KR20040081202A - 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형, 이의 제조방법 및 아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅰ형, ⅷ형 및 ⅸ형을제조하는 신규한 방법 - Google Patents

아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형, 이의 제조방법 및 아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅰ형, ⅷ형 및 ⅸ형을제조하는 신규한 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 Ⅸa형, ⅩⅣ형, ⅩⅥ형 및 ⅩⅦ형으로 명명된 아토르바스타틴의 신규한 형태 및 이를 제조하는 신규한 방법, 그리고 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅰ형, ⅩⅢ형 및 Ⅸ형을 제조하는 방법을 제공한다.

Description

아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형, 이의 제조 방법 및 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅰ형, Ⅷ형 및 Ⅸ형을 제조하는 신규한 방법{NOVEL CRYSTAL FORMS OF ATORVASTATIN HEMI-CALCIUM AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AS WELL AS NOVEL PROCESSES FOR PREPARING ATORVASTATIN HEMI-CALCIUM FORMS I, VIII AND IX}
하기 화학식 Ⅰ에 락톤 형태로 표시된 아토르바스타틴, ([R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산) 및 화학식 Ⅱ로 표시되는 이의 칼슘염은 당 업계에 널리 공지되어 있으며, 특히 미국 특허 제4,681,893호, 제5,273,995호 및 공계류중인 2000년 11월 17일자 출원된 USSN 60/166,153에 이에 관하여 기술되어 있고, 상기 문헌들은모두 본원에 참고용으로 인용되어 있다.
아토르바스타틴 및 이의 헤미칼슘 염의 제조 방법은 미국 특허출원 공보 제2002/0099224호; 미국 특허 제5,273,995호; 동 제5,298,627호; 동 제5,003,080호; 동 제5,097,045호; 동 제5,124,482호; 동 제5,149,837호; 동 제5,216,174호; 동 제5,245,047호; 동 제5,280,126호; Baumann, K.L. 등의 문헌[Tet.Lett.1992, 33, 2283-2284]에도 개시되어 있으며, 상기 문헌들은 본원에 전체가 참고문헌으로 인용되어 있고, 특히, 아토르바스타틴 및 아토르바스타틴 헤미칼슘의 제조 방법에 관하여 교시되어 있다.
아토르바스타틴은 스타틴으로 칭하여지는 약물 군의 일원이다. 스타틴 약물은, 심혈관 질환의 발병 위험이 있는 환자의 혈류중 저밀도 지단백(LDL) 입자의 농도를 낮추는데에 유용한, 현재 가장 치료학적으로 유효한 약물이다. 혈류중 LDL의 농도가 높으면 혈류를 방해하는 관상 병변이 형성되며, 혈전을 파괴하고 이의 형성을 촉진할 수 있다. 문헌[Goodman 및 Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879(제9판, 1996)]을 참조하시오. 혈장 LDL 수치를 감소시키면 심혈관 질환을 가지고 있는 환자 및 심혈관 질환은 가지고 있지 않지만 과콜레스테롤혈증은 가지고 있는 환자에 있어서 병상 발생의 위험을 감소시키는 것으로 파악된다. 문헌[Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994 ; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b]참조.
스타틴 약물의 작용 기작은 어느 정도 상세히 규명되어 있다. 이 약물은 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A 리덕타제 효소("HMG-CoA 리덕타제")를 간에서 경쟁적으로 억제함으로써 콜레스테롤 및 다른 스테롤의 합성을 저해한다. HMG-CoA 리덕타제는 HMG에서 메발로네이트로의 전환을 촉진하는데, 이 전환 단계는 콜레스테롤 생합성의 속도 결정 단계로서, 이 단계를 차단하면 간내 콜레스테롤 농도를 감소시키게 된다. 매우 저밀도인 지단백(VLDL)은 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 간으로부터 말초 세포로 운반하는 생물학적 비이클이다. VLDL은 지방세포에 축적될 수 있거나 또는 근육에 의하여 산화될 수 있는 지방산을 방출하는 말초 세포에서 이화된다. VLDL은 중간 밀도의 지단백(IDL)으로 전환되는데, 이는 LDL 수용체에 의해서 제거되거나 또는 LDL로 전환된다. 콜레스테롤 생성이 감소하면 LDL 수용체의 수가 증가하고, 이에 따라서 IDL의 대사에 의하여 LDL 입자의 생성이 감소한다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 염 삼수화물은 Warner-Lambert Co.에 의하여LIPITOR라는 상표명으로 시판되고 있다. 아토르바스타틴은 처음에 미국 특허 제4,681,893호에서 개시되어 공지 및 주장되었다. 화학식 Ⅱ로 표시된 헤미칼슘 염은 미국 특허 제5,273,995호에 기술되어 있다. 상기 특허 제5,273,995호는 헤미칼슘 염은 CaCl2와 나트륨 염의 치환으로 생성된 염수 용액으로부터 결정화하여 얻어지며 에틸 아세테이트 및 헥산의 5:3 혼합물로부터 재결정화하여 추가로 정제된다는 것을 교시한다.
본 발명은 용매화된 상태 및 수화된 상태 모두의 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형을 제공한다. 상이한 결정형의 생성(다형성)은 일부 분자 및 분자 복합체의 특성이다. 단일 분자 예컨대, 화학식 Ⅰ의 아토르바스타틴 또는 화학식 Ⅱ의 염 복합체는 융점, X선 회절 패턴, 근적외선 흡수 핑거프린트 및 NMR 스펙트럼과 같은 뚜렷한 물리적 특성을 보유하는 다양한 고체를 생성할 수 있다. 다형체의 물리적 특성에 있어서의 차이는 벌크한 고체중 인접 분자(복합체)의 배향 및 분자간 상호작용으로 인한다. 따라서, 다형체들은 다형체군의 다른 형태에 비하여 물리적 특성이 유리한지 및/또는 불리한지 여부가 아직 명확하지 않은, 동일한 분자식을 공유하는 독특한 고체들이다. 약학적 다형체의 가장 중요한 물리적 특성중 하나는 수용액중에서의 이의 용해성, 구체적으로 환자의 위액에서의 이의 용해성이다. 예를 들어, 소장관을 통한 흡수가 느린 경우, 환자의 위내 또는 장내 환경에 불안정한 약물은 서서히 용해되어 유해한 환경에 축적되지 않는 것이 바람직하다. 한편, 약물의 효능이 약물의 혈류중 농도의 피크와 상관되어 있고, 스타틴 약물과 특성을 공유하며, 제공된 약물이 GI계에 의하여 신속하게 흡수되는 경우, 보다 신속하게 용해되는 형은 동량의 보다 느리게 용해되는 형에 비하여 증가된 효능을 나타낸다.
