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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf verzögert freisetzende orale Dosierungsformen
pharmazeutischer Zusammensetzungen.
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Hintergrund der Erfindung
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Herkömmliche
verzögert
freisetzende orale Dosierungsformen pharmazeutischer Zusammensetzungen
werden aus einer Reihe von Gründen
verwendet. Solche Zusammensetzungen sorgen für eine Freisetzung eines pharmazeutischen
Wirkstoffs über
eine verlängerte
Zeitdauer im Vergleich zu einer nicht verzögerten Freisetzung oder einer
unmittelbaren Freisetzung, wo der gesamte pharmazeutische Wirkstoff über eine kurze
Zeitdauer unmittelbar nach Einnahme der Zusammensetzung freigegeben
wird. Infolgedessen führt
diese unmittelbare Freisetzung im System des Patienten zu einer
Spitzenkonzentration des Wirkstoffs, worauf sich Konzentrationen
anschließen,
die auf unter die therapeutisch effektiven Spiegel reduziert sind,
wobei nicht verzögert
freisetzende Zusammensetzungen typisch in mehreren getrennten Dosen
während
des ganzen Tags verabreicht werden. Herkömmliche verzögert freisetzende
Zusammensetzungen haben gegenüber
nicht freisetzenden Zusammensetzungen somit den Vorteil, dass sie
die Fähigkeit
einer Reduktion der Anzahl an Dosen bereitstellen, die in einer
vorgegebenen Zeitdauer benötigt
werden, beispielsweise einer Einzeldosierung im Vergleich zu einer
Multidosierung, die Compliance des Patienten verbessern und für konstantere
Konzentrationen an Wirkstoff im Blut während verlängerter Zeitdauern sorgen.
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Verzögert freisetzende
Zusammensetzungen – Sustained
Release Formen – können typisch
zwar eine Einzelverabreichung der erforderlichen Dosis an Wirkstoff
gegenüber
einer gewünschten
Freigabedauer sorgen, beispielsweise einer einzelnen Tagesdosis,
trotzdem können
solche Zusammensetzungen eine vorzeitige Freisetzung signifikanter
Mengen an Wirkstoff aufweisen. Aus einer Reihe an Gründen, kann
eine vorzeitige Freisetzung, oder ein sogenannter Stoß des pharmazeutischen
Wirkstoffs die gesamte therapeutische Effizienz des freizusetzenden
Wirkstoffs erniedrigen. Ein solches Problem tritt auf, wenn das
Organ, an das der Wirkstoff freigegeben wird, den Wirkstoff mit
einer konstanten Rate verarbeitet. Infolgedessen resultiert diese vorzeitige
Freisetzung in einer Menge an Wirkstoff, die die Menge übersteigt,
die das Organ in einer bestimmten Zeit prozessieren kann, so dass
das Organ sozusagen mit Wirkstoff geflutet wird. Daher kann viel
Wirkstoff das Organ umgehen, ohne dass der Wirkstoff prozessiert
wird, und praktisch im System des Benutzers verloren geht und darin
für keinen
therapeutischen Effekt sorgt.
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Die
US 5 376 383 A beschreibt
im Beispiel 8 ein Matrixfreigabesystem, das das therapeutische Mittel Lovastatin,
eine Hydroxypropylcellulose (Klucel
® LF)
und eine Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel
® E5 und
Methocel
® K15M)
enthält.
Klucel
® LF
hat entsprechend der Literatur des Herstellers einen Molekulargewichtsbereich
von etwa 95.000. Bei einem derart niedrigen Molekulargewicht ist
von Klucel
® LF
nicht bekannt, dass es irgendeinen Effekt auf das Abgabeprofil des
Matrixfreigabesystems hat. In
US 5 376 383 A wird daher nichts über das
Abgabeprofil bald nach einer Verabreichung gesagt.
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Es
besteht daher ein Bedarf an einer Entwicklung einer Zusammensetzung,
die all die Vorteile herkömmlicher
verzögert
freisetzender Zusammensetzungen hat, aber die vorzeitige Freigabe
signifikanter Wirkstoffmengen minimiert.
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Kurzbeschreibung der Figuren
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1 ist
eine Grafik, die die Auflösung
gegen die Zeit einer Zusammensetzung in Wasser zeigt, worin die
Menge an Hydroxypropylmethylcellulose in der Zusammensetzung variiert
ist.
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2 ist
eine Grafik, die die Auflösung
gegen die Zeit von Zusammensetzungen in einem Acetatpuffer vom pH
4,0 zeigt.
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3 ist
eine Grafik, die die Auflösung
gegen die Zeit von Zusammensetzungen in einem Phosphatpuffer vom
pH 6,8 zeigt.
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4 ist
eine Grafik, die die Auflösung
gegen die Zeit von Zusammensetzungen in Wasser zeigt.
