (90 mi) a temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla fue luego enfriada a temperatura ambiente y luego a 0°C usando un baño de hielo. El producto fue aislado mediante filtración y secado a 65°C en un horno al vacio durante 24 horas para obtener la Forma IXa cristalina de hemi-calcio de atorvastatina .
(Preparación de la Forma XIV de hemi-calcio de atorvastatina) Ejemplo 3 (1 g) de la Forma V de hemi-calcio de atorvastatina se introdujo en un vaso de 500 mi. Se agregó agua (240 mi ) . La suspensión fue mezclada durante 5 horas. Apareció una suspensión fina que se dejó en reposo durante tres días. Después de tres días se formaron en la suspensión copos blancos. Luego se filtró la suspensión y se analizó en dicho estado mediante DRX . La forma resultante es la Forma novedosa XIV de hemi-calcio de atrovastatina .
(Preparación de la Forma XVI de hemi-calcio de atorvastatina) Ejemplo 4 Una pequeña alícuota de la Forma XIV se expuso al aire a temperatura ambiente durante tres horas, y se analizó luego mediante DRX. La forma resultante es la Forma XVI.
(Preparación de la Forma XVII de hemi-calcio de atorvastatina) Ejemplo 5 Se agregaron (53 g) de la Forma V de la sal de hemi-calcio de atorvastatina húmeda a una solución caliente (70°C, aproximadametne) de etanol (485 mi, aproximadamente) . La cantidad resultante de agua en etanol debería ser de 4%, aproximadamente. La mezcla fue puesta en reflujo durante 24 horas, aproximadamente. La mezcla fue enfriada a 15-20 grados. Se filtró el sólido, se lavó con etanol al 96%. El material fue luego analizado mediante difracción de polvo por rayos X y se encontró que contenia la Forma XVII. Grados convencionales de secado (40-70) produjeron la Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina .
Ejemplo 6 Se agregaron aproximadamente 20 kg de la Forma V de hemi-calcio de atorvastatina a una solución caliente (70°C, aproximadametne ) de etanol (600 litros, aproximadamente). La cantidad resultante de agua en etanol debería ser de 4%, aproximadamente, y se ajusta según el nivel de humedad inicial de la Forma V. La mezcla fue puesta en reflujo durante 2,5 horas, aproximadamente. La mezcla fue enfriada a 15-20°C y agitada a esta temperatura durante al menos 3 horas. Se filtró el sólido, se lavó con etanol al 96%. El material fue luego analizado mediante difracción de polvo por rayos X y se encontró que contenía la Forma XVII. El secado convencional a 40-70°C produjo la Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina.
(Preparación de la Forma IX de hemi-calcio de atorvas atina) E emplo 7 (1 g) de la Forma V de la sal de hemi-calcio de atorvastatina en 1-BuOH (10 mi) y EtOH (10 mi) se calentó a reflujo durante 1 hora. Luego se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante otras 16 horas. La filtración y el secado a 65°C durante 24 horas dió como resultado 0,98 g (98%) de la Forma IX de hemi-calcio de atorvastatina .
Ejemplo 8 (5 g) de la Forma V de la sal de hemi-calcio de atorvastatina se suspendieron en una mezcla de 1-butanol (50 mi) y acetona (50 mi) a temperatura de reflujo (71°C) durante 17 horas. Luego se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y luego a 0°C usando un baño de hielo. El producto fue aislado por filtración y secado a 65°C en un horno al vacio durante 24 horas para obtener 4,6 g (93%) de la Forma IX de la sal de hemi-calcio de atorvastatina.
Ejemplo 9 (5 g) de la Forma V de la sal de hemi-calcio de atorvastatina se suspendieron en una mezcla de 1-butanol (50 mi) e IPA (50 mi) a temperatura de reflujo (91,5°C) durante 15 horas. Luego se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y luego a 0°C usando un baño de hielo. El producto fue aislado por filtración y secado a 65°C en un horno al vacio durante 24 horas para obtener 4,7 g (94%) de la Forma IX de la sal de hemi-calcio de atorvastatina .