아토르바스타틴 헤미칼슘의 결정형 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ는 Warner-Lambert에 양도된 미국 특허 제5,959,156호 및 제6,121,461호의 과제이며, 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형은 공중 소유 국제 공개공보 제WO 01/36384호(PCT 출원 제PCT/US00/31555호)에 개시되어 있다. 상기 특허 제5,959,156호는, 아토르바스타틴 헤미 칼슘 Ⅰ형이 공지의 아토르바스타틴 헤미칼슘의 비결정형보다 여과 특성 및 건조 특성이 더욱 우수하다고 주장하고 있다. 상기 특허 제5,959,156호에 의하면, Ⅰ형은 9.150, 9.470, 10.266, 10.560, 11.853, 12.195, 17.075, 19.485, 21.626, 21.960, 22.748, 23.335, 23.734, 24.438, 28.915 및 29.234 °2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
공중 소유의 공계류 출원인 미국 특허출원 제2002/0115709호에는 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅶ형, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관하여 개시되어 있다.
공중 소유의 공계류 출원인 미국 특허출원 제2002/0183378호에는 Ⅵ형, Ⅷ형, Ⅸ형, Ⅹ형, ⅩⅠ형 및 ⅩⅡ형 아토르바스타틴 헤미칼슘, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약학 조성물에 관하여 개시되어 있다.
상기 미국 특허출원 제2002/0183378호 공보에 따르면, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형은 통상의 CuKα방사선을 사용하였을때 6.9, 9.3, 9.6, 16.3, 17.1, 19.2, 20.0, 21.6, 22.4, 23,9, 24.7, 25.6, 및 26.5 ±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 형성한다. 추가의 피크는 4.8, 5.2, 5.9, 7.0, 8.0, 9.3, 9.6, 10.4, 11.9, 16.3, 17.1(광폭), 17.9, 18.6, 19.2, 20.0, 20.8, 21.1, 21.6, 22.4, 22.8, 23.9, 24.7, 25.6, 26.5, 29.0 ±0.2°2θ에서도 관찰된다.
싱크로트론(synchrotron) X선 분말 회절 분석법을 Ⅷ형에 대하여 수행하여 이의 결정 시스템 및 단위 셀 치수를 측정하였다. Ⅷ형은 격자 치수가 a= 18.55∼18.7 Å, b = 5.52∼5.53 Å, c = 31.0∼31.2 Å이고, 상기 a축 및 c축 사이의 β각도가 97.5∼99.5°인 단사정계 단위 셀을 보유하는 것으로 파악되었다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형은 다음과 같은 화학적 이동 위치에서 직교 편파성의, 매직각 스피닝 고체상13C NMR 스펙트럼을 나타낸다: 17.8, 20.0, 24.8, 25.2, 26.1, 40.3, 40.8, 41.5, 43.4, 44.1, 46.1, 70.8, 73.3, 114.1, 116.0, 119.5, 120.1, 121.8, 122.8, 126.6, 128.8, 129.2, 134.2, 135.1, 137.0, 138.3, 139.8, 159.8, 166.4, 178.8, 186.5 ppm. Ⅷ형은 다음과 같은 최저 ppm의 공명값과 다른 공명값 사이의 화학적 이동차를 갖는 고체상13C 핵 자기 공명값을 특징으로 한다: 2.2, 7.0, 7.4, 8.3, 22.5, 23.0, 23.7, 25.6, 26.3, 28.3, 53.0, 55.5, 96.3, 98.2, 101.7, 102.3, 104.0, 105.0, 108.8, 111.0, 111.4, 116.4, 117.3, 119.2, 120.5, 122.0, 142.0, 148.6, 161.0 및 168.7.
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형은 약 3 중량% 이하의 에탄올을 함유하는 에탄올 용매화물로서 존재할 수 있다. 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형의 샘플은 또한 Karl-Fisher 분석법에 의하여 측정되는 바에 따르면 7% 이하의 물을 함유할 수도 있다.
상기 미국 특허출원 제2002/0183378호는 고온 바람직하게는, 약 78∼80℃에서 아토르바스타틴 헤미칼슘을 에탄올과 물의 혼합물중에 슬러리화시킴으로써 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형을 얻을 수 있음을 교시하고 잇다.
또한, 상기 출원은 환류하의 고온 바람직하게는 78∼80℃에서 Ⅴ형을 EtOH:H2O의 혼합물(바람직하게는 약 5:1 비율)로 처리함으로써 Ⅴ형을 출발 물질로 하여 Ⅷ형을 제조할 수 있다고 교시하고 있다. 이러한 방법에 특히 바람직한 EtOH:H2O 혼합물은 에탄올중 약 4 부피%의 물을 함유한다. 가열함에 따라서, 아토르바스타틴 Ⅴ형은 점차적으로 용해되며, 78∼80℃가 되는 시점에서 시딩(seeding)을 실시하였는지 여부에 상관없이 혼탁해지는 것이 관찰되었다. 이 시점에서, 현탁액을 실온으로 급속 냉각시킨다.
또한, 상기 미국 특허출원 제2002/0183378호는 고온에서 아토르바스타틴 헤미칼슘을 EtOH 바람직하게는, 고순도 EtOH중에서 처리 바람직하게는 EtOH를 가열함으로써 얻을 수 있다고 교시하고 있다. 이러한 조건하에서, 아토르바스타틴은 용해 및 재침전된다. MeOH는 환류하에서 첨가될 수 있다. 첨가된 MeOH는 수율에 악영향을 미칠 수 있으나, 생성물의 화학적 순도를 높일 수 있다. 이러한 방법으로 Ⅷ형을 제조하는데 있어서 출발 물질은 아토르바스타틴 헤미칼슘의 결정형 바람직하게는, Ⅰ형 및 Ⅴ형과 이들의 혼합물 또는 비결정 아토르바스타틴 헤미칼슘일 수 있다. EtOH 또는 EtOH와 물의 혼합물의 양은 바람직하게는 약 10∼약 100 ㎖/g, 더욱 바람직하게는 약 20∼약 80 ㎖/g이다.
Ⅷ형은 또한 아토르바스타틴 헤미칼슘을 Ⅷ형으로 전환시키는데 충분한 시간 동안에 임의의 1-부탄올/물 및 에탄올/물 혼합물중에 아토르바스타틴 헤미칼슘을 현탁시킴으로서 제조될 수 있다. 1-부탄올/물 혼합물은 고온 바람직하게는, 환류 온도에서 약 20 부피%의 1-부탄올을 함유하여야 한다.
