CZ2004126A3 - Krystalické formy VI. A VII. vápenaté soli atorvastatinu - Google Patents
Krystalické formy VI. A VII. vápenaté soli atorvastatinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004126A3 CZ2004126A3 CZ2004126A CZ2004126A CZ2004126A3 CZ 2004126 A3 CZ2004126 A3 CZ 2004126A3 CZ 2004126 A CZ2004126 A CZ 2004126A CZ 2004126 A CZ2004126 A CZ 2004126A CZ 2004126 A3 CZ2004126 A3 CZ 2004126A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- water
- atorvastatin calcium
- mixture
- crystalline form
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical class CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 aliphatic nitrile Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J dicalcium tetraacetate hydrate Chemical compound O.C(C)(=O)[O-].[Ca+2].[Ca+2].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-] UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 2
- QADYJRWIEYPDPK-UHFFFAOYSA-L calcium 2-hydroxy-7-[2-hydroxy-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]heptanoate Chemical compound [Ca++].CC(C)c1c(C(=O)Nc2ccccc2)c(c(O)n1CCCCCC(O)C([O-])=O)-c1ccccc1.CC(C)c1c(C(=O)Nc2ccccc2)c(c(O)n1CCCCCC(O)C([O-])=O)-c1ccccc1 QADYJRWIEYPDPK-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 12
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- WSRKLYQAZKDXKA-UHFFFAOYSA-N 7-pyrrol-1-ylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCN1C=CC=C1 WSRKLYQAZKDXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L Calcium iodide Chemical compound [Ca+2].[I-].[I-] UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- ODYFGDACHPDINU-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Ca] Chemical compound O.O.O.[Ca] ODYFGDACHPDINU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910001622 calcium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L calcium dibromide Chemical compound [Ca+2].[Br-].[Br-] WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L calcium difluoride Chemical compound [F-].[F-].[Ca+2] WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001634 calcium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229940046413 calcium iodide Drugs 0.000 description 1
- 229910001640 calcium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- GVARKRUZKAZPOZ-UHFFFAOYSA-L calcium;4-methylbenzenesulfonate Chemical class [Ca+2].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 GVARKRUZKAZPOZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VJOCYCQXNTWNGC-UHFFFAOYSA-L calcium;benzenesulfonate Chemical class [Ca+2].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VJOCYCQXNTWNGC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BWEYVLQUNDGUEC-UHFFFAOYSA-L calcium;methanesulfonate Chemical class [Ca+2].CS([O-])(=O)=O.CS([O-])(=O)=O BWEYVLQUNDGUEC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- VLCLHFYFMCKBRP-UHFFFAOYSA-N tricalcium;diborate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-] VLCLHFYFMCKBRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových krystalických forem vápenaté soli atorvastatinu a způsobů jejich přípravy a izolace.
Konkrétněji se tento vynález týká nových forem VI a VII vápenaté soli R-(R~,R~)-2-(4-fluorfenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l-H-pyrrol-1-heptanové kyseliny a jejich hydrátů a způsobů jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Chemicky je atorvastatin R-(R*,R’)-2-(4-fluorfenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l-H-pyrrol-1-heptanová kyselina. Atorvastatin se uvádí na trh jako trihydrát vápenaté soli pod názvem LIPITOR od firmy Warner Larabert Co a může se znázornit vzorcem I.
(I)
Atorvastatin patří do skupiny léků nazývaných statiny. Statinové léky jsou v současné době terapeuticky nejúčinnější léky, které jsou k dispozici pro snižování koncentrace částic lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) v krevním řečišti pacientů s rizikem kardiovaskulárního onemocnění. Vysoká hladina lipoproteinů o nízké hustotě v krevním řečišti souvisí s vytvářením poškození věnčitých cév, která vedou k bránění průtoku krve, prasknutí a k podpoře trombózy, Goodman Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9. vydání 1996). Ukazuje se, že snižování lipoproteinů o nízké hustotě v krevní plazmě snižuje riziko klinických událostí u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním a u pacientů bez kardiovaskulárního onemocnění, kteří trpí hypercholesterolémií, Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994, Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.
US patent 5 929 156, Warner-Lambert Company, popisuje krystalickou formu I hydrátu atorvastatinu, krystalickou formu II atorvastatinu a jejich hydrátů a krystalickou formu IV atorvastatinu a jeho hydrátů, které lze použít jako inhibitory enzymu 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktasy (HMG-CoA reduktasy) a jsou proto použitelné jako hypolipidemické a hypocholesterolemieké prostředky.
US patent č. 6 121 461, rovněž Warner-Lambert Company, popisuje krystalickou formu III hydrátu atorvastatinu, kterou lze rovněž použít jako hypolipidemický a hypochlesterolemický prostředek.
Publikace WO 01/36384 Al, Teva Pharmaceutical Industries Ltd., popisuje formu V vápenaté soli atorvastatinu a její hydráty, její přípravu a farmaceutické prostředky s obsahem této látky.