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5 ist
eine Grafik, die die Auflösung
gegen die Zeit einer Zusammensetzung zeigt, die sowohl Hydroxypropylmethylcellulose
als auch Hydroxypropylcellulose enthält, wobei das Auflösemedium
ein Phosphatpuffer vom pH 6,8 ist.
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6 ist
eine Grafik, die die Auflösung
gegen die Zeit einer Zusammensetzung zeigt, die Hydroxypropylmethylcellulose,
aber keine Hydroxypropylcellulose enthält, wobei das Auflösemedium
ein Phosphatpuffer vom pH 6,8 ist.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung ist gerichtet auf eine pharmazeutische Zusammensetzung
mit einem Gehalt an einem pharmazeutischen Wirkstoff, Hydroxypropylmethylcellulose
und einem nicht ionischen hydrophilen Polymer, das ausgewählt ist
aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxyethylcellulose mit eifern
zahlenmittleren Molekulargewicht im Bereich von 90.000 bis 1.300.000,
Hydroxypropylcellulose mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht
von 370.000 bis 1.500.000 und Poly(ethylenoxid) mit einem zahlenmittleren
Molekulargewicht im Bereich von 100.000 bis 500.000.
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Die
vorliegende Erfindung ist auch gerichtet auf ein Verfahren zur Freisetzung
eines pharmazeutischen Wirkstoffs in einem Säuger, wobei dieses Verfahren
beinhaltet eine orale Verabreichung des pharmazeutischen Wirkstoffs
an den Säuger
als Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die den pharmazeutischen
Wirkstoff, Hydroxypropylmethylcellulose und ein nicht ionisches
hydrophiles Polymer einschließt,
das ausgewählt
ist aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxyethylcellulose mit einem
zahlenmittleren Molekulargewicht im Bereich von 90.000 bis 1.300.000,
Hydroxypropylcellulose mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht
von 370.000 bis 1.500.000 und Poly(ethylenoxid) mit einem zahlenmittleren
Molekulargewicht im Bereich von 370.000 bis 500.000.
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Detaillierte Beschreibung der Erfindung
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Es
wurde nun überraschenderweise
gefunden, dass Zusammensetzungen, die zusätzlich zur Hydroxypropylmethylcellulose
(im Folgenden abgekürzt
als HPMC bezeichnet) wenigstens ein nicht ionisches hydrophiles
Polymer enthalten, eine vorzeitige Freigabe des pharmazeutischen
Wirkstoffs aus der Zusammensetzung verhindern. Dabei wird unter
einer vorzeitigen Freigabe oder Freisetzung verstanden, dass eine
substantielle Menge des pharmazeutischen Wirkstoffs innerhalb einer
kurzen Zeitdauer nach Einnahme der Zusammensetzung freigegeben wird,
beispielsweise als sogenannter Stoß, so dass die Wirkstoffmenge,
die in eine bioverfügbare
Form konvertiert wird, im Überschuss
zu der Menge an Wirkstoff vorliegt, die effizient an der dem Ziel
entsprechenden Aktivstelle prozessiert werden kann. Der vor zeitig
freigesetzte Wirkstoff kann daher die Zielstelle des Wirkstoffs
umgehen, ohne verarbeitet zu werden. Als Ergebnis davon kann die
therapeutische Wirksamkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung
reduziert sein.
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Nicht
ionische hydrophile Polymere, die in der pharmazeutischen Zusammensetzung
verwendet werden, sind ausgewählt
aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxyethylcellulose (HEC) mit
einem zahlenmittleren Molekulargewicht im Bereich von 90.000 bis
1.300.000, vorzugsweise von etwa 1.000.000 bis etwa 1.300.000, Hydroxypropylcellulose
(HPC) mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 370.000 bis
1.500.000, vorzugsweise von 850.000 bis 1.500.000, bevorzugter von
1.000.000 bis 1.200.000, und Poly(ethylenoxid) (PEO) mit einem zahlenmittleren
Molekulargewicht im Bereich von 100.000 bis 500.000, vorzugsweise
von 150.000 bis 300.000, bevorzugter von 200.000.
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Beispiele
für HEC
Polymere sind im Handel erhältlich
von der Hercules Incorporated, Aqualon Division, unter den Marken
Natrosol® 250H
oder Natrosol® 250L.
Beispiele für
HPC Polymere sind auch erhältlich von
der Hercules Incorporation, Aqualon Division, unter den Marken Klucel® oder
Klucel® HXF,
und Beispiele für
PEO Polymere sind erhältlich
von der Union Carbide Corporation unter der Marke Polyox®.
Verfahren zur Herstellung der nicht ionischen hydrophilen Polymere,
die sich für
eine Verwendung bei den hierin beschriebenen Zusammensetzungen eignen,
sind dem Fachmann bekannt.
