NO327285B1 - Farmasoytisk sammensetning med langvarig frigivelse og anvendelse derav - Google Patents

Farmasoytisk sammensetning med langvarig frigivelse og anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO327285B1
NO327285B1 NO20011695A NO20011695A NO327285B1 NO 327285 B1 NO327285 B1 NO 327285B1 NO 20011695 A NO20011695 A NO 20011695A NO 20011695 A NO20011695 A NO 20011695A NO 327285 B1 NO327285 B1 NO 327285B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
weight
pharmaceutical composition
average molecular
number average
molecular weight
Prior art date
Application number
NO20011695A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20011695D0 (no
NO20011695L (no
Inventor
Rajen Shah
Arun P Patel
Roy T Sandry
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22627919&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO327285(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20011695D0 publication Critical patent/NO20011695D0/no
Publication of NO20011695L publication Critical patent/NO20011695L/no
Publication of NO327285B1 publication Critical patent/NO327285B1/no

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske sammensetninger med langvarig frigivelse, samt anvendelse av slike.
Konvensjonelle orale doseringsformer av farmasøytiske sammensetninger med langvarig frigivelse benyttes grunnet en mengde årsaker. Slike sammensetninger tilveiebringer tilførsel av et farmasøytisk aktivt middel over en forlenget tidsperiode, i motsetning til sammensetninger uten langvarig frigivelse eller umiddelbar frigivelse, der alt av det farmasøytiske aktive midlet tilføres i løpet av en kort periode umiddelbart etter at sammensetningen er inntatt. På grunn av at denne umiddelbare frigivelsen resulterer i det aktive midlets toppkonsentrasjon i pasientens system etterfulgt av konsentrasjoner redu-sert til under terapeutiske effektive nivåer, blir sammensetninger uten langvarig frigivelse typisk administrert i flere, separate doseringer gjennom dagen. Konvensjonelle sammensetninger med langvarig frigivelse tilveiebringer derfor fordeler i forhold til sammensetninger uten langvarig frigivelse ved at de frembringer evnen til å redusere antall doser som er nødvendige i en gitt tidsperiode, f.eks. enkeldosering i motsetning til mul-tippeldosering, hvilket forbedrer pasientens medgjørlighet, og tilveiebringer en mer konstant aktiv middelkonsentrasjon i blodet over forlengede tidsperioder.
Selv om sammensetninger med langvarig frigivelse typisk kan gi en enkel administra-sjon av det aktive midlets nødvendige dosering over en ønsket tilførselsperiode, f.eks. en enkelt daglig dosering, kan slike sammensetninger ikke desto mindre fremvise for tidlig frigivelse av betraktelige mengder av det aktive midlet. Av et utall grunner, slik som for tidlig frigivelse, eller "eksplosjon", av det farmasøytisk aktive midlet kan senke den samlede terapeutiske effektiviteten av det aktive midlet som tilføres. Et slikt prob-lem forekommer når organet som det aktive midlet skal tilføres prosesserer det aktive midlet ved en konstant hastighet. Som en konsekvens av dette, resulterer den for tidliger frigivelsen i en mengde av aktivt middel som er i overskudd av mengden som organet er i stand til å prosessere i en gitt tid, dvs. organet blir "overstrømmet" med aktivt middel. Mye av det aktive midlet kan derfor gå gjennom organet uten at det prosesseres og idet alt vesentlige tapes i brukerens system hvor det ikke gir noen terapeutisk påvirkning.
U.S. patent 5,376,383 beskriver i eksempel 8 et matrisetilførselssystem som inneholder det terapeutiske midlet lovastatin, en hydroksypropylcellulose ("KLUCEL" LF) og en hydroksypropylmetylcellulose ("METHOCEL" E5 og "METHOCEL" K15M). "KLUCEL" LF har ifølge tilvirkerens litteratur et molekylvektsområde på omtrent 95 000. Ved en slik lav molekylvekt er ikke "KLUCEL" LF kjent for å ha noen effekt på matrisetilførselssystemets frigivelsesprofil. '383-patentet sier ingen ting vedrørende frigivelsesprofilen rett etter administrering.
