KR100517090B1

KR100517090B1 - 서방형 제약 조성물 및 제약 활성제의 방출 방법

Info

Publication number: KR100517090B1
Application number: KR10-2001-7004708A
Authority: KR
Inventors: 라젠 샤; 아룬 피. 파텔; 로이 티. 산드리
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 1998-10-14
Filing date: 1999-10-12
Publication date: 2005-09-27
Also published as: AU765475B2; CA2346868A1; NO20011695L; PT1121116E; IL142375A0; TR200101088T2; CA2346868C; ZA200103001B; RU2259826C2; DK1121116T3; AR020780A1; SK286596B6; HK1040920A1; ES2297936T3; NO20011695D0; EP1121116B1; JP4938383B2; BR9911648A; JP2006298945A; IL142375A

Abstract

본 발명은 치료량의 제약 활성제인 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스; 및 수평균 분자량이 90,000 내지 1,300,000의 범위인 히드록시에틸 셀룰로오스, 수평균 분자량이 370,000 내지 1,500,000인 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 수평균 분자량이 100,000 내지 500,000의 범위인 폴리(에틸렌 옥시드)로 이루어진 군에서 선택된 비이온계 친수성 중합체를 함유하는, 서방형의 경구 투여형 고상 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

서방형 제약 조성물 및 제약 활성제의 방출 방법 {Sustained Release Pharmaceutical Composition and Method of Releasing Pharmaceutically Active Agent}

본 발명은 서방형의 경구 투여형 제약 조성물에 관한 것이다.

많은 이유로 서방형의 경구 투여형 제약 조성물이 통상적으로 이용되고 있다. 이러한 조성물에서는, 조성물이 주입된 직후 짧은 시간에 걸쳐 제약 활성제가 모두 운반되는 비서방형 또는 즉각 방출형 조성물에 비하여, 장시간에 걸쳐 제약 활성제가 운반된다. 상기의 즉각적인 방출에 의해서는 환자의 체내에서 활성제의 농도가 최고에 이르게 되고, 이어서 이 농도가 치료 유효 수치 이하로 감소되기 때문에, 전형적으로 비서방형 조성물은 하루 동안 수차례, 개별적인 투여 단위로 투여된다. 따라서, 통상적인 서방형 조성물은 임의의 기간 내에 필요한 투여 횟수를 감소시키는 능력(즉 1회 투여 대 복수회 투여)을 제공하고, 환자의 순응도를 개선시키며, 혈액 내의 활성제의 농도를 장시간 동안 더욱 일정하게 유지시킴으로써 비서방형 조성물을 능가하는 장점을 제공한다.

서방형 조성물은 전형적으로 필요한 활성제 투여량이 원하는 운반 기간에 걸쳐 1회 투여되도록, 예를 들어 1일 1회 투여되도록 하지만, 그럼에도 불구하고 이러한 서방형 조성물로부터 상당한 양의 활성제가 조발성 방출 (premature release)될 수 있다. 많은 이유로, 이러한 제약 활성제의 조발성 방출, 또는 "분출(burst)"은 운반될 활성제의 전체 치료 효과를 감소시킬 수 있다. 활성제가 운반되는 신체 기관이 상기 활성제를 일정한 속도로 처리하는 경우에 이러한 문제가 발생한다. 결과적으로, 조발성 방출로 인하여 주어진 시간 내에 상기 신체 기관이 처리할 수 있는 양보다 과량의 활성제가 존재하게 되므로, 상기 신체 기관으로부터 활성제가 유출된다. 따라서, 활성제의 대부분이 신체 기관에 의해 처리되지 않고 통과하게 되며 본질적으로 환자의 체내에 어떠한 치료 효과도 제공하지 않고 손실된다.

미국 특허 제5,376,383호의 실시예 8에서는 치료제 로바스타틴, 히드록시프로필 셀룰로오스(KLUCEL^R LF), 및 히드록시메틸프로필 셀룰로오스(METHOCEL^R E5 및 METHOCEL^R K15M)를 함유하는 기질 운반계를 교시하고 있다. KLUCEL^R LF는, 제조자의 문헌에 따르면, 약 95,000 범위의 분자량을 갖는다. 이처럼 낮은 분자량에서, 상기 KLUCEL^R LF는 기질 운반계의 방출 프로필(profile)에 어떠한 영향도 미치지 않는다고 공지되어 있다. 상기한 미국 특허 제5,376,383호에는 투여 직후의 방출 프로필에 관해서는 언급되어 있지 않다.

통상적인 서방형 조성물의 장점을 모두 제공하며, 상당한 양의 활성제가 조발성 방출되는 것을 최소화하는 조성물을 개발하는 것이 바람직하다.

도 1은 조성물 중 히드록시프로필메틸 셀룰로오스의 양이 각각 다른 조성물의 물에 대한 용해도를 시간에 대하여 나타낸 그래프이다.

