TW577738B

TW577738B - Sustained release pharmaceutical composition

Info

Publication number: TW577738B
Application number: TW088117692A
Authority: TW
Inventors: Rajen Shah; Arun P Patel; Roy T Sandry
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1998-10-14
Filing date: 1999-10-14
Publication date: 2004-03-01
Also published as: AU765475B2; CA2346868A1; NO20011695L; PT1121116E; IL142375A0; TR200101088T2; CA2346868C; ZA200103001B; RU2259826C2; DK1121116T3; AR020780A1; SK286596B6; HK1040920A1; ES2297936T3; NO20011695D0; EP1121116B1; JP4938383B2; BR9911648A; JP2006298945A; IL142375A

Description

五 '發明說明（1) 本發明係使用習知由。與在服或立刻被釋當提供習知其傳送醫藥體内之活性一般非持續此，習知之所沒有之優施藥次數，藥物之順應定的活性劑雖然持續次施用所需物可能提早藥活性劑之整體療效。該活性劑時的活性劑量官被活性劑情況之下通有關持續釋放之口服劑型醫藥組合物。之持續釋放口服劑型醫藥組合物具有數種理用該組合物之後，所有的醫藥活性劑在短期内出之非持續釋放型或立即釋放型組合物相反，之持續釋放口服劑型之醫藥組合物時，可延長活，劑的時間。由於此類即時釋放會導致患者 j /辰度由尖峰狀態隨後即至低於療效量之下，枝ί型組合物會在一天内分數次分開施藥。因 '、’另釋尘組合物可提供非持續釋放型組合物 :’持續釋放型組合物可降低在指定期間内之 :如單次施藥相對於多次施藥，可改善患者對 1痒及在該長時間内，提供患者血液中較恒〉辰度。釋，型組合物—般容許在一段所要的期間内單劑夏，=如，每日單次之劑量，然而此類組合，放顯著量之活性劑。基於數個理由，此類醫提生釋放或爆出”可能降低所傳送之活性劑的當該活性劑所傳送到的器官依一定的速率處理，即發^廷類問題。因而，提早釋放導致釋出超過該器官在指定期間内可處理之*，即該器、淹/又。ί，許多活性劑可能因此在未被處理的過。亥器S並且基本上就遺失在患者的系統之 577738 五、發明說明（2) 中，因此無法提供任何療效。在美國專利案號5, 376, 38 3實例8中，說明一種包含治療劑羅法思達汀（1 〇 v a s t a t i η)，一種羥丙基纖維素 (1(丄1^£1^©1^)，和一種羥丙基曱基纖維素（聽丁1100£1^(§)£5 及METH0CEL㊣K15M)的基質運送系統。根據製造商之文獻，KLUCEL㊣LF的分子量範圍大約在95, 0 0 0。在如此低的分子量下，不確定該KLUCEL ®LF對該基質運送系統的釋放形態上具有任何效應。該’ 3 8 3專利案在施藥後之釋放形態方面還是沒有明白的記載。因此有必要開發一種可提供習知之持續釋放型組合物所有優點，但又會將提早釋放顯著量活性劑的情形降至最低的組合物。圖示之簡要說明圖1描述組合物在水中隨於時間變化之溶解性，其中改變該組合物中的羥丙基甲基纖維素之量。圖2描述組合物在乙酸鹽緩衝液（P Η 4 · 0 )中隨時間變化之溶解性。圖3描述組合物在磷酸鹽緩衝液（Ρ Η 6 · 8 )中隨時間變化之溶解性。圖4描述組合物在水中隨時間變化之溶解性。圖5描述包含羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素兩者之組合物隨時間變化之溶解性，其-中該溶解媒劑為磷酸鹽緩衝液（pH 6· 8 )。圖6描述包含經丙基甲基纖維素但不包含羥丙基纖維素

577738 五、發明說明（3) 之組合物隨骑間變化之溶解性緩衝液（pH 6 · 8 )。其中該溶解媒劑為磷酸鹽發明摘要本發明係有關一種醫藥組合物，其包含醫藥活性劑，、w 丙基曱基纖維素，和一種選自由數量平均分子量範圍在每 90，000至1，300，〇〇〇間的經乙基纖維素，數量平均分子旦範圍在370, 〇〇〇至1，50 0, 0 0 0間的羥丙基纖維素，和77數量% 均分子量範圍在1〇〇, 0 0 0至5 0 0, 0 00間的聚環氧乙貌所組成族群中之非離子性親水性聚合物。 '