상기 미국 특허출원 제2002/0183378호는 통상의 CuKα방사선을 사용함에 따라서 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형이 4.7, 5.2, 5.7, 7.0, 7.9, 9.4, 10.2, 12.0, 17.0, 17.4, 18.2, 19.1, 19.9, 21.4, 22.5, 23.5, 24.8(광폭), 26.1, 28.7, 30.0 ±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 형성한다. Ⅸ형의 결정 시스템 및 단위 셀 치수는 싱크로트론 X선 분말 회절 분석법을 사용하여 측정된다. Ⅸ형은 격자 치수가 a = 18.75∼18.85 Å, b = 5.525∼5.54 Å, c= 30.9∼31.15 Å 및 상기 a축 및 c축 사이의 β각도가 96.5∼97.5°인 단사정계 결정 격자를 갖는다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형은 다음과 같은 화학적 이동 위치에서 공명과 함께 직교 편파성의, 매직각 스피닝 고체상13C NMR 스펙트럼을 나타낸다: 18.0, 20.4, 24.9, 26.1, 40.4, 46.4, 71.0, 73.4, 114.3, 116.0, 119.5, 120.2, 121.7, 122.8, 126.7, 128.6, 129.4, 134.3, 135.1, 136.8, 138.3, 139.4, 159.9, 166.3,178.4, 186.6 ppm. Ⅸ형은 다음과 같은 최저 ppm의 공명값과 다른 공명값 사이의 화학적 이동차를 갖는 고체상13C 핵 자기 공명을 특징으로 한다: 2.4, 6.9, 8.1, 22.4, 28.4, 53.0, 55.4, 96.3, 98.0, 101.5, 102.2, 103.7, 104.8, 108.7, 110.6, 111.4, 116.3, 117.1, 118.8, 120.3, 121.4, 141.9, 148.3, 160.4, 168.6.
상기 미국 특허출원 제2002/0183378호 공보에는 부탄올중에 아토르바스타틴 헤미칼슘을 슬러리화시키고, 예를 들어, 부탄올의 여과 또는 경사 분리, 바람직하게는 여과에 의하여 Ⅸ형을 분리함으로써 Ⅸ형을 제조할 수 있다고 개시되어 있다. 슬러리화에 바람직한 온도 범위는 78℃∼용매의 환류 온도이다. 슬러리로부터 아토르바스타틴 헤미칼슘 염을 회수하는 것은 Ⅸ형을 분리하기 이전에 슬러리에 반용매를 첨가함으로서 촉진될 수 있다. 바람직한 반용매로서는 이소프로판올 및 n-헥산을 포함한다. 본 방법에 의하여 Ⅸ형을 제조하기 위한 출발 물질은 결정질 또는 비결정질의 아토르바스타틴 헤미칼슘 바람직하게는, Ⅰ형 및 Ⅴ형, 그리고 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 미국 특허출원 제2002/0183378호 공보에는 실온에서 Ⅷ형을 Ⅸ형으로 전환시키기에 충분한 시간(수시간∼24 시간일 수 있으며, 통상적으로는 약 16 시간임) 동안 에탄올 바람직하게는, 고순도 에탄올중에 Ⅷ형을 현탁시켜 Ⅸ형을 제조할수 있다고 교시되어 있다. 그후, Ⅸ형은 이 현탁액으로부터 회수된다. Ⅸ형은 또한 습한 대기하에 Ⅷ형을 유지시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 상기 미국 특허출원 제2002/0183378호에는 환류 온도에서 Ⅴ형을 Ⅸ형으로 전환시키는데 충분한 시간 동안 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형을 1-부탄올과 에탄올 또는 물의 혼합물중에 현탁시켜, 이 현탁액으로부터 Ⅸ형을 회수함으로써 Ⅸ형도 제조될 수 있다고 교시되어 있다. 상기 혼합물은 각 성분을 약 50 부피%씩 함유하는 것이 바람직하다.
Ⅰ형이 제품 용이성의 관점에서 비결정질 물질의 결함중 일부를 없앴음에도 불구하고, 이와 같은 특성들을 더욱 개선시키고, 다른 특성 예컨대, 유동성, 증기 불투과성 및 용해성도 개선시킬 필요가 남아있다. 뿐만 아니라, 약물의 신규한 다형성 결정형의 발견은 제형 전문가들이 표적화된 방출 프로필 또는 기타 바람직한 특성을 보유하는 약물의 약학적 투여 제형을 디자인하도록, 물질의 저장체를 확대시킨다.
관련 출원의 상호 참조문헌
본 출원은 미국 가명세서 출원 제60/357,181호(2002년 2월 15일 출원) 및 제60/425,325호(2002년 11월 12일 출원)(상기 두 출원은 본원에 참고 문헌으로 인용됨)의 우선권의 이익을 주장한다.
본 발명의 분야
본 발명은 아토르바스타틴 헤미칼슘의 다형성 결정형 및 아토르바스타틴 헤미칼슘의 결정형을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
도 1은 구리 어노드를 사용하여 통상의 X선 발생기로써 얻어진 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형의 특징적인 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것이다.
도 2는 구리 어노드를 사용하여 통상의 X선 발생기로써 얻어진 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸa형의 특징적인 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것이다.
도 3은 구리 어노드를 사용하여 통상의 X선 발생기로써 얻어진 아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅣ형의 특징적인 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것이다.
도 4는 구리 어노드를 사용하여 통상의 X선 발생기로써 얻어진 아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅥ형의 특징적인 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것이다.
도 5는 아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅦ형의 특징적인 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것이다.
발명의 개요
본 발명은 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 고체 결정형, 이의 용매화물 및 수화물을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 통상의 CuKα방사선을 사용하였을때, 9.3 및 9.5 ±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 신규한 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘을 제공한다. 뿐만 아니라, 15.7, 20.5, 21.1, 22.8, 23.8, 24.0, 25.3, 26.4, 26.8, 27.2, 29.2, 31.6 ±2°2θ에서는 작은 피크들이 관찰된다.
다른 측면에서, 본 발명은 통상의 CuKα방사선을 사용하였을때, 7.6, 9.8, 16.5, 29.4 ±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 신규한 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 이의 제조 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 통상의 CuKα방사선을 사용하였을때, 16.5, 21.9, 29.5 ±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 신규한 아토르바스타틴 헤미칼슘의 결정형을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 통상의 CuKα방사선을 사용하였을때, 7.8, 9.5, 10.2, 18.2, 19.1, 25.3, 26.2, 30.1 ±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 신규한 아토르바스타틴 헤미칼슘 결정형 및 이의 신규한 제조 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형을 제조하는 신규한 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형을 제조하는 신규한 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 신규한 고체인 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 이의 혼합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물 및 투여 제형 뿐만 아니라, 신규한 형태의 것으로 고지혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명의 아토르바스타틴 헤미칼슘의 일부 결정형은 용매화된 상태 및 수화된 상태로 존재한다. 수화물은 Karl-Fisher 및 열무게측정 분석에 의하여 분석되었다.
통상의 CuKα방사선을 사용하는 분말 X선 회절("PXRD") 분석법은 고체 상태 검출기가 장착된 SCINTAG 분말 X선 회절 모델 X'TRA를 사용하는 당 업계에 공지된 방법으로 수행되었다. 구리 방사선(λ= 1.5418 Å)이 사용되었다. 측정 범위 : 2∼40 °2θ. 바닥에 둥근형 제로 백그라운드 수정 플레이트가 장착된 둥근형 표준 알루미늄 샘플 수용기를 사용하여 샘플을 넣었다. 분말화된 샘플들을 가볍게 분쇄시키고, 유리 플레이트로 가압하여 이를 샘플 수용기의 둥근형 공동에 충전시켰다.