도 2는 pH 4.0의 아세테이트 완충 용액에 대한 조성물의 용해도를 시간에 대하여 나타낸 그래프이다.

도 3은 pH 6.8의 포스페이트 완충 용액에 대한 조성물의 용해도를 시간에 대하여 나타낸 그래프이다.

도 4는 물에 대한 조성물의 용해도를 시간에 대하여 나타낸 그래프이다.

도 5는 pH 6.8의 포스페이트 완충 용액인 용해 매질에 대하여 히드록시프로필 셀룰로오스와 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 둘다를 함유한 조성물의 용해도를 나타낸 그래프이다.

도 6은 pH 6.8의 포스페이트 완충 용액인 용해 매질에 대하여 히드록시프로필 셀룰로오스가 아닌 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 함유한 조성물의 용해도를 나타낸 그래프이다.

<발명의 요약>

본 발명은 제약 활성제인 히드록시프로필메틸 셀룰로오스; 및 수평균 분자량이 90,000 내지 1,300,000의 범위인 히드록시에틸 셀룰로오스, 수평균 분자량이 370,000 내지 1,500,000인 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 수평균 분자량이 100,000 내지 500,000의 범위인 폴리(에틸렌 옥시드)로 이루어진 군에서 선택된 비이온계 친수성 중합체를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 제약 활성제인 히드록시프로필메틸 셀룰로오스; 및 수평균 분자량이 90,000 내지 1,300,000의 범위인 히드록시에틸 셀룰로오스, 수평균 분자량이 370,000 내지 1,500,000인 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 수평균 분자량이 100,000 내지 500,000의 범위인 폴리(에틸렌 옥시드)로 이루어진 군에서 선택된 비이온계 친수성 중합체를 포함하는 제약 조성물의 일부로서 제약 활성제를 포유류에 경구 투여하는 것을 포함하는, 포유류 내로의 제약 활성제의 방출 방법에 관한 것이다.

히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (이하 "HPMC")에 더하여 1종 이상의 비이온계 친수성 중합체를 함유하는 조성물이, 놀랍게도 이 조성물로부터 제약 활성제가 조발성 방출되는 것을 방지한다는 것이 밝혀졌다. 본 명세서에서 사용된 "조발성 방출"이라는 용어는, 상당한 양의 제약 활성제가 상기 조성물 투입 후 짧은 기간 내에 예를 들어 분출식으로 방출되어 생체이용가능 형태로 전환된 활성제의 양이 표적 활성 부위에서 효율적으로 처리될 수 있는 활성제의 양보다 과량으로 되는 것을 의미한다. 따라서, 조발성 방출된 활성제는 처리되지 않은 채 상기 표적 부위를 지나치게 된다. 그 결과, 상기 제약 조성물의 치료 효과가 감소될 수 있다.

상기 제약 조성물에 사용되는 비이온계 친수성 중합체는 수평균 분자량이 90,000 내지 1,300,000의 범위, 바람직하게는 약 1,000,000 내지 약 1,300,000의 범위인 히드록시에틸 셀룰로오스 (이하 "HEC"), 수평균 분자량이 370,000 내지 1,500,000, 바람직하게는 850,000 내지 1,500,000, 더욱 바람직하게는 1,000,000 내지 1,200,000인 히드록시프로필 셀룰로오스 (이하 "HPC"), 및 수평균 분자량이 100,000 내지 500,000의 범위, 바람직하게는 150,000 내지 300,000의 범위, 더욱 바람직하게는 200,000의 범위인 폴리(에틸렌 옥시드) (이하 "PEO")로 이루어진 군에서 선택된다.

HEC 중합체의 예로는 헤르큘레스 사의 아쿠아론 부 (Hercules Incorporated, Aqualon Division)에서 상표명 NATROSOL^R 250H 또는 NATROSOL^R 250L로 시판되는 것을 들 수 있다. HPC 중합체의 예로는 마찬가지로 헤르큘레스 사의 아쿠아론 부에서 상표명 KLUCEL^R 또는 KLUCEL^RHXF로 시판되는 것을 들 수 있으며, PEO 중합체의 예로는 유니온 카바이드 사 (Union Carbide Corporation)에서 상표명 POLYOX^R로 시판되는 것을 들 수 있다. 본 명세서에 기재된 상기 조성물에 사용하는데 적합한 비이온계 친수성 중합체를 제조하는 방법은 당업자들에게 공지되어 있다.

상기 비이온계 친수성 중합체는 약 1 내지 약 20 중량% 범위, 바람직하게는 약 3 내지 약 12 중량% 범위, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 7 중량% 범위의 양으로 상기 제약 조성물 중에 존재할 수 있다. 상기 비이온계 친수성 중합체는 제약 활성제의 조발성 방출을 방지할 만큼의 충분한 양으로 존재한다.