Det er ønskelig å utvikle en sammensetning som tilveiebringer alle fordelene ved konvensjonelle sammensetninger med langvarig frigivelse, men dog minimalisere den for tidlige frigivelsen av betraktelige mengder aktivt middel. Figur 1 er en kurve som fremstiller oppløsning mot tid av en sammensetning i vann, der mengden av hydroksypropylmetylcellulose i sammensetningen er variert. Figur 2 er en kurve som viser oppløsning mot tid av sammensetninger i acetatbuffer, pH 4,0. Figur 3 er en kurve som fremstiller oppløsning mot tid av sammensetninger i fosfatbuffer, pH 6,8. Figur 4 er en kurve som fremstiller oppløsning mot tid av sammensetninger i vann. Figur 5 er en kurve som fremstiller oppløsning mot tid av en sammensetning som inneholder både hydroksypropylmetylcellulose og hydroksypropylcellulose, der oppløs-ningsmediet er fosfatbuffer, pH 6,8. Figur 6 er en kurve som fremstiller oppløsning mot tid av en sammensetning som inneholder hydroksypropylmetylcellulose, men ikke hydroksylpropylcellulose, der oppløs-ningsmediet er fosfatbuffer, pH 6,8.
Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot en farmasøytisk sammensetning som omfatter fluvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hydroksypropylmetylcellulose, og en ikke-ionisk, hydrofil polymer valgt fra gruppen bestående av hydroksyetylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 90 000 til 1 300 000, hydroksypropylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt på 370 000 til 1 500 000, og poly(etylenoksid) med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 100 000 til 500 000.
Den foreliggende oppfinnelsen er også rettet mot anvendelsen av den ovennevnte far-masøytiske sammensetningen for fremstilling av et medikament for reduksjon av plasmakolesterolnivåer.
Det er overraskende blitt funnet at sammensetningene som inneholder, i tillegg til hydroksypropylmetylcellulose (heretter kalt "HPMC"), minst en ikke-ionisk hydrofil polymer, forhindrer for tidlig frigivelse av det farmasøytisk aktive midlet fra sammensetningen. Slik det her er benyttet, betyr "for tidlig frigivelse" at en vesentlig mengde av det farmasøytisk aktive midlet frigis i løpet av en kort tidsperiode etter inntak av sammensetningen, f.eks. en eksplosjon, slik at mengden av aktivt middel som omdannes til en biotilgjengelig form er i overskudd av mengden av det aktive midlet som effektivt kan prosesseres ved målets aktive sete. Aktivt middel som frigis for tidlig kan derfor ledes forbi det aktive setet av målet uten at det prosesseres. Som et resultat, kan terapeutisk effektivitet av den farmasøytiske sammensetningen reduseres.
Ikke-ioniske, hydrofile polymerer som benyttes i den farmasøytiske sammensetningen er valgt fra gruppen bestående av hydroksyetylcellulose (heretter kalt "HEC") med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 90 000 til 1 300 000, foretrukket omtrent 1 000 000 til omtrent 1 300 000, hydroksypropylcellulose (heretter kalt "HPC") med en antallsmidlere molekylvekt på 370 000 til 1 500 000, foretrukket 850 000 til 1 500 000, mer foretrukket 1 000 000 til 1 200 000 og poly(etylenoksid) (heretter kalt "PEO") med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 100 000 til 500 000, foretrukket 150 000 til 300 000, mer foretrukket 200 000.
Eksempler på HEC-polymerer er kommersielt tilgjengelig fra Hercules Incorporated, Aqualon Division, under handelsnavnet "NATROSOL" 250H eller "NATROSOL" 250L. Eksempler på HPC-polymerer er også tilgjengelige fra Hercules Incorporation, Aqualon Division under handelsnavnet "KLUCEL" eller KLUCEL" HXF, og eksempler på PEO-polymerer er tilgjengelig fra Union Carbide Corporation under handelsnavnet "POLYOX". Fremgangsmåter for å fremstille de ikke-ioniske, hydrofile polymerene som er egnet for anvendelse i sammensetningene som her er beskrevet er kjent for en fagmann på området.
Den ikke-ioniske, hydrofile polymeren kan være tilstede i den farmasøytiske sammensetningen i en mengde som strekker seg fra omtrent 1 til omtrent 20 vekt-%, foretrukket omtrent 3 til omtrent 12 vekt-%, mer foretrukket omtrent 4 til omtrent 7 vekt-%. Den ikke-ioniske, hydrofile polymeren er tilstede i en mengde som er tilstrekkelig til å fore-bygge for tidlig frigivelse av det farmasøytisk aktive midlet.