• ····
Způsob přípravy hydratovaného a bezvodého amorfního atorvastatinu se popisuje v US patentu č. 6 087 511, rovněž Warner-Lambert Company.
Publikace WO 01/28999 Al, Egis Gyogyszergyarrt, popisuje způsob přípravy amorfní vápenaté soli atorvastatinu.
Je těž třeba zdůraznit, že US patent č. 5 969 156 určuje atorvastatin obdržený dřívějším způsobem známým v oboru (viz US patenty č. 5 003 080, 5 097 045, 5 103 024,
124 482, 5 149 837, 5 155 251, 5 216 174, 5 245 047,
248 793, 5 280 126, 5 397 792 a 5 342 952) jako atorvastatin, který má nevhodné charakteristiky pro filtraci a sušení pro přípravu ve velkém měřítku a který je třeba chránit před světlem, teplem, kyslíkem a vlhkostí (sloupec 1, řádky 62 až 65) .
Atorvastatin se připravuje jako vápenatá sůl, která se požaduje vzhledem k tomu, že atorvastatin umožňuje vhodnou formulaci pro perorální podávání. Je zde tedy potřeba přípravy vápenaté soli atorvastatinu v čisté a krystalické formě pro obdržení formulací splňujících přesné farmaceutické požadavky a specifikace.
Dále je třeba, aby způsob, kterým se připravuje vápenatá sůl atorvastatinu, byl takový, který lze doporučit pro výrobu ve velkém měřítku. Dále je třeba, aby byl produkt ve formě, kterou lze snadno filtrovat a sušit. Konečně je ekonomicky vhodné, aby byl produkt stabilní po delší období času bez požadavků na zvláštní podmínky uchovávání.
Hlavním aspektem tohoto vynálezu je poskytnout nové • · • ··♦ ·· · krystalické formy vápenaté soli atorvastatinu a jejich hydráty a způsob jejich přípravy.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je obdržení nových krystalických forem vápenaté soli atorvastatinu a jejich hydrátů o vysoké čistotě. Obecně preferovaná čistota při vysokovýkonné kapalinové chromatografií krystalických forem VI a VII vápenaté soli atorvastatinu a jejich hydrátů podle tohoto vynálezu je vyšší než 99,0 %, lépe vyšší než 99,5 %. Většina způsobů farmaceutické formulace se umožňuje použitím účinných látek, které jsou volně proudícími tuhými látkami o vysokém bodu tuhnutí. Nové krystalické formy vápenaté soli atorvastatinu podle tohoto vynálezu jsou tuhé látky o vysoké teplotě tuhnutí, velice vhodné pro formulaci. Zbytková rozpouštědla přítomná v nových formách, ve formě VI a ve formě VII, jsou rovněž velice vhodná v rámci přípustných mezí a rovněž přispívají ke vhodnosti těchto nových krystalických forem pro formulace.
Podstata vynálezu
V souladu s tím se tento vynález zaměřuje na nové krystalické formy vápenaté soli atorvastatinu a jejich hydráty. Tyto krystalické formy vápenaté soli atorvastatinu se pro usnadnění označují jako forma VI a forma VII.
Tento vynález též poskytuje způsob přípravy nové krystalické formy VI a formy VII vápenaté soli atorvastatinu a jejich hydrátů, což je komerčně životaschopný způsob, velice vhodný pro přípravu v průmyslovém měřítku.
Popis obrázků na výkresech
Obrázek 1 je charakteristický rentgenový práškový difraktogram nové krystalické formy VI vápenaté soli atorvastatinu. Svislá osa: intenzita (impulsů/s), vodorovná osa: dvě theta (°) . Významné hodnoty d (nm) jsou 2,252, 1,944, 1,184, 1,123, 0,958 a 0,469.
Obrázek 2 je charakteristický rentgenový práškový difraktogram nové krystalické formy VII vápenaté soli atorvastatinu. Svislá osa: intenzita (impulsů/s), vodorovná osa: dvě theta (°). Významné hodnoty d (nm) jsou 1,936, 1,180, 0,960, 0,475, 0,469 a 0,439.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Tento vynález se zaměřuje na nové krystalické formy vápenaté soli atorvastaitnu a jejich hydráty. Konkrétněji tyto hydráty obsahují 1 až 4 moly vody. Krystalickou formu VI a formu VII podle tohoto vynálezu lze charakterizovat na základě rentgenové práškové dxfrakce. Proto se rentgenové difraktogramy formy VI a formy VII vápenaté soli atorvastatinu a jejich hydrátů měří na práškovém difraktometru Rigaku D/Max 2200 se zdrojem charakteristického záření mědi. Krystalická forma VI vykazuje práškový rentgenomgram v podstatě podle tabulky 1. Práškový rentgenogram se vyjadřuje v údajích 2 theta, vzdáleností d a relativních intenzit větších než 15 %.