Ejemplo 10 (5 g) de la Forma V de la sal de hemi-calcio de atorvastatina se suspendieron en una mezcla de 1-butanol (50 mi) y THF (50 mi) a temperatura de reflujo (80°C) durante 15 horas. Luego se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y luego a 0°C usando un baño de hielo. El producto fue aislado por filtración y secado a 65°C en un horno al vacio durante 24 horas para obtener 2,4 g (48%) de la Forma IX de la sal de hemi-calcio de atorvastatina .
Ejemplo 11 (5 g) de la Forma V de la sal de hemi-calcio de atorvastatina se suspendieron en una mezcla de 1-butanol (50 mi) y 1-propanol (50 mi) a temperatura de reflujo (95°C) durante 16 horas. Luego se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y luego a 0°C usando un baño de hielo. El producto fue aislado por filtración y secado a 65°C en un horno al vacio durante 24 horas para obtener 4,8 g (96%) de la Forma IX de la sal de hemi-calcio de atorvastatina .
Ejemplo 12 (5 g) de la Forma V de la sal de hemi-calcio de atorvastatina se suspendieron en una mezcla de 1-butanol (50 mi) y MTBE (50 mi) a temperatura de reflujo (73°C) durante 16 horas. Luego se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y luego a 0°C usando un baño de hielo. El producto fue aislado por filtración y secado a 65°C en un horno al vacio durante 24 horas para obtener 4,8 g (97%) de la Forma IX de la sal de hemi-calcio de atorvastatina .
Habiendo asi descripto la presente invención con relación a realizaciones preferidas particulares y habiéndola ilustrado con ejemplos, aquellos expertos en el arte podrán apreciar modificaciones a la invención según se describió y ilustró que no se apartan del espíritu y del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones que siguen a continuación.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Hemi-calcio de atorvastatina crsitalina sólida y solvatos de ella caracterizados por un patrón de difracción de polvo por rayos X con picos a 9,3 y 9,5 ± 0,2 grados dos-teta. El hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida y los solvatos de ella de la reivindicación 1 caracterizados además por picos en el patrón de difracción de polvo por rayos X a 15,7, 20,5, 21,1, 22,8, 23,8, 24,0, 25,3, 26,4, 26,8, 27,2, 29,2 y 31,6 grados dos-teta. El hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida y los solvatos de ella de la reivindicación 1 caracterizados además por un patrón de difracción de polvo por rayos X generado usando radicación CuKc sustancialmente como se describe en la Figura 2. Un proceso para la preparación de hemi-calcio de atorvastatina que tiene al menos una de las características de la Forma IXa, que comprende los pasos de: a) suspender la Forma V de hemi-calcio de atorvastatina en una mezcla seleccionada del grupo que consiste en mezclas de 85% a 95%, aproximadamente, de 1-butanol y de 5% a 15%, aproximadamente, de agua, y mezclas de 5% a 15%, aproximadamente, de 1-butanol y de 85% a 95%, aproximadamente, de agua durante un periodo de tiempo suficiente para convertir la Forma V en el hemi-calcio de atorvastatina que tiene al menos una de las características de la Forma IXa, y b) recuperar de la suspensión hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida que tiene al menos una de las características de la Forma IXa. El proceso de la reivindicación 4 caracterizado porque la mezcla es de 90%, aproximadamente, de 1-butanol y 10%, aproximadamente, de agua en base de volumen. El proceso de la reivindicación 4 caracterizado porque la mezcla es 10%, aproximadamente, de 1-butanol y 90%, aproximadamente, de agua en base de volumen. El proceso de la reivindicación 4 caracterizado porque la mezcla está presente en una cantidad de al menos 20 militros, aproximadamente, por gramo de la Forma V de hemi-calcio de atorvastatina . El proceso de la reivindicación 4 caracterizado porque la suspensión se calienta a una temperatura elevada antes de recuperar de la suspensión el hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida que tiene al menos una de las características de la Forma IXa. El proceso de la reivindicación 8 caracterizado porque la temperatura elevada es aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla. El proceso de la reivindicación 9 caracterizado porque la temperatura de reflujo es aproximadamente de 85°C. El