本發明亦有關在哺乳動物體内釋放醫藥活性劑之方法，其中該方法包括對該哺乳動物經口施以作為醫藥組合物中一部份之該醫藥活性劑，該醫藥組合物包括醫藥活性劑，鉍丙基甲基纖維素，和一種選自由數量平均分子量範圍在 9 〇，〇 0 0至1，3 0 0，0 0 〇間的羥乙基纖維素，數量平均分子量範圍在3 7 0，〇〇〇至1，5 0 〇，〇〇〇間的羥丙基纖維素，和數量平 $分子量範圍在37 0, 0 00至5 0 0, 0 0 0間的聚環氧乙烧所組成族群中之非離子性親水性聚合物。釐明詳沭 ,頃驚訝地發現，除了羥丙基甲基纖維素（在此之後稱為 HPMC )之外，泫組合物尚包含至少一種非離子性親水性麵· 聚合物，可防止醫藥活性劑自該組合物中提早釋放。本文中所使用之”提早釋放”意指在服用該組合物之後不久即釋出相當多量醫藥活性劑，例如以爆出的方式釋出，因此被轉化成生物可利用型之活性劑暈超過可被目標活性部位有

第7頁 577738 五，發明說明（4) 效處理之活-性劑之量。因此提早釋放之活性劑可能在沒有被處理的情況下直接通過該目標活性部位。其結果是可能因而減低該醫藥組合物之療效。該醫藥組合物中所使用之非離子性親水性多聚合物係選自由：羥乙基纖維素（在此之後稱為” HEC”），其數量平均分子量範圍在90，000至1,300，000間，較佳約1，〇〇〇，〇〇〇至約1，3 0 0，0 0 0，及經丙基纖維素（在此之後稱為” η p c ")，其數量平均分子量範圍在3 70, 0 0 0至1，5 0 0, 0 0 0間，較佳約 8 5 0，0 0 0 至約 1，5 0 0，0 0 0，更佳約 1，〇〇〇，〇〇〇至約 1，200，000，和聚環氧乙烧（在此之後稱為，，ΡΕΟ”），其數量平均分子量範圍在1 00，0 0 0至5 0 0，〇〇〇間，較佳約 1 5 0，0 0 0至約3 0 0，0 0 0，更佳為2 0 0，〇〇〇所組成之族群中。 Η EC聚合物之實例可自海格力斯公司（Hercules Inc.)之艾格隆分部（Aqua Ion Divi son)購得，其商品名為

NATROSOL®250H 或NATR0S0L ⑧250L。HPC 聚合物之實例亦可自海格力斯公司（Hercules Inc.)之艾格隆分部 (Aqualon Divison)購得，其商品名為 KLUCEL ㊣或 KLUCEL ®HXF，PE0聚合物之實例亦可自聯合卡拜得有限公司 (Union Carbide Corporation)購得，其商品名為p〇LY〇X ⑧。諳此藝者熟知適用在本文中所述組合物的非離子性親水性聚合物之製備方法。在該醫藥組合物中之非離子性親水性聚合物含量範圍可為約1至纟j暈百分比，較佳約3至約1 2重量百分比，更佳約4至約7童量百分比。該非離子性親水性聚合物之含

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量足以防止_該醫藥活性劑提早釋放。如刖述，本文所述之醫藥組合物亦包含HpMC，其含量使醫藥活性劑在服用之後持續釋放。在本文中所使用，，持續釋放” 一詞意指該醫藥活性劑可長時間自該劑型中釋出，例如，約超過6小時的時間。較佳者，該醫藥二釋在出服用後的前8小時内釋出不超過80重量百分比之活性劑，发餘醫藥活性劑則在其後釋出。在較佳組合物中，在服用後的0. 5小時内僅釋出少於約1 5重量百分比醫藥活性劑，服用後的2小時内釋出約1 〇至約50重量百分比醫藥活性劑，服用後的6小時内釋出約4 0至約6 〇重量百分比醫藥活性劑。 / 五、發明說明（5) 根據δ亥組合物之總重而㊂’該醫藥活性劑包含約1 5至約 50重夏百分比HPMC ’較佳約20至約40重量百分比HPMC。該 HPMC與該非離子性親水性聚合物之較佳含量為使HpMC與非離子性親水性聚合物之重量比範圍為約丨〇 : 1至約3 : 1，更佳約7 : 1至約5 : 1，其至更佳約6 : 1。一種適用於本文所述醫藥組合物之HPMC聚合物可自導化學公司（Dow Chemi cal )購得，其商品名為METHOCEL⑧。較佳者，該HPMC之羥丙基（HP)取代度至高達約12基（HP)，即該HPMC將涵括至多約1 2百分比之HP功能基。較佳者，HPMC 包含約7至約1 2百分比HP官能基，更佳者，約7至約9百分比HP。該HPMC較佳正常黏度約1〇〇至約1〇〇, 〇〇〇 cps(2· 0MPMC水溶液）和數量平均分子量約2〇, 〇〇〇至約 1 70,0 0 0。一種特別佳之HPMC 為 METHOCEL®K100LV，其數

