NO327285B1

NO327285B1 - Farmasoytisk sammensetning med langvarig frigivelse og anvendelse derav

Info

Publication number: NO327285B1
Application number: NO20011695A
Authority: NO
Inventors: Rajen Shah; Arun P Patel; Roy T Sandry
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1998-10-14
Filing date: 2001-04-04
Publication date: 2009-06-02
Also published as: ID29350A; CA2346868C; SK286596B6; JP2002527388A; MY121105A; IL142375A; AU6090999A; IL142375A0; PE20001110A1; KR20010080156A; HK1040920B; CY1107874T1; HUP0104268A2; SK286595B6; NO20011695D0; RU2259826C2; NZ511010A; AR069281A2; ZA200103001B; CO5140079A1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske sammensetninger med langvarig frigivelse, samt anvendelse av slike.

Konvensjonelle orale doseringsformer av farmasøytiske sammensetninger med langvarig frigivelse benyttes grunnet en mengde årsaker. Slike sammensetninger tilveiebringer tilførsel av et farmasøytisk aktivt middel over en forlenget tidsperiode, i motsetning til sammensetninger uten langvarig frigivelse eller umiddelbar frigivelse, der alt av det farmasøytiske aktive midlet tilføres i løpet av en kort periode umiddelbart etter at sammensetningen er inntatt. På grunn av at denne umiddelbare frigivelsen resulterer i det aktive midlets toppkonsentrasjon i pasientens system etterfulgt av konsentrasjoner redu-sert til under terapeutiske effektive nivåer, blir sammensetninger uten langvarig frigivelse typisk administrert i flere, separate doseringer gjennom dagen. Konvensjonelle sammensetninger med langvarig frigivelse tilveiebringer derfor fordeler i forhold til sammensetninger uten langvarig frigivelse ved at de frembringer evnen til å redusere antall doser som er nødvendige i en gitt tidsperiode, f.eks. enkeldosering i motsetning til mul-tippeldosering, hvilket forbedrer pasientens medgjørlighet, og tilveiebringer en mer konstant aktiv middelkonsentrasjon i blodet over forlengede tidsperioder.

Selv om sammensetninger med langvarig frigivelse typisk kan gi en enkel administra-sjon av det aktive midlets nødvendige dosering over en ønsket tilførselsperiode, f.eks. en enkelt daglig dosering, kan slike sammensetninger ikke desto mindre fremvise for tidlig frigivelse av betraktelige mengder av det aktive midlet. Av et utall grunner, slik som for tidlig frigivelse, eller "eksplosjon", av det farmasøytisk aktive midlet kan senke den samlede terapeutiske effektiviteten av det aktive midlet som tilføres. Et slikt prob-lem forekommer når organet som det aktive midlet skal tilføres prosesserer det aktive midlet ved en konstant hastighet. Som en konsekvens av dette, resulterer den for tidliger frigivelsen i en mengde av aktivt middel som er i overskudd av mengden som organet er i stand til å prosessere i en gitt tid, dvs. organet blir "overstrømmet" med aktivt middel. Mye av det aktive midlet kan derfor gå gjennom organet uten at det prosesseres og idet alt vesentlige tapes i brukerens system hvor det ikke gir noen terapeutisk påvirkning.

U.S. patent 5,376,383 beskriver i eksempel 8 et matrisetilførselssystem som inneholder det terapeutiske midlet lovastatin, en hydroksypropylcellulose ("KLUCEL" LF) og en hydroksypropylmetylcellulose ("METHOCEL" E5 og "METHOCEL" K15M). "KLUCEL" LF har ifølge tilvirkerens litteratur et molekylvektsområde på omtrent 95 000. Ved en slik lav molekylvekt er ikke "KLUCEL" LF kjent for å ha noen effekt på matrisetilførselssystemets frigivelsesprofil. '383-patentet sier ingen ting vedrørende frigivelsesprofilen rett etter administrering.