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Das
nicht ionische hydrophile Polymer kann in der pharmazeutischen Zusammensetzung
in einer Menge vorhanden sein, die in einem Bereich von etwa 1 bis
etwa 20 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 3 bis etwa 12 Gew.-%, bevorzugter
von etwa 4 bis etwa 7 Gew.-%, liegt. Das nicht ionische hydrophile
Polymer ist in einer Menge vorhanden, die zur Verhinderung einer
vorzeitigen Freigabe des pharmazeutischen Wirkstoffs ausreicht.
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Wie
bereits erwähnt,
enthalten die hierin beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen auch
HPMC in einer Menge, dass sich eine ununterbrochene Freigabe des
pharmazeutischen Wirkstoffs nach einer Einnahme ergibt. Dabei wird
hierin unter einer ununterbrochenen Freigabe verstanden, dass der
pharmazeutische Wirkstoff aus der Dosierungsform über eine
verlängerte
Zeitdauer freigegeben wird, beispielsweise eine Zeitdauer von mehr
als etwa 6 h. Vorzugsweise beträgt
bei den pharmazeutischen Zusammensetzungen die Wirkstofffreigabe
weniger als etwa 80 Gew.-% in den ersten 8 h nach Einnahme der Zusammensetzung,
wobei der Rest des pharmazeutischen Wirkstoffs im Anschluss daran
freigegeben wird. In bevorzugten Zusammensetzungen werden weniger
als etwa 15 Gew.-% des pharmazeutischen Wirkstoffs während der
ersten halben Stunde nach Einnahme, etwa 10 bis etwa 50 Gew.-% des
pharmazeutischen Wirkstoffs innerhalb von etwa 2 h nach Einnahme
und etwa 40 bis etwa 60 Gew.-% des pharmazeutischen Wirkstoffs innerhalb
von etwa 6 h nach Einnahme freigegeben.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen etwa 15 bis etwa 50
Gew.-% HPMC, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 40 Gew.-% HPMC, bezogen
auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Die HPMC und das nicht
ionische hydrophile Polymer sind vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von
HPMC zu nicht ionischem hydrophilem Polymer vorhanden, das in einem
Bereich von etwa 10:1 bis etwa 3:1, vorzugsweise von etwa 7:1 bis
etwa 5:1 und noch weiter bevorzugt von etwa 6:1 liegt.
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Ein
HPMC Polymer, das bei der beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung
verwendet werden kann, ist im Handel erhältlich von der Dow Chemical
unter der Marke Methocel®. Vorzugsweise hat die HPMC
einen Substitutionsgrad durch Hydroxypropyl (HP) von bis zu etwa
12, so dass die HPMC eine HP Funktionalität von bis zu etwa 12% aufweist.
Vorzugsweise hat die HPMC eine HP Funktionali tät von etwa 7 bis etwa 12% und
bevorzugter eine HP Funktionalität
von etwa 7 bis etwa 9%. Die HPMC hat vorzugsweise eine normale Viskosität (2,0%
HPMC in Wasser) von etwa 100 bis etwa 100.000 cP und ein zahlenmittleres Molekulargewicht
von etwa 20.000 bis etwa 170.000. Eine besonders bevorzugte HPMC
ist Methocel® K100LV,
mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 20.000 bis etwa 30.000.
Verfahren zur Herstellung solcher HPMC Polymere sind dem Fachmann
geläufig.
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Nach
einer Einnahme des nicht ionischen hydrophilen Polymers und der
HPMC ist eine Gelmatrix entstanden, in welcher der Wirkstoff enthalten
ist. Der pharmazeutische Wirkstoff wird dann aus der Gelmatrix im Laufe
der Zeit freigegeben, so dass für
eine ununterbrochene Freigabe des Wirkstoff derart gesorgt wird,
dass eine wesentliche Menge des freigegebenen Wirkstoffs effizient
an der das Ziel bildenden aktiven Stelle prozessiert werden kann.
Vorzugsweise verfügt
die Gelmatrix über
eine derartige Festigkeit, dass ein substantieller vorzeitiger Abbau
der Matrix verhindert wird. Die Gelmatrix sollte sich auch innerhalb
einer Zeitdauer bilden, die effektiv ist zur Verhinderung der vorzeitigen
Freigabe des Wirkstoffs, bevor die Gelmatrix gebildet ist. Beispielsweise
sollte sich die Gelmatrix vorzugsweise innerhalb von 5 min nach
Einnahme der Zusammensetzung bilden, damit ein Freigabestoß des Wirkstoffs
vor einer Gelbildung vermieden wird. Diesbezüglich wird angenommen, dass
das nicht ionische hydrophile Polymer derart funktioniert, dass
sich die Gelbildungsrate auf einen akzeptablen Wert erniedrigt.