577738 五、發明說明（7) 統、免疫系-統、生殖系統、骨骼系統、飲食及排泄系統、荷爾蒙及組織胺抑制系統和作用在中樞神經系統之物質’ 如抗憂營症藥，包括阿米弗敏（3111丨| lamine)、阿米替林 (amifriptyline)、阿普克萊（aiapr〇ciate)、波替林 (protripyline)、多慮平（d〇xepin)、伊普明 (imiprimine)、赛嘴定（traz〇dine)、帕普林 (paprotiline)、奇米定（zimeiidine)、弗賽明 (fluoxamine);抗精神病安定鎮靜劑，如氣丙秦 (chlorpomazine)、氟派石定醇（haloperidol)、硫達13井 thioridazine、三氟啦秦（trifiuoperazine)、MK - 0212、里莫希普（remoxipride);抗驚厥藥，如跣胺咪秦、氧化诜胺17米秦、苯妥英phenytoin)、苯巴比妥 (phenobarbi tal );鎮靜催眠劑，如三唑本二氮 (triazolam)、利眠寧（chl〇rdiazepoxide)、添安定 (t e m a z e p a m)、克奇普（c h 1 〇 r a z e p a t e )、艾普南 (alprazolam)、安定（diazepam)、弗爾安定 (flurazepam)、氣氫去甲安定（l〇razepam)、歐安定 (oxazepam)、經基秦（hydroxyzine)、波安定 (prazepam)、眠爾通（meprobamate)、異丁巴比妥 (butalbital)、歐芬金（orphenadrine)、氣歐松 (chlorzoxazone)、騫本普林（cyclobenzaprine);抗巴金森氏症藥，如卞托品（benztropine)、卡比多巴 (carbidopa)、左旋多巴（levodopa)、L 647,339 ;止痛劑，如補熱習痛（acetam inophen )、1 4 -經基二氫待因酮

577738 五、發明說明（8) (oxycodor^)、二氫可待因酮（hydrocodone)、可待因 (codeine)及丙氧吩（propxyphen)之藥劑。亦可使用呼吸系統藥劑，包括擬交感神經作用劑、支氣管舒張劑、抗組織胺劑；及抗氣喘藥，如二乙胺丙明（diethylpropion)、麻黃鹼、腎上腺素、異丙腎上腺素、變腎上腺素 (metaproterenol)、間經叔丁腎上腺素（terbutaline)、赛亨定（cyproheptadine)、阿塔定（azatadine)、苯海拉明（diphenhydramine)、異丙秦（promethazine)、氣苯此胺（chlorpheniramine)、漠苯此胺（brompheniramine)、氨苯驗、茶驗、舒喘寧（albuterol)、查尼斯特 (tranilast)、安普菲林（enprofylline)及布得松 (budesonide )等。亦可使用心血管藥和抗高血壓藥劑，包括冠狀血管擴張劑、心配糖、/3 -阻斷劑、慢性鈣道阻斷劑、抗心律失調劑、週邊血管擴張劑，如硝酸異山梨醇酯 (isosorbide)、二硝酸鹽（dinitrate)、硝酸甘油、潘生丁（dipyr idamol e)、地高辛、奈羥心安、心得安、美托波 (metaprolol)、氨珑心安（atenolol)、知母心安 (timolol)、地普醯胺（disopyramide)、普魯卡因瑰胺 (procainamide)、硝苯沘石定（nifedipine)、奎尼丁 (quinidine)、利多卡因、地特散（diltiazam)、異博停 (verapamil)、派 σ坐秦（prazosin)、克咬（clinidine)、胼苯噠秦（hydralazine)、曱基多巴（methyldop.a)、卡妥普 (captopril)、米特辛（metyresine)、安拉普 (enalapril)、離諾普（lysinop.ril)、菲地平