Det er ønskelig å utvikle en sammensetning som tilveiebringer alle fordelene ved konvensjonelle sammensetninger med langvarig frigivelse, men dog minimalisere den for tidlige frigivelsen av betraktelige mengder aktivt middel. Figur 1 er en kurve som fremstiller oppløsning mot tid av en sammensetning i vann, der mengden av hydroksypropylmetylcellulose i sammensetningen er variert. Figur 2 er en kurve som viser oppløsning mot tid av sammensetninger i acetatbuffer, pH 4,0. Figur 3 er en kurve som fremstiller oppløsning mot tid av sammensetninger i fosfatbuffer, pH 6,8. Figur 4 er en kurve som fremstiller oppløsning mot tid av sammensetninger i vann. Figur 5 er en kurve som fremstiller oppløsning mot tid av en sammensetning som inneholder både hydroksypropylmetylcellulose og hydroksypropylcellulose, der oppløs-ningsmediet er fosfatbuffer, pH 6,8. Figur 6 er en kurve som fremstiller oppløsning mot tid av en sammensetning som inneholder hydroksypropylmetylcellulose, men ikke hydroksylpropylcellulose, der oppløs-ningsmediet er fosfatbuffer, pH 6,8.

Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot en farmasøytisk sammensetning som omfatter fluvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hydroksypropylmetylcellulose, og en ikke-ionisk, hydrofil polymer valgt fra gruppen bestående av hydroksyetylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 90 000 til 1 300 000, hydroksypropylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt på 370 000 til 1 500 000, og poly(etylenoksid) med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 100 000 til 500 000.

Den foreliggende oppfinnelsen er også rettet mot anvendelsen av den ovennevnte far-masøytiske sammensetningen for fremstilling av et medikament for reduksjon av plasmakolesterolnivåer.

Det er overraskende blitt funnet at sammensetningene som inneholder, i tillegg til hydroksypropylmetylcellulose (heretter kalt "HPMC"), minst en ikke-ionisk hydrofil polymer, forhindrer for tidlig frigivelse av det farmasøytisk aktive midlet fra sammensetningen. Slik det her er benyttet, betyr "for tidlig frigivelse" at en vesentlig mengde av det farmasøytisk aktive midlet frigis i løpet av en kort tidsperiode etter inntak av sammensetningen, f.eks. en eksplosjon, slik at mengden av aktivt middel som omdannes til en biotilgjengelig form er i overskudd av mengden av det aktive midlet som effektivt kan prosesseres ved målets aktive sete. Aktivt middel som frigis for tidlig kan derfor ledes forbi det aktive setet av målet uten at det prosesseres. Som et resultat, kan terapeutisk effektivitet av den farmasøytiske sammensetningen reduseres.

Ikke-ioniske, hydrofile polymerer som benyttes i den farmasøytiske sammensetningen er valgt fra gruppen bestående av hydroksyetylcellulose (heretter kalt "HEC") med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 90 000 til 1 300 000, foretrukket omtrent 1 000 000 til omtrent 1 300 000, hydroksypropylcellulose (heretter kalt "HPC") med en antallsmidlere molekylvekt på 370 000 til 1 500 000, foretrukket 850 000 til 1 500 000, mer foretrukket 1 000 000 til 1 200 000 og poly(etylenoksid) (heretter kalt "PEO") med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 100 000 til 500 000, foretrukket 150 000 til 300 000, mer foretrukket 200 000.

Eksempler på HEC-polymerer er kommersielt tilgjengelig fra Hercules Incorporated, Aqualon Division, under handelsnavnet "NATROSOL" 250H eller "NATROSOL" 250L. Eksempler på HPC-polymerer er også tilgjengelige fra Hercules Incorporation, Aqualon Division under handelsnavnet "KLUCEL" eller KLUCEL" HXF, og eksempler på PEO-polymerer er tilgjengelig fra Union Carbide Corporation under handelsnavnet "POLYOX". Fremgangsmåter for å fremstille de ikke-ioniske, hydrofile polymerene som er egnet for anvendelse i sammensetningene som her er beskrevet er kjent for en fagmann på området.

Den ikke-ioniske, hydrofile polymeren kan være tilstede i den farmasøytiske sammensetningen i en mengde som strekker seg fra omtrent 1 til omtrent 20 vekt-%, foretrukket omtrent 3 til omtrent 12 vekt-%, mer foretrukket omtrent 4 til omtrent 7 vekt-%. Den ikke-ioniske, hydrofile polymeren er tilstede i en mengde som er tilstrekkelig til å fore-bygge for tidlig frigivelse av det farmasøytisk aktive midlet.