Som nevnt, inneholder de farmasøytiske sammensetningene beskrevet her også HPMC i en mengde som er effektiv for å tilveiebringe forlenget frigivelse av det farmasøytisk aktive midlet ved inntak. Slik det her er benyttet betyr "langvarig frigivelse" at den far-masøytisk aktive midlet frigis fra doseringsformen over en forlenget tidsperiode, f.eks. mer enn omtrent 6 timer. Foretrukket frigir de farmasøytiske sammensetningene mindre enn omtrent 80 vekt-% av det aktive midlet i de første 8 timene etter inntak av sammensetningen, og balansen av det farmasøytisk aktive midlet frigis deretter. Ved foretrukne sammensetninger frigis mindre enn omtrent 15 vekt-% av det farmasøytisk aktive midlet i løpet av den første 0,5 timen etter inntak, fra omtrent 10 til omtrent 50 vekt-% av det farmasøytisk aktive midlet frigis i løpet av omtrent 2 timer etter inntak, og fra omtrent 40 til omtrent 60% av det farmasøytisk aktive midlet er frigitt i løpet av omtrent 6 timer etter inntak.
De farmasøytiske sammensetningene omfatter fra omtrent 15 til omtrent 50 vekt-% av HPMC, foretrukket fra omtrent 20 til omtrent 40 vekt-% av HPMC, basert på totalvekt av sammensetningen. HPMC og den ikke-ioniske, hydrofile polymeren er fortrinnsvis tilstede i et vektforhold av HPMC til ikke-ionisk, hydrofil polymer som strekker seg fra omtrent 10:1 til omtrent 3:1, mer foretrukket fra omtrent 7:1 til omtrent 5:1, og enda mer foretrukket omtrent 6:1.
En HPMC-polymer som er nyttig i den farmasøytiske sammensetningen som her er beskrevet er tilgjengelig kommersielt fra Dow Chemical under handelsnavnet "METHOCEL". Foretrukket, har HPMC en hydroksypropyl (HP) substitusjonsgrad opp til omtrent 12, dvs. HPMC vil omfatte opp til omtrent 12% HP-funksjonalitet. Foretrukket vil HPMC omfatte fra omtrent 7 til omtrent 12% HP-funksjonalitet, og mer foretrukket fra omtrent 7 til omtrent 9% HP. HPMC har foretrukket normal viskositet (2,0% HPMC i vann) på fra omtrent 100 til omtrent 100 000 eps og en antallsmidlere molekylvekt på omtrent 20 000 til omtrent 170 000. En spesielt foretrukket HPMC er "METHOCEL" K100LV, som har en antallsmidlere molekylvekt på omtrent 20 000 til omtrent 30 000. Fremgangsmåter for å fremstille slik HPMC-polymerer er velkjente for fagmannen på området.
Ved inntak danner den ikke-ioniske, hydrofile polymeren og HPMC en gelmatriks der
det aktive midlet innbefattes. Det farmasøytisk aktive midlet blir deretter frigitt fra gelmatriksen over tid, derved tilveiebringes langvarig frigivelse av det aktive midlet, slik at en vesentlig mengde av det frigitte aktive midlet kan prosesseres effektivt med det aktive setet for målet. Foretrukket har gelmatriksen tilstrekkelig styrke til å forhindre vesentlig for tidlig degradering av matriksen. Gelmatriksen bør også dannes i løpet av en tidsperiode som er effektiv for å forhindre for tidlig frigivelse av det aktive midlet før
dannelse av gelmatriksen. For eksempel, dannes gelmatriksen foretrukket i løpet av omtrent 5 minutter etter inntak av sammensetningen for å forhindre en eksplosjon av aktivt middel før geldannelse. Det antas at den ikke-ioniske, hydrofile polymeren tjener til å senke hastigheten av geldannelse til et akseptabelt nivå.
HMG-CoA-reduktaseinhibitorene kan foreligge i en mengde som er effektiv for å hem-me biosyntesen av kolesterol hos mennesker. Ved en utførelsesform omfatter de farma-søytiske sammensetningene fra omtrent 5 til omtrent 50 vekt-% av HMG-CoA-reduktaseinhibitoren, basert på totalvekt av sammensetningen. Mer foretrukket, omfatter sammensetningene fra omtrent 20 til omtrent 40 vekt-% av HMG-CoA-reduktaseinhibitorene, basert på totalvekt av sammensetningen.