proceso de la reivindicación 4 caracterizado porque el tiempo suficiente para convertir la Forma V en hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida que tiene al menos una de las características de la Forma IXa es de aproximadamente 16 horas o menos. El proceso de la reivindicación 4 caracterizado porque la Forma V es impura y el hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida que tiene al menos una de las características de la Forma IXa es más puro que la Forma V en aproximadamente 50% o más. Hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida y solvatos de ella que tienen al menos una de las características de la Forma IXa preparados mediante un proceso que comprende los pasos de: suspender la Forma V de hemi-calcio de atorvastatina en una mezcla seleccionada del grupo que consiste en mezclas de 85% a 95%, aproximadamente, de 1-butanol y de 5% a 15%, aproximadamente, de agua, y mezclas de 5% a 15%, aproximadamente, de 1-butanol y de 85% a 95%, aproximadamente, de agua durante un período de tiempo suficiente para convertir la Forma V en el hemi-calcio de atorvastatina que tiene al menos una de las características de la Forma IXa, y recuperar de la suspensión hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida que tiene al menos una de las características de la Forma IXa. Hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida y altamente pura y solvatos de ella que tienen al menos una de las características de la Forma IX preparados mediante un proceso que comprende los pasos de: a) suspender la Forma V de hemi-calcio de atorvastatina en una mezcla de 90% de 1-butanol y 10% de agua en base de volumen durante un período de tiempo suficiente para convertir la Forma V en el hemi-calcio de atorvastatina que tiene al menos una de las características de la Forma IXa, y b) recuperar de la suspensión hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida que tiene al menos una de las características de la Forma Ixa, en una pureza química del 99,3% o mayor según lo determinado por la separación cromatográfica líquida de alto rendimiento de y cuanti ficación por absorción de UV a 254 nanómetros. Hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida y solvatos de ella caracterizados por un patrón de difracción de polvo por rayos X con picos a 7,6, 9,8, 16,5, 29,4 ± 0,2 grados dos-teta . El hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida y los solvatos de ella de la reivindicación 15 caracterizados además por picos a 18, 1, 20, 0, 21, 9, 22, 4 y 23,6 ± 0,2 grados dos-teta en su patrón de_ difracción de polvo por_ rayos X. El hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida y los solvatos de ella de la reivindicación 15 caracterizados además por un patrón de difracción de polvo por rayos X generado usando radiación CuKa sustancialmente como se describe en la Figura 3. Un proceso para la preparación de hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida que tiene al menos una de las características de la Forma XIV y solvatos de ella que comprende : a) suspender hemi-calcio de atorvastatina en agua, y b) recuperar los copos de la suspensión. El proceso de la reivindicación 18 caracterizado porque el hemi-calcio de atorvastatina que se suspende es la Forma V. El proceso de la reivindicación 18 caracterizado porque la conversión ocurre a los 5 días aproximadamente. El proceso de la reivindicación 18 caracterizado porque un sólido suspendido fino se forma aproximadamente dos a diez después de que el hemi-calcio de atorvastatina se ha suspendido en agua. El proceso de la reivindicación 18 caracterizado porque el sólido suspendido fino se convierte en copos en uno a cinco días, aproximadamente. El proceso de la reivindicación 22 caracterizado porque la conversión del sólido suspendido fino en copos ocurre en cinco días, aproximadamente. Hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida y solvatos de ella caracterizados por un patrón de difracción de polvo por rayos X con picos a 16,5, 21,9, 29,5 ± 0,2 grados dos-teta . El hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida y los solvatos de ella de la reivindicación 24 caracterizados además por picos adicionales a 7,7, 9,9, 16,5, 17,7, 18,3, 20,0, 21,9, 29,5 ± 0,2 grados dos-teta en el patrón de difracción de polvo por rayos X. El hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida y los solvatos de ella de la reivindicación 24 caracterizados además por un patrón de difracción de polvo por rayos X generado usando radiación CuKa sustancialmente como se describe en la Figura 4. Un proceso para preparar hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida que tiene al menos una de las características de la Forma XVI y solvatos de ella, que comprende : mantener los cristales de la Forma XIV de hemi- calcio de atorvastatina entre aproximadamente 20°C y aproximadamene 50°C, y recuperar los cristales como hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida que tiene al menos una de las características de la Forma XVI. El proceso de la reivindicación 27 caracterizado porque el hemi-calcio de atorvastatina se mantiene a 22°C, aproximadamente . El proceso de la reivindicación 27 caracterizado porque el hemi-calcio de atorvastatina se expone al aire y se lo mantiene . Hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida y solvatos de ella caracterizados por un patrón de difracción de polvo por rayos X con picos a 19,1, 20,6, 21,4, y 23,6 ± 0,2 grados dos-teta. El hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida y los solvatos de ella de la reivindicación 30 caracterizados además por picos adicionales a 7,8, 9,5, 10,2, 18,2, 19,1, 25, 3, 26, 2, 30, 1 ± 0,2 grados dos-teta en el patrón de difracción de polvo por rayos X. El hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida y los solvatos de ella de la reivindicación 30 caracterizados además por un patrón de difracción de polvo por rayos X generado usando radiación CuKa sustancialmente como s'e describe en la Figura 5. Un proceso para la preparación de hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida que tiene al menos una de las características de la Forma XVII y solvatos de ella, que comprenden: a) suspender la Forma V de hemi-calcio de atorvastatina en una mezcla de 96%, aproximadamente, de etanol y 4%, aproximadamente, de agua, calentar la suspensión, enfriar la suspensión, d) recuperar de la suspensión hemi-calcio de atorvastatina sólida que tiene al menos una de las características de la Forma XVII. El proceso de la reivindicación 33 caracterizado porque mezcla se usa en una cantidad de al menos 500 n aproximadamente . El proceso de la reivindicación 33 caracterizado porque suspensión se calienta a 78-80°C, aproximadamente. Una composición farmacéutica que comprende hemi-calcio de atorvastatina seleccionado del grupo que consiste en las Formas IXa, XIV, XVI y XVII o una mezcla de ellas y un portador farmacéuticamente aceptable. El uso de las Formas IXa, XIV, XVI y XVII de atorvastatina o mezclas de ellas para preparar un forma de dosificación farmacéutica . Una forma de dosificación farmacéutica que comprende las Formas IXa, XIV, XVI, XVII de atorvastatina o mezclas de ellas . Un método para disminuir el nivel de lipopropteinas de baja densidad en plasma de un paciente que padece de o tiene predisposición a la hipercolesterolemia mediante la administración al paciente de la forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 38. Un proceso para la preparación de hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida que tiene al menos una de las características de la Forma I y solvatos de ella, que comprende : a) calentar cristales de la Forma XIV de hemi-calcio atorvastatina a aproximadamente 50°C o más, b) recuperar los cristales como hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida que tiene al menos una de las características de la Forma I. El proceso de la reivindicación 40 caracterizado porque la Forma XIV de hemi-calcio de atorvastatina se calienta a 65°C, aproximadamente. Un proceso para la preparación de hemi-calcio de atorvastatina cristalina sólida que tiene al menos una de las características de la Forma VIII, que comprende: a) proporcionar la Forma XVII de hemi-calcio de atorvastatina, b) secar la Forma XVII para transformarla en hemi- calcio de atorvastatina que tiene al menos una de las características de la Forma VIII r y c) recuperar la atorvastatina que tiene al menos una de las características de la Forma VIII. El proceso de la reivindicación 42 caracterizado porque el secado incluye calentar la Forma XVII a una temperatura elevada . El proceso de