Som nevnt, inneholder de farmasøytiske sammensetningene beskrevet her også HPMC i en mengde som er effektiv for å tilveiebringe forlenget frigivelse av det farmasøytisk aktive midlet ved inntak. Slik det her er benyttet betyr "langvarig frigivelse" at den far-masøytisk aktive midlet frigis fra doseringsformen over en forlenget tidsperiode, f.eks. mer enn omtrent 6 timer. Foretrukket frigir de farmasøytiske sammensetningene mindre enn omtrent 80 vekt-% av det aktive midlet i de første 8 timene etter inntak av sammensetningen, og balansen av det farmasøytisk aktive midlet frigis deretter. Ved foretrukne sammensetninger frigis mindre enn omtrent 15 vekt-% av det farmasøytisk aktive midlet i løpet av den første 0,5 timen etter inntak, fra omtrent 10 til omtrent 50 vekt-% av det farmasøytisk aktive midlet frigis i løpet av omtrent 2 timer etter inntak, og fra omtrent 40 til omtrent 60% av det farmasøytisk aktive midlet er frigitt i løpet av omtrent 6 timer etter inntak.

De farmasøytiske sammensetningene omfatter fra omtrent 15 til omtrent 50 vekt-% av HPMC, foretrukket fra omtrent 20 til omtrent 40 vekt-% av HPMC, basert på totalvekt av sammensetningen. HPMC og den ikke-ioniske, hydrofile polymeren er fortrinnsvis tilstede i et vektforhold av HPMC til ikke-ionisk, hydrofil polymer som strekker seg fra omtrent 10:1 til omtrent 3:1, mer foretrukket fra omtrent 7:1 til omtrent 5:1, og enda mer foretrukket omtrent 6:1.

En HPMC-polymer som er nyttig i den farmasøytiske sammensetningen som her er beskrevet er tilgjengelig kommersielt fra Dow Chemical under handelsnavnet "METHOCEL". Foretrukket, har HPMC en hydroksypropyl (HP) substitusjonsgrad opp til omtrent 12, dvs. HPMC vil omfatte opp til omtrent 12% HP-funksjonalitet. Foretrukket vil HPMC omfatte fra omtrent 7 til omtrent 12% HP-funksjonalitet, og mer foretrukket fra omtrent 7 til omtrent 9% HP. HPMC har foretrukket normal viskositet (2,0% HPMC i vann) på fra omtrent 100 til omtrent 100 000 eps og en antallsmidlere molekylvekt på omtrent 20 000 til omtrent 170 000. En spesielt foretrukket HPMC er "METHOCEL" K100LV, som har en antallsmidlere molekylvekt på omtrent 20 000 til omtrent 30 000. Fremgangsmåter for å fremstille slik HPMC-polymerer er velkjente for fagmannen på området.

Ved inntak danner den ikke-ioniske, hydrofile polymeren og HPMC en gelmatriks der

det aktive midlet innbefattes. Det farmasøytisk aktive midlet blir deretter frigitt fra gelmatriksen over tid, derved tilveiebringes langvarig frigivelse av det aktive midlet, slik at en vesentlig mengde av det frigitte aktive midlet kan prosesseres effektivt med det aktive setet for målet. Foretrukket har gelmatriksen tilstrekkelig styrke til å forhindre vesentlig for tidlig degradering av matriksen. Gelmatriksen bør også dannes i løpet av en tidsperiode som er effektiv for å forhindre for tidlig frigivelse av det aktive midlet før

dannelse av gelmatriksen. For eksempel, dannes gelmatriksen foretrukket i løpet av omtrent 5 minutter etter inntak av sammensetningen for å forhindre en eksplosjon av aktivt middel før geldannelse. Det antas at den ikke-ioniske, hydrofile polymeren tjener til å senke hastigheten av geldannelse til et akseptabelt nivå.

HMG-CoA-reduktaseinhibitorene kan foreligge i en mengde som er effektiv for å hem-me biosyntesen av kolesterol hos mennesker. Ved en utførelsesform omfatter de farma-søytiske sammensetningene fra omtrent 5 til omtrent 50 vekt-% av HMG-CoA-reduktaseinhibitoren, basert på totalvekt av sammensetningen. Mer foretrukket, omfatter sammensetningene fra omtrent 20 til omtrent 40 vekt-% av HMG-CoA-reduktaseinhibitorene, basert på totalvekt av sammensetningen.