Andre ingredienser kan innarbeides i sammensetningene for å lette prosesseringen og/eller tilveiebringe forbedrede egenskaper av sammensetningen inkluderte velkjente
tabletteringsbindemidler (f.eks. gelatin, sukkere, naturlige og syntetiske gummier, poly-vinylpyrrolidon), oppløsende midler (f.eks. kroskarmelose, krospovidon, natriumstivel-seglykolat), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, hydrogenert vegetabilsk olje, kar-naubavoks); strømningsmidler (f.eks. silikondioksid), anti-adherende midler eller gli-demidler (f.eks. talkum) så vel som søtningsmidler, farvende medier (f.eks. jernoksid, aluminiumflak), fyllmaterialer (f.eks. laktose og andre karbohydrater, forgelatinisert stivelse, kaliumbikarbonat), smaksmedier, og antioksidanter. Utvalg av en spesiell ing-rediens eller kombinasjoner av ingredienser og mengdene som benyttes vil lett kunne bestemmes av en fagmann på området med referanse til standardprosedyrer og praksis for fremstilling av tabletterte eller innkapslede eller andre doseringsformer.
De farmasøytiske sammensetningene beskrevet her kan administreres til pattedyr, mer spesielt mennesker, som behandlinger forbundet med de spesielle farmasøytiske aktive midlene som der er inkludert.
Eksempel 1
En del av fluvastatinnatrium beregnes og veies. Kaliumbikarbonat, mikrokrystallinsk cellulose, povidon, HPC, og HPMC veies opp og plasseres i individuelle adskilte mer-kede beholdere. Et 20 vekt-% overskudd av batchmengden av "OPADRY" Yellov, YS-1-6347-G, blir deretter plassert i en merket beholder. Den mikrokrystallinske cellulosen, fluvastatinnatriumet, povidonet, HPC og HPMC overføres i denne rekkefølgen, i en "collette gral" og blandes i 5 minutter med plogen ved langsom hastighet og vibratoren av. Den oppnådde blandingen føres gjennom en 0,033 tommer sil ved å benytte en vir-velkvern med kniver forover og ved en langsom hastighet. Det siktede materialet blir deretter blandet igjen i en "collette gral" med plogen på langsom hastighet og vibratoren av.
Kaliumbikarbonat oppløses i renset vann til en klar homogen løsning oppnås. Kalium-bikarbonatløsningen blir deretter forenet med det siktede materialet, og den oppnådde blandingen granuleres i en "collette gral" med plogen ved langsom hastighet og vibratoren på langsom hastighet. Etter tilsetning av løsningen over, fortsettes granuleringen i 30 sekunder med plogen på hurtig hastighet og vibratoren på langsom hastighet og i ytterligere 30 sekunder med plogen på hurtig hastighet og vibratoren på hurtig hastighet. Den granulerte blandingen blir deretter tørket i en fluidisert sengtørket ved å benytte en bestemt innløpstemperatur på 50°C til en LOD på 2% til 3% oppnås.
De tørkede granulene føres deretter gjennom en 1/16 tommers sil ved å benytte en vir-velkvern med kniver forover og på langsom hastighet. En mengde magnesiumstearat basert på porsjonen av aktuelt utbytte fra 1/16 tommer siktetrinnet til det teoretiske ut-byttet fra det samme trinnet beregnes og veies opp. Det oppveide magnesiumstearatet føres deretter gjennom en 60 mesh sikt og blandes med de tørkede granulene i en fritt fallblander og den oppnådde granuleringsblandingen helles over i en plastforet merket beholder. Granuleringsblandingen blir deretter komprimert til tabletter og tablettene avstøves, føres gjennom en metallkontrollør, og lagres i en merket plastbeholder.
For å belegge tablettene, blandes "OPADRY" Yellow med en nødvendig mengde av
renset vann for å oppnå en 10 vekt/vekt-prosent suspensjon. Tablettene overføres til en beleggingspanne og varmes opp til en temperatur på 40-45°C. "OPADRY" Yellow sus-pensjonen blir deretter tilsatt, for å spraybelegge tablettene til en 3% fast vektøkning pr.
tablett oppnås. Beleggingssprayen slås av, og tablettene avkjøles ved å skru av panne-oppvarmingen og riste pannen i 5 minutter.