la reivindicación 43 caracterizado porque la temperatura elevada es de 40°C a 70°C, aproximadamente. Un proceso para la preparación de heini-calcio de atorvastatina cristalina sólida que tiene al menos una de las características de la Forma IX, que comprende: suspender la Forma V de hemi-calcio atorvastatina en una mezcla de aproximadamente de 1-butanol y 50% de otro diluyente orgánico, y b) recuperar de la suspensión hemi-calcio de atorvastatina que tiene al menos una de las características de la Forma IX. El proceso de la reivindicación 45 caracterizado porque el diluyente orgánico se selecciona del grupo que consiste en acetona, 2-propanol, tetrahidrofurano, 1-propanol y éter de metil t-butilo.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
EP1465901A4 (en) 2002-02-19 2006-02-01 Teva Pharma PROCESS FOR THE DESOLVATION OF ATORVASTATIN HEMI-CALCIUM SOLVATES AND OF ESSENTIALLY SOLVENT-FREE ATORVASTATIN HEMI-CALCIUM
EP1572643A2 (en) * 2002-11-28 2005-09-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
CA2701710C (en) 2004-07-20 2013-08-27 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
DE05774589T1 (de) * 2004-07-22 2007-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Neue kristallformen von atorvastatin-hemi-calcium und verfahren zu deren herstellung
WO2006048894A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
SK288276B6 (sk) * 2005-04-08 2015-06-02 Egis Gyógyszergyár, Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy hemivápenatej soli atorvastatínu
ATE466840T1 (de) 2005-11-21 2010-05-15 Warner Lambert Co Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-( -methylethyl)-3-phenyl-4- ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure magnesium
CN101370774A (zh) 2005-12-13 2009-02-18 特瓦制药工业有限公司 阿托伐他汀半钙的晶形及其制备方法
US20070265456A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Judith Aronhime Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7915302B2 (en) * 2007-03-02 2011-03-29 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Crystal forms of pyrrolylheptanoic acid derivatives
KR20120011249A (ko) * 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
KR101324862B1 (ko) * 2011-07-12 2013-11-01 (주)에이에스텍 클로피도그렐 황산수소염의 구형 입자, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법
RU2021125455A (ru) 2013-11-15 2021-10-05 Экебиа Терапьютикс, Инк. Твердые формы { [5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино} уксусной кислоты, их композиции и применения
CN105055357A (zh) * 2015-09-25 2015-11-18 青岛华之草医药科技有限公司 一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂
KR101723783B1 (ko) * 2017-02-24 2017-04-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP960313B1 (en) * 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
CZ294740B6 (cs) * 1995-07-17 2005-03-16 Warner-Lambert Company Krystalická forma IV atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu IV atorvastatinu a její použití v lékařství
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
DE60044884D1 (de) * 1999-11-17 2010-10-07 Teva Pharma Verfahren zur Herstellung einer polymorphen Form von Atorvastatin calcium
WO2001044181A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Warner Lambert Research And Development Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
ATE309985T1 (de) * 1999-12-17 2005-12-15 Pfizer Science & Tech Ltd Herstellungsverfahren auf industrieller basis von atorvastatin trihydrat hemi-kalziumsalz in kristalliner form
WO2002041834A2 (en) * 2000-11-03 2002-05-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Atorvastatin hemi-calcium form vii
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CA2623600A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Paul Adrian Van Der Schaaf Crystalline forms of atorvastatin
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
CN1524073A (zh) * 2001-06-29 2004-08-25 ����-�����ع�˾ ′R-(R*,R*)-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基）羰基-1H-吡咯-1-庚酸钙盐（2∶1）（阿托伐他汀）
CN100471836C (zh) * 2001-07-30 2009-03-25 雷迪实验室有限公司 托伐他汀钙晶型vi和vii
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
EP1562583A1 (en) * 2002-09-03 2005-08-17 Morepen Laboratories Ltd. Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
EP1572643A2 (en) * 2002-11-28 2005-09-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt

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