언급한 바와 같이, 본 명세서에 기재된 제약 조성물은 또한 주입 직후 제약 활성제에 서방형을 제공하기에 효과적인 양의 HPMC를 함유한다. 본 명세서에서 사용된 "서방형"이라는 용어는, 제약 활성제가 장시간, 예를 들어 약 6시간 이상에 걸쳐 투여형으로부터 방출되는 것을 의미한다. 바람직하게는, 상기 조성물의 주입후 최초 8시간 내에 상기 활성제의 약 80 중량% 미만이 상기 제약 조성물로부터 방출되며, 이어서 제약 활성제의 잔여분이 방출된다. 바람직한 조성물에서는, 주입후 최초 0.5 시간 내에 약 15 중량% 미만의 제약 활성제가 방출되며, 주입후 약 2 시간 내에 약 10 내지 약 50 중량%의 제약 활성제가 방출되고, 주입후 약 6 시간 내에 약 40 내지 약 60 중량%의 제약 활성제가 방출된다.

상기 제약 조성물은 조성물 총 중량을 기준으로 HPMC 약 15 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 20 내지 약 40 중량%를 포함한다. HPMC와 비이온계 친수성 중합체는 HPMC 대 비이온계 친수성 중합체의 중량비로 바람직하게는 약 10:1 내지 약 3:1, 더욱 바람직하게는 약 7:1 내지 약 5:1, 그리고 더욱 더 바람직하게는 약 6:1로 존재한다.

본 명세서에 기재된 제약 조성물 중에서 유용한 HPMC 중합체의 하나로 다우 케미칼(Dow Chemical) 사에서 상표명 METHOCEL^R로 시판되는 것을 들 수 있다. 바람직하게, HPMC는 최고 약 12의 히드록시프로필(HP) 치환도를 가진 것인 바, HP 작용기를 최고 약 12% 포함할 것이다. 바람직하게, 상기 HPMC는 HP 작용기를 약 7 내지 약 12%, 더욱 바람직하게는 약 7 내지 약 9%를 포함할 것이다. HPMC는 바람직하게 약 100 내지 약 100,000 cps의 정상 점도 (수중 2.0% HPMC)와 약 20,000 내지 약 170,000의 수평균 분자량을 가질 것이다. 특히 바람직한 HPMC로는 수평균 분자량이 약 20,000 내지 약 30,000인 METHOCEL^RK100LV가 있다. 이러한 HPMC 중합체를 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다.

주입 직후, 상기 비이온계 친수성 중합체와 HPMC는 활성제가 함유된 젤 기질을 형성한다. 이어서, 이 젤 기질로부터 상기 제약 활성제가 장시간에 걸쳐서 방출되어 이 활성제가 서방형으로 됨으로써, 이와 같이 방출된 활성제의 상당한 양이 표적 활성 부위에서 효율적으로 처리될 수 있다. 바람직하게, 상기 젤 기질은 이 기질이 상당히 조발성 분해되는 것을 방지하기에 충분한 강도를 갖는다. 또한, 젤 기질 형성 이전에 활성제의 조발성 방출이 유효하게 방지되는 시간 내에 상기 젤 기질이 형성되어야 한다. 예를 들어, 젤 형성 이전에 활성제가 분출되는 것이 방지되도록 젤 기질은 바람직하게는 조성물 주입후 약 5분 이내에 형성된다. 상기 비이온계 친수성 중합체는 젤 형성 속도를 허용가능한 수치까지 낮추는 작용을 하는 것으로 여겨진다.

본 발명을 통해서 투여될 수 있는 전형적인 제약 활성제로는 (a) 항정신병제, 카르바마제핀 및 옥스카르바마제핀을 포함하는 항경련제, 항우울증제, 항간질병제, 불안제거제, 및 최면제와 같은 중추 신경계(CNS) 약제; (b) 항부정맥제, 저지질증제, 항협심증제, 항응고제, 항고혈압제, 항혈소판제, 이뇨제 및 전해질(Ca, K, Mg)과 같은 심혈관 약제; 및 (c) 항염증제, 항천식제, 항관절염제, 경구 저혈당제, 및 아로마타제 억제제를 들 수 있으나, 일부만을 언급한 바 이들로 한정되지 않는다.