전술한 바와 같이, 공동 소유의 공계류 미국 특허출원 공보 제2002/0183378호에는 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형이 1-부탄올 및, 에탄올 또는 물의 혼합물을 사용하여 제조될 수 있음이 교시되어 있다. 1-부탄올과 물의 혼합물(하나 또는 다른 희석제가 이 혼합물중에 다량 존재함)중에 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형을 현탁시키면, 보다 더 순수한 결정질의 아토르바스타틴 헤미칼슘 생성물이 얻어질 것이라는 사실을 알았다. 이 생성물을 Ⅸa형이라 명명하였다. 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸa는 PXRD 패턴을 특징으로 하는데(도 2), 이 패턴은 PXRD 패턴이 도 1과 동일한 미국 특허출원 제2002/0183378호에 개시된 Ⅸ형의 PXRD 패턴과 어떤 면에서는 유사하다. 그러나, 상기 2개의 패턴 사이에는 차이가 있다. 가장 분명한 차이점은 약 9.5 °2θ인 경우에 존재한다. 즉, Ⅸ형의 PXRD 패턴에서는 뚜렷한 피크가 하나 존재하지만, Ⅸa형의 패턴에서는 9.3°2θ 및 9.5°2θ에서 뚜렷한 피크가 2개 관찰되었다. 또한, Ⅸa형의 PXRD 패턴에서는 15.7, 20.5, 21.1, 22.8, 23.8, 24.0, 25.3, 26.4, 26.8, 27.2, 29.2 및 31.6 ±0.2°2θ에 작은 피크들이 존재한다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸa형은 특히 결정질이고, 여과 가능하며 순수한 물질로서, Ⅸ형과 내부 구조가 유사한 것으로 간주되므로, Ⅸa형이라 명명하였다. Ⅸa형은 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형을 1-부탄올과 물의 혼합물 즉, 1-부탄올 또는 물이 혼합물의 약 85∼약 95 %, 더욱 바람직하게는 약 90 %를 이루는 혼합물중에 현탁시켜 제조될 수 있다. 이 현탁액을 가열하면 Ⅴ형에서 Ⅸa형으로의 전환이 촉진될 수 있다. 일반적으로 약 85℃에서 16 시간 정도가 충분하다. 이러한 조건하에서, 95 % 정도의 수율이 얻어질 수 있으며, 이 물질의 불순물 농도는 상당히 감소될 수 있다. 출발 아토르바스타틴 헤미칼슘의 불순물 함량은 약 50 % 이상 감소될 수 있다. 예를 들어, 화학적 순도가 약 1.3 %인 Ⅴ형으로 출발하였을때 화학적 순도가 약 0.7 %인 Ⅸ형을 얻을 수 있다. 화학적 순도는 고성능 액체 크로마토그래피("HPLC")에 의하여 측정하였다. HPLC는 Spherisorb(등록상표명) S5, C8 컬럼(250 ×4.6 ㎜)상에서 다음과 같은 구배의 용리액을 사용하여 수행하였다: 용매 A = 0.05 M KH3PO4[1N KOH:아세토니트릴:메탄올:THF(62:26:8:4)를 사용하여 pH5로 조정] ; 용매 B = 메탄올. 이 HPLC 시스템은 254 ㎚에서 검출하도록 설정된 UV 검출기 및 Waters(등록상표명) 펌프가 장착되어 있다.
사용될 수 있는 특정의 방법들중에서, 다음과 같은 방법들을 예로 들 수 있다. Ⅴ형을 90 % 1-부탄올 및 10 % 물(v/v)의 혼합물에 현탁시킨다. 이 혼합물을Ⅴ형 1g 당 약 20 ㎖의 양으로 사용한다. 이 현탁액을 90℃에서 약 16 시간 동안 환류시킨후, 일정 시간 경과하면 Ⅴ형이 Ⅸ형으로 변형되며, 이를 여과와 같은 통상의 방법으로 현탁액으로부터 회수한다.
다른 특정 방법에 따르면, Ⅴ형은 10 % 1-부탄올과 90 % 물(v/v)의 혼합물중에 현탁된다. 이 혼합물을 Ⅴ형 1 g당 약 20 ㎖의 양으로 사용한다. 이 현탁액을 약 16 시간 동안 환류시킨후, 일정 시간 경과하면 Ⅴ형이 Ⅸ형으로 변형되며, 이를 통상의 방법으로 회수한다.
본 발명은 추가로 ⅩⅣ형으로 명명되는 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 다형태를 제공한다. 아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅣ형은 통상의 CuKα방사선을 사용하여 얻어지는 분말 X선 회절 패턴 즉, 7.6, 9.8, 16.5, 18.1, 20.0, 20.4, 21.9, 22.4, 23.6, 29.4 ±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 것을 특징으로 한다(도 3). 가장 특징적인 피크는 7.6, 9.8, 16.5, 29.4 ±0.2°2θ에서 나타나는 피크이다.
일반적인 용어로, ⅩⅣ형은 수중 아토르바스타틴 헤미칼슘 현탁액으로부터 얻어질 수 있다. 미국 특허 제5,969,156호에 의하면, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅰ형은 아세트산칼슘이 수중 아토르바스타틴 나트륨의 용액에 첨가될때 침전된다고 한다. 뿐만 아니라, Ⅰ형은 수중에 비결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘을 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 특정 구체예에서, 아세트산칼슘 용액을 첨가한 직후에 실시예 1 즉, 아토르바스타틴 나트륨 및 아세트산칼슘으로부터 형성된 수중 혼합물에 Ⅰ형을 시딩한 결과, Ⅰ형이 얻어졌다.
아토르바스타틴 헤미칼슘을 물에 현탁시키거나, 또는 아토르바스타틴 헤미칼슘을 물로부터 침전시키면, 상기 미국 특허 제5,969,156호를 연구한 결과 예상되는 바와 같이 경우에 따라서 Ⅰ형이 생성된다. 이와 반대로, 본 발명자들은 수중 아토르바스타틴 헤미칼슘의 현탁액은 ⅩⅣ형으로 명명한 미지의 다형태를 얻었다. ⅩⅣ형은 Ⅰ형의 PXRD 패턴에는 없는 피크인, 7.6, 16.5, 20.0 및 19.4 °2θ에서 나타나는 피크에 의해서 Ⅰ형과 용이하게 구별 가능하다. (또한, 물로부터 침전시켜 얻어지되, Ⅰ형으로 시딩해야 함).