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Zu
typischen pharmazeutischen Mitteln, die durch die vorliegende Erfindung
verabreicht werden können,
gehören
unter anderem Mittel für
(a) das Zentralnervensystem (CNS), wie Antipsychotika, Antikonvulsiva unter
Einschluss von Carbamazepin und Oxcarbazepin, Antidepressiva, Antiepileptika,
Anxiolytika und Hypnotika, (b) kardiovaskulare Mittel, wie Antiarhytmika,
Hypolipidämika,
Mittel gegen Angina, Antikoagulanzien, Antihypertensiva, Antiblättchenmittel,
Diuretika und Elektrolyte (Ca, K, Mg) und (c) antiinflammatorische
Mittel, Antiasthmatika, Antiarthritika, orale Hypoglykämika und
Aromataseinhibitoren, um einige dieser Mittel zu nennen.
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Zu
den pharmazeutischen Mitteln, die bereitgestellt werden können, gehören anorganische
und organische Verbindungen ohne Beschränkung, unter Einschluss von
Pharmaka, die einwirken auf die peripheren Nerven, die adrenergen
Rezeptoren, die cholinergen Rezeptoren, das Nervensystem, die skeletale
Muskulatur, die Kardiovaskulargefäße, die glatte Muskulatur,
das Blutzirkulationssystem, die synaptischen Stellen, die Neuroeffektorverbindungsstellen,
das endokrine System, das Hormonsystem, das Immunsystem, das Reproduktionssystem,
das skeletale System, das alimentäre System, das exkretorische
System, das hormonale Inhibitorsystem und das Histamininhibitorsystem,
die Pharmaka, die auf das Zentralnervensystem einwirken, wie Antidepressiva,
unter Einschluss von Amiflamin, Amitriptylin, Alaproclat, Protriptylin,
Doxepin, Imiprimin, Trazodin, Paprotilin, Zimelidin oder Fluvoxamin,
antipsychotische neuroleptische Mittel, wie Chlorpromazin, Haloperidol,
Thioridazin, Trifluorperazin, MK-0212 oder Remoxiprid, Antikonvulsiva,
wie Carbamazepin, Oxcarbamazepin, Phenytoin oder Phenobarbital,
sedative Hypnotika, wie Triazolam, Chlordiazepoxid, Temazepam, Chlorazepat,
Alprazolam, Diazepam, Flurazepam, Lorazepam, Oxazepam, Hydroxyzin,
Prazepam, Meprobamat, Butalbital, Orphenadrin, Chlorzoxazon oder
Cyclobenzaprin, Mittel gegen Parkinson, wie Benztropin, Carbidopa,
Levodopa oder L 647339, Analgetika, wie Acetaminophen, Oxycodon,
Hydrocodon, Codein und Propoxyphen. Zu respiratorischen Mitteln
gehören
unter anderem Sympathomimetika, Bronchodilatoren, Antihistaminika
und Antiasthmatika, wie Diethylpropion, Ephedrin, Epinephrin, Isoproterenol,
Metaproterenol, Terbutalin, Cyproheptadin, Azatadin, Diphenhydramin,
Promethazin, Chlorpheniramin, Brompheniramin, Aminophyllin, Theophyllin,
Albuterol, Tranilast, Enprofyllin und Budesonid, die alle ebenfalls
verwendet werden können. Zu
kardiovaskularen und antihypertensiven Mitteln gehören unter
anderem Koronarvasodilatoren, Cardiacglycoside, Betablocker, langsame
Calciumkanalblocker, Antiarrhytmika, periphere Vasodilatoren, wie
Isosorbiddinitrat, Nitroglycerin, Dipyridamol, Digoxin, Nadolol,
Propranolol, Metaprolol, Atenolol, Timolol, Disopyramid, Procainamid,
Nifedipin, Chinidin, Lidocain, Diltiazam, Verapamil, Prazosin, Clinidin,
Hydralazin, Methyldopa, Captopril, Metyresin, Enalapril, Lysinopril,
Felodipin oder Tocainid, die wiederum insgesamt verwendet werden können. Weiter
gehören
hierzu Diuretika, wie Amilorid, Spiranolacton, Hydrochlorthiazid,
Chlorthiazid, Acetazolamid, Chlorthalidon, Metolazon, Furosemid,
Triamteren, Methyclothiazid, Ethacrynsäure oder Indacrinon, Antiarterosklerotika,
wie konjugierte Östrogene,
Estradiol, Ethinylestradiol oder Diethylstilbesterol, Progestine, wie
Progesteron, Hydroxyprogesteron, Medroxyprogesteron oder Norethindron,
Glucocorticoide und Mineralcorticoide, wie Hydrocortison, Betamethason,
Dexamethason, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison, Triamcinolon
und MK-0621, die
ebenfalls verwendet werden können.