상기 운반될 수 있는 제약 활성제로는 말초 신경, 아드레날린성 수용체, 콜린성 수용체, 신경계, 골격근, 심혈관, 평활근, 혈액 순환계, 시냅스 부위, 신경효과 연결 부위, 내분비계 및 호르몬계, 면역계, 생식계, 골격계, 소화계 및 배설계, 호르몬계 및 히스타민계 저해에 작용하는 약물과, 아미플라민, 아미트립틸린, 알라프로클레이트, 프로트립틸린, 도섹핀, 이미프리민, 트라조딘, 파프로틸린, 지멜리딘, 플루복스아민과 같은 항우울제; 클로르프로마진, 할로페리돌, 티오리다진, 트리프루오페라진, MK-0212, 레목시프리드와 같은 항정신병-신경억제제; 카르바마제핀, 옥스카르바마제핀, 페니토인, 페노바르비탈과 같은 항경련제; 트리아졸람, 클로르디아즈에폭시드, 테마제팜, 클로르아제페이트, 알프라졸람, 디아제팜, 플루아제팜, 로르아제팜, 옥스아제팜, 히드록시진, 프라제팜, 메프로바메이트, 부탈비탈, 오르페나드린, 클로르즈옥사존, 시클로벤즈아프린과 같은 진정-수면제; 벤즈트로핀, 카르비도파, 레보도파, L 647,339와 같은 항파킨슨제; 아세트아미노펜, 옥시코돈, 히드로코돈, 코데인, 및 프로폭시펜과 같은 진통제와 같은 중추 신경계에 작용하는 약물을 포함하는 무기 및 유기 화합물을 들 수 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 또한, 교감 신경 흥분제, 기관지 확장제, 항히스타민제; 및 디에틸프로피온, 에페드린, 에피네프린, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 시프로헵타딘, 아자타딘, 디펜히드라민, 프로메타진, 클로르페니라민, 브로모페닌라민, 아미노필린, 테오필린, 알부테롤, 트라닐라스트, 에프로필린, 및 부데소니드와 같은 항천식제를 포함하는 호흡제가 사용될 수 있다. 또한, 관상 혈관 확장제, 강심 배당체, 베타차단제, 저속 칼슘 채널 차단제, 항부정맥제와, 이소소르비드 디니트레이트, 니트로글리세린, 디피리다몰, 디그옥신, 나도롤, 프로프라놀올, 메타프롤올, 아테놀올, 티몰올, 디소피라미드, 프로카인아미드, 니페디핀, 퀴니딘, 리도카인, 딜티아잠, 베라파밀, 프라조신, 클리니딘, 히드라라진, 메틸도파, 캅토프릴, 메티레신, 에날아프릴, 리시노프릴, 페로디핀, 토카이니드와 같은 말초 혈관 확장제를 포함하는 심혈관 및 항고혈압제가 사용될 수 있다. 또한, 아밀로라이드, 스피라노락톤, 히드로클로로티아지드, 클로로티아지드, 아세트아졸아미드, 클로르탈리돈, 메토라존, 푸로세미드, 트리암테렌, 메티클로티아지드, 에타크린산, 인다크리논과 같은 이뇨제; 공액 에스트로겐, 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 디에틸스틸베스테롤과 같은 항동맥경화제; 프로게스테론, 히드록시프로게스테론, 메드록시프로게스테론, 노르에틴드론과 같은 프로게스틴; 히드로코르티존, 베타메타존, 덱사메타존, 메틸프레드니졸론, 프레드니졸론, 프레드니존, 트리암시놀론, 및 MK-0621과 같은 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드가 사용될 수 있다. 또한, 알로푸리놀, 아스피린, 펜프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 나프록센, 페닐부타존, 수린닥, 톨메틴, 디플루니솔, 피록시캄, 메클로페나메이트, 페니실라민, 프로벤시드, 및 콜히친과 같은 비스테로이드계 항염증제, 항관절염 및 항통풍제; 항콜린작용제, 진경제, 지사제를 포함하는 위장관제; 및 베탄콜, 클리디늄, 디시클로민, 메클리진, 프로클로르페라진, 트리메토벤즈아미드, 로페라미드, 시메타딘, 라니티딘, 디페녹실레이트, 파모티딘, 및 오메프라졸과 같은 항궤양 히스타민-H₂-길항제; 클로로프로파미드 톨아자미드 및 톨부타미드와 같은 경구 저혈당제; 와파린, 페닌디온, 및 아니신디온과 같은 항응고제; 항생제, 항균제, 항바이러스제, 구충제를 포함하는 항감염제; 및 세폭시틴, 티아벤다졸, 세파렉신, 테트라시클린, 암피실린, 아목시실린, 술파메톡사콜, 세파클로르, 에리트로마이신, 페니실린, 니트로푸란토인, 미노시클린, 독시시클린, 세파드록실, 미코나졸, 펜아조피리딘, 노르플록사신, 클로르술론, 플루다라닌, 펜티지돈, 실라스틴, 포스포노마이신, 이버멕틴, 이미페넴, 아프린노시드, 및 포스카넷과 같은 항진균제; 이소트레티니온 (비타민 A), 비타민 D, 토코페롤 (비타민 E), 및 피토나디온 (비타민 K)와 같은 비타민을 포함하는 영양 보충제; L-트립토판 및 L-리신과 같은 아미노산; 및 옥수수유 및 중간쇄 트리글리세리드와 같은 지질이 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 제약 약제군으로 인체 내의 콜레스테롤 감소를 보조하는 약제들을 들 수 있다.