이하 실시예 3에서, 현탁액은 교반되지 않거나 또는 Ⅰ형 결정으로 시딩된다. 아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅣ형은 세밀 현탁액(fine suspension)이 형성될 때까지 아토르바스타틴 헤미칼슘을 물에 현탁시킨후, 미세 결정이 실질적으로 백색의 플레이크(flake)로 변형될 때까지 이 현탁액을 안정하게 유지시켜 제조될 수 있다. 이 플레이크를 통상의 수단 예컨대, 경사 분리 또는 여과(흡출시키거나 또는 흡출시키지 않고 여과, 이 경우 이들은 필터를 막지 않음)로 이 현탁액으로부터 분리하여, 이 결정을 세정할 수 있다. 세밀 현탁액의 결정은 매우 작아서 이 현탁액이 유액과 같이 보이게 만든다. 세밀 현탁액으로부터 플레이크로의 변형은 이 현탁액을 눈으로 관찰하면 쉽게 알 수 있다. 본 방법의 바람직한 변수들은 다음과 같다. 바람직한 출발 물질은 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형이다. 세밀 현탁액은 통상적으로 약 2∼약 10 시간에 걸쳐, 평균적으로는 약 5 시간에 걸쳐 형성된다. 상기 세밀 현탁액은 약 1∼약 5일에 걸쳐 백색 플레이크로 변형되며, 보다 완전하게 그리고 보다 용이하게 여과 가능한 생성물을 형성하는 데에는 보다 긴 시간이 바람직하다.ⅩⅣ형을 생성시키는 다른 조건이 발견될 수 있으나, 현재 공지되어 있는 최선의 방법은 아토르바스타틴 헤미칼슘을 교반하지 않고 아토르바스타틴의 상이한 다형태로 시딩되지 않은 물에 현탁시키는 것이다. ⅩⅣ형은 임의의 시딩 없이도 실험실에서 얻어졌다.
ⅩⅣ형 결정은 용매와 접촉하지 않고 다른 결정형으로 변형될 수 있다. 이러한 신규의 형을 ⅩⅥ형이라 명명하였다. ⅩⅥ형은 통상의 CuKα방사선을 사용하였을때 7.7, 9.9, 16.5, 17.7, 18.3, 20.0, 21.9, 29.5 ±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 가장 특징적인 피크는 16.5, 21.9, 29.5±0.2°2θ에서 나타난다.
ⅩⅥ형은 ⅩⅣ형을 약 20∼약 50℃, 바람직하게는 약 22℃ 또는 실온에서, 바람직하게는 공기에 노출된 상태로 유지시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직하게, ⅩⅣ형은 약 3 시간 동안 이러한 조건하에 유지된다. ⅩⅥ형이 형성되는 다른 조건은 실험에 의하여 결정될 수 있다. 이 ⅩⅥ형을 형성시키기 위한 지금까지 발견된 방법들을 제공할 수 있다.
본 발명은 ⅩⅦ형으로 명명된 아토르바스타틴 헤미칼슘의 수화된 형태를 추가로 제공한다. ⅩⅦ형은 함수 에탄올(wet ethanol)로부터의 침전에 의하여 일시적인 생성물로서 얻어졌다. 미국 특허출원 공보 제2992/0183378[또는, PCT 출원 번호 PCT/US00/31555의 국제 공보 WO 01/36384]에 교시된 바와 같이, Ⅷ형은 약 70℃의 온도에서 96 % 에탄올/물의 혼합물중의 Ⅴ형 분산액으로부터 제조될 수 있다. 1ℓ이상의 규모의 방법을 사용하여, 침전된 물질을 ⅩⅦ형으로 얻은후, 건조시킨다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅦ형은 통상의 CuKα방사선을 사용하였을때, 19.1, 20.6, 21.4 및 23.6 ±0.2°2θ에서 통상의 X선 피크를 통해 얻어지는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 부가의 피크는 7.8, 9.5, 10.2, 18.2, 19.1, 25.3, 26.2, 30.1 ±0.2°2θ에서 관찰된다. ⅩⅦ형은 또한 도 5의 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. ⅩⅦ형은 Ⅷ형[96 % 에탄올/4 % 물로부터 침전시켜 얻어진 물질을 완전히 건조시킴으로써 얻어지는 물질]과 9∼10, 18∼25 °2θ의 범위의 피크 패턴에 의해 구별된다. 특히, Ⅷ형은 19.2 및 20.0 ±0.2°2θ에서 2개의 뚜렷한 피크를 나타내지만, ⅩⅦ형은 19.1 ±0.2°2θ에서 하나의 뚜렷한 피크를 나타내되, 20 ±0.2°2θ에서는 거의 뚜렷한 피크를 나타내지 않는다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅦ형은 96 % 에탄올 및 4 % 물(v/v)의 혼합물중에 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형을 현탁시키고, 약 78∼80℃로 가열한 다음, 냉각시킴으로써 제조될 수 있다. ⅩⅦ형은 이 물질이 환류 온도에서 침전하기 시작하자마자 바로, 또는 모든 물질이 침전되자마자 바로, 이 물질이 실온 이하의 온도로 냉각되자마자 바로, 또는 모든 고체가 모액으로부터 분리되자마자 바로 분리(예를 들어, 여과에 의해 분리)될 수 있다. 비록 ⅩⅦ형을 얻는 다른 방법이 있을 수 있지만, 현재 알려진 최선의 방법은 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형을 약 96 % 에탄올 및 약 4 % 물(v/v)의 혼합물 약 500 ㎖ 이상에 현탁시키고, 이 현탁액을 환류시킨 다음, 냉각시키는 것이다. 이후 고체는 통상의 수단 예를 들어, 여과 또는 경사 분리에 의해 ⅩⅦ형으로서 회수된다. 부가의 실험에 관한 부연 설명을 실시예 6에 제공하였다. 이 경우, 반응기 용량은 약 1ℓ 이상이어야 한다.
본 발명은 또한 아토르바스타틴 헤미칼슘의 공지의 형태를 제조하는 신규한 방법을 제공한다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅰ형은 ⅩⅣ형을 약 50℃ 이상, 바람직하게는 약 65℃로 가열하여 제조될 수 있다. 바람직하게, ⅩⅣ형은 고온에서 약 15 시간 동안 유지된다.
전술한 개시 사항으로부터, ⅩⅦ형을 통상의 방법으로 건조시키면, ⅩⅦ형이 Ⅷ형으로 변형된다는 사실을 이해할 것이다. 통상의 건조 방법이란, 제약업계의 당업자들에 의하여 일반적으로 사용되는 건조 방법을 의미한다. 제약업계에서 통상적으로 사용되는 임의의 유형의 건조 장치가 본 발명을 실시하는데에 적당하다. 건조 온도는 약 40∼70℃(단계적 온도 상승 또는 하나의 온도)가 바람직하다. ⅩⅦ형을 Ⅷ형으로 전환시키는데 필요한 시간은 사용된 물질의 양에 따라 달라진다. 건조에 의하여 ⅩⅦ형으로부터 Ⅷ형으로 전환시키는데는 진공을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. Ⅷ형은 또한 40℃정도 낮은 온도 즉, 실온 이하의 온도에서 ⅩⅦ형을 건조시킴으로써도 제조될 수 있다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형은 50 %의 1-부탄올과 50 %의 다른 유기 용매(들) 예를 들어, 아세톤, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 1-프로판올 및 메틸 t-부틸 에테르의 혼합물에서 Ⅴ형을 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 이 혼합물은 Ⅴ형 1 g당 약 20 ㎖의 양으로 사용된다. 이 현탁액을 약 16 시간 동안 환류 온도로 가열하면, 이후 Ⅴ형이 Ⅸ형으로 변형되며, 이 Ⅸ형은 이후 통상의 방법으로 상기 현탁액으로부터 회수된다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸa형, ⅩⅣ형, ⅩⅥ형 및 ⅩⅦ형은 과콜레스테롤증 환자 또는 과콜레스테롤증 발생 가능 환자의 혈장 저밀도 지단백의 농도를 감소시키는데 유용하다. 이를 위해서, 약 0.5 ㎎∼약 100 ㎎의 단위 투여량으로 인간 환자게세 투여하는 것이 바람직하다. 대부분의 환자에 있어서, 1 일당 약 2.5∼약 80 ㎎의 투여량, 더욱 바람직하게는 1 일당 약 2.5∼약 20 ㎎의 투여량은 인간 환자에서 혈장 저밀도 지단백 농도를 낮춘다. 이와같이 낮추는 것으로 충분한지 여부 또는 투여 또는 투여 횟수를 늘려야 할지 여부는 적절히 훈련된 의료인의 기술 수준내에 존재한다.