Eksempel 2
84,24 mg fluvastatinnatrium ble forenet med de følgende eksipientene ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 for å tilveiebringe en enkel doseringsform som beskrevet i tabell 1:
Eksempel 3
84,25 mg fluvastatinnatrium ble forenet med de følgende eksipientene ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 for å tilveiebringe en enkel doseringsform som beskrevet i tabell 2:
Eksempel 4
168,48 mg fluvastatinnatrium ble forenet med de følgende eksipientene ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 for å tilveiebringe en enkel doseringsform som beskrevet i tabell 3:
Eksempel 5
Doseringsformer av den farmasøytiske sammensetningen som beskrevet i eksempel 2 ble fremstilt, mens forskjellige vektprosent av HPMC fra 30 vekt-% til 10 vekt-% med 5 vekt-% økning. Hver doseringsform ble deretter undersøkt med hensyn på dens oppløs-ning i vann under røring med en rørehastighet på 5 omdreininger pr. minutt, ved en temperatur på 37°C.
Resultatene fra hvert eksperiment ble plottet i en kurve som prosent oppløsning mot tid som vist i figur 1.
Sammenligningseksempel 1
En doseringsform med sammensetningen beskrevet nedenfor i tabell 4 ble fremstilt iføl-ge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1:
Sammenli<g>ningseksempel 2
En doseringsform med sammensetningen vist nedenfor i tabell 5 ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 :
Sammenligningseksempel 3
Doseringsformene ifølge eksempel 2, sammenligningseksempel 1, og sammenligningseksempel 2 ble undersøkt med hensyn på deres oppløsning ved en temperatur på 37°C ved å plassere hver doseringsform en i 100 mM acetatbuffer og røre ved en rørehastig-het på 50 omdreininger pr. minutt.
Acetatbufferen inneholdt 4,0 g natriumhydroksid oppløst i omtrent 450 ml vann. pH ble justert til 4,0 ved tilsetning av eddiksyre, og løsningen ble fortynnet til 1 liter med destillert vann.
Oppløsningsdata ble plottet i en graf som prosent oppløsning mot tid som vist i figur 2. Slik det kan ses fra plottet, viser fluvastatinsammensetningen ifølge sammenligningseksempel 1 som inneholder HPC men ikke HPMC en uønsket høy hastighet av oppløsning sammenlignet med sammensetningen ifølge eksempel 2.
Sammenligningseksempel 4
Doseringsformene ifølge eksempel 2, sammenligningseksempel 1 og sammenligningseksempel 2 ble undersøkt med hensyn på deres oppløsning ved en temperatur på 37°C ved å plassere hver doseringsform i 50 mM fosfatbuffer, pH 6,8, og å røre ved rørehas-tigheter på 50 omdreininger pr. minutt og 100 omdreininger pr. minutt.
Fosfatbufferen inneholdt 3 312 g monobasisk natriumfosfat monohydrat og 3 692 g di-basisk natriumfosfat vannfritt oppløst i omtrent 500 ml vann. Den oppnådde oppløs-ningen ble fortynnet til 1 liter med destillert vann.
Oppløsningsdata ble plottet i en kurve som prosent oppløsning mot tid slik det er vist i figur 3. Slik det kan ses fra plottet, viste fluvastatinsammensetningen ifølge eksempel 2 en frigivelsesprofil som er sammenlignbar ved en rørehastighet på 50 omdreininger pr. minutt mot fluvastatinsammensetningene med kun en av HPMC eller HPC.
Sammenligningseksempel 5
Doseringsformene ifølge eksempel 2, sammenligningseksempel 1, og sammenligningseksempel 2 ble undersøkt med hensyn på deres oppløsning ved en temperatur på 37°C ved å plassere hver doseringsform i destillert vann og å røre ved en rørehastighet på 50 omdreininger pr. minutt.
Resultatene fra hvert eksperiment ble plottet i en graf som prosent oppløsning mot tid slik det er vist i figur 4. Som man kan se fra plottet, viste fluvastatinsammensetningen ifølge eksempel 2 en oppløsningsprofil som er sammenlignbar med fluvastatinsammensetningene med kun en av HPMC eller HPC.
Sammenligningseksempel 6
Doseringsformene ifølge eksempel 2 og sammenligningseksempel 2 ble undersøkt gjen-tagende ganger med hensyn på deres oppløsning ved en temperatur på 37°C ved å plassere hver doseringsform i 50 mM fosfatbuffer, pH 6,8 og røre ved en rørehastighet på 50 omdreininger pr. minutt.