Andre ingredienser kan innarbeides i sammensetningene for å lette prosesseringen og/eller tilveiebringe forbedrede egenskaper av sammensetningen inkluderte velkjente

tabletteringsbindemidler (f.eks. gelatin, sukkere, naturlige og syntetiske gummier, poly-vinylpyrrolidon), oppløsende midler (f.eks. kroskarmelose, krospovidon, natriumstivel-seglykolat), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, hydrogenert vegetabilsk olje, kar-naubavoks); strømningsmidler (f.eks. silikondioksid), anti-adherende midler eller gli-demidler (f.eks. talkum) så vel som søtningsmidler, farvende medier (f.eks. jernoksid, aluminiumflak), fyllmaterialer (f.eks. laktose og andre karbohydrater, forgelatinisert stivelse, kaliumbikarbonat), smaksmedier, og antioksidanter. Utvalg av en spesiell ing-rediens eller kombinasjoner av ingredienser og mengdene som benyttes vil lett kunne bestemmes av en fagmann på området med referanse til standardprosedyrer og praksis for fremstilling av tabletterte eller innkapslede eller andre doseringsformer.

De farmasøytiske sammensetningene beskrevet her kan administreres til pattedyr, mer spesielt mennesker, som behandlinger forbundet med de spesielle farmasøytiske aktive midlene som der er inkludert.

Eksempel 1

En del av fluvastatinnatrium beregnes og veies. Kaliumbikarbonat, mikrokrystallinsk cellulose, povidon, HPC, og HPMC veies opp og plasseres i individuelle adskilte mer-kede beholdere. Et 20 vekt-% overskudd av batchmengden av "OPADRY" Yellov, YS-1-6347-G, blir deretter plassert i en merket beholder. Den mikrokrystallinske cellulosen, fluvastatinnatriumet, povidonet, HPC og HPMC overføres i denne rekkefølgen, i en "collette gral" og blandes i 5 minutter med plogen ved langsom hastighet og vibratoren av. Den oppnådde blandingen føres gjennom en 0,033 tommer sil ved å benytte en vir-velkvern med kniver forover og ved en langsom hastighet. Det siktede materialet blir deretter blandet igjen i en "collette gral" med plogen på langsom hastighet og vibratoren av.

Kaliumbikarbonat oppløses i renset vann til en klar homogen løsning oppnås. Kalium-bikarbonatløsningen blir deretter forenet med det siktede materialet, og den oppnådde blandingen granuleres i en "collette gral" med plogen ved langsom hastighet og vibratoren på langsom hastighet. Etter tilsetning av løsningen over, fortsettes granuleringen i 30 sekunder med plogen på hurtig hastighet og vibratoren på langsom hastighet og i ytterligere 30 sekunder med plogen på hurtig hastighet og vibratoren på hurtig hastighet. Den granulerte blandingen blir deretter tørket i en fluidisert sengtørket ved å benytte en bestemt innløpstemperatur på 50°C til en LOD på 2% til 3% oppnås.

De tørkede granulene føres deretter gjennom en 1/16 tommers sil ved å benytte en vir-velkvern med kniver forover og på langsom hastighet. En mengde magnesiumstearat basert på porsjonen av aktuelt utbytte fra 1/16 tommer siktetrinnet til det teoretiske ut-byttet fra det samme trinnet beregnes og veies opp. Det oppveide magnesiumstearatet føres deretter gjennom en 60 mesh sikt og blandes med de tørkede granulene i en fritt fallblander og den oppnådde granuleringsblandingen helles over i en plastforet merket beholder. Granuleringsblandingen blir deretter komprimert til tabletter og tablettene avstøves, føres gjennom en metallkontrollør, og lagres i en merket plastbeholder.

For å belegge tablettene, blandes "OPADRY" Yellow med en nødvendig mengde av

renset vann for å oppnå en 10 vekt/vekt-prosent suspensjon. Tablettene overføres til en beleggingspanne og varmes opp til en temperatur på 40-45°C. "OPADRY" Yellow sus-pensjonen blir deretter tilsatt, for å spraybelegge tablettene til en 3% fast vektøkning pr.

tablett oppnås. Beleggingssprayen slås av, og tablettene avkjøles ved å skru av panne-oppvarmingen og riste pannen i 5 minutter.