第12頁 577738 五、發明說明（9) (f e 1 〇 d i p i n e )和特甘得（t 〇 c a i n i d e )。亦可使用利尿劑，如氨氣此咪（a m i 1 o r i d e )、螺安諾内酯 (spiranolactone)、雙氫氣赛秦（hydrochlorothiazide) 、氣赛秦（chlorothiazide)、乙珠峻胺（acetazolamide) 、氣赛酮（chlorthalidone)、美樂松（metolazone)、利尿績胺furosemide)、氨苯蝶石定（triamterene)、曱基氯赛秦 (methyclothiazide)、利尿酸（ethacrynic)、和英達農 (indacrinone);抗動脈硬化劑，如結合雌激素、雌二醇、炔雌醇和二乙基己烯雌酚；黃體酯酮類，如黃體酮、羥基黃體脂酸、6 a -曱-1 7 -羥孕酮和炔諾酮；類皮質糖及礦物皮質酮，如氫化可體松、倍他米松、地塞米松 (dexame thasone ) 、6 曱氫 >ί匕波尼松 (methylprednisolone)、強的松龍（prednisolone)、強的松（prednisone)、氟羥脫氫皮質错醇（t riamcinolone)和 ΜΚ-0 62 1。亦可使非類固醇抗發炎劑、抗關節炎及抗痛風藥，如別嘌呤醇（a 1 1 opu r i η ο 1 )、阿斯匹林、芬波芬 (fenprofen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、消炎痛 (indomethac in)、奈普森（naproxen)、保泰松 (phenylbutazone)、森達克（sulindac)、甲苯琬沘酸 (tolmetin)、二氟苯水楊酸（diflunisol)、普希甘 (piroxicam)、抗炎酸鹽（meclofenamate)、青黴胺、丙續舒（probenecid)和秋水仙素；胃腸藥，其包栝抗膽鹼能藥、抗痙攣藥和抗腹瀉藥；以及抗潰瘍組織胺—Η 2 -拮抗劑’如氨曱洗甲膽驗（bethanechol)、克迪寧

577738 五、發明說明（ίο) (clidiniuR)、二環胺（dicyclomine)、敏克靜 (meclizine)、氣沘秦（prochlorperazine)、三甲苯醯胺 (trimethobenzamide)、洛普醯胺（1operamide)、甲蜻咪胺（cimetadine)、阮特定（ranitidine)、氰苯派酯 (diphenoxylate)、凡特定（famotidine)、和歐普唑 (omeprazole) ; 口服降血糖藥，如氣普潘得甲磺氮卓（月尿）（chlorpropamide)和曱糖寧（tolbutamide);抗凝血藥，如互弗靈（warfarin)、苯印滿二酮（phenindione)和安心二酮（anisindione);抗感染藥，包括抗生素、抗微生物藥、抗病毒藥和抗寄生蟲藥；以及抗真菌藥，如頭孢赛吩（cefoxitin)、賽苯味嗤（thiabendazole)、頭孢菌素 IV(cephalexin)、四環黴素、氨卞青霉素、羥氨卞青霉素、磺胺甲基異噁唑、氣頭孢菌素、紅黴素、青黴素、芙喃妥因（nitrofurantoin)、二曱胺四環素 (minocycline)、強力黴素（doxycycline)、羥氨卞頭孢菌素（cefadroxil)、米克唑（miconaz〇ie)、吩唑吡啶 (phenazopyr idine)、諾弗辛（norfloxacin)、克速能 (clorsulon)、弗達寧（fludalanine)、本奇酮 (pentizidone)、西斯定（ciUstin)、膦黴素 (phosphonomyci η)、艾弗美丁（ i ver mec t i η )、伊本能 (imipenem)、艾普希（arprinocid)和弗卡尼 (f oscarnet );營養補給劑，包括維他命，如視黃酮 (isotretinone)(Vit. A) 、V i t · D、生育酚（V i t · E )和植物曱萘醌（V i t · K );胺基酸，如L -色胺酸和L -離胺酸；

577738 五、發明說明（11) 以及脂肪，_如玉米油和中鏈三酸甘油酯。另一類可使用的 f藥劑包括有助於降低人類膽固醇的藥劑。前文中所列舉可存在於醫藥組合物中之醫藥活性劑之含量範圍可佔約〇 · 1至約8 0重量百分比，較佳約1 0至約5 0重量百分比，更佳約2 0至約4 0重量百分比。有一類稱為HMG-CoA還原酶抑制劑之醫藥活性劑已知可用於某些醫藥組合物中，用來加強降低人類血漿膽固醇。請此藝者熟知HMG-CoA還原酶抑制劑的製備方法，此類藥劑包括已商業化的藥劑如弗路法思達汀 Cfluvastatin)(Novartis Pharmaceuticals公司有售，商口口名為LESC0L®)、夕法思達汀（simvastatin)(Merck&Co 公司有售，商品名為ZOCOR⑧）、愛多法思達汀 (atorvastatin)(Warner-Lambert 公司有售，商品名為 LIPIT0R®)、玻拉法思達汀（pravastatin)(Brist〇1_Myer Squibb公司有售，商品名為PRAVACHOL⑧）、色瑞法思達汀 (cerivastatin)(BASF 公司有售，商品名為 LIP〇BAY ㊣）、羅法思達汀（l〇vastatin)(Merck&Co公司有售，商品名為 MEVAC0R®)及美法思達汀（mevastatin)。該 HMG—c〇a 還原酶抑制劑可呈自由酸型、其酯型或其醫藥上可接受之鹽型使用。此類醫藥上可接受之鹽包括（例如）鈉鹽、鈣鹽二酯鹽。該HMG-CoA還原酶抑制劑可呈適當之消旋混合物或更具活性之立體異構物使用。例如，可使用含3 — r — 5 —s—弗路法思達汀（f luvastat in)鈉鹽和3-S-5-R弗路法思達汀鈉鹽消