Fosfatbufferen inneholdt 3 312 g monobasisk natriumfosfat monohydrat og 3 692 g di-basisk natriumfosfat vannfritt oppløst i omtrent 500 ml vann. Den oppnådde løsningen ble fortynnet til 1 liter med destillert vann.
Oppløsningsdata for eksempel 2 og sammenligningseksempel 2 ble plottet i en graf som prosent oppløsning mot tid slik det er vist hhv. i figur 5 og 6. En sammenligning av figur 5 og 6 viser at sammensetningen ifølge eksempel 2, som inneholder både HPMC og HPC, viste bedre reproduserbarhet i sin oppløsningsprofil enn sammensetningen ifølge sammenligningseksempel 2, som kun inneholdt HPMC.

Claims (17)

1. En farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter: fluvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hydroksypropylmetylcellulose; og en ikke-ionisk, hydrofil polymer valgt fra gruppen bestående av hydroksyetylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 90 000 til 1 300 000, hydroksypropylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt på 370 000 til 1 500 000 og po-ly(etylenoksid) med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 100 000 til 500 000.
2. En farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, der den ikke-ioniske, hydrofile polymeren er valgt fra gruppen bestående av hydroksyetylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 1 000 000 til 1 300 000, hydroksypropylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt på 850 000 til 1 500 000, og poly(etylenoksid) med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 150 000 til 300 000.
3. En farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, der det ikke-ioniske, hydrofile polymeren er hydroksypropylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt på omtrent 1 150 000.
4. En farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, som omfatter fra omtrent 5 til omtrent 50 vekt-% fluvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav basert på totalvekten av sammensetningen.
5. En farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, omfattende fra omtrent 20 til omtrent 40 vekt-% av fluvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav basert på totalvekt av sammensetningen.
6. En farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, omfattende fra omtrent 15 til omtrent 50 vekt-% av hydroksypropylmetylcellulosen, basert på totalvekt av sammensetningen.
7. En farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, omfattende fra omtrent 20 til omtrent 40 vekt-% av hydroksypropylmetylcellulose, basert på totalvekt av sammensetningen.
8. En farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, omfattende fra omtrent 3 til omtrent 12 vekt-% av den ikke-ioniske, hydrofile polymeren, basert på totalvekt av sammensetningen.
9. En farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, omfattende fra omtrent 4 til omtrent 7 vekt-% av den ikke-ioniske, hydrofile polymeren, basert på totalvekten av sammensetningen.
10. En farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, der vektforholdet av hydroksypropylmetylcellulosen til den ikke-ioniske, hydrofile polymeren strekker seg fra omtrent 10:1 til omtrent 3:1.
11. En farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, der vektforholdet av hydroksypropylmetylcellulosen til den ikke-ioniske, hydrofile polymeren er omtrent 7:1 til omtrent 5:1.
12. Anvendelse av en farmasøytisk sammensetning som omfatter: fluvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hydroksypropylmetylcellulose; og en ikke-ionisk, hydrofil polymer valgt fra gruppen bestående av hydroksyetylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 90 000 til 1 300 000, hydroksypropylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt på 370 000 til 1 500 000, og po-ly(etylenoksid) med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 100 000 til 500 000, for fremstilling av et medikament for reduksjon av plasmakolesterolnivåer
13. Anvendelse ifølge krav 12, der den ikke-ioniske, hydrofile polymeren er valgt fra gruppen bestående av hydroksyetylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 1 000 000 til 1 300 000, hydroksypropylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt på 850 000 til 1 500 000, og poly(etylenoksid) med en antallsmidlere molekylvekt som strekker seg fra 150 000 til 300 000.
14. Anvendelse ifølge krav 12, der den ikke-ioniske, hydrofile polymeren er hydroksypropylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt på omtrent 1 150 000.
15. Anvendelse ifølge krav 12, der den farmasøytiske sammensetningen omfatter fra omtrent 5 til omtrent 50 vekt-% fluvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, basert på totalvekt av sammensetningen.
16. Anvendelse ifølge krav 12, der den farmasøytiske sammensetningen omfatter fra omtrent 15 til omtrent 50 vekt-% av hydroksypropylmetylcellulosen basert på totalvekt av sammensetningen.