Zu nicht steroidalen antiinflammatorischen Mitteln gehören unter
anderem Mittel gegen Arthritis und Gicht, wie Allopurinol, Aspirin,
Fenprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon, Sulindac,
Tolmetin, Diflunisol, Piroxicam, Meclofenamat, Penicillamin, Probenecid
und Colchicin, gastrointestinale Mittel unter Einschluss von Anticholinergika,
Antispasmodika und Antidiarrhöika,
und Histamin-H2-Antagonisten als Mittel
gegen Ulcus, wie Bethanechol, Clidinium, Dicyclomin, Meclizin, Prochlorperazin,
Trimethobenzamid, Loperamid, Cimetadin, Ranitidin, Diphenoxylat,
Famotidin und Omeprazol, orale Hypoglykämika, wie Chlorpropamid, Tolazamid
und Tolbutamid, Antikoagulanzien, wie Warfarin, Phenindion und Anisidion,
Antiinfektiva, wie Antibiotika, antimikrobielle Mittel, antivirale
Mittel und antiparasitische Mittel, und antifungale Mittel, wie
Cefoxitim, Thiabendazol, Cephalexin, Tetracyclin, Ampicillin, Amoxicillin,
Sulfamethoxacol, Cefaclor, Erythromycin, Penicillin, Nitrofurantoin,
Minocyclin, Doxycyclin, Cefadroxil, Miconazol, Phenazopyridin, Norfloxacin,
Clorsulon, Fludalanin, Pentizidon, Cilastin, Phosphonomycin, Ivermectin,
Imipenem, Arprinocid und Foscarnet, Nahrungsergänzungsmittel unter Einschluss
von Vitaminen, wie Isotretinion (Vitamin A), Vitamin D, Tocopherole
(Vitamin E) und Phytonadion (Vitamin K), Aminosäuren, wie L-Tryptophan und
L-Lysin, und Lipide, wie Maisöl
und mittelkettige Triglyceride, die ebenfalls verwendet werden können. Zu
einer weiteren Klasse verwendbarer Pharmaka gehören Mittel, die eine Erniedrigung
von Cholesterin beim Menschen unterstützen.
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Die
oben aufgelisteten Pharmaka können
in der pharmazeutischen Zusammensetzung in einer Menge vorhanden
sein, die reicht von etwa 0,1 bis etwa 80 Gew.-%, vorzugsweise von
etwa 10 bis etwa 50 Gew.-%, und bevorzugter von etwa 20 bis etwa
40 Gew.-%.
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Eine
Klasse pharmazeutischer Wirkstoffe, die als HMG-CoA Reduktaseinhibitoren
bekannt sind, ist auch zur Verwendung in bestimmten pharmazeutischen
Zusammensetzungen bekannt als Mittel zur Erniedrigung der Plasmacholesterinspiegel
bei Menschen. Verfahren zur Herstellung der HMG-CoA Reduktaseinhibitoren
sind dem Fachmann geläufig,
und zu solchen Mitteln gehören
unter anderem solche, die im Handel erhältlich sind als Fluvastatin
(erhältlich
von Novartis Pharmaceuticals, Inc. unter der Marke Lescol®),
Simivastatin (erhältlich
von Merck & Co.,
Inc. unter der Marke Zocor®), Atorvastatin (erhältlich von
Warner-Lambert unter der Marke Lipitor®),
Pravastatin (erhätlich
von Bristol-Myer Squibb unter der Marke Pravachol®),
Cerivastatin (erhältlich
von BASF unter der Marke Lipobay®),
Lovastatin (erhältlich
von Merck & Co.,
Inc. unter der Marke Mevacor®) und Mevastatin. Die
HMG-CoA Reduktaseinhibitoren können
in Form ihrer freien Säuren,
in Form ihrer Ester oder in Form ihrer pharmazeutisch akzeptab len
Salze zur Anwendung gelangen. Zu solchen pharmazeutisch akzeptablen
Salzen gehören
beispielsweise die Salze von Natrium, Calcium und Estern.
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Die
HMG-CoA Reduktaseinhibitoren können
je nachdem als racemische Gemische oder als ein oder mehr aktive
Stereoisomere verwendet werden. So kann beispielsweise ein racemisches
Gemisch von 3-R-5-S-Fluvastatinnatrium und 3-S-5-R-Fluvastatinnatrium
verwendet werden, wobei sich allerdings gezeigt hat, dass das Stereoisomer
3-R-5-S-Fluvastatinnatrium die stärker aktive Form ist.
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Die
HMG-CoA Reduktaseinhibitoren können
in einer Menge vorliegen, die wirksam ist zur Inhibition der Biosynthese
von Cholesterin bei Menschen. Bei einer Ausführungsform enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen
etwa 5 bis etwa 50 Gew.-% des HMG-CoA Reduktaseinhibitors, bezogen
auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Bevorzugter enthalten
die Zusammensetzungen etwa 20 bis etwa 40 Gew.-% des HMG-CoA Reduktaseinhibitors,
bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
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Zu
anderen Ingredienzien, die in die Zusammensetzung zwecks Erleichterung
einer Prozessierung und/oder Verbesserung von Eigenschaften der
Zusammensetzung inkorporiert werden können, gehören die wohlbekannten Tablettenbindemittel,
wie Gelatine, Zucker, natürliche
Gummen, synthetische Gummen und Polyvinylpyrrolidon, Desintegratoren,
wie Croscarmellose, Crospovidon und Natriumstärkeglycolat, Schmiermittel,
wie Magnesiumstearat, hydriertes Pflanzenöl und Carnaubawachs, Fließreguliermittel,
wie Siliciumdioxid, Antiadhärentien
oder Gleitmittel, wie Talkum, und auch Süßungsmittel, Färbemedien,
wie Eisenoxid oder Aluminiumoxidflocken, Füllmaterialien, wie Lactose
und andere Kohlenhydrate, vorgelierte Stärke und Calciumbicarbonat,
Aromamedien und Antioxidantien. Eine Selektion eines bestimmten
Ingredients oder von Kombinationen hiervon und die davon jeweils
zu verwendenden Mengen kann ohne weiteres vom einschlägigen Fachmann
unter Bezugnahme auf Standardverfahren und Praktiken zur Herstellung
tablettierter oder eingekapselter oder sonstiger Dosierungsformen
bestimmten werden.
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Die
hierin beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können Säugern, besonders
Menschen, verabreicht werden zur Behandlung von Zuständen, die
mit hierin aufgeführten
besonderen pharmazeutischen Wirkstoffen assoziiert sind.
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Beispiel 1
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Es
wird eine Portion von Fluvastatinnatrium berechnet und ausgewogen.
Weiter werden Kaliumbicarbonat, mikrokristalline Cellulose, Povidon,
HPC und HPMC ausgewogen und in einzelne separat gekennzeichnete
Behältnisse
gegeben. Sodann wird ein 20 Gew.-%iger Überschuss der Ansatzmenge von
Opadry® Gelb, VS-1-6347-G
in ein gekennzeichnetes Behältnis
gegeben. Die mikrokristalline Cellulose, das Fluvastatinnatrium,
das Povidon, die HPC und die HPMC werden in dieser Reihenfolge in
einen Collette Gral Mischer gegeben und mit dem Pflugwerk bei niedriger
Geschwindigkeit 5 min gemischt, wobei das Hackwerk (chopper) abgestellt
ist. Das erhaltene Gemisch wird dann unter Verwendung einer Tornadomühle mit
vorwärts
gerichteten Messern und bei langsamer Geschwindigkeit durch ein
0,033 Inch Sieb geführt.
Sodann wird dieses gesichtete Material wiederum in einem Collette
Gral Mischer mit dem Pflugwerk (plow) bei langsamer Geschwindigkeit und
bei abgestelltem Hackwerk vermischt.
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Anschließend wird
Kaliumbicarbonat in gereinigtem Wasser solange gelöst, bis
eine klare homogene Lösung
erhalten ist. Sodann wird diese Kaliumbicarbonatlösung mit
dem gesichteten Material kom biniert und das erhaltene Gemisch in
einem Collette Gral-Mischer mit dem Pflugwerk bei hoher Geschwindigkeit
und dem Hackwerk bei niedriger Geschwindigkeit granuliert. Nach
Zugabe der obigen Lösung
soll die Granulation noch 30 s mit dem Pflugwerk bei hoher Geschwindigkeit
und dem Hackwerk bei niedriger Geschwindigkeit und anschließend weitere
30 s mit dem Pflugwerk bei hoher Geschwindigkeit und dem Hackwerk
bei hoher Geschwindigkeit fortgesetzt werden. Anschließend wird
das granulierte Gemisch in einem Fließbetttrockner unter Anwendung
einer Zieleinlasstemperatur von 50°C solange getrocknet, bis ein
LOD Wert von 2% bis 3% erhalten ist.
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Hierauf
wird das getrocknete Granulat durch ein 1/16 Inch Sieb geführt, und
zwar wiederum unter Verwendung einer Tornadomühle mit nach vorne gerichteten
Messern und bei einer niedrigen Geschwindigkeit. Anschließend wird
eine Menge an Magnesiumstearat, bezogen auf den Anteil der tatsächlichen
Ausbeute aus der 1/16 Inch Siebstufe zur theoretischen Ausbeute
aus der gleichen Stufe berechnet und abgewogen. Das abgewogene Magnesiumstearat
wird dann durch ein 60 Mesh Sieb geschickt und mit den getrockneten
Granulaten in einem Freifallmischer vermischt, wobei das erhaltene
Granulationsgemisch in eine mit Kunststoff ausgekleidete gekennzeichnete
Trommel gegeben wird. Hierauf wird das Granulationsgemisch zu Tabletten verpresst,
wonach die Tabletten entstaubt, durch einen Metallprüfer geführt und
in einer gekennzeichneten Trommel aus Kunststoff aufbewahrt werden.