상기 열거한 제약 활성제는 약 0.1 내지 약 80 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 40 중량% 범위의 양으로 상기 제약 조성물 중에 존재할 수 있다.

HMG-CoA 환원효소 억제제로 공지된 제약 활성제군은 인체 내의 플라스마 콜레스테롤 수치를 낮추는 작용을 강화시키는 특정 제약 조성물에 사용되는 것으로 공지되어 있다. 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있으며 이러한 약제로는 시판되는 플루바스타틴 [노바티스 파마슈티칼즈 사(Novatis Pharmaceuticals, Inc.)에서 상표명 LESCOL^R로 시판됨], 심바스타틴 [머크사(Merck & Co., Inc.)에서 상표명 ZOCOR^R로 시판됨], 아토르바스타틴 [워너-램버트(Warner-Lambert)에서 상표명 LIPITOR^R로 시판됨], 프라바스타틴 [브리스톨-마이어 스퀴브(Bristol-Myer Squibb)에서 상표명 PRAVACHOL^R로 시판됨], 세리바스타틴 [바스프(BASF)에서 상표명 LIPOBAY^R로 시판됨], 로바스타틴 [머크사에서 상표명 MEVACOR^R로 시판됨] 및 메바스타틴을 들 수 있다. 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 이들의 유리산 형태, 에스테르 형태, 또는 제약학적으로 허용되는 형태로 이용될 수 있다. 이러한 제약학적으로 허용되는 형태로는 예를 들어, 나트륨염, 칼슘염, 및 에스테르염을 들 수 있다.

상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 라세믹 혼합물, 또는 보다 활성인 입체 이성질체로서 적절히 사용될 수 있다. 예를 들어, 입체이성질체 3-R-5-S-플루바스타틴 나트륨이 보다 활성인 형태라는 것이 밝혀졌지만, 3-R-5-S-플루바스타틴 나트륨과 3-S-5-R-플루바스타틴 나트륨의 라세믹 혼합물도 사용될 수 있다.

상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 인체 내의 콜레스테롤의 생합성을 억제하기에 유효한 양으로 존재할 수 있다. 한 실시형태에서, 상기 제약 조성물에는, 조성물 총 중량을 기준으로 HMG-CoA 환원효소 억제제 약 5 내지 50 중량%가 포함된다. 더욱 바람직하게는, 상기 조성물에는, 조성물 총 중량을 기준으로 HMG-CoA 환원효소 억제제 약 20 내지 40 중량%가 포함된다.

상기 조성물 내로 혼합되어 이 조성물이 용이하게 처리되도록 하며(하거나) 조성물의 특성을 강화시키는 다른 성분으로는 공지된 정제화 결합제 (예를 들어, 젤라틴, 설탕, 천연 및 합성 고무, 폴리비닐피롤리돈), 붕해제 (예를 들어, 크로스카멜로스, 크로스포비돈, 나트륨 녹말 글리콜레이트), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 수소화 식물성유, 카르노바 왁스), 유동제 (예를 들어, 이산화규소), 항유착제 또는 활택제 (예를 들어, 탈크), 뿐만 아니라 감미제, 착색 매질 (예를 들어, 철 산화물, 알루미늄 플레이크), 충전재 (예를 들어, 락토오스 및 다른 탄수화물, 전호화 전분, 중탄산칼륨), 향신 매질, 및 항산화제를 들 수 있다. 특정한 성분 또는 성분들의 조합 및 사용량은 정제나 캡슐 또는 다른 투여형을 제조하기 위한 표준 방법 및 관행을 참고로 하여 당업자가 쉽게 결정할 것이다.

본 명세서에 기재된 제약 조성물은 이 조성물에 포함된 특정한 제약 활성제제와 관련된 치료제로서, 포유류, 더욱 특별하게는 인간에게 투여될 수 있다.

실시예 1

플루바스타틴 나트륨의 분량을 계산하고 칭량하였다. 중탄산칼륨, 미정질 셀룰로오스, 포비돈, HPC, 및 HPMC를 칭량하고 각각 개별적으로 라벨(label)을 붙인 용기들에 가하였다. 이어서, OPADRY^R 옐로우(Yellow), YS-1-6347-G를 배치량을 20 중량% 초과하는 양으로 라벨을 붙인 새로운 용기에 가하였다. 플라우(plow)가 저속으로 작동하며 초퍼(chopper)가 꺼진 상태에서 상기 미정질 셀룰로오스, 플루바스타틴 나트륨, 포비돈, HPC, 및 HPMC를 이 순서대로 콜릿 그랄(collette gral)내로 이송하였고, 5분간 혼합시켰다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을, 앞방향에서 저속으로 작동하는 칼이 부착된 토네이도 밀(tornado mill)을 사용하여 0.0838 cm(0.033 인치) 스크린에 통과시켰다. 이어서 이렇게 체별된 물질을 플라우가 저속으로 작동하며 초퍼가 꺼진 상태의 콜릿 그랄 내에서 다시 혼합시켰다.

맑고 균일한 용액이 얻어질 때까지 중탄산칼륨을 정제수 내로 용해 시켰다. 이어서 상기 중탄산칼륨 용액을 상기 체별된 물질과 혼합시켰으며, 이렇게 얻어진 혼합물을 플라우가 고속으로 작동하며 초퍼는 저속으로 작동하는 상태의 콜릿 그랄 내에서 과립화시켰다. 상기 용액을 첨가한 후, 플라우가 고속으로 작동하며 초퍼는 저속으로 작동하는 상태에서 30초 동안 과립화를 지속시키고, 플라우 및 초퍼가 고속으로 작동하는 상태에서 추가로 30초 동안 과립화를 지속시켰다. 이어서, 상기 과립화된 혼합물을 LOD 2 내지 3 퍼센트가 얻어질 때까지 50℃의 표적 주입 온도를 사용하여 유동층 건조기 내에서 건조시켰다.

이어서, 앞방향에서 저속으로 작동하는 칼이 부착된 토네이도 밀을 사용하여 상기 건조 과립을 0.1588 cm(1/16 인치) 스크린에 통과시켰다. 0.1588 cm(1/16 인치) 체별 단계에서의 이론적 수율에 대한 동일 단계에서의 실제 수율의 비율을 기준으로 스테아르산마그네슘의 양을 계산하고 칭량하였다. 이어서, 칭량된 스테아르산마그네슘을 60 메쉬(mesh) 스크린에 통과시켰으며, 자유 낙하 혼합기를 사용하여 상기 건조 과립과 혼합시켰고, 이렇게 얻어진 과립화 혼합물을 플라스틱이 덧대어지고 라벨을 붙인 드럼 내로 가하였다. 다음, 이 과립화 혼합물을 압축하여 정제로 만들었으며 이 정제로부터 분진을 제거시켰고, 금속 탐지기에 통과시켰으며 플라스틱제의, 라벨을 붙인 드럼 내에 보관하였다.

상기 정제를 피복하기 위하여, OPADRY^R 옐로우를 필요량의 정제수와 혼합하여 10 w/w 퍼센트 현탁액을 얻었다. 상기 정제를 제피기로 이송하고 40~45℃까지 가열하였다. 이어서, OPADRY^R 옐로우 현탁액을 가하여 정제당 3%의 고상물 중량이 얻어질 때까지 도료를 정제에 분사시켰다. 도료 분사를 중지하였으며, 제피기 가열을 중지하고 5분간 제피기를 흔들어서 상기 정제를 냉각시켰다.

실시예 2

플루바스타틴 나트륨 84.24mg과 하기의 부형제를 실시예 1에 기재된 방법에 따라 혼합하여 표 1에 기재된 단일 투여형을 제조하였다.

플루바스타틴 나트륨	84.24 mg
중탄산칼륨, USP	8.42 mg
미정질 셀룰로오스, NF, PH101 (AVICEL^R)	111.26 mg
포비돈, USP	4.88 mg
HPC, NF (KLUCEL^R HXF)	16.25 mg
HPMC, USP (METHOCEL^R K 100LV)	97.50 mg
스테아르산마그네슘	2.44 mg
OPADRY^R 옐로우	9.75 mg

실시예 3

플루바스타틴 나트륨 84.25mg과 하기의 부형제를 실시예 1에 기재된 방법에 의해 혼합하여 표 2에 기재된 단일 투여형을 제조하였다.

플루바스타틴 나트륨	84.25 mg
중탄산칼륨, USP	8.42 mg
미정질 셀룰로오스, NF, PH101 (AVICEL^R)	111.2 mg
포비돈, USP	4.88 mg
HPC, HF (KLUCEL^R HXF)	16.25 mg
HPMC, USP (METHOCEL^R K 100LV)	32.50 mg
HPMC, USP (METHOCEL^RK15M)	32.50 mg
HPMC, USP (METHOCEL^RK4M)	32.50 mg
스테아르산마그네슘, NF	2.44 mg
OPADRY^R 옐로우, YS-1-6347-G	9.75 mg

실시예 4

플루바스타틴 나트륨 168.48mg과 하기의 부형제를 실시예 1에 기재된 방법에 따라 혼합하여 표 3에 기재된 단일 투여형을 제조하였다.