본 발명의 다른 측면은 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규형을 함유하는 약학 조성물 및 투여 제형이다.
본 발명의 조성물은 신규한 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸa형, ⅩⅣ형, ⅩⅥ형 및 ⅩⅦ형을 함유하는 분말, 과립, 응집체 및 기타 고체 조성물을 포함한다. 뿐만 아니라, 본 발명에 의하여 고려되는 이 Ⅸa형, ⅩⅣ형, ⅩⅥ형 및 ⅩⅦ형의 고체 조성물은 또한 희석제 예컨대, 셀룰로즈 유도 물질 예를 들어, 분말형 셀룰로즈, 미세결정질 셀룰로즈, 미세 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 히드록시에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈, 카복시메틸 셀룰로즈 염 및 기타 치환 및 비치환 셀룰로즈; 전분; 예비겔화 전분; 무기 희석제 예컨대, 탄산칼슘 및 이인산칼슘 그리고 기타 제약업계에 공지된 희석제를 추가로포함한다. 또 다른 적당한 희석제는 왁스, 당 및 당알콜 예컨대, 만니톨 및 소르비톨, 아크릴레이트 중합체 및 공중합체, 그리고 펙틴, 덱스트린 및 젤라틴을 포함한다.
본 발명의 범주에 존재하는 추가의 부형제는 결합제 예컨대, 아카시아 검, 예비겔화된 전분, 알긴산나트륨, 글루코즈 및 습식 및 건식 과립화와 직접 압착 타정 가공에 사용되는 기타 결합제를 포함한다.
Ⅸa형, ⅩⅣ형, ⅩⅥ형 및 ⅩⅦ형 아토르바스타틴 헤미칼슘의 고체 조성물에 존재할 수도 있는 부형제로서는 추가로 붕괴제 예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 저치환(low-substituted) 히드록시프로필 셀룰로즈 등을 추가로 포함한다. 더욱이, 부형제는 타정 윤활제 예컨대, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트 ; 향미제 ; 감미제 ; 보존제 ; 약학적으로 허용 가능한 염료 및 활강제 예컨대, 이산화실리콘을 포함할 수 있다.
상기 투여 제형은 경구, 협측, 직장, 비경구(피하, 근내 및 정맥내 포함), 흡입 및 안 투여에 적합한 투여 제형들을 포함한다. 비록 임의의 경우 가장 적절한 투여 경로는 치료받을 증상의 특성 및 심각성에 따라서 다를 것이며, 본 발명의 가장 바람직한 투여 경로는 경구 투여 경로이다. 투여 제형은 편리하게는 단위 투여 제형으로 존재할 수 있으며 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
투여 제형은 고형 투여 제형 예를 들어, 정제, 분말, 캡슐, 좌제, 향낭(sachets), 트로키 및 로진즈와, 액상 현탁액 및 엘릭시르를 포함한다. 본 상세한설명이 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명은 아토르바스타틴 헤미칼슘의 고형간을 구별하게 하는 특성들이 상실됨에 따라서 아토르바스타틴 헤미칼슘의 참용액을 포함시키고자 하는 것은 아니다. 그러나, (아토르바스타틴과 함께, 용매화물을 일정 비율로 함유하는 용액에 용매화물을 전달하기 위하여) 이러한 용액을 제조하기 위한 신규 형의 용도는 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 간주된다.
물론, 캡슐 투여 제형은 젤라틴 또는 기타 통상의 캡슐화 재료로 제조될 수 있는 캡슐내에 고형 조성물을 함유할 것이다. 정제 및 분말은 코팅될 수 있다. 정제 및 분말은 장용 외피로 코팅될 수 있다. 장용 외피 분말형은 프탈산 셀룰로즈 아세테이트, 히드록시프로필메틸-셀룰로즈 프탈레이트, 폴리비닐 알코올 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로즈, 스티렌 및 말산의 공중합체, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 등의 재료를 포함하는 코팅을 보유할 수 있으며, 필요에 따라서 이들은 적당한 가소제 및/또는 증량제(extending agent)와 함께 사용될 수 있다. 코팅된 정제는 정제의 표면상에 코팅을 보유할 수 있거나 또는 장용 외피를 보유하는 분말 또는 과립을 포함하는 정제일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 바람직한 단위 투여 제형은 통상적으로 신규한 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸa형, ⅩⅣ형, ⅩⅥ형 및 ⅩⅦ형 또는 아토르바스타틴 헤미칼슘의 각각의 형태 또는 이들의 다른 형태들과의 혼합물을 0.5∼100 ㎎ 함유한다. 더욱 일반적으로, 단위 투여 제형의 아토르바스타틴 헤미칼슘 형의 배합량은 2.5∼80 ㎎이다.
본 발명의 여러가지 측면에 기술된 바와 같이, 다음의 실시예들은 본 발명의 특정 구체예를 예시할 목적으로 제공된다. 이 실시예들은 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸa형의 제법
실시예 1
아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅴ형(5 g)을 환류 온도(85℃)에서 16 시간 동안 1-부탄올(90 ㎖) 및 물(10 ㎖)의 혼합물에 현탁시켰다. 이후 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의하여분리하고, 65℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시킨 결과, 4.73 g(95 %)의 아토르바스타틴 헤미칼슘 결정 Ⅸa형을 얻었다.