577738 五、發明說明（12) 旋混合物，雖然已知立體異構物3〜 (f luvastatin)鈉鹽之活性較佳。 —弗路法思達’/丁該丨IMG-CoA還原酶抑制劑以足以扣之量存在。在-項具體實例之中，抑^ 醫藥組合物總重約5至約50重量^醫樂組合物包含佔該制劑。更佳者，該組合物包含佔\\比之_—coA還原酶抑 ^ . η . θ ' 3佔5亥醫樂組合物總重約2 0至約4〇重量百分比之HMG —C〇a還原酶抑制劑。之Iί ί ΐ該組合物以幫助該組合物加工及/或提供強化嫉顗、的，、他成份包括習知之錠劑黏合劑（例如，明膠、

W樹膠 '聚乙稀耻略烧嗣），崩解劑（例交鏈羧甲基纖維素，交鏈聚乙烯吼嘻烷酮，澱粉乙醇二、·、’潤滑劑（例如，硬酯酸鎂，氫化植物油，巴西棕櫚 :’心動劑（例如，二氧化矽，抗黏附劑或助流劑（例如： ;月石）和甜味劑，著色料（例如，氧化鐵，鋁片），填充料例如，礼糖及其他碳水化合物，預膠凝化澱粉，碳酸氫鉀），調味劑，及抗氧化劑。諳此藝者可參考製錠或包埋或其他劑型之標準製備步驟及方法選擇特定之成份或成份組合及其用量。、本文中所述之醫藥組合物可投服至哺乳類（尤其是人類）’以進行與前文中所涵括之特定醫藥活性劑有關之治療。實例1 取出部分弗路法思達汀鈉並計算及秤重。秤取碳酸氫钟、微晶纖維素、聚乙烯沘咯埠酮、Hpc &HPMC，置入分

第16頁 577738 五、發明說明（13) 別標好的容器中。接著將超過百分之二十重量百分比之 OPA DRY㊣Ye 1 low (YS- 1 -634 7-G)放在已標好的容器中。按照順序將微晶纖維素、弗路法思達汀鈉、聚乙烯沘洛烧酮、II PC及HPMC放進一個collette gral中，在低速且停止切割器下’以犁狀器攪拌5分鐘。使用附刀片旋風式磨粉機將攪拌後的混合物慢速擠壓通過〇 · 〇33吋細目金屬網。將該過筛後之物質置入c〇llette gral中，在低速且停止切割器下，以犁狀器再度搜拌。以純水溶解碳酸氫鉀直到得到澄清液為止。接著將該碳酸氫鉀水溶液與該過筛的物質合併，將該混合物放進一個 collette gral中，以高速之犁狀器和低速之切割器製成顆粒。在加入上述水溶液之後，古器進行30秒，#以高速犁狀写和：：速本狀器和低速切割 ^ ^ ^ 浞年狀15和兩速切割器進行30秒製成 =。接者使用流化床乾燥器，採用維持在5〇t下之= >皿度乾燥，直到其L0D達到百分之2到3之間為止。

使用附刀片旋風式磨粉機將乾燥 I 通過⑴6时的細目金屬網的顆粒劑以慢速擠壓網過篩步驟中取得的硬脂酸# :。: f自1/16对細目金屬理論值之比例並秤重。將杆相同步驟十所得到的目金屬網，放進自由落體麟==酸鎂通過㈣目之細攪拌，將所得到的顆粒劑混二^二與該乾燥的顆粒劑混合的圓筒中。將該顆粒劑混合攪拌=標識好並以塑膠襯底塵，通過金屬檢測器之後貯存古製成錠劑該錠劑經除將0PADRY㊣Yell〇w鱼所需t ^標識之塑膠圓筒中。一 W而要ΐ的純水混合，得到重量百

$ 17頁 577738 五、發明說明（14) 分比為1 0 %的懸浮液作為該錠劑塗層之用。將錠劑放進一個塗佈鍋中，加熱至40-45 °(：之間。添加〇?八01^®