Eksempel 2

84,24 mg fluvastatinnatrium ble forenet med de følgende eksipientene ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 for å tilveiebringe en enkel doseringsform som beskrevet i tabell 1:

Eksempel 3

84,25 mg fluvastatinnatrium ble forenet med de følgende eksipientene ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 for å tilveiebringe en enkel doseringsform som beskrevet i tabell 2:

Eksempel 4

168,48 mg fluvastatinnatrium ble forenet med de følgende eksipientene ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 for å tilveiebringe en enkel doseringsform som beskrevet i tabell 3:

Eksempel 5

Doseringsformer av den farmasøytiske sammensetningen som beskrevet i eksempel 2 ble fremstilt, mens forskjellige vektprosent av HPMC fra 30 vekt-% til 10 vekt-% med 5 vekt-% økning. Hver doseringsform ble deretter undersøkt med hensyn på dens oppløs-ning i vann under røring med en rørehastighet på 5 omdreininger pr. minutt, ved en temperatur på 37°C.

Resultatene fra hvert eksperiment ble plottet i en kurve som prosent oppløsning mot tid som vist i figur 1.

Sammenligningseksempel 1

En doseringsform med sammensetningen beskrevet nedenfor i tabell 4 ble fremstilt iføl-ge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1:

Sammenli<g>ningseksempel 2

En doseringsform med sammensetningen vist nedenfor i tabell 5 ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 :

Sammenligningseksempel 3

Doseringsformene ifølge eksempel 2, sammenligningseksempel 1, og sammenligningseksempel 2 ble undersøkt med hensyn på deres oppløsning ved en temperatur på 37°C ved å plassere hver doseringsform en i 100 mM acetatbuffer og røre ved en rørehastig-het på 50 omdreininger pr. minutt.

Acetatbufferen inneholdt 4,0 g natriumhydroksid oppløst i omtrent 450 ml vann. pH ble justert til 4,0 ved tilsetning av eddiksyre, og løsningen ble fortynnet til 1 liter med destillert vann.

Oppløsningsdata ble plottet i en graf som prosent oppløsning mot tid som vist i figur 2. Slik det kan ses fra plottet, viser fluvastatinsammensetningen ifølge sammenligningseksempel 1 som inneholder HPC men ikke HPMC en uønsket høy hastighet av oppløsning sammenlignet med sammensetningen ifølge eksempel 2.

Sammenligningseksempel 4

Doseringsformene ifølge eksempel 2, sammenligningseksempel 1 og sammenligningseksempel 2 ble undersøkt med hensyn på deres oppløsning ved en temperatur på 37°C ved å plassere hver doseringsform i 50 mM fosfatbuffer, pH 6,8, og å røre ved rørehas-tigheter på 50 omdreininger pr. minutt og 100 omdreininger pr. minutt.

Fosfatbufferen inneholdt 3 312 g monobasisk natriumfosfat monohydrat og 3 692 g di-basisk natriumfosfat vannfritt oppløst i omtrent 500 ml vann. Den oppnådde oppløs-ningen ble fortynnet til 1 liter med destillert vann.

Oppløsningsdata ble plottet i en kurve som prosent oppløsning mot tid slik det er vist i figur 3. Slik det kan ses fra plottet, viste fluvastatinsammensetningen ifølge eksempel 2 en frigivelsesprofil som er sammenlignbar ved en rørehastighet på 50 omdreininger pr. minutt mot fluvastatinsammensetningene med kun en av HPMC eller HPC.

Sammenligningseksempel 5

Doseringsformene ifølge eksempel 2, sammenligningseksempel 1, og sammenligningseksempel 2 ble undersøkt med hensyn på deres oppløsning ved en temperatur på 37°C ved å plassere hver doseringsform i destillert vann og å røre ved en rørehastighet på 50 omdreininger pr. minutt.

Resultatene fra hvert eksperiment ble plottet i en graf som prosent oppløsning mot tid slik det er vist i figur 4. Som man kan se fra plottet, viste fluvastatinsammensetningen ifølge eksempel 2 en oppløsningsprofil som er sammenlignbar med fluvastatinsammensetningene med kun en av HPMC eller HPC.

Sammenligningseksempel 6

Doseringsformene ifølge eksempel 2 og sammenligningseksempel 2 ble undersøkt gjen-tagende ganger med hensyn på deres oppløsning ved en temperatur på 37°C ved å plassere hver doseringsform i 50 mM fosfatbuffer, pH 6,8 og røre ved en rørehastighet på 50 omdreininger pr. minutt.