실시예 2
아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅴ형(5 g)을 환류 온도에서 16 시간 동안 1-부탄올(10 ㎖) 및 물(90 ㎖)의 혼합물에 현탁시켰다. 이후 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의하여 분리하고, 65℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 결정 Ⅸa형을 얻었다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅣ형의 제법
실시예 3
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형(1 g)을 500 ㎖들이 비이커에 넣었다. 여기에 물(240 ㎖)을 첨가하였다. 이 현탁액을 5 시간 동안 혼합하였다. 세밀 현탁액이 형성되었다. 이를 3일 동안 그대로 방치하였다. 3일 경과후 백색의 플레이크가 현탁액중에 형성되었다. 이 현탁액을 여과한 다음 XRD로 분석하였다. 생성된 형은 신규한 아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅣ형이었다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅥ형의 제법
실시예 4
소량의 ⅩⅣ형을 실온에서 3 시간 동안 공기에 노출시킨후, XRD로 분석하였다. 생성된 형은 ⅩⅥ형이었다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅦ형의 제법
실시예 5
습윤 아토르바스타틴 헤미칼슘염 Ⅴ형(53g)을 고온(약 70℃)의 에탄올 용액(약 485 ㎖)에 첨가하였다. 에탄올중에 생성된 물의 양은 약 4 %이었다. 이 혼합물을 약 2 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 15∼20℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 이를 96 % 에탄올로 세척하였다. 그 다음, 물질을 X선 분말 회절법으로 분석한 결과, ⅩⅦ형을 함유하고 있음을 발견하였다. 통상의 건조법(40∼70℃)으로 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형이 생성되었다.
실시예 6
약 20 ㎏의 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형을 에탄올(약 600 ℓ)의 고온(약 70℃) 용액에 첨가하였다. 에탄올중 생성된 물의 양은 약 4 %였으며, 이를 Ⅴ형의 초기 수분 함량으로 맞추었다. 이 혼합물을 약 2.5 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 15∼20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 3 시간 이상 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 이를 96 %의 에탄올로 세척하였다. 이후 물질을 X선 회절법으로 분석한 결과, ⅩⅦ형을 함유하고 있음을 알 수 있었다. 40∼70℃에서의 통상의 건조에 의해서 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅷ형을 제조하였다.
아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형의 제법
실시예 7
1-BuOH(10 ㎖) 및 EtOH(10 ㎖)중에서 아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅴ형(1 g)을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 그 다음, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 16 시간 동안 더 교반하였다. 65℃에서 24 시간 동안 여과 및 건조한 결과, 0.98 g(98 %)의 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형이 생성되었다.
실시예 8
아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅴ형(5 g)을 환류 온도(71℃)에서 17 시간 동안 1-부탄올(50 ㎖) 및 아세톤(50 ㎖) 혼합물중에 현탁시켰다. 이후 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의하여 분리하여 24 시간 동안 65℃의 진공 오븐에서 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅸ형을 4.6 g(93 %) 얻었다.
실시예 9
아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅴ형(5 g)을 환류 온도(91.5 ℃)에서 15 시간 동안 1-부탄올(50 ㎖) 및 IPA(50 ㎖)의 혼합물중에 현탁시켰다. 이후 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 여과에 의해 생성물을 분리한 다음, 65℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅸ형을 4.7 g(94 %) 얻었다.
실시예 10
아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅴ형(5 g)을 환류 온도(80℃)에서 15 시간 동안 1-부탄올(50 ㎖) 및 THF(50 ㎖)의 혼합물에 현탁시켰다. 이후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 분리하고 이를 진공하에서 24 시간 동안 65℃에서 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅸ형을 2.4 g(48 %) 얻었다.
실시예 11
아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅴ형(5 g)을 환류 온도(95℃)에서 16 시간 동안 1-부탄올(50 ㎖) 및 1-프로판올(50 ㎖)의 혼합물에 현탁시켰다. 이후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 분리하고 이를 진공하에서 24 시간 동안 65℃에서 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅸ형을 4.8 g(96 %) 얻었다.
실시예 12
아토르바스타틴 헤미칼슘 염 Ⅴ형(5 g)을 환류 온도(73℃)에서 16 시간 동안 1-부탄올(50 ㎖) 및 MTBE(50 ㎖)의 혼합물에 현탁시켰다. 이후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 분리하고 이를 진공하에서 24 시간 동안 65℃에서 건조시킨 결과, 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸ형을 4.8 g(97 %) 얻었다.
지금까지 특정 구체예를 참조로 하여 본 발명을 기술하고 실시예를 통하여 예시하였다. 당업자는 이하 첨부된 청구항에 의하여 정의되는 바와 같은 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 기술 및 예시된 본 발명을 변형할 수 있음을 이해할 수 있다.

Claims (46)

  1. 9.3 및 9.5 ±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 이의 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, 15.7, 20.5, 21.1, 22.8, 23.8, 24.0, 25.3, 26.4, 26.8, 27.2, 29.2 및 31.6°2θ에서의 분말 X선 회절 패턴 피크를 추가의 특징으로 하는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 이의 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, CuKα방사선을 사용하였을때 형성되는 분말 X선 회절 패턴이 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 것을 추가의 특징으로 하는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 이의 용매화물.
  4. a) 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형이 Ⅸa형의 특징중 하나 이상을 갖는 아토르바스타틴 헤미칼슘으로 전환되는데 충분한 시간 동안 약 85∼약 95 %의 1-부탄올 및 약 5∼약 15 %의 물의 혼합물과, 약 5∼약 15 %의 1-부탄올 및 약 85∼약 95 %의 물의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 혼합물중에 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형을 현탁시키는 단계; 및
    b) 이 현탁액으로부터 Ⅸa형의 특성중 하나 이상을 갖는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘을 회수하는 단계
    를 포함하는, Ⅸa형의 특성중 하나 이상을 갖는 아토르바스타틴 헤미칼슘을 제조하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 혼합물은 약 90 부피%의 1-부탄올과 약 10 부피%의 물로 이루어진 것인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 혼합물은 약 10 부피%의 1-부탄올과 약 90 부피%의 물로 이루어진 것인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 혼합물은 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형 1 g당 약 20 ㎖ 이상의 양으로 존재하는 것인 방법.
  8. 제4항에 있어서, 상기 현탁액은 Ⅸa형의 특성중 하나 이상을 갖는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘을 이 현탁액으로부터 회수하기 이전에 고온으로 가열하는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 고온은 대략 상기 혼합물의 환류 온도인 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 환류 온도는 약 85℃인 것인 방법.
  11. 제4항에 있어서, 상기 Ⅴ형을 Ⅸa형의 특성중 하나 이상을 갖는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘으로 전환시키는데 충분한 시간은 약 16 시간 이하인 것인 방법.
  12. 제4항에 있어서, 상기 Ⅴ형은 불순하고, Ⅸa형의 특성중 하나 이상을 갖는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘은 Ⅴ형에 비하여 약 50 % 이상 더 순수한 것인 방법.
  13. a) 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형이 Ⅸa형의 특성중 하나 이상을 갖는 아토르바스타틴 헤미칼슘으로 전환되는데 충분한 시간 동안 약 85∼약 95 %의 1-부탄올 및 약 5∼약 15 %의 물의 혼합물과, 약 5∼약 15 %의 1-부탄올 및 약 85∼약 95 %의 물의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 혼합물에 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형을 현탁시키는 단계; 및
    b) 이 현탁액으로부터 Ⅸa형의 특성중 하나 이상을 갖는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘을 회수하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조된 Ⅸa형의 특성중 하나 이상을 갖는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 이의 용매화물.