Ye 1 1 ow，以噴霧塗層方式塗佈該錠劑，直到每顆錠劑之固體重量增加百分之3為止。關掉塗佈喷霧器及塗佈鍋加熱器，讓錠劑在鍋中滾動5分鐘以冷卻該錠劑。實例2 將8 4. 2 4毫克之弗路法思達汀納依實例1之方法，與下列賦形劑組合，以提供表1中所述之單一劑型：表1 弗路法思達汀鈉(Fluvastatin sodium) 84.24毫克碳酸氫鉀，USP 8.24毫克微晶纖維素，NF，PH101 (AVICEL®) 111.26毫克聚乙烯吡咯烷酮，USP 4.88毫克 HPC，NF (KLUCEL®HXF) 16.25毫克 HPMC，USP (METHOCEL®K 100LV) 97.50毫克硬酯酸鎂 2.44毫克 OPADRY®Yellow 9.75毫克 # 實例3 將8 4 . 2 5毫克之弗路法思達汀鈉依實例1之方法，與下列賦形劑組合，以提供表2中所述之單一劑型：

第18頁 577738 五、發明說明（15) 表2 弗路法思達汀鈉(Fluvastatin sodium) 84.25毫克碳酸氫鉀，USP 8.42毫克微晶纖維素，NF，PH101 (AVICEL®) 111.2毫克聚乙烯吡咯烷酮，USP 4.88毫克 HPC，HF (KLUCEL®HXF) 16.25毫克 HPMC » USP (METHOCEL®K100LV) 32.50毫克 HPMC，USP (METH0CEL®K15M) 32.50毫克 HPMC，USP (METH0CEL®K4M) 32.50毫克硬酯酸鎂 2.44毫克 OPADRY®Yellow，YS-1-6347-G 9.75毫克實例4 與下將1 6 8. 48毫克之弗路法思達汀鈉依實例1之方法列賦形劑組合，以提供表3中所述之單一劑型：表3

弗路法思達汀鈉(Fluvastatin sodium) 168.48毫克碳酸氫鉀，USP 8.42毫克微晶纖維素，NF，PH101 (AVICEL®) 65毫克聚乙烯吡咯烷酮，USP 20.5毫克 HPC，HF (KLUCEL®HXF) 20.5毫克 HPMC » USP (METHOCEL®K100LV) 110.7毫克 HPMC，USP (METHOCEL®) 12.3毫克硬酯酸鎂，NF(l0/〇) 4.1毫克 OPADRY®Red 12.3毫克第19頁 577738 五、發明說明（16) 實例5 以每次增加5個重量百分比的方式，將HPMC之重量百分比從3 0個重量百分比改變到1 〇個重量百分比，以製備實例 2中所述之醫藥組合物之劑型。在37 °C之下，以50 rpm攪拌速度（paddle speed )測試每一個劑型之溶解性。在圖1中展示每個實驗結果所畫出的溶解度百分比與時間之對應圖。實例1 根據實例1中所述之方法製備具表4中所述組成的劑型：表4 弗路法思達汀鈉(Fluvastatin sodium) 42.12毫克碳酸氫鈉 4.21毫克微晶纖維素，NF (PH01) 146.17毫克棄乙烯吡咯烷酮 6.25毫克 HPC，NF (KLUCEL®HXF) 50.00毫克 _______ * 硬酯酸鎂NF 1.25毫克 OPADRY®Yellow 10.00毫克 I照實例2 根據實例1中所述之方法，製備具表5中所述之組成之劑型··

第20頁 577738 五、發明說明（17) 表5 弗路法思達、汀f內(Fluvastatin sodium) 42.12毫克 — 碳酸氫鈉 — ΛύχΙ* Ρ4 'ΤΊΓ* /Τ\Τ Τ/"\ 1 \ 一 ~’ ^微晶纖維素，NF (ΡΗ01) ~7 Ι>·^ηΠ nJH 1^30=1 · ~~~ · 硫7笔克~ ~-- 聚乙燦％咯焼酮 6·25毫克 HPMC , NF (METHOCEL®HXF) τΓτΓ' " 一 77.50鼋克硬酯酸鎂NF i·25晕:克 OPADRY® Yellow 10.00毫克對照實例3 在3 7 C下’將各個劑量型置於1 〇〇之醋酸鹽緩衝液中，並以5 0 r p m的搜拌速度授拌的方法測試實例2、對照實例1和對照實例2之劑型之溶解性。該醋酸鹽緩衝液包含4 · 0克氫氧化鈉，溶解在約4 5 〇毫升水中。添加醋酸調整pH值，使用蒸餾水稀釋該水溶液至i 公升。圖2展示根據該溶解性數據所晝出的溶解度百分比與時間之對應圖。由圖中可見，包含HPC但不包含HpMC之^照實例1的弗路法思達汀（fluvastatin)組合物與對照實例2 組合物比較時，顯示不必要的高度溶解率。 …、對照實例4 在37 下’將各個劑型置於50 mMi磷酸鹽緩衝液 (PH 6. 8)中，並以50及1〇〇 rpm的攪拌速度邊試實例3、對照實例1和對照實例2之劑型之溶解^生的。方法測 577738 五、發明說明（18) ό玄續：酸鹽緩衝液肖合卩μ ^ RQ9 * ^ ^ 3d·312克一鹼價磷酸鈉一水合物和：j.byz見無水二驗僧碰酿抽鈉其溶解在約5〇〇毫升的水中。便用瘵餾水稀釋該水溶液至丨公升。圖3展示根據該溶解性|姑 ^ ™ i 解陂數據所晝出的溶解度百分比與時 _ Rn t 1SI甲】見只例2之弗路法思達汀組合物於5 0 rpm之攪拌祙辩下拄，e 弗路法田这、、Tft丨現相當於僅含HPMC或㈣之㈣ aStatln)纟且合物的釋放形態。 :在37 °C下，將各個劑量型置於蒸餾水中，並以5〇 rpm的攪拌速度授拌的方法測試實例2、對照實例i和對照實例2 之劑型溶解性。圖4展π根據每個實驗結果所晝出的溶解度百分比與時間之對應圖.。由圖中可見，該實例2之弗路法思達汀 (f luvastat 1 η)組合物展現相當於僅含HpMc或Hpc之弗路法思達汀（flUVaStatin)-合物的溶解性形態。對照實例6