theta vzdálenosti d intenzita, I/I , %
| 3,92 | 2,252 | 40 |
| 4,54 | 1,944 | 17 |
| 7,46 | 1,184 | 100 |
| 7,86 | 1,123 | 21 |
| 9,22 | 0,958 | 19 |
| 18,9 | 0,469 | 55 |
| Tabulka 2 shrnuje hodnoty 2 theta, vzdáleností d a relativních intenzit větších než 15 % pro krystalickou formu VII vápenaté soli atorvastatinu. | ||
| 2 theta | vzdálenosti d | intenzita, Ι/Ιθ, % |
| 4,56 | 1,936 | 21 |
| 7,48 | 1,180 | 100 |
| 9,20 | 0,960 | 21 |
| 18,64 | 0,475 | 15 |
| 18,88 | 0,469 | 24 |
| 20,20 | 0,439 | 17 |
Tento vynález se též zaměřuje na způsob přípravy nových krystalických forem vápenaté solí atorvastatinu a jejich hydrátů.
Tento vynález tedy poskytuje způsob přípravy krystalické formy VI vápenaté soli atorvastatinu, který zahrnuje:
a. zahřátí směsi terc-butylesteru [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1-H-pyrrol-l-heptanové kyseliny (dále se pro usnadnění udává ester” nebo aktivní složka), acetonitrilu a šupinek hydroxidu sodného na teplotu zhruba 25 až 60 °C,
b. udržování reakční směsi kroku a) na teplotě 25 až ·· ···· • 9 9 • * 999 • · · • · 9 • * 99 9 •9 9 • 9 9
9 9 9 • 9 9999 9 •99 ·· · • 9 • · 4 • 9 9 I • 4 °C po dobu zhruba 3 až 9 h, přednostně 6 h,
c. přidání výše popsaně reakční směsi k vodnému roztoku hemihydrátu octanu vápenatého,
d. další míchání reakční směsi při teplotě 30 až 50 °C po dobu zhruba 30 min až 2 h, přednostně po dobu 45 min,
e. filtrace reakčního roztoku obdrženého v kroku d) náplní hyflow,
f. odstranění rozpouštědla z reakčního roztoku kroku e) destilací s obdržením zbytku,
g. suspendování zbytku kroku f) ve směsi alifatického nitrilového rozpouštědla zvoleného z případů acetonitril a propionitril a vody v poměru 1:0,1 až 2 tak, aby objem směsi rozpouštědlo/voda byl 18 násobkem až 40 násobkem hmotnosti esteru v kroku a), (poměr účinné složky ke směsi rozpouštědla a vody je 1:18 až 40 (hmotnost/objem),
h. var reakční směsi obdržené v kroku g) pod zpětným chladičem po dobu 10 až 18 h, přednostně po dobu 12 až 14 h a
i. izolace krystalické formy VI vápenaté soli atorvastatinu obdržené v kroku h) filtrací nebo jinými konvenčními způsoby známými v oboru.
V kroku a) lze použít některý ester s alkylovou skupinou o počtu 1 až 10 atomů uhlíku, jako je allylová skupina nebo s benzylovou skupinou místo terc-butylesteru a místo acetonitrilu lze použít jiný nitril, jako je propionitril.
♦· ···· • · • ·♦·
Poměr rozpouštědla k účinné složce v kroku a) je 16 násobkem množství účinné složky {hmotnost .-objem) (g:ml) .
V kroku a) je molární poměr účinné složky k bázi 1:1 až 1,5, přednostně 1:1,15.
V kroku a) lze použít místo hydroxidu sodného jiné hydroxidy alkalických kovů. Hydroxidy alkalických kovů včetně hydroxidu sodného mohou být ve kterékoliv formě a tato forma se neomezuje na šupinky.
Místo hemihydrátu octanu vápenatého lze použít následující organické a anorganické vápenaté soli.
Organické soli, jako jsou karboxyláty a sulfonáty. Karboxyláty lze zvolit z případů acetát, propionát, butyrát, tartarát, arylkarboxyláty, jako je benzoát a ftalát, stejně tak jako vyšší karboxyláty, jako je stearát nebo dodekanoát. Rovněž lze používat sukcinát a askorbát.
Sulfonáty lze zvolit z případů nižších alkylsulfonátů a arylsulfonátů, jako jsou methansulfonáty vápenaté, benzensulfonáty vápenaté a p-toluensulfonáty vápenaté.
Anorganické soli vápníku lze zvolit z případů chlorid vápenatý, fluorid vápenatý, bromid vápenatý, jodid vápenatý, boritan vápenatý a tetrafluoroboritan vápenatý, uhličitan vápenatý, dihydrogenfosforečnan, hydrogenfosforečnan a fosforečnan vápenatý, síran vápenatý a hydroxid vápenatý a z hydrátů těchto solí.
Molární poměr účinné složky k hemihydrátu octanu vápenatého nebo k vápenaté soli je 1:0,5 až 0,7, přednostně · 9 9 9 9 9 · 9 • 9 9 9 9 9 999 9 999
9 99· 9999999 99999
1:0,6.