  14. a) 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형을 Ⅸa형의 특성중 하나 이상을 갖는 아토르바스타틴 헤미칼슘으로 전환시키는데 충분한 시간 동안 90 부피%의 1-부탄올 및 10 부피%의 물로 이루어진 혼합물중에 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형을 현탁시키는 단계; 및
    b) 이 현탁액으로부터 Ⅸa형의 특성중 하나 이상을 갖는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘을 화학적 순도 99.3 % 이상으로 회수하는 단계로서, 여기서 상기 화학적 순도는 고성능 액체 크로마토그래피 분리법 및 254 ㎚에서의 UV 흡광도에 의한 정량화에 의해서 측정되는 것인 단계
    를 포함하는 방법에 의하여 제조된 Ⅸ형의 특성중 하나 이상의 특성을 갖는 고체 결정질 및 고순도 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 이의 용매화물.
  15. 7.6, 9.8, 16.5, 29.4 ±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 이의 용매화물.
  16. 제15항에 있어서, 18.1, 20.0, 20.4, 21.9. 22.4 및 23.6 ±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 이의 용매화물.
  17. 제15항에 있어서, CuKα방사선을 사용하였을때 형성되는 분말 X선 회절 패턴이 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 것을 추가의 특징으로 하는 고체 결정질아토르바스타틴 헤미칼슘 및 이의 용매화물.
  18. a) 아토르바스타틴 헤미칼슘을 물에 현탁시키는 단계; 및
    b) 이 현탁액으로부터 플레이크(flake)를 회수하는 단계
    를 포함하는, 아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅣ형의 특성중 하나 이상을 갖는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 이의 용매화물을 제조하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 현탁된 아토르바스타틴 헤미칼슘은 Ⅴ형인 것인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 전환 과정은 약 5일에 걸쳐 발생하는 것인 방법.
  21. 제18항에 있어서, 세밀하게 현탁된 고체는 상기 아토르바스타틴 헤미칼슘이 물에 현탁된 이후에 약 2∼약 10 시간에 걸쳐 생성되는 것인 방법.
  22. 제18항에 있어서, 세밀하게 현탁된 고체는 약 1∼약 5 일에 걸쳐 플레이크로 전환되는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 세밀하게 현탁된 고체의 플레이크로의 전환 과정은 약 5일에 걸쳐 발생하는 것인 방법.
  24. 16.5, 21.9, 29.5 ±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 이의 용매화물.
  25. 제24항에 있어서, 7.7, 9.9, 16.5, 17.7, 18.3, 20.0, 21.9, 29.5 ±0.2°2θ에서 추가로 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 이의 용매화물.
  26. 제24항에 있어서, CuKα방사선을 사용하였을때 형성되는 분말 X선 회절 패턴이 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 것을 추가의 특징으로 하는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 이의 용매화물.
  27. a) 아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅣ형 결정을 약 20∼약 50℃에서 유지시키는 단계; 및
    b) 이 결정을 ⅩⅥ형의 특성중 하나 이상을 갖는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘으로서 회수하는 단계
    를 포함하는, ⅩⅥ형의 특성중 하나 이상을 갖는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 이의 용매화물의 제조 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 아토르바스타틴 헤미칼슘은 약 22℃에서 유지시키는 것인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 아토르바스타틴 헤미칼슘은 공기중에 노출시킨 상태로 유지되는 것인 방법.
  30. 19.1, 20.6, 21.4 및 23.6 ±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 이의 용매화물.
  31. 제30항에 있어서, 7.8, 9.5, 10.2, 18.2, 19.1, 25.3, 26.2, 30.1 ±0.2°2θ에서 추가로 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 이의 용매화물.
  32. 제30항에 있어서, CuKα방사선을 사용하였을때 형성되는 분말 X선 회절 패턴이 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 것을 추가의 특징으로 하는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 이의 용매화물.
  33. a) 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형을 약 96 %의 에탄올 및 약 4 %의 물로 이루어진 혼합물중에 현탁시키는 단계;
    b) 이 현탁액을 가열하는 단계;
    c) 이 현탁액을 냉각시키는 단계; 및
    d) 이 현탁액으로부터 아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅦ형의 특성중 하나 이상을 갖는 고체 아토르바스타틴 헤미칼슘을 회수하는 단계
    를 포함하는, ⅩⅦ형의 특성중 하나 이상을 갖는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 이의 용매화물을 제조하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 혼합물은 약 500 ㎖ 이상의 양으로 사용되는 것인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 상기 현탁액은 약 78∼80℃로 가열되는 것인 방법.
  36. 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸa형, ⅩⅣ형, ⅩⅥ형 및 ⅩⅦ형 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 아토르바스타틴 헤미칼슘과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  37. 약학적 투여 제형을 제조하기 위한 아토르바스타틴 Ⅸa형, ⅩⅣ형, ⅩⅥ형 및 ⅩⅦ형 또는 이들의 혼합물의 용도.
  38. 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅸa형, ⅩⅣ형, ⅩⅥ형, ⅩⅦ형 또는 이의 혼합물을 포함하는 약학적 투여 제형.
  39. 제38항의 약학적 투여 제형을 환자에게 투여함으로써 과콜레스테롤증 환자 또는 과콜레스테롤증 발생 가능 환자의 혈장 저밀도 지단백 농도를 감소시키는 방법.
  40. a) 아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅣ형 결정을 약 50℃ 이상으로 가열하는 단계; 및
    b) 이 결정을 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅰ형의 특성중 하나 이상을 갖는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘으로서 회수하는 단계
    를 포함하는, Ⅰ형의 특성중 하나 이상을 갖는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 이의 용매화물을 제조하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅣ형은 약 65℃로 가열되는 것인 방법.
  42. a) 아토르바스타틴 헤미칼슘 ⅩⅦ형을 제공하는 단계;
    b) 이 ⅩⅦ형을 건조시켜 Ⅷ형의 특성중 하나 이상을 갖는 아토르바스타틴 헤미칼슘으로 변형시키는 단계; 및
    c) Ⅷ형의 특성중 하나 이상을 갖는 아토르바스타틴을 회수하는 단계
    를 포함하는, Ⅷ형의 특성중 하나 이상을 갖는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘을 제조하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 건조 단계는 ⅩⅦ형을 고온으로 가열하는 것을 포함하는 것인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 고온은 약 40∼약 70℃인 것인 방법.
  45. a) 대략 50 %의 1-부탄올 및 50 %의 다른 유기 희석제로 이루어진 혼합물에 아토르바스타틴 헤미칼슘 Ⅴ형을 현탁시키는 단계; 및
    b) 이 현탁액으로부터 Ⅸ형의 특성중 하나 이상을 갖는 아토르바스타틴 헤미칼슘을 회수하는 단계
    를 포함하는, Ⅸ형의 특성중 하나 이상을 갖는 고체 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘을 제조하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 유기 희석제는 아세톤, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 1-프로판올 및 메틸 t-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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