在3 7 °C下、，將各個劑量型置於5〇㈣之磷酸鹽緩衝液（pH 6 · 8 )中，並以5 0 r pm的攪拌速度攪拌的方法重複地測試實例2和對照實例2之劑型溶解性。該磷酸鹽緩衝液包含3. 31 2克一鹼價磷酸鈉一水合和 3. 692克無水二鹼價磷酸鈉，溶解在約5〇〇毫升水中。使用蒸餾水稀釋該水溶液稀釋至1公升。圖5及6分別展示根據實例2及對照實例2之溶解性數據所畫出的溶解度百分比與時間之對應圖。由圖5和圖6的比較

第22頁 577738 五、發明說明（19) 顯示，當與_僅包含HPMC的對照實例2之組合物比較時，包含1IPMC和IIPC兩者的實例2組合物在其溶解性剖面圖方面表現較佳再現性。

第23頁

Claims

S77738 :·ί j 六、申請專利範圍 -Β_^8117692, 修正 1· 一種避免爆出（burst)效應之持續釋放型醫藥組合物，其包含： ” 弗路法思達汀（fluvastatin)或其醫藥上可接受之鹽，經丙基曱基纖維素；及選自由數量平均分子量範圍在90, 000與1，300, 000之間的羥乙基纖維素、數量平均分子量範圍在3 7 〇，〇〇〇與 1，5 0 0，0 0 0之間的經丙基纖維素及數量平均分子量範圍在 1 0 0，0 0 0與5 0 0，〇〇〇之間的聚環氧乙烧所組成族群中之非離子性親水性聚合物。 2 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該非離子性親水性聚合物選自由：數量平均分子量範圍在1 5 0，0 0 0 與1，500, 000之間的羥乙基纖維素、數量平均分子量範圍在850, 000與1,500, 000之間的羥丙基纖維素及數量平均分子量範圍在1 5 0，0 0 0與3 0 0，0 0 0之間的聚環氧乙烷所組成之族群。 3 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該非離子性親水性聚合物為數量平均分子量約1，1 5 0，0 0 0之羥丙基纖維素。 4.根據申請專剎範圍第1項之醫藥組合物，其包含佔該組合物總重約5至約50重量百分比之HMG-CoA還原酶抑制劑。 5 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含佔該組合物總重約1 5至約40重量百分比之HMG-CoA還原酶抑制

O:\60\60649-920612.ptc 第25頁 577738 _案號88117692_年6月曰修正_ 六、申請專利範圍劑。 6 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含佔該組合物總重約1 5至約5 0重量百分比之該經丙基曱基纖維 7. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含佔該組合物總重約1至約2 0重量百分比之該羥丙基甲基纖維素。 8. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含佔該組合物總重約3至約1 2重量百分比之該非離子性親水性聚合物。 9 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含佔該組合物總重約4至約7重量百分比之該非離子性親水性聚合物。 1 0.根據申請專利範圍第1至9項中任一項之醫藥組合物，其包含： 8 4. 2 4毫克弗路法思達汀鈉， 8. 42毫克碳酸氫鉀， 111. 26 毫克微晶纖維素，NF，PH101，AVICEL®， 4. 88毫克聚乙烯吼嘻烧酮（Povidone)， 1 6. 25 毫克HPC，NF，KLUCEL®HXF， 97. 50 毫克HPMC，METHOCEL®K 100LV ， 2 . 4 4毫克硬脂酸鎂，及 9. 75 毫克0PADRY® 黃。 1 1 .根據申請專利範圍第1至9項中任一項之醫藥組合