17. Anvendelse ifølge krav 12, der den farmasøytiske sammensetningen omfatter fra omtrent 3 til omtrent 12 vekt-% av den ikke-ioniske, hydrofile polymeren, basert på totalvekt av sammensetningen.
NO20011695A 1998-10-14 2001-04-04 Farmasoytisk sammensetning med langvarig frigivelse og anvendelse derav NO327285B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17249198A 1998-10-14 1998-10-14
PCT/EP1999/007627 WO2000021525A2 (en) 1998-10-14 1999-10-12 Sustained release pharmaceutical composition and method of releasing pharmaceutically active agent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20011695D0 NO20011695D0 (no) 2001-04-04
NO20011695L NO20011695L (no) 2001-05-30
NO327285B1 true NO327285B1 (no) 2009-06-02

Family

ID=22627919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20011695A NO327285B1 (no) 1998-10-14 2001-04-04 Farmasoytisk sammensetning med langvarig frigivelse og anvendelse derav

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1121116B1 (no)
JP (2) JP2002527388A (no)
KR (1) KR100517090B1 (no)
CN (1) CN1196481C (no)
AR (2) AR020780A1 (no)
AT (1) ATE382345T1 (no)
AU (1) AU765475B2 (no)
BR (1) BR9911648A (no)
CA (1) CA2346868C (no)
CO (1) CO5140079A1 (no)
CY (1) CY1107874T1 (no)
DE (1) DE69937891T2 (no)
DK (1) DK1121116T3 (no)
ES (1) ES2297936T3 (no)
HK (1) HK1040920B (no)
HU (1) HUP0104268A3 (no)
ID (1) ID29350A (no)
IL (2) IL142375A0 (no)
MY (1) MY121105A (no)
NO (1) NO327285B1 (no)
NZ (1) NZ511010A (no)
PE (1) PE20001110A1 (no)
PL (1) PL198850B1 (no)
PT (1) PT1121116E (no)
RU (1) RU2259826C2 (no)
SK (2) SK286595B6 (no)
TR (1) TR200101088T2 (no)
TW (1) TW577738B (no)
WO (1) WO2000021525A2 (no)
ZA (1) ZA200103001B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
US6242003B1 (en) * 2000-04-13 2001-06-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2001093859A1 (en) 2000-06-09 2001-12-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Stable pharmaceutical product and formulation
DZ3473A1 (fr) * 2000-09-29 2002-04-04 Solvay Pharm Bv Formulation pharmaceutique a liberation prolongee independante de la force ionique.
US20060127474A1 (en) 2001-04-11 2006-06-15 Oskar Kalb Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin
WO2004024184A1 (ja) * 2002-09-11 2004-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited 徐放性製剤
US20070042143A1 (en) 2003-04-23 2007-02-22 Ferring B.V. Sachet for a pharmaceutical composition
US8987322B2 (en) * 2003-11-04 2015-03-24 Circ Pharma Research And Development Limited Pharmaceutical formulations for carrier-mediated transport statins and uses thereof
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
KR100582347B1 (ko) * 2004-12-30 2006-05-22 한미약품 주식회사 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 a 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법
WO2007016757A1 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 Orbus Pharma Inc. Stabilized extended release pharmeceutical compositions comprising an hmg-coa reductase inhibitor
MX2008010879A (es) * 2006-02-24 2008-10-27 Teva Pharma Composiciones farmaceuticas de sodio de fluvastatina.