Fosfatbufferen inneholdt 3 312 g monobasisk natriumfosfat monohydrat og 3 692 g di-basisk natriumfosfat vannfritt oppløst i omtrent 500 ml vann. Den oppnådde løsningen ble fortynnet til 1 liter med destillert vann.

Oppløsningsdata for eksempel 2 og sammenligningseksempel 2 ble plottet i en graf som prosent oppløsning mot tid slik det er vist hhv. i figur 5 og 6. En sammenligning av figur 5 og 6 viser at sammensetningen ifølge eksempel 2, som inneholder både HPMC og HPC, viste bedre reproduserbarhet i sin oppløsningsprofil enn sammensetningen ifølge sammenligningseksempel 2, som kun inneholdt HPMC.

Claims

1. En farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter: fluvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hydroksypropylmetylcellulose; og en ikke-ionisk, hydrofil polymer valgt fra gruppen bestående av hydroksyetylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 90 000 til 1 300 000, hydroksypropylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt på 370 000 til 1 500 000 og po-ly(etylenoksid) med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 100 000 til 500 000.

2. En farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, der den ikke-ioniske, hydrofile polymeren er valgt fra gruppen bestående av hydroksyetylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 1 000 000 til 1 300 000, hydroksypropylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt på 850 000 til 1 500 000, og poly(etylenoksid) med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 150 000 til 300 000.

3. En farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, der det ikke-ioniske, hydrofile polymeren er hydroksypropylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt på omtrent 1 150 000.

4. En farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, som omfatter fra omtrent 5 til omtrent 50 vekt-% fluvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav basert på totalvekten av sammensetningen.

5. En farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, omfattende fra omtrent 20 til omtrent 40 vekt-% av fluvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav basert på totalvekt av sammensetningen.

6. En farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, omfattende fra omtrent 15 til omtrent 50 vekt-% av hydroksypropylmetylcellulosen, basert på totalvekt av sammensetningen.

7. En farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, omfattende fra omtrent 20 til omtrent 40 vekt-% av hydroksypropylmetylcellulose, basert på totalvekt av sammensetningen.

8. En farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, omfattende fra omtrent 3 til omtrent 12 vekt-% av den ikke-ioniske, hydrofile polymeren, basert på totalvekt av sammensetningen.

9. En farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, omfattende fra omtrent 4 til omtrent 7 vekt-% av den ikke-ioniske, hydrofile polymeren, basert på totalvekten av sammensetningen.

10. En farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, der vektforholdet av hydroksypropylmetylcellulosen til den ikke-ioniske, hydrofile polymeren strekker seg fra omtrent 10:1 til omtrent 3:1.

11. En farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, der vektforholdet av hydroksypropylmetylcellulosen til den ikke-ioniske, hydrofile polymeren er omtrent 7:1 til omtrent 5:1.

12. Anvendelse av en farmasøytisk sammensetning som omfatter: fluvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hydroksypropylmetylcellulose; og en ikke-ionisk, hydrofil polymer valgt fra gruppen bestående av hydroksyetylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 90 000 til 1 300 000, hydroksypropylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt på 370 000 til 1 500 000, og po-ly(etylenoksid) med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 100 000 til 500 000, for fremstilling av et medikament for reduksjon av plasmakolesterolnivåer

13. Anvendelse ifølge krav 12, der den ikke-ioniske, hydrofile polymeren er valgt fra gruppen bestående av hydroksyetylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 1 000 000 til 1 300 000, hydroksypropylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt på 850 000 til 1 500 000, og poly(etylenoksid) med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 150 000 til 300 000.

14. Anvendelse ifølge krav 12, der den ikke-ioniske, hydrofile polymeren er hydroksypropylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt på omtrent 1 150 000.

15. Anvendelse ifølge krav 12, der den farmasøytiske sammensetningen omfatter fra omtrent 5 til omtrent 50 vekt-% fluvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, basert på totalvekt av sammensetningen.

16. Anvendelse ifølge krav 12, der den farmasøytiske sammensetningen omfatter fra omtrent 15 til omtrent 50 vekt-% av hydroksypropylmetylcellulosen basert på totalvekt av sammensetningen.

17. Anvendelse ifølge krav 12, der den farmasøytiske sammensetningen omfatter fra omtrent 3 til omtrent 12 vekt-% av den ikke-ioniske, hydrofile polymeren, basert på totalvekt av sammensetningen.