플루바스타틴 나트륨	168.48 mg
중탄산칼륨, USP	8.42 mg
미정질 셀룰로오스, NF, PH101 (AVICEL^R)	65 mg
포비돈, USP	20.5 mg
HPC, NF (KLUCEL^R HXF)	20.5 mg
HPMC, USP (METHOCEL^R K 100LV)	110.7 mg
HPMC, USP (METHOCEL^R)	12.3 mg
스테아르산마그네슘, NF (1%)	4.1 mg
OPADRY^R 레드	12.3 mg

실시예 5

HPMC의 중량%를 10 중량% 부터 30 중량% 까지 5 중량% 씩 증가시키면서 달리하여 실시예 2에 기재된 제약 조성물을 갖는 투여형을 제조하였다. 이어서, 37℃에서 50rpm의 패들(paddle) 속도로 교반하면서 각 투여형의 물에 대한 용해도를 시험하였다.

도 1에 나타낸 바와 같이 각 시험 결과를 시간에 대한 % 용해도로서 그래프에 플롯(plot)하였다.

비교예 1

하기 표 4에 기재된 조성을 갖는 투여형을 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 제조하였다:

플루바스타틴 나트륨	42.12 mg
중탄산나트륨	4.21 mg
미정질 셀룰로오스, NF (PH101)	146.17 mg
포비돈	6.25 mg
HPC, NF (KLUCEL^R HXF)	50.00 mg
스테아르산마그네슘 NF	1.25 mg
OPADRY^R 옐로우	10.00 mg

비교예 2

하기 표 5에 기재된 조성을 갖는 투여형을 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 제조하였다:

플루바스타틴 나트륨	42.12 mg
중탄산나트륨	4.21 mg
미정질 셀룰로오스, NF (PH101)	118.67 mg
포비돈	6.25 mg
HPMC, NF (METHOCEL^R HXF)	77.50 mg
스테아르산마그네슘 NF	1.25 mg
OPADRY^R 옐로우	10.00 mg

비교예 3

실시예 2, 비교예 1, 및 비교예 2의 투여형을 100mM 아세테이트 완충용액에 가하고 50rpm 의 패들 속도로 교반하면서 37℃의 온도에서 상기 각 투여형의 용해도를 평가하였다.

아세테이트 완충 용액에는 약 450㎖ 의 물에 용해된 수산화나트륨 4.0g 이 함유되었다. 아세트산을 첨가하여 pH를 4.0으로 맞추었고, 증류수 1ℓ로 상기 완충 용액을 희석시켰다.

도 2에 나타낸 바와 같이 용해도 데이타를 시간에 대한 % 용해도로서 그래프에 플롯하였다. 그래프에서 볼 수 있듯이, 실시예 2의 조성물에 비하여 HPC는 함유하고 HPMC는 함유하지 않은 비교예 1의 플루바스타틴 조성물은 바람직스럽지 않게 높은 용해도 속도를 나타내었다.

비교예 4

실시예 2, 비교예 1, 및 비교예 2의 투여형을 pH 6.8의 50mM 포스페이트 완충용액에 가하고 50rpm 및 100rpm 의 패들 속도로 교반하면서 37℃의 온도에서 상기 각 투여형의 용해도를 평가하였다.

포스페이트 완충 용액에는 약 500㎖ 의 물에 용해된 일염기 나트륨 포스페이트 일수화물 3.312g 과 이염기 나트륨 포스페이트 무수물 3.692g 이 함유되었다. 이렇게 얻어진 용액을 증류수 1ℓ로 희석시켰다.

도 3에 나타낸 바와 같이 용해도 데이타를 시간에 대한 % 용해도로서 그래프에 플롯하였다. 그래프에서 볼 수 있듯이, 실시예 2의 플루바스타틴 조성물은 50rpm 의 속도로 교반할 때 HPMC 또는 HPC 중 하나만을 갖는 플루바스타틴 조성물에 비할만한 방출 프로필을 나타내었다.

비교예 5

실시예 2, 비교예 1, 및 비교예 2의 투여형을 증류수에 가하고 50rpm 의 패들 속도로 교반하면서 37℃의 온도에서 상기 각 투여형의 용해도를 평가하였다.

도 4에 나타낸 바와 같이 각 시험 결과를 시간에 대한 % 용해도로서 그래프에 플롯하였다. 그래프에서 볼 수 있듯이, 실시예 2의 플루바스타틴 조성물은 50rpm의 속도로 교반할 때 HPMC 또는 HPC 중 하나만을 갖는 플루바스타틴 조성물에 비할만한 용해도 프로필을 나타내었다.

비교예 6

실시예 2 및 비교예 2의 투여형을 pH 6.8의 50mM 포스페이트 완충용액에 가하고 50rpm 의 패들 속도로 교반하면서 37℃의 온도에서 상기 각 투여형의 용해도를 반복하여 평가하였다.

도 5 및 도 6에 각각 나타낸 바와 같이 실시예 2 및 비교예 2에 대한 용해도 데이타를 시간에 대한 % 용해도로 그래프에 플롯하였다. 도 5와 도 6의 비교 결과, HPMC만을 함유한 비교예 2의 조성물보다 HPMC와 HPC 둘다를 함유한 실시예 2의 조성물이 용해도 프로필에서 더 우수한 재현성을 보이는 것으로 나타났다.