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Sodann
werden die Tabletten zur Beschichtung mit dem Opadry® Gelb
mit einer solchen Menge an gereinigtem Wasser vermischt, dass sich
eine 10%ige (Gew./Gew.) Suspension ergibt. Hierauf werden Tabletten
in eine Beschichtungspfanne übertragen
und darin auf eine Temperatur von 40 bis 45°C erwärmt. Sodann wird die Suspension
von Opadry® Gelb
zugegeben und werden die Tabletten so lange sprühbeschichtet, bis eine Gewichtszunahme
pro Tablette von 3% erreicht ist. Nach Abschalten der Besprühung werden
die Tabletten durch Abstellung der Heizung der Pfanne und Rütteln der
Pfanne für
5 min abgekühlt.
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Beispiel 2
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Unter
Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens werden 84,24
mg Fluvastatinnatrium mit den folgenden Bestandteilen derart kombiniert,
dass sich die in der Tabelle 1 beschriebene Einzeldosierungsform
ergibt. Tabelle 1
| Fluvastatinnatrium | 84,24
mg |
| Kaliumbicarbonat,
USP | 8,42
mg |
| Mikrokristalline
Cellulose, NF, PH101 (Avicel®) | 111,26
mg |
| Povidon,
USP | 4,88
mg |
| HPC,
NF (Klucel® HXF) | 16,25
mg |
| HPMC,
USP (Methocel® K
100LV) | 97,50
mg |
| Magnesiumstearat | 2,44
mg |
| Opadry® Gelb | 9,75
mg |
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Beispiel 3
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Unter
Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens werden 84,24
mg Fluvastatinnatrium mit den folgenden Bestandteilen derart kombiniert,
dass sich die in der Tabelle 2 beschriebene Einzeldosierungsform
ergibt. Tabelle 2
| Fluvastatinnatrium | 84,25
mg |
| Kaliumbicarbonat,
USP | 8,42
mg |
| Mikrokristalline
Cellulose, NF, PH101 (Avicel®) | 111,2
mg |
| Povidon,
USP | 4,88
mg |
| HPC,
HF (Klucel® HXF) | 16,25
mg |
| HPMC,
USP (Methocel® K
100LV) | 32,50
mg |
| HPMC,
USP (Methocel® K
15M) | 32,50
mg |
| HPMC,
USP (Methocel® K
4M) | 32,50
mg |
| Magnesiumstearat,
NF | 2,44
mg |
| Opadry® Gelb,
YS-1-6347-G | 9,75
mg |
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Beispiel 4
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Unter
Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens werden 168,48
mg Fluvastatinnatrium mit den folgenden Bestandteilen derart kombiniert,
dass sich die in der Tabelle 3 beschriebene Einzeldosierungsform
ergibt. Tabelle 3
| Fluvastatinnatrium | 168,48
mg |
| Kaliumbicarbonat,
USP | 8,42
mg |
| Mikrokristalline
Cellulose, NF, PH101 (Avicel®) | 65
mg |
| Povidon,
USP | 20,5
mg |
| HPC,
NF (Klucel® HXF) | 20,5
mg |
| HPMC,
USP (Methocel® K
100LV) | 110,7
mg |
| HPMC,
USP (Methocel®) | 12,3
mg |
| Magnesiumstearat,
NF (1%) | 4,1
mg |
| Opadry® Rot | 12,3
mg |
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Beispiel 5
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Es
werden Dosierungsformen der in Beispiel 2 beschriebenen pharmazeutischen
Zusammensetzungen hergestellt unter Variation der gewichtsprozentualen
Menge an HPMC von 30 Gew.-% bis 10 Gew.-% in Inkrementen von 5 Gew.-%.
Sodann wird jede Dosierungsform bezüglich ihrer Auflösung in
Wasser getestet durch Rührung
bei einer Paddelgeschwindigkeit von 50 U/min bei einer Temperatur
von 37°C.
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Die
bei jedem Experiment erhaltenen Ergebnisse werden in einer Grafik
aufgezeichnet als prozentuale Auflösung gegen die Zeit, wie dies
in der 1 gezeigt ist.
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Vergleichsbeispiel 1
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Eine
Dosierungsform mit der in der folgenden Tabelle 4 beschriebenen
Zusammensetzung wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren
hergestellt: Tabelle 4
| Fluvastatinnatrium | 42,12
mg |
| Kaliumbicarbonat | 4,21
mg |
| Mikrokristalline
Cellulose, NF, PH101 | 146,17
mg |
| Povidon | 6,25
mg |
| HPC,
NF (Klucel® HXF) | 50,00
mg |
| Magnesiumstearat
NF | 1,25
mg |
| Opadry® Gelb | 10,00
mg |
-
Vergleichsbeispiel 2
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Eine
Dosierungsform mit der in der folgenden Tabelle 5 beschriebenen
Zusammensetzung wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren
hergestellt: Tabelle 5
| Fluvastatinnatrium | 42,12
mg |
| Kaliumbicarbonat | 4,21
mg |
| Mikrokristalline
Cellulose, NF, PH101 | 118,67
mg |
| Povidon | 6,25
mg |
| HPMC,
NF (Methocel® HXF) | 77,50
mg |
| Magnesiumstearat
NF | 1,25
mg |
| Opadry® Gelb | 10,00
mg |
-
Vergleichsbeispiel 3
-
Die
Dosierungsformen von Beispiel 2, Vergleichsbeispiel 1 und Vergleichsbeispiel
2 werden bezüglich ihrer
Auflösung
bei einer Temperatur von 37°C
dadurch getestet, dass jede Dosierungsform in 100 mmol Acetatpuffer
gegeben und das Ganze bei einer Paddelgeschwindigkeit von 50 U/min
gerührt
wird.