Tento vynález též poskytuje způsob přípravy krystalické formy VII vápenaté soli atorvastatinu, který zahrnuje následující kroky:
a. suspendování zbytku (připraveného v krocích a až f pro krystalickou formu VI) ve směsi vody a organického rozpouštědla, jako je amidové rozpouštědlo, jako je dimethyl formamid, nebo alifatického nitrilového rozpouštědla, zvoleného z případů acetonitril nebo propionitril, při objemovém poměru organického rozpouštědla k vodě 1:0,1 až 5 tak, aby objem směsi rozpouštědlo/voda byl 5x až méně než lOx hmotnost výchozího esteru použitého při přípravě krystalické formy VI (objem:hmotnost) (ml/g),
b. var reakční směsi obdržené v kroku a) po dobu 10 min až 1 h, přednostně po dobu 30 min pod zpětným chladičem,
c) následné přidání druhé směsi organické rozpouštědlo/voda (1:0,01 až 1) (objemový poměr) tak, aby objem směsi rozpouštědlo/voda byl 5 násobkem až 10 násobkem hmotnosti výchozího esteru a var reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu 10 min až 1 h, přednostně po dobu 30 min,
d. konečné přidání třetí směsi organické rozpouštědlo/voda (1:0,01 až 1) (objemový poměr) tak, aby objem směsi rozpouštědlo/voda byl 5 násobkem až 10 násobkem hmotnosti výchozího esteru a vaření reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu 1 h až 3 h, přednostně po dobu 1 h,
e. ochlazení reakční směsi z kroku d) na teplotu 0 °C až 10 °C, přednostně na teplotu nižší než 5 °C a
f. izolování krystalické formy VII vápenaté soli atorvastatinu obdržené v kroku e) filtrací či jinými konvenčními způsoby známými v oboru.
Organická rozpouštědla použitá v kroku c) a kroku d) pro přípravu krystalické formy VII vápenaté soli atorvastatinu zahrnují amidová rozpouštědla, jako je dimethylformamid, nebo alifatické nitrilové rozpouštědlo zvolené z případů acetonitril a propionitril. V krocích c) a d) se používá stejné rozpouštědlo jako v kroku a).
Tento vynález tedy poskytuje nové krystalické formy vápenaté soli atorvastatinu a jejich hydráty a způsob jejich přípravy, který lze doporučit pro výrobu ve velkém měřítku.
Nové krystalické formy vápenaté soli atorvastatinu podle tohoto vynálezu lze dobře filtrovat a snadno sušit.
Navíc čistota nových krystalických forem VI a VII vápenaté soli atorvastatinu a jejich hydráty podle tohoto vynálezu určená vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií je vyšší než 99 %, přednostněji vyšší než 99,5 %.
Krystalické formy vápenaté soli atorvastatinu podle tohoto vynálezu jsou též tuhé látky o vysoké teplotě tání obsahující zbytková rozpouštědla v rámci přípustných mezí a velice dobře se hodí pro formulaci. Krystalická forma VI hydrátu vápenaté soli atorvastatinu může obsahovat 1 až 4 moly vody, přednostně 3 moly vody. Krystalická forma VI hydrátu vápenaté soli atorvastatinu může obsahovat 1 až molů vody, přednostně 3 moly vody.
0 0 0 0 0 0·· 000 0 00 0 00 0 ·· • 0000 · ·00 0 000
0 000 0000000 00000
- li - ·· ·.. .. . ·· .
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález se ilustruje následujícími příklady, které se neuvažují tak, že by omezovaly efektivní obsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Příprava krystalické formy VI vápenaté soli atorvastatinu
Směs terc-butylesteru [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1-H-pyrrol-l-heptanové kyseliny (25,0 g) , acetonitrilu (400 ml), vody (62 ml) a šupinek hydroxidu sodného (1,88 g) se zahřívá na teplotu zhruba 25 až 55 °C a udržuje se na této teplotě po dobu zhruba 4,5 h. K reakční směsi se poté přidá vodný roztok hemihydrátu octanu vápenatého (4,0 g ve 41,6 ml vody) a směs se míchá při teplotě 30 °C až 50 °C po dobu zhruba 1 h. Následně se obdržený roztok zfiltruje náplní hyflow a promyje acetonitrilem (125 ml). Poté se rozpouštědlo úplně odstraní destilací s obdržením zbytku.
K takto obdrženému zbytku se přidá směs acetonitril/voda (1:1) (500 ml) a reakční směs se udržuje při varu pod zpětným chladičem po dobu zhruba 13 h. Oddělená tuhá látka se poté zfiltruje při teplotě 70 °C a promyje směsí acetonitril/voda (1:1) (50 ml). Výsledná tuhá látka se suší při teplotě 60 °C až 70 °C s obdržením požadované krystalické formy VI vápenaté soli atorvastatinu.
Čistota podle vysokovýkonné kapalinové chromatografie: 99,71 %.
• · ···· • ·
Příklad 2
Příprava krystalické formy VII vápenaté soli atorvastatinu
Směs terc-butylesteru (R-{R*,R*)J-2-{4-fluorfenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1-H-pyrrol-l-heptanové kyseliny (25,0 g), acetonitrilu (400 ml) a šupinek hydroxidu sodného (1,88 g) se zahřívá na teplotu zhruba 30 °C až 45 °C a udržuje se při této teplotě po dobu zhruba 6 h. Potom se k reakční směsi přidá vodný roztok hemihydrátu octanu vápenatého (4,0 g ve 41,6 ml vody) a směs se míchá při teplotě 30 °C až 50 °Cpo dobu zhruba 50 min. Následně se obdržený roztok zfiltruje náplní hyflow a promyje acetonitrilem (125 ml). Rozpouštědlo se poté úplně oddestiluje s obdržením zbytku. K takto obdrženému zbytku se přidá směs acetonitril/voda (1:1, 150 ml) a reakční směs se udržuje při varu pod zpětným chladičem po dobu zhruba 15 až 20 min. Po dokončení tohoto kroku se přidá k výsledné suspenzi druhá směs acetonitril/voda (1:1, 150 ml) a reakční směs se opět udržuje při varu pod zpětným chladičem po dobu 30 min. Konečně se přidá třetí směs acetonitril/voda (1:1, 150 ml) k výsledné suspenzi a reakční směs se udržuje při varu pod zpětným chladičem po dobu zhruba 1 h. Reakční směs se poté ochladí na teplotu 0 °C až 10 °C, zfiltruje se a vysuší při teplotě 50 °C až 60 °C s obdržením požadované krystalické formy VII vápenaté soli atorvastatinu.
Čistota podle vysokovýkonné kapalinové chromatografie: 99,81 %.
Příklad 3 •··· ·· · ··· • · 9 9 9 999
99«· · 9 9 · 9 999
9999 9999 · 9 9 999
9
Směs terc-butylesteru [R-{R*,R‘)J -2-(4-fluorfenyl)-β,Ó-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1-H-pyrrol-l-heptanové kyseliny {10, 0 g), acetonitrilu (80 ml) a šupinek hydroxidu sodného (0,75 g) ve vodě (25,0 ml) se zahřívá na teplotu 35 °C až 45 °C a udržuje se při této teplotě po dobu zhruba 1 až 2 h.
K reakční směsi se potom pomalu přidává vodný roztok hemihydrátu octanu vápenatého (1,6 v 16,0 ml vody) při teplotě 35 °C až 45 °C v průběhu zhruba 30 až 60 min. Po dalších 15 až 20 min se teplota zvyšuje na 50 °C až 60 °C a obdržený roztok se zfiltruje náplní hyflow a promyje acetonitrilem (10,0 ml). Poté se rozpouštědlo úplně oddestiluje s obdržením zbytku. K takto obdrženému zbytku se přidá acetonitril (60 ml) a teplota se zvyšuje na 50 °C až 60 °C a obdržený roztok se opět zfiltruje náplní ''hyflow a promyje acetonitrilem (10,0 ml). K filtrátu se přidá voda (120,0 ml) a reakční směs se udržuje při varu pod zpětným chladičem po dobu zhruba 60 až 90 min.
Reakční směs se poté ochladí na teplotu 0 °C až 10 °C, zfiltruje a vysuší při teplotě 50 °C až 60 °C v průběhu 10 až 12 h s obdržením požadované krystalické formy VII vápenaté soli atorvastatinu.
Výtěžek je 7 až 9 g.
Čistota podle vysokovýkonné kapalinové chromatogra-
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Krystalická forma VI vápenaté soli R-(R~,R*)-2-(4-fluorfenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4- £{fenylamino)karbonyl]-1-H-pyrrol-1-heptanové kyseliny (vápenaté soli atorvastatinu) nebo jejich hydráty.
- 2. Krystalická forma VI hydrátu vápenaté soli atorvastatinu podle nároku 1 charakterizovaná následujícími hodnotami práškového difrakčního rentgenogramu (vzdálenosti d v nm) :2,252, 1,944, 1,184, 1,123, 0,958 a 0,469.
- 3. Způsob přípravy formy VI vápenaté soli atorvastatinu nebo jejích hydrátů, vyznačující se t í m, že zahrnuje následující kroky:a. zahřátí směsí terc-butylesteru £R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4- {(f enylamino.) karbonyl] -1-H-pyrrol-1-heptanové kyseliny., acetonitrilu a šupinek hydroxidu sodného na teplotu zhruba 25 až 60 °C,b. udržování reakční směsi kroku a) na teplotě 25 až 60 °C po dobu zhruba 3 až 9 h, přednostně 6 h,c. přidání k výše popsané reakční směsi vodného roztoku hemihydrátu octanu vápenatého,d. další míchání reakční směsi při teplotě 30 až 50 °C po dobu zhruba 1 až 2 h, přednostně po dobu 45 min,e. filtrace reakčního roztoku obdrženého v kroku d) náplní hyflow,- 15 ΦΦΦΦ φφφ φφφ φφ φφφ φφφ φφφφ φ φφφ φ φφφ φ φφφφ φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φφ φ φφ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφ φf. odstranění rozpouštědla z reakčního roztoku kroku e) destilací s obdržením zbytku,g. suspendovaní zbytku kroku f) ve směsi vody a alifatického nitrílového rozpouštědla zvoleného z případů acetonitril a propionitril,h. var reakční směsi obdržené v kroku g) pod zpětným chladičem po dobu 10 až 18 h, přednostně po dobu 12 až 14 h ai. izolace krystalické formy VI vápenaté soli atorvastatinu obdržené v kroku h).
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačuj ící se t í m, že poměr nitrílového rozpouštědla k vodě v kroku g) je 1:0,1 až 2.
- 5. Způsob podle nároku 3, vyznačuj ící se t í m, že objem směsi rozpouštědla a vody v kroku g) je 18 násobek až 40 násobek hmotnosti esteru přidaného v kroku a).
- 6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m, že v kroku a) je molární poměr terc-butylesteru [R-(R*,R*)]-2-{4-fluorfenyl}-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1-H-pyrrol-1-heptanové kyseliny k hydroxidu sodnému 1:1 až 1,5, přednostně 1:1,15.
- 7. Krystalická forma VI hydrátu vápenaté soli atorvastatinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 2 obsahující 1 až • · · ·9 «··· 9 999 9 9999 9 9 · 9 9999999 99999 η/Γ 999999999-L Ο “ ·9·99 99 .9 9 · 94 moly vody.
- 8. Krystalická forma VI hydrátu vápenaté soli atorvastatinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 2 obsahující od 3 molů vody.
- 9. Krystalická forma VII vápenaté soli [R-(R*,R*)3-2-(4-fluorfenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1-H-pyrrol-l-heptanové kyseliny (vápenaté soli atorvastatinu) nebo její hydráty.
- 10. Krystalická forma VII hydrátu vápenaté soli atorvastatinu podle nároku 9 charakterizovaná následujícími hodnotami práškového difrakčního rentgenogramu (vzdálenosti d v nm): 1,939, 1,180, 0,960, 0,475, 0,469 a 0,439.
- 11. Způsob přípravy formy VII vápenaté soli atorvastatinu a jejích hydrátů, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:a) suspendování zbytku připraveného podle kroků a) až f) nároku 3 ve směsi vody a organického rozpouštědla zvoleného z amidového rozpouštědla nebo alifatického nitrilového rozpouštědla,b) udržování směsi obdržené v kroku a) při varu pod zpětným chladičem po dobu 10 min až 1 h, přednostně po dobu 30 min.c) přidání druhé směsi vody a organického rozpouštědla z kroku a) do směsi z kroku b) a udržování reakční směsi při varu pod zpětným chladičem po dobu 10 min až 1 h, přednostně po dobu 30 min,44 44444 4 4 4444 4 4 4 4 4 • · 444 4 444 4 444 • 4 4 · 4 · 4444 4 4 4 44444 4 · . 4 4 4 4 4 444444 44 4 ·· *d.) přidání třetí směsi vody a organického rozpouštědla z kroku a) do směsi z kroku c) a udržování reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu 1 až 3 h, přednostně po dobu 1 h,e.) ochlazení reakční směsi z kroku d) na teplotu 0 °C až 10 °C, přednostně na teplotu nižší než 5 °C af) izolace krystalické formy VII vápenaté soli atorvastatinu obdržené v kroku e).
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačuj íc i se t i m, že poměr organického rozpouštědla k vodě v kroku a) je 1:0,1 až 5 (objemový poměr) .
- 13. Způsob podle nároku 11, vyznačuj íc i se t i m, že v kroku a) je poměr organického rozpouštědla a vody 5 násobkem až méně než 10 násobkem hmotnosti výchozího esteru přidaného v kroku a).
- 14. Způsob podle nároku 11, vyznačuj íc i se t i m, že v kroku c) je objem směsi organického rozpouštědla a vody 5 násobkem až 10 násobkem množství výchozího esteru.
- 15. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 11 až 13., vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je dimethylformamid.
- 16. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 11 až 13., vyznačující se tím, že se alifatický nitril volí z případů acetonitrilu a propionitrilu.• 9 · ·- 18 99 · 9 · · ♦ · · 9 · 9 • · 9 9 · 9 9 9 • · 9 9 9999 9 9 9 9999
- 17. Krystalická forma VI hydrátu vápenaté soli atorvastatinu podle kteréhokoliv z nároků 9 až 10, která obsahuje l až 5 molů vody.
- 18. Krystalická forma VI hydrátu vápenaté soli atorvastatinu podle kteréhokoliv z nároků 9 až 10, která obsahuje 3 moly vody.