Claims

플루바스타틴 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염,

히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 및

수평균 분자량 370,000 내지 1,500,000의 히드록시프로필 셀룰로오스로 이루어진 비이온계 친수성 중합체를 포함하는(comprising) 서방형 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 비이온계 친수성 중합체가 수평균 분자량 850,000 내지 1,500,000의 히드록시프로필 셀룰로오스로 이루어진 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 비이온계 친수성 중합체가 수평균 분자량 1,150,000의 히드록시프로필 셀룰로오스인 제약 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 플루바스타틴 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 5 내지 50 중량% 포함하는 제약 조성물.
제4항에 있어서, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 플루바스타틴 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 20 내지 40 중량% 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 상기 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 15 내지 50 중량% 포함하는 제약 조성물.
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제4항에 있어서, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 상기 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 15 내지 50 중량% 포함하는 제약 조성물.
제6항에 있어서, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 상기 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 20 내지 40 중량% 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 상기 비이온계 친수성 중합체를 3 내지 12 중량% 포함하는 제약 조성물.
제4항에 있어서, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 상기 비이온계 친수성 중합체를 3 내지 12 중량% 포함하는 제약 조성물.
제6항에 있어서, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 상기 비이온계 친수성 중합체를 3 내지 12 중량% 포함하는 제약 조성물.
제24항에 있어서, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 상기 비이온계 친수성 중합체를 4 내지 7 중량% 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 대 상기 비이온계 친수성 중합체의 중량비가 10:1 내지 3:1의 범위인 제약 조성물.
제4항에 있어서, 상기 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 대 상기 비이온계 친수성 중합체의 중량비가 10:1 내지 3:1의 범위인 제약 조성물.
제6항에 있어서, 상기 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 대 상기 비이온계 친수성 중합체의 중량비가 10:1 내지 3:1의 범위인 제약 조성물.
제22항에 있어서, 상기 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 대 상기 비이온계 친수성 중합체의 중량비가 10:1 내지 3:1의 범위인 제약 조성물.
제23항에 있어서, 상기 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 대 상기 비이온계 친수성 중합체의 중량비가 10:1 내지 3:1의 범위인 제약 조성물.
제24항에 있어서, 상기 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 대 상기 비이온계 친수성 중합체의 중량비가 10:1 내지 3:1의 범위인 제약 조성물.
제25항에 있어서, 상기 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 대 상기 비이온계 친수성 중합체의 중량비가 10:1 내지 3:1의 범위인 제약 조성물.
제26항에 있어서, 상기 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 대 상기 비이온계 친수성 중합체의 중량비가 10:1 내지 3:1의 범위인 제약 조성물.
제27항에 있어서, 상기 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 대 상기 비이온계 친수성 중합체의 중량비가 10:1 내지 3:1의 범위인 제약 조성물.
제28항에 있어서, 상기 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 대 상기 비이온계 친수성 중합체의 중량비가 7:1 내지 5:1의 범위인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스의 히드록시프로필 (HP) 치환도가 HP 7 내지 9%인 제약 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

플루바스타틴 나트륨 84.24 mg,

중탄산칼륨, 8.42 mg,

미정질 셀룰로오스, NF, PH101 (AVICEL^R) 111.26 mg,

포비돈, 4.88 mg,

HPC, NF (KLUCEL^R HXF) 16.25 mg,

HPMC, (METHOCEL^R K 100LV) 97.50 mg,

스테아르산마그네슘 2.44 mg 및

OPADRY^R 옐로우 9.75 mg

으로 이루어진 제약 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

플루바스타틴 나트륨 84.25 mg,

중탄산칼륨, 8.42 mg,

미정질 셀룰로오스, NF, PH101 (AVICEL^R) 111.2 mg,

포비돈, 4.88 mg,

HPC, HF (KLUCEL^R HXF) 16.25 mg,

HPMC, (METHOCEL^R K 100LV) 32.50 mg,

HPMC, (METHOCEL^RK15M) 32.50 mg,

HPMC, (METHOCEL^RK4M) 32.50 mg,

스테아르산마그네슘, NF 2.44 mg 및

OPADRY^R 옐로우, YS-1-6347-G 9.75 mg

으로 이루어진 제약 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

플루바스타틴 나트륨 168.48 mg,

중탄산칼륨, 8.42 mg,

미정질 셀룰로오스, NF, PH101 (AVICEL^R) 65 mg,

포비돈, 20.5 mg,

HPC, NF (KLUCEL^R HXF) 20.5 mg,

HPMC, (METHOCEL^R K 100LV) 110.7 mg,

HPMC, (METHOCEL^R) 12.3 mg,

스테아르산마그네슘, NF (1%) 4.1 mg 및

OPADRY^R 레드 12.3 mg

으로 이루어진 제약 조성물.