O:\60\60649-920612.ptc 第26頁 577738 _案號88117692_办年（月日修正_ 六、申請專利範圍物，其包含： 8 4. 2 5毫克弗路法思達汀鈉， 8.42毫克碳酸氫鉀， 111. 2 毫克微晶纖維素，NF，PH101，AVICEL®， 4. 8 8毫克聚乙烯吡咯烷酮， 16.25 毫克HPC ， HF ， KLUCEL®HXF ， 32.50 毫克HPMC，METHOCEL®K 100LV ， 32. 50 毫克HPMC，METHOCEL®K 15M ， 32.50 毫克HPMC，METHOCEL®K 4M ， 2. 44毫克硬脂酸鎂，NF，及

9. 75 毫克OPADRY® 黃，YS + 6 3 4 7 -G 〇 1 2 .根據申請專利範圍第1至9項中任一項之醫藥組合物，其包含： 1 6 8. 4 8毫克弗路法思達汀鈉， 8. 4 2毫克碳酸氫鉀， 65毫克微晶纖維素，NF，PH101，AVICEL®， 2 0 . 5毫克聚乙烯吡咯烷酮， 20. 5 毫克HPC ， HF ， KLUCEL®HXF ， 1 1 0· 7 毫克HPMC，METHOCEL®K 100LV， 1 2. 3 毫克HPMC，METHOCEL®，

4 · 1毫克硬脂酸鎂，N F ( 1 %)，及 1 2. 3 毫克OPADRY® 紅。 1 3 . —種用於製造用以減低血漿膽固醇濃度之醫藥品之組合物，其包括：

O:\60\60649-920612.ptc 第27頁 577738 _案號88117692_>年6月日修正_ 六、申請專利範圍弗路法思達汀或其醫藥上可接受之鹽；羥丙基曱基纖維素；及一種選自由數量平均分子量範圍在90, 000與 1，3 0 0，0 0 0之間的羥乙基纖維素、數量平均分子量範圍在 3 7 0，0 0 0與1，5 0 0，0 0 0之間的羥丙基纖維素及數量平均分子量範圍在1 0 0，0 0 0與5 0 0，0 0 0之間的聚環氧乙烷所組成族群之非離子性親水性聚合物。 1 4 ·根據申請專利範圍第1 3項之組合物，其中該非離子性親水性聚合物係選自由數量平均分子量範圍在 1，1 0 0，0 0 0與1，3 0 0，0 0 0之間的羥乙基纖維素、數量平均分子量範圍在8 5 0，0 0 0與1，5 0 0，0 0 0之間的羥丙基纖維素及數量平均分子量範圍在150, 000與500, 000之間的聚環氧乙烷所組成之族群。 1 5 ·根據申請專利範圍第1 3項之組合物，其中該非離子性親水性聚合物為數量平均分子量為約1，1 5 0，0 0 0之羥丙基纖維素。 1 6 ·根據申請專利範圍第1 3至1 5項中任一項之組合物，其中組合物包含佔該組合物總重約5至約5 0重量百分比之弗路法思達汀或其醫藥上可接受之鹽。 1 7 ·根據申請專利範圍第1 6項之組合物，其中組合物包含佔該組合物總重約2 0至約4 0重量百分比之弗路法思達汀或其醫藥上可接受之鹽。 1 8 ·根據申請專利範圍第1 3至1 5項中任一項之組合物，其中組合物包含佔該組合物總重約1 5至約5 0重量百分比之

O:\60\60649-920612.ptc 第28頁 577738 _案號88117692_色年6月日修正_ 六、申請專利範圍經丙基甲基纖維素。 1 9 .根據申請專利範圍第1 8項之組合物，其中組合物包含佔該組合物總重約2 0至約4 0重量百分比之羥丙基甲基纖維素。 2 0 .根據申請專利範圍第1 3至1 5項中任一項之組合物，其中組合物包含佔該組合物總重約3至約1 2重量百分比之非離子性親水性聚合物。 2 1 .根據申請專利範圍第2 0項之組合物，其中組合物包含佔該組合物總重約4至約7重量百分比之非離子性親水性聚合物。 2 2.根據申請專利範圍第1 3項之組合物，其中該羥丙基甲基纖維素與該非離子性親水性聚合物之重量比例範圍為約1 0 : 1至約3 : 1 。 2 3.根據申請專利範圍第2 2項之組合物，其中該羥丙基曱基纖維素與該非離子性親水性聚合物之重量比例範圍為約7 : 1至約5 : 1。 2 4.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中羥丙基曱基纖維素具有自約7至9百分比之羥丙基（HP)取代度。

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