RU2356532C2 (ru) * 2007-06-01 2009-05-27 Открытое Акционерное Общество "Отечественные Лекарства" Фармацевтическая композиция проксодолола с контролируемым высвобождением
CN102805739B (zh) * 2012-04-10 2013-08-14 宋芸 氟伐他汀钠缓释包衣滴丸及其制备方法
SG11201505352RA (en) * 2013-01-09 2015-08-28 Edgemont Pharmaceuticals Llc Controlled release formulations of lorazepam
CN106344535B (zh) * 2016-08-29 2019-09-20 济南康和医药科技有限公司 一种氟伐他汀钠微孔渗透泵控释片及其制备方法
EP3720434A4 (en) 2017-12-05 2021-09-01 Sunovion Pharmaceuticals Inc. NON-RACEMIC MIXTURES AND THEIR USE
US10377708B2 (en) 2017-12-05 2019-08-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Crystal forms and production methods thereof
US11802103B2 (en) 2018-09-25 2023-10-31 Ponce De Leon Health Designated Activity Company Process of making calcium alpha-ketoglutarate
AU2020286441A1 (en) 2019-06-04 2022-01-06 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Modified release formulations and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4915954A (en) * 1987-09-03 1990-04-10 Alza Corporation Dosage form for delivering a drug at two different rates
CA2045428A1 (en) * 1990-06-26 1991-12-27 Alfred W. Alberts Method for enhancing the lowering of plasma cholesterol levels
GB9523752D0 (en) * 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
UA29513C2 (uk) * 1995-12-22 2000-11-15 Кова Компані, Лтд Фармацевтична композиція, що включає (е)-3,5-дигідрокси-7-[4'-4''-фторфеніл-2'-циклопропілхінолін-3'-іл]-6- гептенову кислоту
SE9603667D0 (sv) * 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
ID29350A (id) 2001-08-23
CA2346868C (en) 2008-09-09
SK286596B6 (sk) 2009-01-07
JP2002527388A (ja) 2002-08-27
MY121105A (en) 2005-12-30
IL142375A (en) 2012-01-31
AU6090999A (en) 2000-05-01
IL142375A0 (en) 2002-03-10
PE20001110A1 (es) 2000-11-01
KR20010080156A (ko) 2001-08-22
HK1040920B (zh) 2005-07-29
CY1107874T1 (el) 2013-06-19
HUP0104268A2 (hu) 2002-04-29
SK286595B6 (sk) 2009-01-07
NO20011695D0 (no) 2001-04-04
RU2259826C2 (ru) 2005-09-10
NZ511010A (en) 2003-10-31
AR069281A2 (es) 2010-01-13
ZA200103001B (en) 2002-07-11
CO5140079A1 (es) 2002-03-22
AR020780A1 (es) 2002-05-29
HUP0104268A3 (en) 2002-06-28
ATE382345T1 (de) 2008-01-15
EP1121116B1 (en) 2008-01-02
DE69937891T2 (de) 2008-12-11
CN1328454A (zh) 2001-12-26
AU765475B2 (en) 2003-09-18
WO2000021525A2 (en) 2000-04-20
SK5092001A3 (en) 2001-09-11
PL198850B1 (pl) 2008-07-31
PL348109A1 (en) 2002-05-06
PT1121116E (pt) 2008-03-12
EP1121116A2 (en) 2001-08-08
KR100517090B1 (ko) 2005-09-27
WO2000021525A3 (en) 2000-08-10
BR9911648A (pt) 2001-03-20
HK1040920A1 (en) 2002-06-28
NO20011695L (no) 2001-05-30
TW577738B (en) 2004-03-01
ES2297936T3 (es) 2008-05-01
JP4938383B2 (ja) 2012-05-23
JP2006298945A (ja) 2006-11-02
CN1196481C (zh) 2005-04-13
DE69937891D1 (de) 2008-02-14
CA2346868A1 (en) 2000-04-20
TR200101088T2 (tr) 2001-10-22
DK1121116T3 (da) 2008-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327285B1 (no) Farmasoytisk sammensetning med langvarig frigivelse og anvendelse derav
JP5888549B2 (ja) 医薬組成物
KR101406767B1 (ko) 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출성 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도
US5948437A (en) Pharmaceutical compositions using thiazepine
IE63311B1 (en) Dual-action tablet
NO173317B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et fast farmasoeytisk preparat med forsinket frigjoering
RU2466717C2 (ru) Фармацевтический твердый препарат, содержащий бензоазепины, и способ его получения
NO331689B1 (no) Oral farmasoytisk sammensetning omfattende rivastigmin, samt anvendelse av rivastigmin
NO340960B1 (no) Modifiserte frigivende tamsulosintabletter
US20110257239A1 (en) Sustained release pharmaceutical composition and method of releasing pharmaceutically active agent
US6333361B1 (en) Pharmaceutical composition containing zafirlukast
US20040127541A1 (en) Bicifadine formulation
WO2008124611A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising ramipril and indapamide
EP1560568B1 (en) Controlled release pharmaceutical compositions containing sodium alginate and sodium calcium alginate
US20040228918A1 (en) Granule modulating hydrogel system
JP3815705B2 (ja) 固形薬剤及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired