AT402257B - Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen zusammensetzungen mit kontrollierter freisetzung eines 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro- 2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylatester- wirkstoffes - Google Patents

Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen zusammensetzungen mit kontrollierter freisetzung eines 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro- 2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylatester- wirkstoffes Download PDF

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Description

AT 402 257 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zu Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung eines 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylatester-Wirkstoffes, speziell von Darodipin und Isradipin.
Darodipin ist der generische Name von Diethyl-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat. Es wird durch die in der GB 2 037 766 A angegebene Formel I umfaßt. Für die pharmazeutische Verwendung wird Darodipin als freie Base eingesetzt.
Die pharmakologischen und klinischen Eigenschaften sind ausführlich beschrieben worden. Darodipin wirkt calciumantagonistisch auf isolierte Koronargefäße und andere periphere Blutgefäße. Haemodynami-sche Versuche an gesunden Probanden zeigen eine Abnahme des gesamten peripheren Widerstandes und des arteriellen Blutdruckes.
Darodipin wird zur Behandlung von Angina pectoris, von Hypertensie, von Hirnschlag und von zerebralen Gefäßkrämpfen eingesetzt.
Die üblichen oralen täglichen Dosen sind z.B. zur Behandlung von Angina pectoris 75 bis 300 mg, vorzugsweise in 3 Teildosen aufgeteilt, und zur Behandlung von Hypertensie 37,5 bis 150 mg, in 2 bis 3 Teildosen aufgeteilt.
Isradipin ist der generische Name von lsopropylmethyl-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat. Es wird im allgemeinen als freie Base appliziert. Es ist in der GB 2 037 766 A beschrieben worden.
Die pharmakologischen und klinischen Eigenschaften von Isradipin sind ausführlich untersucht worden. Die Verbindung ist ein kräftiger Calciumantagonist und beeinflußt besonders die koronaren und peripheren Blutgefäße. Das Heilmittel wird speziell zur Behandlung von z.B. Hypertensie, Angina pectoris und zerebraler Insuffizienz eingesetzt. Übliche orale tägliche Dosen sind 10 bis 20 mg und werden vorzugsweise in kleineren Dosen von 5 bis 10 mg verteilt und zweimal pro Tag appliziert oder in Arzneiformen mit verzögerter Wirkstoff-freisetzung. Diesbezüglich konkrete Arzneiformen sind in der GB 2 037 766 A nicht angegeben.
Die Applikation der genannten Wirkstoffe kann gelegentlich mit ungünstigen Nebeneffekten verbunden sein, z.B. Kopfschmerzen bei Darodipin und Kopfschmerzen, Errötung, Herzklopfen und Tachykardie bei Isradipin.
Die Therapie kann durch zwei- oder dreimalige Applikation von entsprechend kleineren Dosen, welche zusammen die Menge der täglichen Dosis ausmachen, verbessert werden. Diese Methode ist jedoch lästig und erfüllt immer noch nicht die Bedingung von Blutspiegeln innerhalb enger Grenzen.
Der Stand der Technik kann folgendermaßen beschrieben werden: ln der GB 2 084 017 A wird eine Kombination von zwei oder drei blutdrucksenkenden Mitteln, welche den Blutdruck über verschiedene Wirkungsmechanismen senken, beschrieben. Der Betablocker vermindert die Kraft, mit der das Herz das Blut durch die Arterien steuert; der Calciumantagonist vermindert die Spannung der Arterien und senkt dadurch den Blutdruck auf andere Weise. Die Kompositionen enthalten Hilfsstoffe in solchen Zusammenstellungen und solchen einfachen Gemischen, daß sie nicht als Retardpräparate wirken können.
In der GB 2 053 681 A wird eine retardierte Nicardipinformulierung beschrieben. Essentiell ist, daß der Wirkstoff, der sehr stark wasserunlöslich ist, nicht in kristalliner, sondern in amorpher Form vorliegt, damit die Auflösungsgeschwindigkeit in wäßrigen Medien beschleunigt wird. Hier ist somit keine Formulierung mit absichtlich retardierter, sondern mit beschleunigter Freisetzung gegenüber der Kristallform beschrieben. EP 0 168 044 A2 betrifft eine Tablette aus einem Granulat, das aus Wirkstoff, umhüllt mit Wachs, besteht. Die Granulate können zusätzlich noch ein wasserlösliches Polymer enthalten. Das wasserlösliche Polymer kann HPMC sein. Das Wachs kann z.B. ein Fettsäureester sein. Das Granulat kann zusätzlich noch ein Sprengmittel enthalten, z.B. niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose. Kennzeichnend ist somit, daß sich alle diese genannten Hilfsstoffe im Granulat befinden. Als Wirkstoff wird ein Dihydropyridin beschrieben, das nicht Isradipin oder Darodipin ist.
Wir haben nun gefunden, daß die Konzentration der Wirkstoffe vorzugsweise zwischen engen Grenzen auf einem therapeutisch effektiven Niveau gehalten und die übliche starke Konzentrationssteigerung der nicht in ihrer Freisetzung kontrollierten Kompositionen vermieden werden soll, damit keine vorübergehend hohen Blutspiegel und dementsprechend starke Ne"beneffekte entstehen können.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes, welche eine verlängerte Wirkungsdauer des Wirkstoffes aufweist und weniger oft pro Tag eingenommen werden kann, wodurch gewisse Nebeneffekte reduziert werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen weisen unter Versuchsbedingungen, wobei der Einfluß von Nahrung untersucht wird, eine sehr gute Bioverfügbarkeit auf, wie im Beispiel 4 beschrieben wird. 2
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Und zwar betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes für orale Applikationen, welche - als Wirkstoff einen 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylatester, - eine pharmazeutisch annehmbare hydrophile quellbare Substanz und - ein pharmazeutisch annehmbares inertes fettiges Material enthält.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung für orale Darreichung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes unter Vermischen eines 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediester-Wirkstoffes, vorzugsweise von Isradipin, mit einem pharmazeutisch annehmbaren, inerten, fettigen hydrophoben Material mit einem Schmelzpunkt zwischen 30 und 90 ' C, vorzugsweise im Massenverhältnis von Wirkstoff zum fettigen Material von 1 : 0,3 bis 1 : 2, und mit einem hydrophilen, quellbaren, pharmazeutisch annehmbaren Cellulosederivat, wobei der Wirkstoff mit dem geschmolzenen fettigen Material vermischt, die Fettmatrix durch Abkühlen verfestigt und das Gemisch zerkleinert wird und die entstandenen Partikelchen mit der quellbaren Substanz vermischt werden, dadurch gekennzeichnet, daß als fettiges Material ein Fettsäureester und als Cellulosederivat eine retardierende Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) in einem Massenverhältnis von 2 : 1 bis 20 : 1 zum Wirkstoff eingesetzt wird.
Ein Aspekt der Erfindung ist die Herstellung einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung für orale Applikation, welche Isradipin enthält und welche, wenn von Probanden, die nicht gegessen haben, eingenommen, eine relative Bioverfügbarkeit von mehr als 65 % aufweist, verglichen mit einer oralen Isradipinzusammensetzung ohne kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist auch die Herstellung einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung für orale Applikation, welche einen 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridincarboxylatester enthält, welcher, wenn von Probanden, die nicht gegessen und von Probanden, welche gegessen haben, eingenommen, einen Bioverfügbarkeits-Unterschied von maximal 20 % aufweist.
Bevorzugte Mengen von Darodipin in der einheitlichen Dosierungsform sind von 10 bis 200 mg, insbesondere 20 bis 150 mg, z.B. 100 mg.
Bevorzugte Mengen an Isradipin in einheitlicher Dosierungsform sind von 5 bis 40 mg, insbesondere 10 bis 20 mg.
Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu quellbarer Substanz 1 : 4 bis 1 : 10.
Brauchbare pharmazeutisch annehmbare Fettsäureester sind z.B. Bienenwachs, Glyceride, wie Glycer-ylester von Fettsäuren oder von hydrogenierten aliphatischen Carbonsäuren, wie Glycerylmono-stearat, Glyceryldistearat, Glycerylester von hydrogeniertem Rizinusöl. Die fettigen Materialien sind solche mit einem Schmelzpunkt zwischen 30 und 90 * C.
Bevorzugte fettige Materialien sind solche mit einem Schmelzpunkt zwischen 45 und 65 * C, z.B. Glyceride, wie Glycerylpalmitate und -stearate; hydrogeniertes Rizinusöl und Fettsäureester, wie Cetylpal-mitat.
Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis von Darodipin zum fettigen Material von 10 : 0,2 bis 10 : 5, insbesondere von 10 : 0,5 bis 10 : 1 und von Isradipin zum fettigen Material von 1 : 0,3 bis 1 : 2, insbesondere von 1 : 0,5 bis 1 : 1,5, speziell von 1 : 0,5 bis 1 : 1.
Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise Cetylpalmitat als fettiges Material.
Die Formulierung kann auch andere lösliche oder unlösliche pharmazeutische Hilfsstoffe, wie Calciumsulfat, Calciumphosphat, Lactose, Mannit, Sucrose, Sorbitol, colloidales Siliciumdioxid oder Magnesiumstea-rat enthalten. Vorzugsweise ist ein löslicher Hilfsstoff, insbesondere Lactose, vorhanden.
Sind diese anderen Hilfsstoffe vorhanden, dann ist das Gewichtsverhältnis von Darodipin zu den anderen Hilfsstoffen zweckmäßig von 10 : 1 bis 1 : 2, insbesondere von 5 : 1 bis 1 : 1 und von Isradipin zu den anderen Hilfsstoffen von 1 : 4 bis 1 : 15, insbesondere von 1 : 5 bis 1 :10.
Die Zusammensetzung kann in konventioneller Weise durch Vermischen der Komponenten zubereitet werden, wobei das fettige Material geschmolzen wird. Das entstandene Gemisch ist in Pulverform. Das Pulver kann zu einer Tablette gepreßt werden, wird jedoch vorzugsweise in Kapseln abgefüllt.
Das entstandene Granulat kann mit einer, vorzugsweise porösen, hydrophilen quelibaren Substanz und mit anderen Hilfsstoffen, z.B. Magnesiumstearat, vermischt werden und das Gemisch kann zu einer Tablette gepreßt oder, vorzugweise, in Kapseln abgefüllt werden.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugweise ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung aus einem Wirkstoff in einem fettigen Matrixgranulat, in der das Granulat in Kontakt mit einer hydrophilen quellbaren Substanz ist.
Vorzugsweise ist die quellbare Substanz in einer porösen Form vorhanden. 3
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Es wurde gefunden, daß die Zusammensetzung eine ausgezeichnete Stabilität besitzt, obwohl die Wirkstoffe gegenüber vielen chemischen Reagentien empfindlich sind. Außerdem haben die Zusammensetzungen ein ausgezeichnetes pharmakodynamisches und pharmakokinetisches Profil.
Die entstandenen retardierten Zusammensetzungen besitzen in klinischen Standardversuchen eine Bioverfügbarkeit, die mit derjenigen von konventionellen, nicht-retardierten Formulierungen mit den gleichen Mengen Wirkstoff vergleichbar sind. Die erfindungsgemäß erhältlichen Zusammensetzungen können sogar, wenn einmal pro Tag eingenommen, einen therapeutischen Effekt für mindestens 24 Stunden und sogar bis 35 Stunden verursachen. Die Zusammensetzung braucht für die bekannten Indikationen der Wirkstoffe nur einmal pro Tag in etwa der gleichen täglichen Dosierung wie die konventionellen nicht-retardierten Formen eingenommen zu werden. In Steady-state-Versuchen kann eine enge Grenze zwischen dem Maximum- und Minimum-Blutspiegelwert der Wirkstoffe nachgewiesen werden.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Zusammensetzungen werden gut vertragen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Zusammensetzungen für die einmal tägliche Einnahme können in an sich bekannter Weise als Kapsel oder als Tablette hergestellt werden und 10 bis 200 mg Wirkstoff enthalten. Vorzugsweise haben sie ein ähnliches Freisetzungsprofil wie dies durch in vivo oder in vitro Lösungsgeschwindigkeits-Versuche festgestellt werden kann, z.B. eine Freisetzung von etwa 34 % Darodi-pin und 50 bis 65 % Isradipin verteilt über 6 Stunden in 0,1 N HCl, wie z.B. bei den experimentellen Resultaten in den Beispielen 1,2 und 3 beschrieben.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden und unkorrigiert.
Weitere Informationen über die Eigenschaften der pharmazeutischen Hilfsstoffe, welche hiernach genannt werden, können vom erwähnten Hersteller erhalten oder seinen Prospekten oder anderen Quellen entnommen werden, z.B. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2. Ausgabe 1981, Edito Cantor, Aulendorf, BRD.
Siliciumdioxid ist z.B. das Markenprodukt Aerosil 200, erhältlich bei Deutsche Gold- und Silberscheideanstalt, Frankfurt, BRD.
Glycerolditripalmitostearat ist z.B. das Markenprodukt Precirol Ato 5, erhältlich bei ETS Gattefosse, 929100 Boulogne-Brillancourt, Frankreich.
Hydroxypropylmethylcellulose 1500 cps und 4000 cps sind die Markenprodukte Methocel K15M und Methocel 4EM, erhältlich bei Dow Chemical Company, Michigan 48640, USA.
Cetylpalmitat ist z.B. das Markenprodukt Cutina CPA, erhältlich bei Henkel, 4000 Düsseldorf, BRD, oder ist erhältlich bei Gattefosse oder bei A/S Johan C. Martens und Company, Bergen, Norwegen.
Beispiel 1: Herstellung einer Kapsel
Komponenten mg a) Darodipin 100 b) Lactose 30 c) Cetylpalmitat 8 d) Hydroxypropylmethylcellulose (100.000 cps) 60 e) Magnesiumstearat CM lO '8
Herstellung
Komponenten a) und b) werden gesiebt und vermischt. Komponente c) wird durch Erwärmen auf 60 * geschmolzen und zu dem auf 55 * erwärmten Gemisch zugefügt. Die Masse wird für 2 Minuten oder bis sie ein homogenes Gemisch geworden ist, gerührt und über Nacht abgekühlt, nachher zerkleinert und gesiebt (durch 250 Mikrometeröffnungen). Komponenten d) und e) werden gesiebt (durch 360 Mikrometeröffnungen) und während 10 Minuten mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird verkapselt. 4
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Freisetzung in vitro
Zeit (Stunden) Darodipinfreisetzung in % 1 7 2 14 4 25 6 34 24 97
Beispiel 2: Herstellung einer Kapsel
Komponenten mg a) Isradipin 10 b) Lactose 97 c) Glycerolditripalmitostearat 10 d) Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps 60 e) S1O2 1 f) Magnesiumstearat 2 180
Herstellung (Menge von 6000 Kapseln)
Komponenten a) und b) werden gesiebt und vermischt. Komponente c) wird durch Erwärmen auf 56 * (Smp. 54 ·) geschmolzen und zu dem auf 55 · erwärmten Gemisch zugefügt. Die Masse wird für 2 Minuten oder bis sie ein homogenes Gemisch geworden ist, gerührt und über Nacht abgekühlt, nachher zerkleinert und gesiebt (durch 250 Mikrometeröffnungen). Komponenten d), e) und f) werden gesiebt (durch 360 Mikrometeröffnungen) und werden 10 Minuten mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird verkapselt.
Freisetzung in vitro
Zeit (Stunden) Freisetzung in % 1 11 2 19 4 43 6 64 24 102 5
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Beispiel 3: Herstellung einer Kapsel
Komponenten mg a) Isradipin 10 b) Mikrokristalline Cellulose 97 c) Cetylpalmitat 5 d) Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps 45 e) S1O2 1 f) Magnesiumstearat 2 1~6Ö
Herstellung
In analoger Weise wie im Beispiel 2 beschrieben. Freisetzung in vitro
Zeit (Stunden) Freisetzung in % 1 11 2 20 4 36 6 52 24 96
Beispiel 4: Herstellung einer Kapsel
Komponenten mg a) Isradipin 10 b) Mikrokristalline Cellulose 47 c) Cetylpalmitat 10 d) Hydroxypropylmethylcellulose 15000 cps 90 e) S1O2 1 f) Magnesiumstearat 2 16Ö
Herstellung
In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben.
Freisetzung in vivo
In einem Versuch, die Bioverfügbarkeit der Kapsel des Beispiels 4 zu ermitteln, wurden diese Kapseln und eine Referenzkapsel mit Isradipin in nicht-retardierter Freisetzungsform durch Probanden, welche nicht gegessen hatten, eingenommen. Die retardierte Kapsel wurde zusätzlich noch von Probanden mit einem Frühstück eingenommen. Die Zusammensetzung der konventionellen Referenzkapsel, welche das Isradipin in nicht-retardierter Freisetzungsform enthielt, war folgende: 6

Claims (1)

  1. AT 402 257 B Komponeten mg a) Isradipin b) Lactose c) Maisstärke d) Natriumlaurylsulfat e) S1O2 f) Polyethylenglykol 6000 10,0 167.0 128.0 5.5 1.5 8,0 Der Versuch bestand aus drei Behandlungen mit Zufallsanordnung von 9 gesunden männlichen Probanden und wies ein markiertes Verteilungsmuster auf. Die Probanden erhielten eine Einzeldosis von entweder einer nicht-retardierten Referenzkapsel (10 mg) in nüchternem Zustand oder einer retardierten Kapsel des Beispiels 4 (10 mg) in nüchternem Zustand oder mit dem Frühstück. Die Zeitspanne zwischen den drei verschiedenen Applikationen war mindestens 7 Tage. Von jedem Probanden wurden von 0 bis 48 Stunden nach Applikation jeder Dosis Blutproben entnommen und im Plasma wurde mittels einer RIA-Methode das Isradipin bestimmt (Detektionsgrenze 0,1 ng/ml). Die Durchschnittswerte der Plasmaspiegel wurden graphisch in Abb. 1 dargestellt, in der • = 10 mg Kapseln mit verzögerter Freisetzung in nüchternem Zustand O = 10 mg Kapseln mit verzögerter Freisetzung beim Frühstück, und Δ = 10 mg konventionelle nicht-retardierte Referenzkapseln darstellen. Die Plasmakonzentrationen sind in nanogramm/ml vs. Zeit in Stunden. Aus den Kurven konnten die folgenden Daten bestimmt werden: Retardierte Kapsel (10 mg) mit Frühstück Retardierte Kapsel (10 mg) in nüchternem Zustand Referenz-Kapsel (10 mg) in nüchternem Zustand AUCo48 in ng.st/ml 34,73 34,67 49,65 Cmax in ng/ml 3,70 1,77 14,22 Tmax (in Stunden) 8,55 9 1,89 Geometrischer Durchschnittswert für n = 9 Probanden AUCo48 = Oberfläche der Kurve von 0 bis 48 Stunden Verglichen mit der Referenzform ist die relative Bioverfügbarkeit mehr als 65 %. Patentansprüche 40 1. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung für orale Darreichung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes unter Vermischen eines 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyrid-indicarbonsäurediester-Wirkstoffes, vorzugsweise von Isradipin, mit einem pharmazeutisch annehmbaren, inerten, fettigen hydrophoben Material mit einem Schmelzpunkt zwischen 30 und 90 * C, 45 vorzugsweise im Massenverhältnis von Wirkstoff zum fettigen Material von 1 : 0,3 bis 1 : 2, und mit einem hydrophilen, quellbaren, pharmazeutisch annehmbaren Cellulosederivat, wobei der Wirkstoff mit dem geschmolzenen fettigen Material vermischt, die Fettmatrix durch Abkühlen verfestigt und das Gemisch zerkleinert wird und die entstandenen Partikelchen mit der quellbaren Substanz vermischt werden, dadurch gekennzeichnet, daß als fettiges Material ein Fettsäureester und als Cellulosederi-50 vat eine retardierende Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) in einem Massenverhältnis von 2 : 1 bis 20 : 1 zum Wirkstoff eingesetzt werden. Hiezu 1 Blatt Zeichnungen 55 7
AT0260486A 1985-10-01 1986-09-30 Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen zusammensetzungen mit kontrollierter freisetzung eines 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro- 2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylatester- wirkstoffes AT402257B (de)

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