- 19. Způsob přípravy formy VI vápenaté soli atorvastatinu nebo jejích hydrátů, vyznačující se t í m, že zahrnuje následující kroky:a. zahřátí směsi [R-(R~,R’)J-2-(4-fluorfenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1-H-pyrrol-l-heptanové kyseliny, sloučeniny zvolené z případů (ζ-ίζθ alkylester, allylester nebo benzylester, nitrilu a hydroxidu alkalického kovu na teplotu zhruba 25 °C až 60 °C,b. udržování reakční směsi z kroku a) při teplotě 25 °C až 60 °C po dobu zhruba 3 až 9 h, přednostně po dobu 6 h,c. přidání do reakční směsi kroku b) vodného roztoku vápenaté soli,d. další míchání reakční směsi pří teplotě 30 °C až 50 °C po dobu zhruba 1 h až 2 h, přednostně po dobu 45 min,e. filtrace reakčního roztoku obdrženého v kroku d) náplní hyflow,f. oddestilování rozpouštědla z reakčního roztoku
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN620MA2001 | 2001-07-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004126A3 true CZ2004126A3 (cs) | 2004-12-15 |
Family
ID=35160889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004126A CZ2004126A3 (cs) | 2001-07-30 | 2002-01-07 | Krystalické formy VI. A VII. vápenaté soli atorvastatinu |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP2292600A1 (cs) |
| JP (1) | JP2005500351A (cs) |
| KR (1) | KR20040019043A (cs) |
| CN (1) | CN100471836C (cs) |
| AU (1) | AU2002255479B2 (cs) |
| BG (1) | BG108518A (cs) |
| BR (1) | BR0211488A (cs) |
| CA (1) | CA2454500C (cs) |
| CZ (1) | CZ2004126A3 (cs) |
| EE (1) | EE200400048A (cs) |
| HR (1) | HRP20040077A2 (cs) |
| IL (2) | IL159626A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA04000889A (cs) |
| NO (1) | NO20040390L (cs) |
| NZ (1) | NZ530785A (cs) |
| PL (1) | PL368647A1 (cs) |
| RU (1) | RU2304139C2 (cs) |
| WO (1) | WO2003011826A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200400573B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| EP1332130A4 (en) * | 2000-11-03 | 2004-01-21 | Teva Pharma | HEMICALCIC ATORVASTATIN FORM VII |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| NZ527048A (en) * | 2000-12-27 | 2004-12-24 | Ciba Sc Holding Ag | Crystalline forms of atorvastatin |
| KR100724515B1 (ko) * | 2002-02-15 | 2007-06-04 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형, 이의 제조 방법 및 아토르바스타틴 헤미칼슘 i형, viii형 및 ix형을 제조하는 신규한 방법 |
| US7122681B2 (en) | 2002-02-19 | 2006-10-17 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Desolvation process for the production of atorvastatin hemi-calcium essentially free of bound organic solvent |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| CA2508871C (en) * | 2002-11-28 | 2008-09-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| FI120344B (fi) | 2004-03-17 | 2009-09-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Menetelmä amorfisessa muodossa olevan atorvastatiinikalsiumin valmistamiseksi |
| AU2005223491A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of atorvastatin hemi calcium |
| SI1771455T1 (sl) * | 2004-07-16 | 2016-09-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oksidacijski razgradni produkti atorvastatin kalcija |
| EP1771412A2 (en) | 2004-07-20 | 2007-04-11 | Warner-Lambert Company LLC | Crystalline forms of [r-(r*)]-2-(4-fluorophenyl)-bet a,gamma-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid calcium salt (2:1) |
| JP2007512357A (ja) | 2004-09-28 | 2007-05-17 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 不純物を実質的に含まないアトルバスタチンカルシウムの形態を調製するための方法 |
| BRPI0519996A2 (pt) | 2004-10-28 | 2009-04-07 | Warner Lambert Co | processo para formar atorvastatina amorfa |
| WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
| MX2007014329A (es) * | 2005-12-13 | 2008-03-19 | Teva Pharma | Forma cristalina de hemi-calcio de atorvastatina y procesos para la preparacion de ella. |
| US20100260851A1 (en) * | 2007-07-11 | 2010-10-14 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium |
| KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| CN104983702A (zh) * | 2015-07-23 | 2015-10-21 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂 |
| CN108157405B (zh) * | 2018-02-06 | 2020-10-02 | 上海应用技术大学 | 一种灭蟑螂饵剂及其制备方法和应用 |
| WO2025147589A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Osanni Bio, Inc. | Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5124482A (en) | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5245047A (en) | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5097045A (en) | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5149837A (en) | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5216174A (en) | 1988-02-22 | 1993-06-01 | Warner-Lambert Co. | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5103024A (en) | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5248793A (en) | 1990-10-17 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| IL109570A0 (en) * | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| SI1148049T1 (en) | 1995-07-17 | 2005-02-28 | Warner-Lambert Company | Crystalline R-(R*,R*)$-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl -1H-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
| HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| US6087511A (en) | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| US5929156A (en) | 1997-05-02 | 1999-07-27 | J.M. Huber Corporation | Silica product for use in elastomers |
| HU226640B1 (en) | 1999-10-18 | 2009-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
| WO2001036384A1 (en) | 1999-11-17 | 2001-05-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| EP1332130A4 (en) * | 2000-11-03 | 2004-01-21 | Teva Pharma | HEMICALCIC ATORVASTATIN FORM VII |
| HUP0303555A3 (en) * | 2000-11-16 | 2005-08-29 | Teva Pharma | Hydrolysis of [r(r |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| NZ527048A (en) * | 2000-12-27 | 2004-12-24 | Ciba Sc Holding Ag | Crystalline forms of atorvastatin |
| WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
-
2002
- 2002-01-07 MX MXPA04000889A patent/MXPA04000889A/es active IP Right Grant
- 2002-01-07 RU RU2004103470/04A patent/RU2304139C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-07 BR BR0211488-7A patent/BR0211488A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-01-07 JP JP2003517018A patent/JP2005500351A/ja active Pending
- 2002-01-07 CA CA002454500A patent/CA2454500C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-07 CN CNB028150708A patent/CN100471836C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-07 KR KR10-2004-7000093A patent/KR20040019043A/ko not_active Ceased
- 2002-01-07 EP EP10010845A patent/EP2292600A1/en not_active Withdrawn
- 2002-01-07 PL PL02368647A patent/PL368647A1/xx unknown
- 2002-01-07 EE EEP200400048A patent/EE200400048A/xx unknown
- 2002-01-07 HR HR20040077A patent/HRP20040077A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-01-07 WO PCT/US2002/000431 patent/WO2003011826A1/en active IP Right Grant
- 2002-01-07 CZ CZ2004126A patent/CZ2004126A3/cs unknown
- 2002-01-07 AU AU2002255479A patent/AU2002255479B2/en not_active Ceased
- 2002-01-07 IL IL15962602A patent/IL159626A0/xx unknown
- 2002-01-07 EP EP02724877A patent/EP1414796A1/en not_active Withdrawn
- 2002-01-07 NZ NZ530785A patent/NZ530785A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-29 IL IL159626A patent/IL159626A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-09 BG BG108518A patent/BG108518A/xx unknown
- 2004-01-26 ZA ZA200400573A patent/ZA200400573B/en unknown
- 2004-01-29 NO NO20040390A patent/NO20040390L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20040390L (no) | 2004-01-29 |
| IL159626A0 (en) | 2004-06-01 |
| BR0211488A (pt) | 2004-08-17 |
| WO2003011826A1 (en) | 2003-02-13 |
| EP2292600A1 (en) | 2011-03-09 |
| CN100471836C (zh) | 2009-03-25 |
| IL159626A (en) | 2013-04-30 |
| PL368647A1 (en) | 2005-04-04 |
| JP2005500351A (ja) | 2005-01-06 |
| EE200400048A (et) | 2004-04-15 |
| RU2004103470A (ru) | 2005-06-20 |
| RU2304139C2 (ru) | 2007-08-10 |
| CA2454500A1 (en) | 2003-02-13 |
| BG108518A (en) | 2004-08-31 |
| KR20040019043A (ko) | 2004-03-04 |
| CA2454500C (en) | 2009-11-10 |
| HRP20040077A2 (en) | 2004-06-30 |
| EP1414796A1 (en) | 2004-05-06 |
| AU2002255479B2 (en) | 2008-09-11 |
| CN1537098A (zh) | 2004-10-13 |
| NZ530785A (en) | 2005-10-28 |
| ZA200400573B (en) | 2005-05-11 |
| MXPA04000889A (es) | 2004-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2004126A3 (cs) | Krystalické formy VI. A VII. vápenaté soli atorvastatinu | |
| EP1061073B1 (en) | (R-(R*R*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl-3-phenyl-4((phenylamino)-carbonyl)-1H-pyrrole-1-heptanoic acid, its lactone form and salts thereof | |
| AU2002255479A1 (en) | Crystalline forms VI and VII of atorvastatin clacium | |
| SK7212003A3 (en) | Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy- 5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1- heptanoic acid esters with calcium hydroxide | |
| JP2006503024A (ja) | Ｖｉ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物 | |
| US7074818B2 (en) | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium | |
| EP1732886B1 (en) | Polymorphs of atorvastatin tert.-butylester and use as intermediates for the preparation of atorvastatin | |
| KR101012917B1 (ko) | 피롤 헵탄산 화합물의 신규한 결정형 | |
| EP2121596A1 (en) | Atorvastatin strontium salt and pharmaceutical composition comprising same | |
| WO2012015157A1 (en) | Novel crystalline form of atorvastatin hemi-calcium salt, hydrate thereof, and method of producing the same | |
| JP2007500202A (ja) | Ｈｍｇ−ｃｏａレダクターゼ阻害剤である置換ピロール誘導体 | |
| JPS61249970A (ja) | 新規な置換２−（ｎ−アルキニル−ｎ−フエニルアミノ）イミダゾリン誘導体 | |
| KR20090090942A (ko) | 신규 결정형의 아토르바스타틴 헤미칼슘 | |
| RU2294924C2 (ru) | Форма vi аторвастатина кальция или ее гидраты | |
| WO2005014541A1 (en) | Novel antihypercholesterolemic compound | |
| KR20090128423A (ko) | 아토르바스타틴 4-(니트록시)부틸 에스테르의 결정형 |