-
Der
Acetatpuffer mit einem Gehalt von 4,0 g an Natriumhydroxid wird
in etwa 450 ml Wasser gelöst. Der
pH dieser Lösung
wird durch Zugabe von Essigsäure
auf 4,0 eingestellt, und die Lösung
wird dann mit destilliertem Wasser auf 1 l verdünnt.
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Die
Auflösungsdaten
werden in eine Grafik als prozentuale Auflösung gegen die Zeit aufgetragen,
wie dies in der 2 gezeigt ist. Dieser Grafik
kann entnommen werden, dass die Fluvastatinzusammensetzung des Vergleichsbeispiels
1, die HPC, aber kein HPMC enthält,
eine unerwünscht
hohe Auflösungsrate
im Vergleich zu der Auflösungsrate
der Zusammensetzung von Beispiel 2 hat.
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Vergleichsbeispiel 4
-
Die
Dosierungsformen von Beispiel 2, Vergleichsbeispiel 1 und Vergleichsbeispiel
2 werden bezüglich ihrer
Auflösung
bei einer Temperatur von 37°C
dadurch getestet, dass jede Dosierungsform in 50 mmol Phosphatpuffer
mit einem pH von 6,8 gegeben und das Ganze bei Paddelgeschwindigkeiten
von 50 U/min und 100 U/min gerührt
wird.
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Der
Phosphatpuffer enthält
3,312 g monobasisches Natriumphosphatmonohydrat und 3,692 g wasserfreies
dibasisches Natriumphosphat als Lösung in etwa 500 ml Wasser.
Die erhaltene Lösung
wird mit destilliertem Wasser auf 1 l verdünnt.
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Die
Auflösungsdaten
werden in einer Grafik als prozentuale Auflösung gegen die Zeit aufgetragen,
wie dies in der 3 gezeigt ist. Dieser Grafik
kann entnommen werden, dass die Fluvastatinzusammensetzung des Beispiels
2 ein Freigabeprofil hat, das bei einer Rührgeschwindigkeit von 50 U/min
vergleichbar ist mit den Fluvastatinzusammensetzungen, die entweder
nur HPMC oder nur HPC enthalten.
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Vergleichsbeispiel 5
-
Die
Dosierungsformen von Beispiel 2, Vergleichsbeispiel 1 und Vergleichsbeispiel
2 werden bezüglich ihrer
Auflösung
bei einer Temperatur von 37°C
dadurch getestet, dass jede Dosierungsform in destilliertes Wasser
gegeben und das Ganze bei einer Paddelgeschwindigkeit von 50 U/min
gerührt
wird.
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Die
Ergebnisse eines jeden Experiments werden in einer Grafik als prozentuale
Auflösung
gegen die Zeit aufgezeichnet, wie dies in 4 gezeigt
ist. Diese Auftragung zeigt, dass die Fluvastatinzusammensetzung
von Beispiel 2 ein Auflösungsprofil
hat, das zum Auflösungsprofil
der Fluvastatinzusammensetzungen vergleichbar ist, die entweder
nur HPMC oder nur HPC enthalten.
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Vergleichsbeispiel 6
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Die
Dosierungsformen von Beispiel 2 und Vergleichsbeispiel 2 werden
wiederholt auf ihre Auflösung bei
einer Temperatur von 37°C
dadurch getestet, dass jede Dosierungsform in 50 mmol Phosphatpuffer
mit einem pH von 6,8 gegeben und das Ganze bei einer Paddelgeschwindigkeit
von 50 U/min gerührt
wird.
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Der
Phosphatpuffer enthält
3,312 g monobasisches Natriumphosphatmonohydrat und 3,692 g wasserfreies
dibasisches Natriumphosphat als Lösung in etwa 500 ml Wasser.
Die erhaltene Lösung
wird mit destilliertem Wasser auf 1 l verdünnt.
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Die
Auflösungsdaten
für das
Beispiel 2 und das Vergleichsbeispiel 2 werden in einer Grafik als
prozentuale Auflösung
gegen die Zeit aufgetragen, wie dies in den 5 und 6 gezeigt
ist. Ein Vergleich der 5 und 6 zeigt,
dass die Zusammensetzung des Beispiels 2, die sowohl HPMC als auch
HPC enthält, eine
bessere Reproduzierbarkeit ihres Auflösungsprofils zeigt, als die
Zusammensetzung des Vergleichsbeispiels 2, die nur HPMC enthält.